WO2018182208A1 - 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제 - Google Patents

바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제 Download PDF

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WO
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
cholecalciferol
formulation
bazedoxifen
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PCT/KR2018/002923
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English (en)
French (fr)
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박종혁
조정현
김용일
박재현
우종수
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한미약품 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a co-formulation comprising apeledoxifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and cholecalciferol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a combination preparation including apeledoxifen acetate and cholecalciferol, which has an excellent dissolution rate and is easy to take due to the small size of the preparation compared to a single preparation.
  • Vasedoxifen acetate is (1-4- [2- (hexahydro-1H-azin-1-yl) ethoxy] benzyl-2- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-1H-indole -5-ol monoacetate), having the formula:
  • Bazedoxifene acetate is one of the selective estrogen receptor modulators (SERM), and Pfizer Pharmaceuticals Co., Ltd. is a non-viant tablet product name in Korea. It is marketed with permission. It is a product of tablet formulations that are administered once daily for the purpose of treating or preventing osteoporosis in postmenopausal women.
  • SERM selective estrogen receptor modulators
  • Pfizer Pharmaceuticals Co., Ltd. is a non-viant tablet product name in Korea. It is marketed with permission. It is a product of tablet formulations that are administered once daily for the purpose of treating or preventing osteoporosis in postmenopausal women.
  • SERMs unlike female hormones, act systemically. In other words, while the bone acts as a female hormone agonist, while the heart, uterus, breast, and brain act as a female hormone antagonist, it can be said to be a drug that eliminates the risks of the general female hormone.
  • the SERM family can be taken without a meal once a day and has good stability against gastrointestinal adverse events, endometrial hyperplasia and breast disease incidence, which are important for long-term osteoporosis treatment.
  • raloxifene 60 mg / day
  • it shows a good prevention of spinal fractures by 42% reducing the risk of spinal fractures.
  • the patient has insufficient calcium and vitamin D intake from the diet, they will need to take supplements as a dietary supplement.
  • Vitamin D not only increases the absorption of calcium from the small intestine, but also plays an important role in the differentiation of bone cells and the production of good bone matrix by osteoblasts, so maintaining proper blood levels of vitamin D metabolites increases the effectiveness of treating bone metabolism and osteoporosis. Is important. Vitamin D is a fat-soluble vitamin that can lead to deficiency in the body due to insufficient sun exposure or food intake (Martindale: The complete drug reference, Thirty-fifth edition), the main biological action of which promotes absorption of dietary calcium in the small intestine. This is to maintain the concentration of calcium in the blood within the normal range.
  • Vitamin D or derivatives thereof may be used to treat rickettsia, osteomalacia and hypocalcemia. It is used.
  • Vasedoxifen acetate is also a problem that patients should take separately if vitamin D intake is insufficient from food.
  • the existing "Vivian tablet” has a mass of 400mg tablets, which makes it difficult for menopausal women to swallow.
  • the inventors of the present invention have attempted to develop a combination formulation of Badoxixifen acetate and cholecalciferol having a low dissolution rate while improving tablet compliance due to the smaller size of the tablet than Bazedoxifen acetate mono- formulation.
  • the inventors of the present invention have been seeking various solutions to solve this problem, and have completed the present invention by developing a composite formulation having an excellent dissolution rate and a smaller tablet size than a single formulation.
  • the present invention relates to a co-formulation comprising apeledoxifen acetate and cholecalciferol as active ingredients.
  • the present invention is a combination formulation comprising two drugs, apeledoxifen and cholecalciferol in one unit dosage form, and is formulated as a tablet having a smaller size than a conventional single formulation, thereby maximizing compliance with the postmenopausal women.
  • the present invention improves the fact that when the ratio of the active ingredient to the total mass of the composite formulation is high, inevitably lower the dissolution rate may occur, the dissolution rate of conventional Bazedoxyphen single formulation (dissolution rate of 45% or more within 45 minutes) It provides a composite formulation showing a Bazedoxifene dissolution rate that is equal to or more than.
  • the combination of the apeledoxifen acetate and cholecalciferol formulation of the present invention is significantly improved dissolution rate of apeledoxifen, compared to the conventional single-dose which requires vitamin D separately, so that the dissolution rate of apeledoxifen in women after menopause It can be used as an agent for treating and preventing osteoporosis.
  • the present invention includes apeldoxifen acetate and cholecalciferol as active ingredients, and has a small size compared to existing single preparations to improve medication compliance while providing an excellent dissolution rate of badodoxifen.
