WO2020171404A1 - 약학 조성물 - Google Patents

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WO2020171404A1
WO2020171404A1 PCT/KR2020/001240 KR2020001240W WO2020171404A1 WO 2020171404 A1 WO2020171404 A1 WO 2020171404A1 KR 2020001240 W KR2020001240 W KR 2020001240W WO 2020171404 A1 WO2020171404 A1 WO 2020171404A1
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WO
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pharmaceutical composition
fimasartan
inorganic salt
salt compound
alkaline inorganic
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PCT/KR2020/001240
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English (en)
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김창현
정원미
배정우
박서훈
신은주
신혜경
박상근
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주식회사 네비팜
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition capable of improving the dissolution properties and bioavailability of fimasartan.
  • Fimasartan is an angiotensin II receptor antagonist that can be used to treat or prevent hypertension or medical symptoms related thereto, as a pharmaceutical active ingredient having the structure of Formula 1 below.
  • the fimasartan has been developed in the form of a tablet that is administered once a day at a dose ranging from 30 mg to 120 mg, which is known under the brand name KanabTM.
  • various pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions including the fimasartan are known.
  • fimasartan and its salts tend to cause gelation under acidic conditions. For this reason, existing pharmaceutical compositions including fimasartan or a salt thereof exhibit a low level of dissolution characteristics compared to the dose of the active ingredient, and further, there is a disadvantage that the bioavailability of fimasartan is also lowered.
  • the time to reach the highest concentration in blood has been reported as 0.3 to 3 hours, and through this, the section in which the fimasartan is mainly absorbed is generally acidic from the stomach to the upper small intestine. It can be seen that it is a section of the environment. Therefore, as fimasartan gels in an acidic environment, its bioavailability is inevitably lowered. As a result, it is known that when the conventionally known fimasartan-containing pharmaceutical composition is taken, the bioavailability of the fimasartan is only about 30 to 60%.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition capable of improving the dissolution properties and bioavailability of fimasartan even in an acidic environment.
  • the present invention provides an active ingredient including fimasartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can stabilize fimasartan or a salt thereof from gelation even in an acidic environment by including an alkaline inorganic salt compound together with fimasartan or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can greatly improve the dissolution characteristics and bioavailability of fimasartan even in an acidic environment corresponding to the main absorption period of fimasartan. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition exhibiting a pharmaceutical efficacy equivalent to that of the existing while containing an active ingredient of fimasartan or a salt thereof in a lower content. As a result, when considering the expensive raw material cost, not only can the cost of providing the pharmaceutical composition be greatly reduced, but also ease of administration according to the size of the dosage form of the pharmaceutical composition such as tablets can be improved.
  • the pharmaceutical composition optimizes the pharmaceutical efficacy of fimasartan, while also reducing side effects due to excessive doses thereof, and the development of tablets containing fimasartan at a low dose, so that the manufacturing cost of the pharmaceutical composition is also large. It can reduce, and the ease of taking can also be improved further.
  • Example 1 is a graph showing the results of evaluating bioavailability by measuring plasma concentrations by time after oral administration of the pharmaceutical compositions of Example 1 and Comparative Example 5 to beagle dogs in Test Example 2, respectively.
  • an active ingredient including fimasartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient.
  • fimasartan or a salt thereof causes gelation in an acidic environment is due to the presence of an amine group in the fimasartan structure, and the fimasartan as a whole is fat-soluble and thus shows relatively low water solubility. That is, the amine group may cause an acid-base reaction in an acidic environment, and it is predicted that fimasartan or a salt thereof is gelled as the products of the acid-base reaction are not properly dissolved in an acidic aqueous solution environment and cause aggregation with each other. do.
  • the alkaline inorganic salt compound can suppress the acid-base reaction of the amine group due to its basicity.
  • the alkaline inorganic salt compound is formed by ionic bonding of an inorganic anion having a relatively small molecule and ionic size compared to an organic anion and a metal cation. Accordingly, when the alkaline inorganic salt compound is ionized in an acidic aqueous solution environment, each ion may have a relatively small size. As a result, it appears that fimasartan or its salt or its acid-base reaction product is more evenly distributed among molecules, thereby more effectively inhibiting their local acid-base reaction or aggregation.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment contains an alkaline inorganic salt compound together with the fimasartan or a salt thereof, even in an acidic environment corresponding to the main absorption period of fimasartan, the gelation of active ingredients such as fimasartan is more effective. Can be suppressed. As a result, it was confirmed that the pharmaceutical composition of one embodiment can significantly improve the dissolution properties and bioavailability of active ingredients such as fimasartan compared to previously known pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical composition of the above embodiment when applied, it is possible to provide a pharmaceutical composition that contains fimasartan or an active ingredient of a salt thereof in a lower content and exhibits pharmaceutical efficacy equivalent to that of the existing formulation.
  • the supply cost of the pharmaceutical composition be greatly reduced, but also ease of administration according to the size of the dosage form of the pharmaceutical composition such as tablets can be improved.
  • the active ingredient may include a free base of fimasartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the kind of the salt of fimasartan is not particularly limited, and any of the inorganic salts or organic salts of fimasartan previously known may be used without any particular limitation.
  • fimasartan-containing active ingredients include fimasartan potassium salts such as fimasartan's free base, fimasartan's potassium salt trihydrate, or its hydrates, or fimasartan trometha's such as fimasartan's tromethamine dihydrate. Salts or hydrates thereof.
