KR20220162456A - 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 약학적 조성물은 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 발병을 미연에 차단, 억제 또는 지연시키거나 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 개선 또는 진행을 억제하여 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 당뇨병성 신장질환을 예방하거나 진행을 억제하고 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환에 따른 다양한 증상을 효과적으로 개선할 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등의 대사질환의 일종으로 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 하며, 고혈당으로 인하여 여러 증상 및 징후를 일으키고 소변을 통해서 포도당을 배출하게 된다.
당뇨병 환자가 장기간 고혈당에 노출되었을 경우에는 말초신경증, 자율신경증, 대혈관 합병증, 미세혈관 합병증을 비롯하여 기타 만성 합병증을 초래할 수 있다.
당뇨병성 신장 질환은 당뇨병에 의한 합병증의 하나로 만성 신부전의 가장 중요한 원인 질환이며, 전체 투석 환자의 원인 질환에서 큰 비중을 차지하고 있다.
당뇨병성 신장질환은 초기에는 대부분 증상이 없고, 진행될수록 소변검사에서 단백뇨가 나타나는 것 외에 뚜렷한 증상이 없다. 따라서, 당뇨병성 신장질환의 발병은 미세 알부민뇨(소변 내 알부민 분비 30-299mg/24h)의 발견에 의해 진단된다.
그러나 상기한 바와 같이 미세 알부민뇨 증상이 발견되는 시점 역시 당뇨병성 신장 질환이 상당히 진행된 후이므로 당뇨병성 신장질환을 조기에 진단하기 쉽지 않으며, 이미 신장 질환이 상당히 진행된 후 발견되는 경우가 대부분이다.
당뇨병성 신장질환이 갖는 또 다른 임상적 중요성은 현저한 사망률의 증가에 있다. 현성 단백뇨가 동반된 제 1형 당뇨병환자의 정상인에 비한 사망률은, 정상 알부민뇨를 갖는 제1형 당뇨병 환자와 정상인에 비해 현저히 높다. 즉, 당뇨병 환자 중에서도 당뇨병에 의한 신장질환을 가지는 환자의 경우, 그 사망률이 현저히 상승하게 된다.
이와 같은 당뇨병성 신장질환은 당뇨병 환자의 증가와 함께 신장질환에서 점점 더 그 비중이 증가하고 있는 추세이며, 특히 제2형 당뇨병에 의한 신장질환 환자는 계속 증가하는 추세에 있다.
그러나 현재까지도 여전히 당뇨병성 신장질환에 대한 효과적인 예방 또는 치료 효과를 가진 약물이 거의 없으며, 종래에 사용되었던 약물들은 장기 사용하면 많은 부작용, 즉, 고칼륨혈증, 심지어 기능성 또는 기관성 신장 동맥 협착으로 인한 급성 신부전을 일으킬 수 있다.
따라서, 당뇨병성 신장질환에 대한 안전하고 효과적인 예방 및 치료를 위한 새로운 약물의 개발이 매우 중요하다.
본 발명의 목적은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체 이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체 이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체 이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체 이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 140mmHg 이상 180mmHg 미만의 수축기 혈압 및 110 mmHg 미만의 이완기 혈압; 30ml/분/1.73m2 이상의 추정사구체여과율 (Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR); 및 30mg/g 이상의 알부민뇨를 갖는 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 수축기 혈압(systolic blood pressure, SBP)은 좌위 수축기 혈압 (sitting systolic blood pressure, SiSBP)일 수 있고, 이완기 혈압(diastolic blood pressure, DBP)은 좌위 이완기 혈압(sitting diastolic blood pressure, SiDBP)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환(diabetic nephropathy)이란 고혈압을 동반하는 당뇨병이 발병한 환자에게서 나타나는 신장 장애를 지칭하는 것으로, 당뇨병에 의해 나타나는 대표적인 합병증이다. 고혈압을 동반한 당뇨병 환자에게서는 당뇨병에 의한 고혈당으로 인해 신장 내부의 사구체가 손상되어 신장 기능이 저하되면서 신장 질환이 발병하게 된다.
고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환은 뇨에서 미세한 알부민이 검출되는 것 외에 특별한 증상이 나타나지 않아 일반적으로 치료가 늦어지기 쉬우며, 그 결과 만성 신부전에 이르게 되어 신장 이식이 필요한 상태가 되거나 또는 사망에 이르게 된다.
따라서 고혈압을 동반한 당뇨병을 가진 대상체에서 당뇨병성 신장질환이 발병되지 않도록 미연에 방지하거나 또는 당뇨병성 신장질환의 발생을 최대한 지연시키는 등의 예방이 중요하다. 또한, 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환이 발병한 경우, 그 증상을 개선하거나 증상이 악화되는 것을 막아 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 진행을 억제하거나 또는 질병의 진행 속도를 지연시키는 것이 중요하다.