  • FIG 1 shows the size of the reference drug (Vivian tablet) and the tablet according to the invention.
  • Figure 2 shows the dissolution rate of the reference drug and the tablets prepared in Examples 1-3.
  • Figure 3 shows the dissolution rate of the reference drug and the tablet prepared in Examples 4-6.
  • Figure 4 shows the dissolution rate of the reference drug and the tablet prepared in Examples 7-9.
  • Figure 5 shows the dissolution rate of the reference drug and the tablet prepared in Examples 10-13.
  • the present invention relates to a pharmaceutical co-formulation comprising apeledoxifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and cholecalciferol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • barzedoxifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and cholecalciferol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 5 to 15% by weight based on the total weight of the formulation, but is not limited thereto.
  • azathiophenone or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be badodoxifen acetate.
  • the co-formulations of the present invention may further comprise one or more pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of diluents, disintegrants, binders, and glidants.
  • the pharmaceutical combination preparation of the present invention may include one or more additives selected from the group consisting of lactose, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate and povidone, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical co-formulation of the present invention may include lactose, preferably 20 to 30% by weight based on the total weight of the preparation, it shows an excellent dissolution rate.
  • the pharmaceutical co-formulation of the present invention may include povidone, preferably 0.5 to 3.0% by weight, more preferably 1.5 to 2.5% by weight based on the total weight of the preparation. Disintegration occurs very quickly when containing less than 0.5% povidone and slowing disintegration when containing more than 3.0% povidone.
  • the pharmaceutical combination formulation of the present invention exhibits a dissolution rate of apeledoxifene of 45% or more within 45 minutes in dissolution test in pH 4.0 eluate. This shows an excellent dissolution rate equal to or higher than that of apeledoxifen in the single agent.
  • the present invention comprises the steps of (i) preparing a wet granule comprising choledoxifen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one first additive; And (ii) uniformly mixing the wet granules with cholecalciferol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more second additives.
  • the first additive may be selected from the group consisting of lactose, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate and povidone, but is not limited thereto.
  • the second additive may be at least one selected from the group consisting of sodium starch glycolate and lactose, but is not limited thereto.
  • the co-formulation of the present invention may be formulated as a pharmaceutical preparation for oral administration, which may be tablets, pellets, powders, granules, dry syrups, or capsules, preferably tablets.
  • the total mass of the tablet may be 100 to 400 mg, preferably 150 to 350 mg.
  • Co-formulations comprising cholecalciferol were prepared as tablets using the wet granulation method.
  • Bazedoxifen acetate was first mixed with water-soluble diluent lactose, microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Wet granules Vasedoxifen Acetate 22.60 22.60 22.60 Lactose 148.10 114.10 84.10
  • Microcrystalline cellulose 80.00 114.00 144.00 Sodium starch glycolate 20.00 20.00 20.00
  • Secondary mixing Magnesium stearate 4.50 4.50 4.50
  • Gross weight (mg) 300.00 300.00 300.00 300.00 300.00
  • Active Ingredient (Bazedoxifene 20 mg + Cholecalciferol 0.02 mg) Weight / Total Weight (%) 6.67 6.67 6.67 Lactose Weight / Total Weight of Wet Granules (%) 49.37 38.03 28.03 Povidone weight / gross weight (%) 3.00 3.00 3.00 3.00
  • Example 4 Example 5
  • Example 6 Wet granules Vasedoxifen Acetate 22.60 22.60 22.60 Lactose 40.50 76.60 20.00 Microcrystalline cellulose 56.10 20.00 76.60 Sodium starch glycolate 10.00 10.00 10.00 Binder Sodium Lauryl Sulfate 2.50 2.50 2.50 Povidone 4.50 4.50 4.50 1st blend Cholecalciferol Powder 7.55 7.55 7.55 Sodium bisulfite 3.75 3.75 3.75 Secondary mixing Magnesium stearate 2.50 2.50 2.50 Gross weight (mg) 150.00 150.00 150.00 Active Ingredient (Bazedoxifene 20 mg + Cholecalciferol 0.02 mg) Weight / Total Weight (%) 13.35 13.35 13.35 Lactose Weight / Total Weight of Wet Granules (%) 27.00 51.07 13.33 Povidone weight / total weight of wet granules (%) 3.00 3.00 3.00 3.00
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Wet granules Vasedoxifen Acetate 22.60 22.60 22.60 Lactose 41.50 42.50 45.00 Microcrystalline cellulose 56.10 56.10 56.10 Sodium starch glycolate 10.00 10.00 10.00 Binder Sodium Lauryl Sulfate 2.50 2.50 2.50 Povidone 3.50 2.50 - 1st blend Cholecalciferol Powder 7.55 7.55 7.55 Sodium bisulfite 3.75 3.75 3.75 Secondary mixing Magnesium stearate 2.50 2.50 2.50 Gross weight (mg) 150.00 150.00 150.00 Active Ingredient (Bazedoxifene 20 mg + Cholecalciferol 0.02 mg) Weight / Total Weight (%) 13.35 13.35 13.35 Lactose Weight / Total Weight of Wet Granules (%) 27.67 28.33 30.00 Povidone weight / total weight of wet granules (%) 2.33 1.67 0.00
  • the tablet was prepared by further adding sodium starch glycolate, pregelatinized starch or lactose in the first mixing process of the preparation method.