  • the form of the active ingredient applicable to the pharmaceutical composition of one embodiment is not limited thereto, and other previously known various forms, organic salts or inorganic salts of fimasartan, etc. may all be used without particular limitation.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment includes an alkaline inorganic salt compound for inhibiting gelation in an acidic environment thereof together with an active ingredient.
  • an alkaline inorganic salt compound exhibits a basic pH in an aqueous solution state, and can be defined as a compound in which a metal cation and an inorganic anion having no hydrocarbon-based bond (carbon-hydrogen bond) ionic bond to form a salt.
  • the alkaline inorganic salt compound does not have a hydrocarbon-based bond and has an inorganic-based anion having a minimum covalent bond, it has a smaller ionic size than when ionized, and as a result, fimasartan or a salt thereof or an acid thereof- It is predicted because it can be more evenly distributed among the molecules of the base reaction product. As a result, local acid-base reaction or aggregation between molecules of fimasartan or a salt thereof can be more effectively suppressed.
  • the dissolution property and/or bioavailability of fimasartan or a salt thereof may be greatly improved by using the pharmaceutical composition of one embodiment.
  • the kind of the alkali inorganic salt compound is not particularly limited, but at least one metal cation selected from the group consisting of alkali metals such as potassium or sodium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, and metals after transition such as aluminum, and inorganic salts
  • alkali metals such as potassium or sodium
  • alkaline earth metals such as calcium or magnesium
  • metals after transition such as aluminum
  • inorganic salts An ion-bonded inorganic salt compound can be appropriately used.
  • an ionic bonding compound including the above-described metal and having a compound form selected from the group consisting of oxides, hydroxides, phosphates, carbonates, silicates, and hydrates thereof may be used. More specific examples of such alkaline inorganic salt compounds are selected from the group consisting of magnesium oxide, calcium phosphate, sodium carbonate, sodium silicate, calcium silicate, aluminum silicate, anhydrous sodium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and potassium dihydrogen phosphate. One or more can be mentioned.
  • any alkaline inorganic salt compound selected from these can be used to suppress the gelation of fimasartan or a salt thereof, but in terms of suppressing gelation, more preferably, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium oxide, as the alkaline inorganic salt compound, Calcium phosphate, sodium carbonate, sodium silicate, calcium silicate, anhydrous sodium hydrogen phosphate or aluminum silicate can be used.
  • the above-described alkaline inorganic salt compound may be included in an amount of 0.5 to 35% by weight, or 0.8 to 30% by weight, based on the weight of the total pharmaceutical composition.
  • the alkaline inorganic salt compound may be further adjusted to an appropriate content range corresponding thereto according to the form or content of each active ingredient.
  • the active ingredient contains the free base of fimasartan
  • the alkaline inorganic salt compound may be included in an amount of 15 to 35% by weight, or 20 to 30% by weight, based on the weight of the total pharmaceutical composition. have.
  • the active ingredient contains a potassium salt of fimasartan or a hydrate thereof
  • the alkaline inorganic salt compound is included in an amount of 0.5 to 33% by weight, or 0.8 to 30% by weight, based on the weight of the total pharmaceutical composition. I can.
  • the alkaline inorganic salt compound when the active ingredient includes the tromethamine salt of fimasartan or a hydrate thereof, is 5 to 20% by weight, or 8 to 15% by weight, based on the weight of the total pharmaceutical composition. It may be included in the content of. As the content of the alkaline inorganic salt compound is controlled within this range, gelation in an acidic environment can be appropriately suppressed for each form of the active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the above-described embodiment may further include an active ingredient including fimasartan or a salt thereof, and an alkaline inorganic salt compound, as well as a pharmaceutically acceptable excipient.
  • Such pharmaceutically acceptable excipients may typically be binders, fluidizing agents, disintegrants, lubricants, or other excipients.
  • excipients are not particularly limited, but examples of the binder include ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and vinylpyrrolidone- Vinyl acetate copolymer, polyethylene oxide, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, or polymethacrylic acid may be used, and as the fluidizing agent, colloidal silicon dioxide, calcium silicate, magnesium aluminate silicate, or magnesium silicate may be used.
  • sodium starch glycolate, sodium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, low-substituted-hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch, crospovidone, or alginic acid may be used, and as the lubricant, stearic acid , Magnesium stearate, glyceryl behenate, sodium stearyl fumarate, talc, and the like can be used.
  • sugar derivatives such as mannitol or sorbitol, corn starch, potato starch, lactose or a hydrate thereof, microcrystalline cellulose, or a cellulose derivative calcium hydrogen phosphate may be used.
  • excipients known to be usable in pharmaceutical compositions may be used, and these are used to improve the manufacturing process and physical properties of the final product, and the kind is not particularly limited.
  • the pharmaceutical composition of the above embodiment is a combination of each of the above-described components, that is, an active ingredient, an alkaline inorganic salt compound, and an excipient, and the content of each component may be adjusted so that the total content is 100% by weight.
  • the method for preparing the pharmaceutical composition of the embodiment is not particularly limited, and may be prepared according to a conventional method of mixing and formulating each of the above-described ingredients, for example, an active ingredient, an alkaline inorganic salt compound, and other excipients. have.
  • the formulation method may be a direct tableting method, a wet granulation method or a dry granulation method. Since the manufacturing conditions and methods according to each formulation method may follow a conventional method, an additional description thereof will be omitted.