피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체 이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 고혈압을 동반한 당뇨병에 의해 유발되는 신장질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 그 결과, 고혈압을 동반한 당뇨병에 걸린 대상체에서 신장질환이 발병하는 것을 미연에 방지 또는 억제하거나 발병을 지연시킬 수 있다. 또한, 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 가진 대상체에서 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 증상을 개선할 수 있고, 신장질환의 진행을 억제하거나 질병의 진행 속도를 지연시켜 질병의 악화를 막을 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 조성물은 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환이 만성 신부전에 이르는 것을 막을 수 있어 환자의 사망률을 현저히 낮출 수 있다. 또한 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환이 만성 신부전에 이르게 되면 결국 투석으로 이어지게 되는데, 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 당뇨병성 신장질환의 진행을 억제 또는 지연시켜 이와 같은 투석 시작 시기를 늦출 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 예방은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환 또는 이에 따른 증상의 발생을 미연에 방지 또는 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 조성물을 고혈압을 동반한 당뇨병은 발병하였지만 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환은 발병하지 않은 대상체에 투여하는 경우, 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환 또는 이에 따른 증상의 발생을 막거나 또는 지연시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 치료는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환 또는 이에 따른 증상을 개선 및 호전시키거나 또는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 진행을 억제 또는 지연시켜 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 악화를 억제 하는 모든 행위를 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 조성물을 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환이 발병한 대상체에 투여하는 경우, 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환 또는 이에 따른 증상들을 완화 또는 개선시킬 수 있다. 또는 본 발명의 조성물을 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환이 발병한 대상체에 투여하는 경우, 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환 또는 이에 따른 증상의 진행을 억제 또는 지연시켜 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 악화를 억제할 수 있으며, 그 결과 만성 신부전에 이르는 것을 막아 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환에 의한 사망률을 현저히 낮출 수 있으며 투석 시작 시기를 늦출 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 치료는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환에 의한 사망률을 감소시키거나 투석 시작 시기를 지연시키는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물은 고혈압을 동반한 당뇨병을 가진 대상체 또는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 가진 대상체에 투여되면 알부민뇨 및/또는 단백뇨의 발생을 예방하거나, 알부민뇨 및/또는 단백뇨의 양을 감소시키거나, 알부민뇨 및/또는 단백뇨가 증가되는 것을 지연시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 고혈압을 동반한 당뇨병을 가진 대상체 또는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 가진 대상체에 투여되면 추정사구체여과율의 감소를 지연시킬 수 있다.
본 명세서에서 “및/또는”은 복수의 구성 요소에서 도출 가능한 모든 조합을 지칭하는 용어로 사용된다.
본 명세서에서 “알부민뇨”는 알부민이 신장에서 걸러지지 않고 소변을 통해 체외로 배출되는 것으로, 단백뇨의 일종이다. 위 알부민뇨는 오전 첫 소변을 채뇨하여 뇨 중 알부민-크레아티닌 비로서 측정된다.
본 발명의 조성물은 고혈압을 동반한 당뇨병을 가진 대상체 또는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 가진 대상체에 투여되면 알부민뇨가 증가되는 것을 예방하거나 또는 상기 수치를 감소시킬 수 있으며, 또는 상기 수치가 증가되는 것을 지연시킬 수 있다.
본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 상기 대상체의 알부민뇨가 감소된다.
본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 알부민뇨 감소율은 약 30% 이상일 수 있다.
본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 알부민뇨 배설량이 약 300mg/g 초과인 대상체에서 알부민뇨 배설량을 약 300mg/g 이하로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 알부민뇨 배설량이 약 300mg/g 이하인 대상체에서 알부민뇨 배설량을 약 30mg/g 미만으로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 알부민뇨 감소량은 약 300 mg/g 이상, 약 400 mg/g 이상, 또는 약 500mg/g 이상일 수 있다. 투여 24주 시점에서, 알부민뇨 감소량은 약 500mg/g 이상일 수 있다.
본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 투여 24주 이내에 추정사구체여과율(eGFR)이 감소될 수 있다.
본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 수축기 혈압 및 이완기 혈압이 감소된다.
본 발명의 조성물을 투여하는 경우, 대상체의 수축기 혈압이 약 140 mmHg 미만, 또는 약 130mmHg 미만으로 강하될 수 있다.
본 발명의 조성물은 고혈압을 동반한 당뇨병을 가진 대상체 또는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 가진 대상체에 투여되면 사구체의 경화 및 섬유증, 사구체내 기저막의 비후 등을 예방할 수 있으며, 위와 같은 증상을 개선할 수 있거나 또는 증상을 억제 또는 진행을 지연시켜 증상의 악화를 막을 수 있다.
본 발명의 조성물은 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 가진 대상체에 투여되면 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 진행을 막거나 진행 속도를 저하시켜 만성 신부전을 예방하거나 지연시킬 수 있으며, 그 결과 대상체의 사망률을 현저히 낮추거나 투석 시작 시기를 지연시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물만을 유효성분으로 사용하여도 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 충분히 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 조성물은 대상체에 충분한 안전성을 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 고혈압을 동반한 당뇨병을 가진 대상체 또는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 가진 대상체에 투여하여도 24주 투여기간 이내에 고칼륨혈증 및 이로 인한 불규칙한 심박동이나 심정지 등을 유발하지 않고, 심근경색 또는 뇌경색 유발하지 않고, 심부전 및 불안정 협심증으로 인한 입원을 유발하지 않고, 관상동맥 재관류술 및 말초혈관 재관류술의 가능성을 유발하지 않으며, 기능성 또는 기관성 신장 동맥 협착으로 인한 급성 신부전등 등의 신장 장애를 야기하지 않는다. 이외의 기타 부작용 등을 포함한 독성이 거의 없거나 전혀 없다. 따라서 본 발명에 따른 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 고혈압을 동반한 당뇨병 또는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장 질환을 가진 대상체에게도 안전하게 투여 가능하다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물은 24주 투여기간 이내에 심혈관 복합평가 변수 및/또는 신장 복합평가 변수를 거의 발생시키지 않는다.