  • Example 9 Example 10
  • Example 11 Example 13 Long axis (mm) 15.30 11.20 7.55 7.55 7.55 8.25 Shortening (mm) 5.80 6.35 7.55 7.55 7.55 8.25 Height (mm) 5.15 5.05 3.65 3.70 3.90 3.47 Mass (mg) 413 300 150 155 175 200
  • the tablet of Example was found to contain both active ingredients of apeldoxifen and cholecalciferol, but smaller tablet size and mass value than the commercial control.
  • the tablet according to the present invention unlike commercially available tablets in which vitamin D is to be taken separately, can take only one tablet while being smaller in size, thereby improving patient compliance.
  • the tablets prepared in Examples 1 to 13 were subjected to a dissolution test at pH 4.0, dissolution test conditions and sample analysis conditions are as follows.
  • Example 1 had a dissolution rate of about 20% lower than that of the reference drug (Viviant tablet) for 45 minutes from the start of the dissolution test, and the formulation of Example 2 had a dissolution rate of about 10% lower.
  • Example 3 shows a dissolution rate similar to that of the reference drug.
  • lactose a diluent constituting the wet granules of the combination of apeledoxifen and cholecalciferol, contains about 20-30% by weight rather than about 30-50% by weight of apeledoxifen It can be seen that it is effective in improving the dissolution rate of.
  • Table 7 and Figure 3 shows the dissolution rate of the tablet prepared to lower the content of the other ingredients except the active ingredient compared to the tablets of Examples 1 to 3 so that the total weight is half.
  • the weight ratio of the active ingredient to the total weight of the tablet is increased to decrease the dissolution rate as a whole.
  • the dissolution rate was 20% or higher than that of the reference drug, whereas the tablet of Example 7 showed lower dissolution rate than the control drug.
  • Example 10 added with sodium starch glycolate showed a better dissolution rate than the reference drug, but Example 11 with pregelatinized starch inhibited the disintegration of the tablets and showed a 10% lower dissolution rate than the reference drug.

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Abstract

본 발명은 활성성분으로 바제독시펜 아세트산염 및 콜레칼시페롤을 포함하며, 기존 바제독시펜 아세트산염의 단일제제보다 크기가 작아서 폐경기 여성에게 복약순응도를 개선하고 우수한 바제독시펜의 용출률을 갖는 복합제제를 제공한다.

Description

바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제
본 발명은 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제에 관한 것이다. 구체적으로, 바제독시펜 아세트산염 및 콜레칼시페롤을 포함하며, 우수한 용출률을 가지고 단일제제에 비해 제제의 크기가 작아 복용이 용이한 복합제제에 관한 것이다.
바제독시펜 아세트산염은 (1-4-[2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)에톡시]벤질-2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 모노아세트산염)로, 하기 화학식을 갖는다.
Figure PCTKR2018002923-appb-I000001
바제독시펜 아세트산염은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM, Selective estrogen receptor modulator)의 하나로, 한국화이자제약(주)는 바제독시펜 아세트산염을 활성성분으로 하는 제품을 “비비안트정” 제품명으로 국내에서 허가받아 시판하고 있다. 이는 폐경 후 여성의 골다공증을 치료하거나 예방할 목적으로 1일 1회 1정 투약되는 정제 제형의 제품이다.