  • the above-described pharmaceutical composition may be suitably used as an immediate release pharmaceutical composition such as, for example, a tablet administered once a day, and may exhibit suitable dissolution properties.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment has a drug dissolution rate of 80% or more from the pharmaceutical composition after 2 hours in an acidic solution of pH 1.2 in the in vitro release test by the paddle method. It can show the elution characteristics that are used.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment exhibits greatly improved dissolution characteristics in an acidic environment, which is acidic. It is confirmed that this is because the gelation of fimasartan or its salt was effectively inhibited under the environment.
  • formulation form of the pharmaceutical composition of one embodiment is not particularly limited, but may be in the form of tablets to be taken orally.
  • the pharmaceutical composition in the form of such a tablet may contain the active ingredient, for example, the fimasartan or a salt thereof in an amount of 10 to 120 mg based on the amount of fimasartan per tablet.
  • such a pharmaceutical composition may be an immediate release tablet that is orally administered (taken) once a day.
  • the above-described pharmaceutical composition acts as an angiotensin II receptor antagonist and can be used for the treatment or prevention of various diseases or symptoms related to hypertension or angiotensin II receptor.
  • diseases or symptoms include stroke, stroke, stroke, cerebral infarction, Alzheimer's, vascular dementia, Creutzfeldt-Jakob disease, diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, angina, myocardial infarction, high blood pressure, heart failure, inflammation or kidney failure, etc.
  • fimasartan can be used as a therapeutic agent for various diseases or symptoms known to be usable.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment may exhibit excellent therapeutic efficacy due to high dissolution properties and bioavailability in the treatment or prevention of such diseases or symptoms, and it is possible to take/administer a relatively low content, thereby greatly reducing side effects. have.
  • Example 2 Example 3
  • Example 11 Raw material name mg/tablet weight% mg/tablet weight% mg/tablet weight% mg/tablet weight% mg/tablet weight% Fimasartan potassium salt trihydrate 66.01 20.6 66.01 20.6 66.01 20.6 66.01 20.6 Lactose hydrate 129.27 40.4 119.27 37.3 154.27 48.2 154.27 48.2 Microcrystalline cellulose 57.12 17.8 47.12 14.7 57.12 17.8 57.12 17.8 Sodium starch glycolate 22.60 7.1 22.60 7.1 22.60 7.1 22.60 7.1 Calcium silicate 30.00 9.4 - - - - - - Anhydrous sodium hydrogen phosphate - - 50.00 15.6 - - - - - - 5.00 1.6 - - Potassium hydroxide - - - - - - 5.00 1.6 Hydroxypropyl cellulose 10.00 3.1 10.00 3.1 10.00 3.1 10.00 3.1 10.00
  • a mixture was prepared by a direct tableting process and then tableted into a single-layer tablet using a tablet press to prepare the pharmaceutical composition of Example 12 into tablets, and a mixture was prepared by a dry granulation process. Then, the pharmaceutical composition of Example 13 was prepared into tablets by tableting them into single-layer tablets using a tablet press.
  • Example 13 Raw material name mg/tablet weight% mg/tablet weight% Fimasartan potassium salt trihydrate 66.01 20.6 66.01 20.6 Lactose anhydrous 109.27 34.1 69.27 21.6 Microcrystalline cellulose 57.12 17.9 57.12 17.9 Sodium starch glycolate 22.60 7.0 22.60 7.0 Magnesium oxide 50.00 15.6 90.00 28.1 Hydroxypropyl cellulose 10.00 3.1 10.00 3.1 Magnesium stearate 5.00 1.6 5.00 1.6 sub Total 320.00 100.0 320.00 100.0
  • the dissolution test was performed on the tablets prepared in Examples and Comparative Examples.
  • the dissolution test was carried out with the tablets prepared in each of the Examples and Comparative Examples at 900 mL of an aqueous solution of pH 1.2, a paddle method, and a rotation speed of 50 rpm as an eluent. After the start of the dissolution test, about 5 mL was collected for each time point, filtered through a membrane filter, and 3 mL was discarded and 1 mL was taken and analyzed according to the high-speed liquid chromatography method.
  • Example 1 0.0 54.1 80.8 87.7 95.3 96.5 97.1
  • Example 2 0.0 52.4 76.4 84.1 92.4 93.6 96.7
  • Example 3 0.0 49.5 72.7 80.5 82.5 84.0 88.4
  • Example 4 0.0 47.7 82.4 88.8 96.4 97.6 99.1
  • Example 5 0.0 54.1 80.8 87.7 90.3 90.9 91.4
  • Example 6 0.0 41.5 64.6 74.5 90.8 95.6 95.8
  • Example 7 0.0 43.0 53.5 66.3 93.8 96.4 99.4
  • Example 8 0.0 37.5 70.8 82.1 93.3 94.2 95.7
  • Example 9 0.0 55.2 80.6 84.2 89.4 93.9 94.5
  • Example 10 0.0 30.7 75.6 85.7 90.2 92.7 95.2
  • Example 11 0.0 34.5 68.3 81.7 86.9 90.3 93.9
  • Example 12 0.0 38.4 65.8 80.4 89.7 95.9 97.4
  • Example 13 0.0 4
  • Examples 1 to 13 contain alkaline inorganic salt compounds, it was confirmed that fimasartan or a salt thereof exhibited very excellent dissolution properties in an acidic environment even compared to Comparative Example 5 corresponding to a commercially available formulation. Became.
  • Example 1 and Comparative Example 5 were orally administered to beagle dogs, a non-clinical test was performed to determine the in vivo kinetics of the drug.