여기에서, 심혈관 복합평가 변수는 심근경색증 (MI), 뇌졸중 (Stroke), 심부전 및 불안정 협심증으로 인한 입원, 관상동맥 재관류술, 말초혈관 재관류술 및 사망으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 신장 복합평가 변수는 베이스라인 대비 추정사구체여과율(eGFR)의 50% 이상 감소, 말기 신부전으로의 진행 및 사망으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 있어서, 대상체는 인간을 포함한 동물을 지칭하며, 예를 들면, 생쥐(mice), 랫드(rat), 다른 설치류, 토끼, 개, 돼지, 고양이, 소, 양, 말, 영장류 및 인간을 포함하는 포유류일 수 있으며, 바람직하게는 영장류 또는 인간일 수 있고, 보다 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 당뇨병은 인슐린 의존형의 제1형 당뇨병 또는 인슐린 비의존형 제2형 당뇨병일 수 있다. 바람직하게는, 인슐린 비의존형 제2형 당뇨병일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 피마살탄은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 통상적으로 의약 제조업자가 의약품을 제조하는데 사용하는 무기산염, 유기산염, 금속염을 의미하며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄술폰산, 캠포술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 히드록시-O-술폰산, 4-톨루엔술폰산, 칼룩투론산, 엠보산, 글루탐산, 아스파르트산, 아디프산 또는 캄실산 등을 사용할 수 있으며, 금속은 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 피마살탄의 염은 바람직하게는 피마살탄 칼륨염, 염산염, 칼슘염, 황산염, 아디페이트염, 캠실레이트염 또는 베실레이트염일 수 있으며, 보다 바람직하게는 칼륨염일 수 있다. 이들은 시중에서 구입할 수 있으며, 공지된 방법으로 제조할 수 있다(예를 들어, 대한민국 특허등록번호 제0354654).
본 발명에 있어서, 상기 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적인 양의 물을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적인 양의 용매를 포함할 수 있다. 상기 용매는 유기화합물 제조에 사용되는 통상의 유기용매를 의미하며, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-아세테이트, 아세톤, 초산, 아니솔, 테트라히드로푸란, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 이소부틸아세테이트, n-부틸아세테이트, 디메틸설폭시드, 펜탄, 헵탄 등이 있으나, 이들의 예로 본 발명의 용매화물이 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 수화물 및 용매화물은 피마살탄 칼륨 1몰에 대하여 물 또는 용매를 0.25 내지 10몰의 비로 함유될 수 있으며, 예를 들어 0.5몰, 1몰, 1.5몰, 2몰, 2.5몰, 3몰, 5몰 등일 수 있으며 보다 바람직하게는 피마살탄 칼륨 1몰에 대하여 물을 1몰 또는 3몰을 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적 조성물은 피마살탄 칼륨염 일수화물 또는 피마살탄 칼륨염 삼수화물을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 조성물 전체 중량에 대하여 5중량% 내지 60 중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 10 중량 % 내지 50 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 조성물 제조 시 통상적으로 사용하는 것으로, Remington's Pharmaceutical Science(최신판), Mack Publishing Company, Easton PA의 문헌을 참조할 수 있다.
상기 첨가제는 담체, 부형제, 증량제, 항산화제, 완충액, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 현탁제, 계면활성제 및 방부제 등일 수 있다. 예를 들면, 상기 첨가제는 락토즈, 덱스트로즈, 규산칼슘, 옥수수전분, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 광물유, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 그러나 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 첨가제는 상기 열거된 물질들로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단지 예시에 불과하다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 경구 투여 제제 또는 비경구 투여 제제로 제조될 수 있다. 예를 들어 본 말명의 약학적 조성물은 경구 투여 제제일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 경구 투여를 위한 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형 제제이거나 또는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 액상 제제일 수 있으며, 바람직하게는 고형 제제일 수 있으며, 보다 바람직하게는 정제일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 고형 제제로 제제화되는 경우, 사용되는 첨가제의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크 등을 들 수 있다.
상기 약학적 조성물을 경구투여용 액상 제제로 제제화하는 경우, 상기 약학 조성물에 물, 리퀴드, 파라핀과 같은 단순희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 방부제, 착색제 등과 같은 여러 가지 첨가제를 첨가하여 제제화 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 피마살탄의 함량이 약 1mg 내지 240mg, 약 1mg 내지 120mg, 약 30 내지 180mg, 약 60 내지 120mg, 약 60mg 또는 약 120mg이 되도록 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있으며, 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다. 예를 들면, 60kg 정도의 일반 성인을 기준으로 피마살탄의 투여 용량이 1일 약 1 내지 240mg, 바람직하게는 30 내지 180mg이 되도록 경구 투여할 수 있으며, 상기 적용은 하루에 한번 또는 수회 나누어 적용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에서 상기 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 1일 투여 용량은 약 1mg 내지 240mg, 약 1mg 내지 120mg, 약 30 내지 180mg, 약 60 내지 120mg, 약 60mg 또는 약 120mg일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에서 상기 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 상기 대상체에게 약 1mg 내지 240mg, 약 1mg 내지 120mg, 약 30 내지 180mg, 약 60 내지 120mg, 약 60mg 또는 약 120mg의 용량으로 1일 1회 투여되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에서 상기 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 상기 대상체에게 약 1mg 내지 240mg, 약 1mg 내지 120mg, 약 30 내지 180mg, 약 60 내지 120mg, 약 60mg 또는 약 120mg의 용량으로 24주 동안 1일 1회 투여되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 외에 다른 약리활성을 가지는 유효성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 외에 항고혈압제, 이뇨제, 고지혈증 치료제, 항비만제 또는 당뇨병 치료제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 유효성분으로 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 함께 암로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 니카르디핀, 레르카르디핀, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 로슈바스타틴, 니코틴산, 테오필린, 카페인, 테오브로민, 아미노필린, 히드로클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 알로글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 메트포르민, 엑세나타이드, 로지글리타존, 피오글리타존, 톨부타미드, 트로글리타존, 렙틴, 에페드린, 펜플루라민, 플루옥세틴 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병성 신장질환의 개선, 완화, 치료 또는 예방을 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하여 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체 이성질체, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것으로, 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 발병을 미연에 차단하거나 또는 억제할 수 있으며, 또한 상기 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환을 개선하거나 또는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 진행 또는 악화를 억제할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예
1. 피험자 선정 및 분배
중도 탈락률 약 20%를 고려하여 시험대상자를 다음과 같이 군 분배 하였다. 시험군A : 시험군B = 1:1 (각 군당 95명).