바제독시펜과 그의 아세트산염의 제조는 미국특허 제5,998,402호, 제6,242,605호 및 제7,683,051호에 개시되어 있으며, J.Med.Chem. 2001, 44, 1654-1657에도 제조방법이 공지되어 있다.
SERM은 여성호르몬과 달리 조직 선택적으로 작용한다. 즉, 뼈에는 여성호르몬 효현제로 작용하는 반면, 심장, 자궁, 유방, 뇌에는 여성호르몬 길항제로 작용하여, 일반적인 여성호르몬제가 갖는 위험들을 제거한 약물이라 할 수 있다. SERM 계열은 1일 1회 식사와 관계없이 복용이 가능하며, 장기간 복용해야 하는 골다공증 치료제 선택에 있어 중요한 위장관 이상반응, 자궁 내막 증식 및 유방 질환 발생률에도 양호한 안정성을 갖는다. 또한 랄록시펜 (60mg/일)과 비교할 때 척추 골절 발생 위험을 42% 감소시키는 우수한 척추 골절 예방 효과를 보인다. 하지만 환자가 음식물로부터 칼슘 및 비타민 D 섭취가 불충분할 경우 식이요법으로 보충제를 추가 복용하여야 한다.
비타민 D는 소장으로부터 칼슘의 흡수를 증가시킬 뿐만 아니라 뼈 세포들의 분화와 조골세포로 하여금 양질의 골기질을 생성하는데 중요한 역할을 하므로 적절한 비타민 D 대사체의 혈중 농도를 유지하는 것은 골대사 및 골다공증 치료 효과 증대에 중요하다. 비타민 D는 지용성 비타민으로서 불충분한 햇빛에 대한 노출 또는 음식섭취로 인해 체내 결핍이 올 수 있으며(Martindale: The complete drug reference, Thirty-fifth edition), 이의 주요 생물학적 작용은 소장에서 식이 칼슘의 흡수를 촉진함으로써 혈중 칼슘의 농도를 정상범위내로 유지하는 것이다. 비타민 D 또는 그의 유도체들(예를 들어, 콜레칼시페롤, 에르코칼시페롤, 칼시트리올, 도세르칼시페롤, 맥사칼시톨, 파리칼시톨 등)은 리케치아, 골연화증 그리고 저칼슘혈증의 치료에 사용되고 있다.
바제독시펜 아세트산염 역시 환자가 음식물로부터 비타민 D 섭취가 부족할 경우 따로 섭취해야 하는 문제점으로 복약순응도가 높지 않다. 또한 기존 “비비안트 정”은 정제의 질량이 400mg으로 폐경기 여성이 삼키기에는 무리가 가는 정제 크기를 가진다.
따라서, 본 발명자들은 바제독시펜 아세트산염 단일제제에 비해 정제의 크기가 작아 복약순응도를 개선하면서도 우수한 용출률을 갖는 바제독시펜 아세트산염과 콜레칼시페롤의 복합제제를 개발하고자 하였다.
바제독시펜 아세트산염은 우수한 골다공증 치료효과에도 불구하고 환자가 음식물로부터 비타민 D 섭취가 부족할 경우 따로 섭취해야 하는 문제점으로 복약순응도가 높지 않다.
복약순응도 개선을 위해 바제독시펜 아세트산염과 비타민 D 성분의 복합제제를 개발할 경우, 제제의 총 질량 대비 활성성분의 비율이 높아져 용출률이 저하될 가능성이 높으며, 복합제제의 경우 단일제제보다 정제의 크기가 커질 수 있는 문제점이 발생한다.
또한, 콜레칼시페롤은 800 IU(즉 콜레칼시페롤로서 0.02 mg)으로 소량 투입되므로, 복합제제의 제조시 바제독시펜과의 혼합성이 매우 중요하다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위해 여러가지 방안을 모색하던 중, 우수한 용출률을 가지며 단일제제에 비해 정제의 크기가 작은 복합제제를 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 바제독시펜 아세트산염 및 콜레칼시페롤을 활성성분으로 포함하는 복합제제에 관한 것이다.
본 발명은 바제독시펜 및 콜레칼시페롤의 두가지 약제를 하나의 단위제형에 포함하는 복합제제로서 기존 단일제제보다 크기가 작은 정제로 제제화되어, 폐경기 여성의 복약 순응도를 극대화 하였다.