  • Each tablet of Example 1 and Comparative Example 5 was orally administered to beagle dogs, blood was collected at a predetermined time, plasma was separated, and the concentration of fimasartan in the plasma of the beagle dog was measured. The results are shown in FIG. 1.
  • Example 1 when the pharmaceutical composition of Example 1 was administered, the bioavailability of the active ingredient including fimasartan was significantly improved compared to Comparative Example 5.

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Abstract

본 발명은 피마살탄의 용출 특성 및 생체 이용율을 향상시킬 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물은 피마살탄 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분; 알칼리성 무기염 화합물; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.

Description

약학 조성물
관련 출원(들)과의 상호 인용
본 출원은 2019년 2월 20일자 한국 특허 출원 제 10-2019-0020023 호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 피마살탄의 용출 특성 및 생체 이용율을 향상시킬 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
피마살탄(Fimasartan)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 약학적 활성 성분으로서, 고혈압이나 이에 관련된 의학적 징후를 치료 또는 예방하기 위해 사용 가능한 안지오텐신 II 수용체 길항제이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020001240-appb-img-000001
기존에 상기 피마살탄은 30 mg 내지 120 mg 범위의 용량으로 1일 1회 투여되는 정제 형태로 개발되어 있으며, 이는 상품명 카나브™로 알려져 있다. 이외에도, 상기 피마살탄은 약학적으로 허용되는 다양한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 등이 알려져 있다.
그런데, 이전에 알려진 피마살탄 및 이의 염은 산성 조건에서 겔화를 일으키는 경향이 있다. 이 때문에, 피마살탄 또는 이의 염을 포함한 기존의 약학 조성물은 활성 성분의 용량 대비 낮은 수준의 용출 특성을 나타내며, 더 나아가 피마살탄의 생체 이용율 역시 낮아지는 단점이 있다.
특히, 피마살탄을 포함한 약학 조성물의 복용 후, 혈중 최고 농도에 도달하는 시간은 0.3 내지 3 시간으로 보고된 바 있으며, 이를 통해 상기 피마살탄이 주로 흡수되는 구간은 인체의 위에서 소장 상부에 이르는 대체로 산성 환경의 구간임을 알 수 있다. 따라서, 피마살탄이 산성 환경에서 겔화됨에 따라 이의 생체 이용율이 낮아지는 현상은 더욱 두드러질 수밖에 없다. 그 결과, 기존에 알려진 피마살탄 함유 약학 조성물을 복용하는 경우, 상기 피마살탄의 생체 이용율은 약 30 내지 60%에 불과한 것으로 알려져 있다.
이러한 기존 약학 조성물의 문제점으로 인해, 피마살탄의 산성 환경에서의 용출 특성 및 생체 이용율을 높이고자 다양한 방안이 시도된 바 있으나, 아직까지 이러한 약학 조성물은 제대로 개발되지 못하고 있는 실정이다.
이에 본 발명은 산성 환경 하에서도 피마살탄의 용출 특성 및 생체 이용율을 향상시킬 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
이에 본 발명은 피마살탄 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분;
알칼리성 무기염 화합물; 및
약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 피마살탄 또는 이의 염과 함께, 알칼리성 무기염 화합물을 포함하여, 산성 환경 하에서도 피마살탄 또는 이의 염을 겔화로부터 안정화할 수 있음이 확인되었다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 피마살탄의 주된 흡수 구간에 대응하는 산성 환경 하에서도, 피마살탄의 용출 특성 및 생체 이용율을 크게 향상시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따르면, 피마살탄 또는 이의 염의 활성 성분을 보다 낮은 함량으로 포함하면서도, 기존과 동등한 약학적 효능을 나타내는 약학 조성물의 제공이 가능해 진다. 그 결과, 고가의 원료비를 고려하였을 때 약학 조성물의 제공 원가를 크게 낮출 수 있을 뿐 아니라, 정제 등 약학 조성물의 복용 형태의 크기에 따른 복용 용이성 역시 향상시킬 수 있다.
결과적으로, 상기 약학 조성물은 피마살탄의 약학적 효능을 최적화하면서도, 이의 과량 복용 등에 따른 부작용 또한 줄일 수 있으며, 낮은 용량의 피마살탄을 포함하는 정제 등의 개발이 가능하여 약학 조성물의 제조 원가 역시 크게 줄이고, 복용 용이성 또한 더욱 향상시킬 수 있다.
도 1은 시험예 2에서 실시예 1 및 비교예 5의 약학 조성물을 각각 비글견에 경구 투여한 후 시간별 혈장 농도를 측정하여 생체 이용율을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 약학 조성물에 대해 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따르면, 피마살탄 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분;
알칼리성 무기염 화합물; 및
약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명자들은 산성 환경 하에서 피마살탄 또는 이의 염의 겔화를 억제하기 위해, 다양한 첨가제를 사용하여 연구를 계속해 왔다. 이러한 연구 결과, 알칼리성 무기염 화합물을 사용하여 피마살탄 또는 이의 염의 주위의 국부적 pH 조건을 제어함에 따라, 상기 피마살탄 또는 이의 염이 산성 환경 하에 노출되더라도 이의 겔화를 최소화할 수 있음을 밝혀내고 발명을 완성하였다. 이와 달리, 알칼리성 유기염 화합물 등 다른 종류의 pH 조절제나 다른 첨가제를 사용하는 경우에는, 상기 피마살탄 또는 이의 염의 겔화가 제대로 억제되지 못함이 확인되었다.