시험군 A는 Standard 혈압 조절 군으로 목표 수축기 혈압 140 mmHg 미만의 군이고, 시험군 B는 Strict 혈압 조절 군으로 목표 수축기 혈압 130 mmHg 미만의 군이다.
실제 시험 대상자 수는 아래 표와 같다.
참여 기준(Inclusion Criteria)
시험대상자는 다른 규정이 없는 한, 본 임상시험에 참여하려면 다음의 모든 선정기준을 만족하도록 했다.
(1) 만 19세 이상부터 만 70세 이하인 성인 남·녀
(2) 스크리닝 시점 (Visit 1)에서 하기 조건을 만족
- 혈압: 3회 측정한 기준 팔의 평균 혈압이 아래와 같은 환자 (단, 평균 혈압은 소수점 아래 첫째자리에서 반올림한다)
① 3개월 이내에 고혈압 치료제를 복용한 적이 없거나, 스크리닝 시점에 ACEI/ARB(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blocker) 이외의 고혈압 치료제를 복용 중인 환자: 140 mmHg ≤ SBP < 180 mmHg이고, DBP < 110 mmHg
② ACEI/ARB를 포함한 고혈압 치료제를 복용 중인 환자: 130 mmHg ≤ SBP < 180 mmHg이고, DBP < 110 mmHg
- eGFR: 6개월 이내에 30 ml/min/1.73m2 (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) 이상인 환자
- 요단백: 다음 중 어느 한가지 이상의 조건을 만족
① 12개월 이내에 알부민뇨 (ACR) 배설량 300 mg/g (또는 mg/day) 초과 또는 단백뇨 (PCR) 배설량 500 mg/g (또는 mg/day) 초과인 만성 신장질환 (CKD) 소견을 보이는 환자
② 12개월 이내에 알부민뇨 (ACR) 배설량 30 ~ 300 mg/g (또는 mg/day) 또는 단백뇨 (PCR) 배설량 150 ~ 500 mg/g (또는 mg/day)인 결과가 최소 2회 이상 있으며, 2회 검사 간의 간격이 12주 이상인 만성 신장질환 (CKD) 소견을 보이는 환자
- 당뇨 환자: 최소 12주 이전에 제 2형 당뇨로 진단받았고, 현재 약물 치료 중인 환자 (단, 최근 12주간 경구 또는 주사용 혈당 강하제의 용법·용량에 변경이 없는 경우)
(3) 베이스라인 시점 (Visit 3)에서 하기 조건을 만족
- 혈압: 3회 측정한 기준 팔의 평균 혈압이 140 mmHg ≤ SBP < 180 mmHg 이고, DBP < 110 mmHg인 환자 (단, 평균 혈압은 소수점 아래 첫째자리에서 반올림한다)
- eGFR: 30 ml/min/1.73m2 (MDRD) 이상인 환자
- 요단백: Spot urine ACR 검사 결과 배설량이 30 mg/g이상인 만성 신장질환 (CKD) 환자
- 당뇨 환자: 플라시보 도입기 기간 동안 혈당 강하제의 종류에 변경이 없는 경우
(4)
본 임상시험에 대한 설명을 들은 후 임상시험에 참여할 것을 자발적으로 서면 동의한 자
(5)
임상시험 내용을 이해하고 시험 진행에 협조적이며, 임상시험 종료일까지 참여가 가능하다고 판단되는 자
제외 기준(Exclusion Criteria)
다음의 기준 중 어느 하나라도 해당하는 경우 본 임상시험에서 제외하였다.