또한 본 발명은, 복합제제의 총 질량 대비 활성성분의 비율이 높을 경우 필연적으로 용출률 저하가 발생될 수 있는 점을 개선하여, 종래 바제독시펜 단일제제의 용출률(45분 이내에 45% 이상의 용출율)과 동등 이상인 바제독시펜 용출률을 나타내는 복합제제를 제공한다.
즉, 본 발명의 바제독시펜 아세트산염 및 콜레칼시페롤 복합제제는 비타민 D를 별도로 섭취해야 하는 기존 단일제제에 비하여 복약순응도가 현저히 개선되면서도 바제독시펜의 용출률이 우수하여 폐경 후 여성의 골다공증 치료 및 예방을 위한 제제로 사용될 수 있다.
본 발명은 바제독시펜 아세트산염 및 콜레칼시페롤을 활성성분으로 포함하며, 기존 단일제제에 비하여 크기가 작아서 복약순응도를 개선하면서도 바제독시펜의 용출률이 우수한 복합제제를 제공한다.
도 1은 대조약(비비안트 정)과 본 발명에 따른 정제의 크기를 나타낸다.
도 2는 대조약과 실시예 1 내지 3에서 제조된 정제의 용출률을 나타낸 것이다.
도 3는 대조약과 실시예 4 내지 6에서 제조된 정제의 용출률을 나타낸 것이다.
도 4은 대조약과 실시예 7 내지 9에서 제조된 정제의 용출률을 나타낸 것이다.
도 5는 대조약과 실시예 10 내지 13에서 제조된 정제의 용출률을 나타낸 것이다.
본 발명은 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
본 발명에서 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 제제 전체 중량에 대하여 5 내지 15 중량%로 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 바제독시펜 아세트산염일 수 있다.
본 발명의 복합제제는 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 복합제제는 락토오스, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 락토오스를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 제제 전체 중량에 대하여 20 내지 30 중량%를 포함할 수 있으며, 이 때 우수한 용출률을 나타낸다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 포비돈을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 제제 전체 중량에 대하여 0.5 내지 3.0 중량%, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2.5 중량%로 포함될 수 있다. 0.5% 미만의 포비돈을 포함할 경우 붕해가 매우 빠르게 일어나고 3.0 중량% 초과의 포비돈을 포함할 경우 붕해가 느려지는 단첨이 있다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 pH 4.0 용출액에서 용출시험시 45분 이내에 45% 이상의 바제독시펜 용출률을 나타낸다. 이는 단일제제의 바제독시펜 용출률과 비교하여 동등 이상의 우수한 용출률을 나타낸다.
본 발명은 (i) 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제1 첨가제를 포함하는 습식과립을 제조하는 단계; 및 (ii) 상기 습식과립에 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제2 첨가제를 균일하게 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 포함한다.
상기 제1 첨가제는 락토오스, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 및 포비돈로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 상기 제2 첨가제는 전분글리콜산나트륨 및 락토오스로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 복합제제는 경구투여용 약제학적 제제로 제제화될 수 있으며, 상기 제제는 정제, 펠렛, 산제, 과립제, 건조시럽제, 또는 캡슐제일 수 있고, 바람직하게는 정제일 수 있다.
본 발명의 복합제제를 정제로 제조할 때, 정제의 총 질량은 100 내지 400mg일 수 있으며, 바람직하게는 150 내지 350mg일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
복합제제의 제조
<제조 방법> - High Speed Mixer로 습식과립 제조 후 정제화
바제독시펜 아세트산염 및 콜레칼시페롤을 포함하는 복합제제를 습식 과립화 방법을 사용하여 정제로서 제조하였다.
1) 먼저 바제독시펜 아세트산염을 수용성 희석제인 락토오스, 미결정셀룰로오스 및 전분글리콜산나트륨과 함께 혼합하였다.
2) 포비돈 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 수용액(결합액)을 사용하여 1)에서 수득한 분말 혼합물을 습식 과립화하고, 유동층 건조기 또는 건조 오븐을 사용하여 건조시켰다.
3) 수득된 습식 과립에 콜레칼시페롤, 아황산수소나트륨을 첨가하고 균일하게 혼합하였다.
4) 혼합된 1차 혼합물에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 5분간 균질하게 2차 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정기를 이용하여 정제화 하였다.