상기 알칼리성 무기염 화합물을 사용하였을 때 선택적으로 겔화가 억제되는 이유는 다음과 같이 예측된다.
먼저, 피마살탄 또는 이의 염이 산성 환경 하에 겔화를 일으키는 원인은 피마살탄 구조 중에 아민기가 존재하며, 상기 피마살탄이 전체적으로 지용성을 나타내어 상대적으로 낮은 수용성을 나타내기 때문으로 보인다. 즉, 상기 아민기가 산성 환경 하에서 산-염기 반응을 일으킬 수 있으며, 이러한 산-염기 반응의 생성물이 산성 수용액 환경 하에서 제대로 용해되지 못하고 서로 응집을 일으킴에 따라, 피마살탄 또는 이의 염이 겔화되는 것으로 예측된다.
그런데, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 그 자체의 염기성으로 인해 상기 아민기의 산-염기 반응을 억제할 수 있다. 또한, 상기 알칼리성 무기염 화합물은, 예를 들어, 유기계 음이온에 비해 상대적으로 작은 분자 및 이온 크기를 갖는 무기계 음이온과, 금속 양이온의 이온 결합에 의해 형성된 것이다. 따라서, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 산성 수용액 환경 하에서 이온화되었을 때, 각 이온이 상대적으로 작은 크기를 가질 수 있다. 그 결과, 피마살탄 또는 이의 염이나, 이의 산-염기 반응 생성물의 분자 간에 보다 고르게 분포하여, 이들의 국부적 산-염기 반응 또는 응집을 보다 효과적으로 억제할 수 있는 것으로 보인다. 따라서, 일 구현예의 약학 조성물은 상기 피마살탄 또는 이의 염과 함께, 알칼리성 무기염 화합물을 포함함에 따라, 피마살탄의 주된 흡수 구간에 대응하는 산성 환경 하에서도, 피마살탄 등 활성 성분의 겔화를 보다 효과적으로 억제할 수 있다. 그 결과, 상기 일 구현예의 약학 조성물은 상기 피마살탄 등 활성 성분의 용출 특성 및 생체 이용율을 이전에 알려진 약학 조성물에 비해 크게 향상시킬 수 있음이 확인되었다.
그러므로, 일 구현예의 약학 조성물을 적용하면, 피마살탄의 약학적 효능을 최적화하면서도, 이의 과량 복용 등에 따른 부작용 또한 줄일 수 있다.
더 나아가, 상기 일 구현예의 약학 조성물을 적용하면, 피마살탄 또는 이의 염의 활성 성분을 보다 낮은 함량으로 포함하면서도, 기존 제제와 동등한 약학적 효능을 나타내는 약학 조성물의 제공이 가능해 진다. 그 결과, 약학 조성물의 제공 원가를 크게 낮출 수 있을 뿐 아니라, 정제 등 약학 조성물의 복용 형태의 크기에 따른 복용 용이성 역시 향상시킬 수 있다.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물에서, 상기 활성 성분은 피마살탄의 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 이때, 상기 피마살탄의 염의 종류는 특히 한정되지 않으며, 이전부터 알려진 피마살탄의 무기염 또는 유기염을 별다른 제한 없이 모두 사용할 수 있다.
이러한 피마살탄 함유 활성 성분의 보다 구체적인 예로는, 피마살탄의 유리염기, 피마살탄의 칼륨염 삼수화물과 같은 피마살탄 칼륨염 또는 이의 수화물, 또는 피마살탄의 트로메타민염 이수화물과 같은 피마살탄 트로메타민염 또는 이의 수화물을 들 수 있다. 다만, 일 구현예의 약학 조성물에 적용 가능한 활성 성분의 형태가 이들에 제한되지는 않으며, 기타 이전부터 알려진 다양한 형태, 피마살탄의 유기염 또는 무기염 등을 별다른 제한 없이 모두 사용할 수 있다.
또한, 상기 일 구현예의 약학 조성물은 활성 성분과 함께 이의 산성 환경 하의 겔화를 억제하기 위한 알칼리성 무기염 화합물을 포함한다. 이러한 알칼리성 무기염 화합물은 수용액 상태에서 염기성 pH를 나타내며, 금속 양이온과, 탄화수소계 결합(탄소-수소 결합)을 갖지 않는 무기계 음이온이 이온 결합하여 염을 형성한 화합물로 정의될 수 있다.
본 발명자들의 실험 결과, 이러한 형태의 알칼리성 무기염 화합물로 피마살탄 또는 이의 염 주위의 pH 환경을 국부적으로 제어함에 따라, 알칼리성 유기염 화합물 등 다른 형태의 pH 조절제를 사용한 경우에 비해서도, 산성 환경 하에서의 피마살탄 또는 이의 염의 겔화를 매우 효과적으로 억제할 수 있음이 확인되었다. 이는 알칼리성 무기염 화합물과, 피마살탄 또는 이의 염과의 적절한 상호 작용에 의한 것으로 추정된다. 보다 구체적으로 알칼리성 무기염 화합물이 탄화수소계 결합을 갖지 않고 최소한의 공유 결합을 갖는 무기계 음이온을 가짐에 따라, 이온화되었을 때 보다 작은 이온 크기 등을 가지며, 그 결과 피마살탄 또는 이의 염이나, 이의 산-염기 반응 생성물의 분자 사이에 보다 고르게 분포할 수 있기 때문으로 예측된다. 그 결과, 피마살탄 또는 이의 염의 분자들 간의 국부적 산-염기 반응 또는 응집을 보다 효과적으로 억제할 수 있다.