(1) 스크리닝 시점 (Visit 1)과 베이스라인 시점 (Visit 3)에서 측정된 3회 평균 SBP ≥ 180mmHg 이거나 DBP ≥ 110mmHg인 중증의 고혈압 환자
(단, 스크리닝 방문에서는 양쪽 팔의 혈압을 기준으로 하며, 한쪽 팔이라도 해당되는 경우는 제외된다. 평균 혈압은 소수점 아래 첫째자리에서 반올림 한다)
(2) 스크리닝 시점 (Visit 1)에서 선택된 팔의 혈압 차이가 SBP ≥ 20mmHg이고, DBP ≥ 10mmHg인 환자
(3) 베이스라인 시점 (Visit 3)에서 확인한 플라시보 도입기의 위약에 대한 복약 순응도가 70% 미만인 환자
(4) 증상을 동반한 기립성 저혈압 환자
(5) 인슐린 의존성 당뇨병 또는 조절되지 않는 당뇨병 환자 [스크리닝 시점 (Visit 1) 이전 12주 이내에 경구 또는 주사용 혈당 강하제의 종류가 변경되었던 자 또는 스크리닝 시점 (Visit 1)에서 HbA1c가 10% 초과인 자]
(6) 교정되지 않은 나트륨 또는 체액 고갈 환자
(7) 만성 항염증 치료를 요하는 모든 만성 염증성 상태 또는 소모성 질환, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 등의 자가면역 질환이나 결합조직 질환의 병력이 있거나 진행 중인 환자
(8) Renin angiotensin system 억제제에 과민반응의 병력이 있는 자
(9) 투석 중인 환자, 간경변, 담도폐쇄, 담즙 분비 정지, 간부전과 같이 임상적으로 유의한 신장·간 질환 환자 또는 스크리닝 방문 (Visit 1)에서 다음과 같은 검사 소견을 보이는 자
① eGFR (MDRD)이 30ml/min/1.73m2 미만
② ALT 또는 AST가 정상 상한치 (ULN)의 3배 이상
③ 저칼륨혈증 (3.5 mmol/L 미만) 또는 고칼륨혈증 (5.5 mmol/L 초과)
(10) 최근 6개월 이내에 다음에 해당하는 질환으로 진단 받았거나 치료를 받은 자로서 임상적으로 의미 있을 것으로 시험자가 판단하는 환자
① 중증의 심질환자 [심부전 (NYHA class III과 IV), 허혈성 심질환 (협심증, 심근경색), 말초혈관질환, 경피 경혈관 관상동맥 확장술 또는 관상동맥 우회술 치료 등을 받은 환자]
② 비후성 폐쇄성 심근병증, 중증 폐쇄성 관상동맥 질환, 대동맥 협착, 혈역학적으로 의미 있는 대동맥 판막 또는 승모판 협착증
③ 임상적으로 의미 있는 심실 빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 부정맥 등
④ 중증의 뇌혈관 장애 환자 (뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈 등)
⑤ 망막 삼출액, 출혈, 시력 장애, 망막 미세동맥류 등의 알려진 중증도 또는 악성 망막증 환자
(11) 원발성 알도스테론증 또는 크롬세포친화종 환자
(12) 지난 2년 이내에 약물 또는 알코올 남용의 과거력이 있는 환자
(13) 임부 또는 수유부
(14) 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설에 영향을 줄 수 있는 외과적 또는 내과적 질환으로서 다음 중 하나에 해당되는 경우 (이에만 국한되지 않음): 위 절제술, 위장소장문합술 (gastro-enterostomy) 또는 소장 절제술 (small bowel resection), 위장관 우회술, 위장관 스테이플링 (stapling) 등의 주요 위장관 수술 병력, 현재의 활동성 위염, 위장관/직장 출혈, 최근 12개월 이내의 활동성 염증성 대장 증후군 등
(15)
단측성 또는 양측성 신동맥협착증 환자 및 중증의 울혈성 심부전
(16)
과거 5년 이내 악성 종양의 기왕력이 있는 환자 또는 악성 종양으로 현재 치료를 받거나 진행상태인 경우
(17)
갈락토오스 불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수 장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자
(18)
임상시험용 의약품의 주 성분이나 구성 성분에 과민반응 또는 기타 다른 약물 혹은 첨가제 (황색 4호: 타르트라진, 황색 5호: 선셋 엘로우 FCF)에 임상적으로 유의한 과민반응의 병력이 있는 자
(19)
시험 기간 동안 임신을 계획하고 있거나 임신의 가능성이 있으나 인정받는 피임법을 사용하지 않는 경우 (외과적 불임수술을 받은 여성 제외. 불임수술을 받지 않은 가임 연령의 여성은 임신 여부를 검사하여 음성으로 판단된 경우에만 임상시험에 참여할 수 있으며, 효과적인 피임법을 전체 임상시험 기간 동안 유지해야 함. 주기적인 금욕 (예: 기초체온법, 자연주기법 등) 및 절제는 인정되는 피임법으로 고려되지 않으며, 호르몬 피임제 사용은 허용되지 않음)
(20)
현재 본 임상시험 이외에 연구 개발 중인 다른 임상시험에 참가하고 있는 자 또는 스크리닝 방문일 기준으로 3개월 이내에 타 임상시험의 임상약을 복용한 자
(21)
기타 시험자가 임상시험 참여가 적합하지 않다고 판단하는 자
2. 임상시험 디자인
1) 임상시험용 의약품
본 임상시험용 의약품은 사용기간 내에 사용되었다.
(1) 시험약 - 피마살탄 (Fimasartan)
성분명 및 유효 성분 용량: 피마살탄 60 mg, 120 mg
제품명: 카나브®정
(2) 위약: 카나브®정 60 mg의 위약
2) 투여량 및 투여방법
본 임상시험은 6주의 스크리닝 및 플라시보 도입 기간과 24주의 이중 맹검 시험 기간으로 진행된다. 본 출원에서는 이중 맹검 임상시험 기간에 해당하는 내용 및 결과를 하기 표 1에 제시하였다.