[실시예 1 내지 3]
상기 제조방법과 하기 표 1의 함량에 따라, 락토오스와 미결정셀룰로오스의 함량을 다르게 하여 총 중량 300mg의 정제를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 1 실시예 2 실시예 3
습식과립 바제독시펜 아세트산염 22.60 22.60 22.60
락토오스 148.10 114.10 84.10
미결정셀룰로오스 80.00 114.00 144.00
전분글리콜산나트륨 20.00 20.00 20.00
결합액 라우릴황산나트륨 4.50 4.50 4.50
포비돈 9.00 9.00 9.00
1차 혼합 콜레칼시페롤 파우더 7.55 7.55 7.55
아황산수소나트륨 3.75 3.75 3.75
2차 혼합 스테아르산 마그네슘 4.50 4.50 4.50
총중량 (mg) 300.00 300.00 300.00
활성성분 (바제독시펜 20 mg + 콜레칼시페롤 0.02 mg)중량 / 전체중량 (%) 6.67 6.67 6.67
습식과립부의 락토오스 중량 / 전체중량 (%) 49.37 38.03 28.03
포비돈 중량 / 전체중량 (%) 3.00 3.00 3.00
[실시예 4 내지 6]
상기 제조방법과 하기 표 2의 함량에 따라, 총 중량이 150mg으로 실시예 1 내지 3에 비하여 크기가 감소된 정제를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 4 실시예 5 실시예 6
습식과립 바제독시펜 아세트산염 22.60 22.60 22.60
락토오스 40.50 76.60 20.00
미결정셀룰로오스 56.10 20.00 76.60
전분글리콜산나트륨 10.00 10.00 10.00
결합액 라우릴황산나트륨 2.50 2.50 2.50
포비돈 4.50 4.50 4.50
1차 혼합 콜레칼시페롤 파우더 7.55 7.55 7.55
아황산수소나트륨 3.75 3.75 3.75
2차 혼합 스테아르산 마그네슘 2.50 2.50 2.50
총중량 (mg) 150.00 150.00 150.00
활성성분 (바제독시펜 20 mg + 콜레칼시페롤 0.02 mg)중량 / 전체중량 (%) 13.35 13.35 13.35
습식과립부의 락토오스 중량 / 전체중량 (%) 27.00 51.07 13.33
습식과립부의 포비돈 중량 / 전체중량 (%) 3.00 3.00 3.00
[실시예 7 내지 9]
상기 제조방법과 하기 표 3의 함량에 따라, 포비돈의 함량을 각각 달리하는 총 중량 150mg의 정제를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 7 실시예 8 실시예 9
습식과립 바제독시펜 아세트산염 22.60 22.60 22.60
락토오스 41.50 42.50 45.00
미결정셀룰로오스 56.10 56.10 56.10
전분글리콜산나트륨 10.00 10.00 10.00
결합액 라우릴황산나트륨 2.50 2.50 2.50
포비돈 3.50 2.50 -
1차 혼합 콜레칼시페롤 파우더 7.55 7.55 7.55
아황산수소나트륨 3.75 3.75 3.75
2차 혼합 스테아르산 마그네슘 2.50 2.50 2.50
총중량 (mg) 150.00 150.00 150.00
활성성분 (바제독시펜 20 mg + 콜레칼시페롤 0.02 mg)중량 / 전체중량 (%) 13.35 13.35 13.35
습식과립부의 락토오스 중량 / 전체중량 (%) 27.67 28.33 30.00
습식과립부의 포비돈 중량 / 전체중량 (%) 2.33 1.67 0.00
[실시예 10 내지 13]
하기 표 4의 함량에 따라, 상기 제조방법의 1차 혼합과정에서 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 또는 락토오스를 추가로 첨가하여 정제를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예10 실시예11 실시예12 실시예13
습식과립 바제독시펜 아세트산염 22.60 22.60 22.60 22.60
락토오스 42.50 40.50 40.50 40.50
미결정셀룰로오스 56.10 56.10 56.10 56.10
전분글리콜산나트륨 10.00 10.00 10.00 10.00
결합액 라우릴황산나트륨 2.50 2.50 2.50 2.50
포비돈 4.50 4.50 4.50 4.50
1차 혼합 콜레칼시페롤 파우더 7.55 7.55 7.55 7.55
아황산수소나트륨 3.75 3.75 3.75 3.75
전분글리콜산나트륨 5.00 - - -
전호화전분 - 25.00 - -
락토오스 - - 25.00 50.00
2차 혼합 스테아르산 마그네슘 2.50 2.50 2.50 2.50
총중량 (mg) 155.00 175.00 175.00 200.00
활성성분 (바제독시펜 20 mg + 콜레칼시페롤 0.02 mg)중량 / 전체중량 (%) 19.45 17.23 17.23 15.08
습식과립부의락토오스 중량 / 전체중량 (%) 27.42 23.14 23.14 20.25
습식과립부의포비돈 중량 / 전체중량 (%) 2.90 2.57 2.57 2.25
[시험예 1]
정제의 크기 측정
실시예 3, 9, 10, 11 및 13의 정제와 대조약(비비안트 정)의 정제 크기 및 질량을 측정한 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
대조약 실시예 3 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 13
장축 (mm) 15.30 11.20 7.55 7.55 7.55 8.25
단축 (mm) 5.80 6.35 7.55 7.55 7.55 8.25
높이 (mm) 5.15 5.05 3.65 3.70 3.90 3.47
질량 (mg) 413 300 150 155 175 200
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 실시예의 정제는 바제독시펜 및 콜레칼시페롤의 두 가지 활성성분을 모두 포함하고 있으면서도 시판중인 대조약보다 정제 크기 및 질량 값이 작은 것을 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 정제는 비타민 D를 따로 섭취해야 하는 시판중인 정제와 달리, 크기가 더 작으면서도 1정만 복용할 수 있으므로 환자의 복약순응도를 개선할 수 있다.