이에 따라 일 구현예의 약학 조성물을 사용하여 피마살탄 또는 이의 염의 용출 특성 및/또는 생체 이용율을 크게 향상시킬 수 있다.
이러한 알칼리성 무기염 화합물의 종류는 특히 제한되지 않으나, 칼륨 또는 나트륨 등의 알칼리 금속, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 토금속 및 알루미늄 등의 전이 후 금속으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 금속 양이온과, 무기계 염이 이온 결합한 무기염 화합물을 적절히 사용할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 알칼리성 무기염 화합물로는 상술한 금속을 포함하고, 산화물, 수산화물, 인산염, 탄산염, 규산염 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 화합물 형태를 갖는 이온 결합 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 알칼리성 무기염 화합물의 보다 구체적인 예로는, 산화마그네슘, 인산칼슘, 탄산나트륨, 규산나트륨, 규산칼슘, 규산알루미늄, 무수인산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 인산이수소칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.
이들 중에 선택되는 임의의 알칼리성 무기염 화합물을 사용하여 피마살탄 또는 이의 염의 겔화를 억제할 수 있으나, 겔화 억제의 측면에서, 보다 바람직하게는 상기 알칼리성 무기염 화합물로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘, 인산칼슘, 탄산나트륨, 규산나트륨, 규산칼슘, 무수 인산수소나트륨 또는 규산알루미늄을 사용할 수 있다.
한편, 상술한 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 0.5 내지 35 중량%, 혹은 0.8 내지 30 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
보다 구체적인 예에서, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 각 활성 성분의 형태나 함량에 따라, 이에 부합하는 적절한 함량 범위로 추가 조절될 수도 있다. 예를 들어, 상기 활성 성분이 피마살탄의 유리 염기를 포함하는 경우, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 15 내지 35 중량%, 혹은 20 내지 30 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 또, 상기 활성 성분이 피마살탄의 칼륨염 또는 이의 수화물을 포함하는 경우, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 0.5 내지 33 중량%, 혹은 0.8 내지 30 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 활성 성분이 피마살탄의 트로메타민염 또는 이의 수화물을 포함하는 경우, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 5 내지 20 중량%, 혹은 8 내지 15 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 이러한 범위로 알칼리성 무기염 화합물의 함량이 제어됨에 따라, 활성 성분의 각 형태별로 산성 환경 하에서의 겔화를 적절히 억제할 수 있다.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물은 피마살탄 또는 이의 염을 포함한 활성 성분과, 알칼리성 무기염 화합물 외에, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 대표적으로 결합제, 유동화제, 붕해제, 활택제, 또는 기타 부형제일 수 있다.
이러한 부형제의 예는 특히 제한되지 않으나, 상기 결합제로는 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 또는 폴리메타크릴산 등을 사용할 수 있으며, 상기 유동화제로는 콜로이드성이산화규소, 칼슘실리케이트, 규산알루민산마그네슘, 또는 규산마그네슘 등을 사용할 수 있고, 상기 붕해제로는 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환-하이드록시프로필셀룰로오스, 전호화전분, 크로스포비돈, 또는 알긴산 등을 사용할 수 있으며, 활택제로는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨 또는 탈크 등을 사용할 수 있다. 또한, 충진제 기타 부형제로는 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, 유당 또는 이의 수화물, 미결정셀룰로오스, 또는 셀룰로오스 유도체 인산수소칼슘 등을 사용할 수 있다.
이상에서 예시된 성분들 이외에도 약학 조성물에 사용 가능한 것으로 알려진 다양한 부형제를 사용할 수 있으며, 이들은 제조 공정 및 최종 제품의 물리적 특성을 개선하기 위해 사용되고, 그 종류가 특별히 제한되지는 않는다.
상기 일 구현예의 약학 조성물은 상술한 각 성분, 즉, 활성 성분, 알칼리성 무기염 화합물 및 부형제의 조합으로, 함량 총합이 100 중량%가 되도록 각 성분의 함량을 조절할 수 있다.
한편, 상기 일 구현예의 약학 조성물의 제조 방법은 특히 제한되지 않으며, 상술한 각 성분, 예를 들어, 활성 성분, 알칼리성 무기염 화합물 및 기타 부형제를 각 혼합하여 제제화하는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 제제화 방법은 직접 타정법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의할 수 있다. 각 제제화 방법에 따른 제조 조건 및 방법은 통상적인 방법에 따를 수 있으므로, 이에 관한 추가적인 설명은 생략하기로 한다.
상술한 약학 조성물은, 예를 들어, 1일 1회 투여되는 정제 등 즉시 방출성 약학 조성물로서 적절히 사용될 수 있고, 이에 적합한 용출 특성을 나타낼 수 있다. 후술하는 시험예에도 기재된 바와 같이, 일 구현예의 약학 조성물은 패들법에 의한 in vitro 방출 시험에서, pH 1.2의 산성 용액 내에서 2시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 80% 이상으로 되는 용출 특성을 나타낼 수 있다. 기존에 알려진 피마살탄 또는 이의 염의 약학 조성물이 동일 조건에서 약 30 내지 60%에 불과한 용출 특성을 나타냄을 고려할 때, 일 구현예의 약학 조성물은 산성 환경에서 크게 향상된 용출 특성을 나타냄이 확인되며, 이는 산성 환경 하에서 피마살탄 또는 이의 염의 겔화가 효과적으로 억제되었기 때문임이 확인된다.