3. 치료 기간
휴식기 / 플라시보 도입기(Wash-out / Placebo run-in period): 4~6주
이중 눈가림 시험 기간(Double blind period): 24주
4. 시험 방법
본 3상 임상시험은 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환 환자를 대상으로 피마살탄(시험군)의 알부민뇨(ACR) 변화율에 대한 유효성을 비교·평가하고, 안전성을 확인하고자 계획되었다.
시험대상자가 자발적으로 임상시험에 참여할 것에 동의한 후, 시험자는 시험대상자의 적합성 평가를 위해 스크리닝 검사 및 병력 조사를 실시하였다. 스크리닝 검사 결과, 선정 기준에 적합하며 제외 기준에 해당되지 않는 시험대상자는 최소 4주간의 단일 눈가림 플라시보 도입기를 진행하였다. 이 기간 동안 복용 중이었던 ACEI/ARB 고혈압 치료제는 중단하였고 다른 고혈압 치료제는 용량용법 변경없이 그대로 복용하였다. 단, 혈압상승으로 시험대상자의 안전이 우려되는 경우 또는 플라시보 도입 기간 내에 시험대상자는 제공된 혈압계로 자가 혈압 측정을 하여 SBP ≥ 180mmHg이거나 고혈압으로 의심되는 증상이 발생한 경우 임상시험 실시기관을 방문하여 ACEI/ARB를 제외한 고혈압 치료제를 추가하거나 기존에 복용중인 약물을 증량하였다. 베이스라인 전 방문 (Pre-베이스라인 Visit, Visit 2)에서 적합성 평가를 위한 검사를 시행하였고, 베이스라인 방문 (베이스라인 Visit, Visit 3)에서 최종 선별하여, 적합한 시험대상자는 2개 군 중 하나로 무작위 배정 (피마살탄 A군: 피마살탄 B군 = 1:1)되었다. A군은 standard 혈압 조절군 (SBP < 140mmHg), B군은 strict 혈압 조절군 (SBP < 130mmHg)이었다. 무작위 배정된 시험대상자는 24주간 각 투여군에 해당하는 임상시험용 의약품(피마살탄)을 복용하고, 이후 추가 120주 동안 모든 시험대상자가 피마살탄을 복용하면서 혈압 조절 기준에 따라 두 군으로 공개, 2군, 병행 시험을 진행하고 있다. 임상시험 기간 동안 매 방문 시 목표 혈압으로 조절되지 않는 환자의 경우 정해진 용량 적정 기준에 따라 임상시험용 의약품의 용량 증량 및 다른 혈압 강하제의 병용투여를 실시하였다. 시험자는 시험대상자의 혈압조절(titration) 기준을 확인해야 하므로 A군과 B군을 확인할 수 있도록 혈압조절군에 대하여 단일 눈가림으로 진행하였으며, Visit 4 (Week 4)부터 각 군에 해당하는 목표 혈압으로 조절하기 위하여 이전 시험자의 판단 하에 임상시험용 의약품을 2배로 증량하거나 ACEI/ARB 이외의 혈압 강하제를 추가 투여하였다. 이중 눈가림, 4군 병행 시험이 진행되는 동안 시험대상자는 총 7회의 방문 [스크리닝 방문, 베이스라인 전 방문, 베이스라인 방문, Visit 4 (4W), Visit 5 (8W), Visit 6 (12W), Visit 7 (24W)]을 실시하였으며, 각 방문마다 정해진 검사 및 평가를 실시하였다.
Visit 7 이후 Standard 혈압 조절군과 Strict 혈압 조절군에 대한 유효성 및 안전성을 확인하기 위하여 120주 동안 공개, 2군, 병행 시험을 진행하며, 12주 마다 (36W, 48W, 60W, 72W, 84W, 96W, 108W, 120W, 132W, 144W) 유효성과 안전성 평가 방문을 진행하고 있다.
본 임상시험에서는 1회의 재스크리닝을 허용하였으며, 재스크리닝 시 각 기관의 IRB에서 승인된 최신의 동의서로 서면 동의를 득하였다.
본 임상시험은 6주의 스크리닝 및 플라시보 도입 기간(Placebo run-in period)과 24주의 이중 눈가림 시험 기간(Double blind period) 및 120주간의 공개 시험 기간(Open label period)으로 진행하였다(표 2).