[시험예 2]
용출시험
실시예 1 내지 13에서 제조된 정제를 pH 4.0에서 용출시험을 실시하였고, 용출시험 조건 및 검체 분석 조건은 다음과 같다.
<용출 시험 조건>
1) 용출 방법 : 대한약전의 용출 제 2법(패들법)
2) 용출액 : pH 4.0 액 : 0.05 mol/L 초산나트륨완충액 (0.05 mol/L 초산액·0.05 mol/L 초산나트륨액 (16.4 : 3.6) 혼합액)
3) 용출액양 : 900 mL
4) 용출기 온도 : 37.5℃
5) 패들 속도 : 50 rpm
6) 시험군수 : 6
7) 검체 채취 시간 : 5분, 10분, 15분, 30분 및 45분
<검체 분석 조건>
1) 검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 220nm)
2) 칼럼 : 내부지름 약 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 3.0 um의 액체크로마토그래프용 C8, 실리카겔을 충진한 칼럼
3) 유속 : 0.8ml/min
4) 컬럼온도 : 30℃
5) 분석시간 : 10분
락토오스 함량비에 따른 복합제제의 용출률 비교
용출률 (%) 5분 10분 15분 30분 45분
대조약 8.2 21.4 28.4 40.0 45.3
실시예 1 0.0 3.1 6.6 18.5 27.3
실시예 2 2.6 11.7 18.4 29.5 38.1
실시예 3 5.1 20.2 30.1 40.6 48.9
상기 표 6 및 도 2에서 나타난 바와 같이 실시예 1의 제제는 용출시험 시작부터 45분동안 대조약(비비안트 정)에 비해 약 20% 낮은 용출률을, 실시예 2의 제제는 약 10% 낮은 용출률을 보이는 반면, 실시예 3의 경우 대조약과 유사한 용출률을 나타낸다.
상기 결과에 따르면 바제독시펜 및 콜레칼시페롤 복합제제의 습식과립부를 구성하는 희석제인 락토오스는 약 30 내지 50 중량%를 포함하는 것보다 약 20 내지 30 중량%를 포함하는 것이 바제독시펜의 용출률을 개선하는데 효과적임을 알 수 있다.
정제크기 및 락토오스 함량비에 따른 복합제제의 용출률 비교
용출률 (%) 5분 10분 15분 30분 45분
대조약 8.2 21.4 28.4 40.0 45.3
실시예 4 0.0 7.1 12.9 22.8 27.8
실시예 5 0.0 1.1 5.1 16.2 26.5
실시예 6 3.3 8.9 15.6 25.9 34.2
상기 표 7 및 도 3은 실시예 1 내지 3의 정제와 비교하여 활성성분을 제외한 다른 성분의 함량을 낮추어서 총 중량이 절반이 되도록 제조한 정제의 용출률을 나타낸 것이다.
상기 결과에 따르면 정제의 총 중량 대비 활성성분의 중량비가 높아져서 전체적으로 용출률의 저하를 보이는 것을 확인할 수 있다.