그리고, 일 구현예의 약학 조성물의 제제 형태는 특히 제한되지 않으나, 경구 복용되는 정제 형태로 될 수 있다.
이러한 정제 형태의 약학 조성물은 그 활성 성분, 예를 들어, 상기 피마살탄 또는 이의 염을 1 정제당 피마살탄의 함량 기준으로 10 내지 120mg의 함량으로 포함할 수 있다. 또, 이러한 약학 조성물은 1일 1회 경구 투여(복용)되는 즉시 방출성 정제로 될 수 있다.
상술한 약학 조성물은 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 작용하여 고혈압 또는 안지오텐신 II 수용체에 관련된 다양한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병 또는 증상의 구체적인 예로는, 중풍, 뇌졸중, 뇌일혈, 뇌경색, 알츠하이머, 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색, 고혈압, 심부전, 염증 또는 신부전 등을 들 수 있다. 이외에도, 피마살탄이 사용 가능한 것으로 알려진 다양한 질병 또는 증상에 대한 치료제 등으로 사용될 수 있음은 물론이다.
일 구현예의 약학 조성물은 이러한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 있어, 높은 용출 특성 및 생체 이용율에 의한 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있으며, 상대적으로 낮은 함량의 복용/투여가 가능하게 되어 부작용 역시 크게 줄일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4
하기 표 1에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 습식과립공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 실시예 1 내지 4의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.
구분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
원료명 mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
피마살탄칼륨염삼수화물 66.01 20.6 66.01 20.6 66.01 20.6 66.01 20.6
유당수화물 149.27 46.6 154.27 48.2 156.77 49.0 139.27 43.5
미결정셀룰로오스 57.12 17.9 57.12 17.9 57.12 17.9 57.12 17.9
전분 글리콜산 나트륨 22.60 7.0 22.60 7.0 22.60 7.0 22.60 7.0
산화마그네슘 10.00 3.1 5.00 1.6 2.50 0.8 20.00 6.3
히드록시 프로필 셀룰로오스 10.00 3.1 10.00 3.1 10.00 3.1 10.00 3.1
스테아르산마그네슘 5.00 1.6 5.00 1.6 5.00 1.6 5.00 1.6
소계 320.00 100.0 320.00 100.0 320.00 100.0 320.00 100.0
실시예 5 내지 11
하기 표 2 및 3에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 습식과립공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 실시예 5 내지 11의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.
구분 실시예5 실시예6 실시예7
원료명 mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
피마살탄 유리염기 - - - - - -
피마살탄칼륨염삼수화물 33.01 20.6 11.00 20.6 - -
피마살탄트로메타민염이수화물 - - - - 73.13 45.7
유당수화물 74.64 46.6 24.88 46.6 10.46 6.5
미결정셀룰로오스 28.56 17.9 9.52 17.8 28.51 17.8
전분 글리콜산 나트륨 11.30 7.1 3.77 7.1 22.60 14.2
산화마그네슘 5.00 3.1 - - - -
탄산나트륨 - - 1.67 3.1 - -
규산알루미늄 - - - - 20.00 12.5
히드록시 프로필 셀룰로오스 5.00 3.1 1.67 3.1 3.00 1.9
스테아르산마그네슘 2.50 1.6 0.83 1.6 2.30 1.4
소계 160.00 100.0 53.40 100.0 160.00 100.0
구분 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11
원료명 mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
피마살탄칼륨염삼수화물 66.01 20.6 66.01 20.6 66.01 20.6 66.01 20.6
유당수화물 129.27 40.4 119.27 37.3 154.27 48.2 154.27 48.2
미결정셀룰로오스 57.12 17.8 47.12 14.7 57.12 17.8 57.12 17.8
전분 글리콜산 나트륨 22.60 7.1 22.60 7.1 22.60 7.1 22.60 7.1
규산칼슘 30.00 9.4 - - - - - -
무수 인산수소나트륨 - - 50.00 15.6 - - - -
수산화나트륨 - - - - 5.00 1.6 - -
수산화칼륨 - - - - - - 5.00 1.6
히드록시 프로필 셀룰로오스 10.00 3.1 10.00 3.1 10.00 3.1 10.00 3.1
스테아르산마그네슘 5.00 1.6 5.00 1.6 5.00 1.6 5.00 1.6
소계 320.00 100.0 320.00 100.0 320.00 100.0 320.00 100.0
실시예 12및 13
하기 표 4에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 직접타정공정으로 혼합물을 제조한 후 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 실시예 12의 약학 조성물을 정제로 제조하였고, 건식과립공정으로 혼합물을 제조한 후 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 실시예 13의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.
구분 실시예12 실시예13
원료명 mg/정 중량% mg/정 중량%
피마살탄칼륨염삼수화물 66.01 20.6 66.01 20.6
무수유당 109.27 34.1 69.27 21.6
미결정셀룰로오스 57.12 17.9 57.12 17.9
전분 글리콜산 나트륨 22.60 7.0 22.60 7.0
산화마그네슘 50.00 15.6 90.00 28.1
히드록시 프로필 셀룰로오스 10.00 3.1 10.00 3.1
스테아르산마그네슘 5.00 1.6 5.00 1.6
소계 320.00 100.0 320.00 100.0
비교예 1 내지 4
하기 표 5에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 습식 과립공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 비교예 1 내지 4의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.