5. 평가 기준
유효성 평가
1) 1차 평가 변수
피마살탄군의 베이스라인 대비 24주 시점의 알부민뇨 변화율
*알부민뇨 측정: 오전 첫 소변을 채뇨하여 spot urine ACR (알부민 / 크레아티닌 비) 측정
2) 주요 2차 평가 변수
(1) 혈압조절 기준에 따른 심혈관 복합평가 변수의 첫 발생까지의 시간
* 심혈관 복합평가 변수: 심근경색증 (MI) 및 뇌졸중 (Stroke)의 발생, 심부전 (Heart failure) 및 불안정 협심증 (Unstable angina)으로 인한 입원, 관상동맥 재관류술 (Coronary revascularization) 및 말초혈관 재관류술 (Peripheral revascularization), 사망 (all caused death)
(2) 혈압조절 기준에 따른 신장 복합평가 변수의 첫 발생까지의 시간
* 신장 복합평가 변수: 베이스라인 대비 eGFR 50% 이상 감소하는 시점, ESRD로의 진행이 확인되는 시점 (Progression to ESRD, 장기간의 투석을 시작하거나 신장 이식을 하는 경우), 사망 (all caused death)
(3) 혈압조절 기준에 따른 심혈관 및 신장 통합 복합평가 변수의 첫 발생까지의 시간
3) 기타 2차 평가 변수
(1) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12주 시점의 알부민뇨 변화율
(2) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨 변화량
(3) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR 변화율 및 변화량
(4) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300 mg/g 초과인 시험대상자 중, 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시험에서 알부민뇨 배설량 300 mg/g 이하로 변화한 시험대상자의 비율
(5)
베이스라인 알부민뇨 배설량 300 mg/g 이하인 시험대상자 중, 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시험에서 알부민뇨 배설량 30 mg/g 미만으로 변화한 시험대상자의 비율
(6)
피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨가 30% 이상 감소한 시험대상자의 비율
(7)
피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR이 50% 이상 감소한 시험대상자의 비율
아래의 평가 변수 (8) 내지 (13)은 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144주 시점에 평가하기로 계획하였으나 본 출원에서는 이중 눈가림 임상시험 기간에 해당하는 결과를 제시하였다.
(8) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨 변화율/변화량
(9) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR 변화율/변화량
(10) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300 mg/g 초과인 시험대상자 중, 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량 300 mg/g 이하로 변화한 시험대상자의 비율
(11) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300 mg/g 이하인 시험대상자 중, 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량 30 mg/g 미만으로 변화한 시험대상자의 비율
(12) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨가 30% 이상 감소한 시험대상자의 비율
(13) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR이 50% 이상 감소한 시험대상자의 비율
4) 탐색적 평가변수
(1) 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 SiSBP 변화량
(2) 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 SiDBP 변화량
안전성 평가
이상반응, 실험실적 검사 (혈액학적/혈액생화학적/뇨 검사), 심전도 및 흉부 X-ray 검사, 신체검진, 기립성 저혈압 검사, 활력징후 (맥박, 체중) 이상 변화
인구학적 기초자료 및 기저 특성
본 임상시험에 포함된 모든 시험대상자의 인구통계학적 자료 및 기저 특성은 FAS (Full Analysis Set)를 대상으로, 각 투여군 별로 요약하였다. 연속형 자료에 대해서는 기술통계량 (시험대상자 수, 평균, 표준편차, 중앙값, 최솟값, 최댓값)을 제시하였고, 범주형 자료는 빈도 (N)와 비율 (%)로 요약하였다. 투여군 간 비교를 위하여 연속형 변수의 경우에는 Two sample t-test 또는 Wilcoxon rank sum test를 실시하였고, 범주형 변수의 경우에는 chi-square test 또는 Fisher's exact test를 실시하여 통계적 유의성을 확인하였다.
6. 통계적 방법(STATISTICAL METHODS)
유효성 평가
유효성 평가 시 주 분석대상군은 PPS(Per Protocol Set)로 하되, FAS(Full Analysis Set)에 대해서도 분석을 실시하여 함께 평가하였다.
1) 1차 유효성 평가 변수
피마살탄군의 베이스라인 대비 24주 시점의 알부민뇨 변화율
베이스라인 (Visit 2)과 24주 (Visit 7)째의 알부민뇨 수치 및 변화율에 대하여 투여군별로 기술통계량 (시험대상자 수, 평균, 표준편차, 중앙값, 최솟값, 최댓값)을 제시하였다. 투여군내 변화율에 대한 검정은 One sample t-test를 실시하고, 두 군의 군간 차이는 Two sample t-test를 실시하였다. 만약 자료가 정규성 검정 (Shapiro-Wilk 통계량) 결과에 따라 정규성을 만족하지 않는 경우, 투여군내 변화율에 대한 검정은 Wilcoxon signed rank test를, 두 군의 군간 차이는 Wilcoxon rank sum test를 실시하였다.
2) 주요 2차 유효성 평가변수
(1) 혈압조절 기준에 따른 심혈관 복합평가 변수의 첫 발생까지의 시간
(2) 혈압조절 기준에 따른 신장 복합평가 변수의 첫 발생까지의 시간
(3) 혈압조절 기준에 따른 심혈관 및 신장 통합 복합평가 변수의 첫 발생까지의 시간
심혈관, 신장, 심혈관 및 신장 통합 복합평가 변수의 발생에 대하여 Kaplan-Meier curve를 이용하여 추정하였고, 중앙값 및 95% 신뢰구간을 제시하였다. 또한 Log-rank test를 이용하여 군간 차이를 검정하였다. 추가로 각 군별 베이스라인 및 베이스라인 대비 24주 시점의 SBP 값의 기술통계량 (시험대상자 수, 평균, 표준편차, 중앙값, 최솟값, 최댓값)을 제시하였다.