포비돈 함량비에 따른 복합제제의 용출률 비교
용출률 (%) 5분 10분 15분 30분 45분
대조약 8.2 21.4 28.4 40.0 45.3
실시예 7 4.4 14.1 21.4 33.2 40.7
실시예 8 10.3 25.6 36.6 46.3 52.8
실시예 9 12.5 32.2 3.5 57.2 65.2
상기 표 8 및 도 4에 나타난 바와 같이 포비돈을 포함하지 않는 실시예 9의 정제에서 대조약에 비해 용출율이 20% 이상 매우 높은 반면, 실시예 7의 정제는 대조약보다 낮은 용출률을 나타낸다.
상기 결과에 따르면 포비돈의 함량이 3.00 중량%를 초과하는 경우 붕해가 느리게 일어나 바제독시펜의 용출이 지연되는 것으로 보이며, 0 중량%의 경우 붕해가 빠르게 일어나 높은 용출율을 나타내는 것으로 보인다. 따라서 포비돈을 0.5 내지 3.0 중량%로 포함하는 것이 바제독시펜의 용출률을 개선하는데 효과적임을 알 수 있다.
혼합균일성 조절에 따른 복합제제의 용출률 비교
용출률 (%) 5분 10분 15분 30분 45분
대조약 8.2 21.4 28.4 40.0 45.3
실시예 10 7.3 23.2 31.0 44.9 54.2
실시예 11 5.5 13.2 18.8 31.9 36.6
실시예 12 6.5 21.6 29.8 45.5 51.2
실시예 13 11.7 25.1 31.6 39.1 47.8
콜레칼시페롤의 경우 800 IU, 즉 콜레칼시페롤로서 0.02 mg (파우더로서 7.55 mg)으로 소량 투입되므로 제제의 제조시 바제독시펜 아세트산염 습식과립부 및 콜레칼시페롤 파우더의 후 혼합시의 혼합성이 중요하다. 따라서 후 혼합시 혼합성을 균질하게 하기 위하여 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 또는 직타용 락토오스를 첨가한 경우에 바제독시펜의 용출률을 표 9 및 도 5에 나타냈다.
전분글리콜산나트륨을 첨가한 실시예 10의 경우 대조약보다 우수한 용출률을 보였으나, 전호화전분을 첨가한 실시예 11의 경우 정제의 붕해를 방해하여 대조약에 비해 10% 낮은 용출률을 보였다.
직타용 락토오스를 첨가한 실시예 12 및 13의 경우 첨가량에 관계없이 대조약과 유사한 용출률을 나타내어 흐름성 개선과 동시에 용출률 유지 효과를 보이는 것을 알 수 있었다.

Claims (15)

  1. 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 제제 전체 중량에 대하여 5 내지 15 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 바제독시펜 아세트산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 락토오스, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 락토오스는 제제 전체 중량에 대하여 20 내지 30 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 포비돈은 제제 전체 중량에 대하여 0.5 내지 3.0 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 포비돈은 제제 전체 중량에 대하여 1.5 내지 2.5 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 pH 4.0 용출액에서 용출시험시 45분 이내에 45% 이상의 바제독시펜 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  9. 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제1 첨가제를 포함하여 습식과립을 제조하는 단계; 및
    상기 습식과립에 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 제2 첨가제를 균일하게 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 제1 첨가제는 락토오스, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 및 포비돈로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서, 제2첨가제는 전분글리콜산나트륨 및 락토오스로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제제가 경구투여 형태로 제형화되는 약제학적 복합 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 경구투여 형태는 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 정제의 총 질량은 100 내지 400mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 정제의 총 질량은 150 내지 350mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100822133B1 (ko) * 2006-11-06 2008-04-15 한미약품 주식회사 비타민 ｄ 또는 이의 유도체의 고체분산체 및비스포스포네이트를 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용복합제제
US20110268820A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Stark John G Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue
US20130085121A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Jianguo Wang Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
US20160166529A1 (en) * 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for Cathepsin K Inhibitors with Vitamin D
KR20160092956A (ko) * 2015-01-28 2016-08-05 한미약품 주식회사 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100822133B1 (ko) * 2006-11-06 2008-04-15 한미약품 주식회사 비타민 ｄ 또는 이의 유도체의 고체분산체 및비스포스포네이트를 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용복합제제
US20110268820A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Stark John G Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue
US20130085121A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Jianguo Wang Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
US20160166529A1 (en) * 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for Cathepsin K Inhibitors with Vitamin D
KR20160092956A (ko) * 2015-01-28 2016-08-05 한미약품 주식회사 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제

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