구분 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
원료명 mg/정 중량%% mg/정 중량%% mg/정 중량%% mg/정 중량%%
피마살탄 유리염기 - - - - - - 55.65 39.8
피마살탄트로메타민염2수화물 73.13 45.7 73.13 43.0 73.13 43.0 - -
유당수화물 44.50 27.8 44.50 26.2 44.50 26.2 44.50 31.8
미결정셀룰로오스 14.50 9.1 14.50 8.5 14.50 8.5 11.90 8.5
전분 글리콜산 나트륨 22.60 14.2 22.60 13.2 22.60 13.2 22.60 16.2
구연산나트륨 - - - - 10.00 5.9 - -
메글루민 - - 10.00 5.9 - - - -
히드록시 프로필 셀룰로오스 3.00 1.9 3.00 1.8 3.00 1.8 3.00 2.1
스테아르산마그네슘 2.30 1.4 2.30 1.4 2.30 1.4 2.30 1.6
소계 160.00 100.0 170.00 100.0 170.00 100.0 140.00 100.0
비교예 5
시판 중인 카나브 정(1정당 활성성분 함량: 60mg)을 비교예 5로 하였다.
시험예 1: 용출 시험
실시예 및 비교예에서 제조된 정제에 대해 용출시험을 진행하였다. 용출시험은 각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 가지고 용출액으로 pH 1.2의 수용액 900mL, 패들법, 회전속도 50rpm으로 진행하였다. 용출시험 개시 후 시점 별로 약 5mL를 채취한 후 멤브레인 필터로 여과하고 나서, 3mL를 버리고 1mL를 취하여 고속 액체크로마토그래프법에 따라 분석하였다.
이러한 용출 시험 결과를 하기 표 6에 정리하여 나타내었다.
샘플명 0(%) 5분(%) 10분(%) 15분(%) 30분(%) 60분(%) 120분(%)
실시예1 0.0 54.1 80.8 87.7 95.3 96.5 97.1
실시예2 0.0 52.4 76.4 84.1 92.4 93.6 96.7
실시예3 0.0 49.5 72.7 80.5 82.5 84.0 88.4
실시예4 0.0 47.7 82.4 88.8 96.4 97.6 99.1
실시예 5 0.0 54.1 80.8 87.7 90.3 90.9 91.4
실시예 6 0.0 41.5 64.6 74.5 90.8 95.6 95.8
실시예 7 0.0 43.0 53.5 66.3 93.8 96.4 99.4
실시예 8 0.0 37.5 70.8 82.1 93.3 94.2 95.7
실시예 9 0.0 55.2 80.6 84.2 89.4 93.9 94.5
실시예 10 0.0 30.7 75.6 85.7 90.2 92.7 95.2
실시예 11 0.0 34.5 68.3 81.7 86.9 90.3 93.9
실시예 12 0.0 38.4 65.8 80.4 89.7 95.9 97.4
실시예 13 0.0 43.7 71.6 85.6 92.4 94.2 95.8
비교예 1 0.0 25.1 34.1 38.7 41.2 42.5 44.8
비교예 2 0.0 6.7 14.2 16.3 18.7 19.3 20.5
비교예 3 0.0 47.8 49.2 52.7 54.1 54.7 55.2
비교예 4 0.0 7.5 9.6 11.5 13.4 18.4 25.3
비교예 5(카나브정60mg) 0.0 35.7 40.0 43.0 47.4 49.3 50.6
상기 표 6을 참고하면, 실시예 1 내지 13은 알칼리성 무기염 화합물을 포함함에 따라, 시판 제제에 해당하는 비교예 5에 비해서도, 피마살탄 또는 이의 염이 산성 환경에서 매우 우수한 용출 특성을 나타냄이 확인되었다.
이에 비해, 다른 부형제의 함량을 증가시키거나, 다른 종류의 pH 조절제 또는 첨가제 등(비교예 3의 구연산 나트륨 - 알칼리성 유기염 화합물, 비교예 2의 메글루민)을 사용한 비교예 1 내지 4에서는, 실시예에 비해 열악한 용출 특성이 발현됨을 확인하였다.
시험예 2: 생체 이용율 시험
실시예 1과 비교예 5의 약학 조성물을 비글견에 경구로 투여한 후, 약물의 체내동태를 알아보기 위하여 비임상 시험을 수행하였다. 비글견에 실시예 1 및 비교예 5 각 1 정을 경구로 투여하고, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리한 다음 비글견 혈장 중 피마살탄의 농도를 측정하였다. 그 결과는 도 1에 도시하였다.
도 1을 참고하면, 실시예 1의 약학 조성물을 투여한 경우, 피마살탄을 포함한 활성 성분의 생체 이용율이 비교예 5에 비해 크게 향상됨이 확인되었다.

Claims (7)

  1. 피마살탄 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분;
    알칼리성 무기염 화합물; 및
    약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 후 금속으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 금속의 무기염 화합물인 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 상기 금속을 포함하고,
    산화물, 수산화물, 인산염, 탄산염, 규산염 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 형태를 갖는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 산화마그네슘, 인산칼슘, 탄산나트륨, 규산나트륨, 규산칼슘, 규산알루미늄, 무수인산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 인산이수소칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물에 대해 0.5 내지 35 중량%의 함량으로 포함되는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 피마살탄 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 1 정제당 피마살탄으로써 10 내지 120mg의 함량으로 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, in vitro 방출 시험에서, pH 1.2의 산성 용액 내에서 2시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 80% 이상으로 되는 약학 조성물.
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