3) 기타 2차 유효성 평가변수
(1) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12주 시점의 알부민뇨 변화율
(2) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨 변화량
(3) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR 변화율 및 변화량
(4) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300 mg/g 초과인 시험대상자 중, 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량 300 mg/g 이하로 변화한 시험대상자의 비율
(5) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300 mg/g 이하인 시험대상자 중, 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량 30 mg/g 미만으로 변화한 시험대상자의 비율
(6) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨가 30% 이상 감소한 시험대상자의 비율
(7) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR이 50% 이상 감소한 시험대상자 비율
(8) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨 변화율/변화량
(9) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR 변화율/변화량
(10) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300 mg/g 초과인 시험대상자 중, 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량 300 mg/g 이하로 변화한 시험대상자의 비율
(11) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300 mg/g 이하인 시험대상자 중, 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량 30 mg/g 미만으로 변화한 시험대상자의 비율
(12) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨가 30% 이상 감소한 시험대상자의 비율
(13) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR이 50% 이상 감소한 시험대상자의 비율
평가 변수 (1), (2), (3), (8), (9)와 같은 연속형 변수에 대해서는 각 투여군 또는 혈압조절 기준에 따라 시점별로 기술통계량 (시험대상자 수, 평균, 표준편차, 중앙값, 최솟값, 최댓값)을 제시하였고, 변화율에 대해 투여군 내 검정은 One sample t-test 를 실시하였으며, 두 군의 군간 차이는 Two sample t-test를 실시하였다. 만약 자료가 정규성 검정 (Shapiro-Wilk 통계량) 결과에 따라 정규성을 만족하지 않는 경우, 투여군내 변화율에 대한 검정은 Wilcoxon signed rank test를, 두 군의 군간 차이는 Wilcoxon rank sum test를 실시하였다.
변화량은 정규성 검정 (Shapiro-Wilk 통계량) 결과에 따라 One sample t-test 또는 Wilcoxon signed rank test를 실시하여 군내 검정을 실시하였고, 기저값을 공변량으로 하고 투여군을 인자로 하는 공분산 분석을 이용하여 군간 차이를 검정하였으며, 각 군별 및 군간 차이의 최소제곱평균 (Least Squared Mean)과 표준오차 (Standard Error)를 제시하였다.
변수 (4), (5), (6), (7), (10), (11), (12), (13)과 같은 범주형 변수에 대해서는 각 투여군 또는 혈압조절 기준에 따라 각 시점에서의 빈도 및 비율을 제시하였으며, Chi-square test 또는 Fisher's exact test를 실시하였고, 시험기관을 보정요인으로 하는 Cochran-Mantel-Haenszel test를 실시하여 군간 차이를 검정하였다.
4) 탐색적 분석
탐색적 분석으로 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주의 SiSBP 및 SiDBP의 기술통계량 (시험대상자 수, 평균, 표준편차, 중앙값, 최솟값, 최댓값)을 제시하였고, 변화량에 대한 투여군내 검정은 One sample t-test 또는 Wilcoxon signed rank test를 실시하였으며, 기저값을 공변량으로 하고 투여군을 인자로 하는 공분산 분석을 이용하여 군간 차이를 검정하였으며, 각 군별 및 군간 차이의 최소제곱평균 (Least Squared Mean)과 표준오차 (Standard Error)를 제시하였다.
안전성 평가
안전성 평가의 결과는 Safety Set 대상으로 제시하였다.
1) 이상반응
이상반응은 MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) version 22.1을 이용하여 SOC (System Organ Class)와 PT (Preferred Term)로 표준화하여 제시하였고, 각 투여군별로 이상반응이 발생한 시험대상자의 비율과 이에 대한 95% 신뢰구간을 제시하였다. 모든 이상반응은 중증도 (severity), 인과관계 (causality), 조치, 처치 및 결과 (outcome)에 에 따라 정리하였고, 임상시험용 의약품과 관련성이 있는 이상반응과 중대한 이상반응도 각각 정리하였다. 각 군간의 이상반응 발현율의 차이가 있는 지 검정하기 위해 Chi-square test 또는 Fisher's exact test를 실시하였다.
2) 실험실적 검사, 신체검진, 활력징후, 기립성 저혈압 검사, 심전도검사, 흉부 x-ray
실험실적 검사, 활력징후 (맥박, 체중) 결과에 대하여 각 투여군 및 평가 시점별로 기술통계량 (시험대상자 수, 평균, 표준편차, 중앙값, 최솟값, 최댓값 등)을 제시하였고, 투여군 간 차이를 검정하기 위해 Two sample t-test 또는 Wilcoxon rank sum test, ANOVA 또는 Kruskal-Wallis test를 실시하였다.
또한, 실험실적 검사, 신체검진, 심전도검사 및 흉부 x-ray의 경우 기저치 대비 임상시험용 의약품 투여 각 시점의 정상 여부의 변화를 확인하기 위해 정상 또는 임상적으로 의미없는 비정상 (Normal 또는 Abnormal NCS) 및 임상적으로 의미있는 비정상 (Abnormal CS)으로 구분하여 각 투여군에 대해 shift table의 형태로 제시하였으며, 투여군 내 투여 전후 비교를 위해 McNemar's test를 실시하였다.
기립성 저혈압 감사의 기저치 대비 이상 변화에 대한 빈도 (N)와 비율 (%)을 제시하였으며, 또한 투여군 간 차이에 대해서는 Chi-square test 또는 Fisher's exact test를 방법을 이용하여 검정하였다.
시험대상자의 임상시험 참여 상태
총 34개 시험기관에서 시험대상자가 본 임상시험에 참여하여 스크리닝 검사 및 병력조사를 받았고, 이 가운데 선정/제외기준에 적합하다고 판정된 시험대상자는 최소 4주간의 단일 눈가림 플라시보 도입기 (placebo run-in period)를 진행하였다. 베이스라인 전 방문 (Visit 2)에서 적합성 평가를 위한 검사를 시행하였으며, 베이스라인 방문 (Visit 3)에서 최종 적합성 평가를 통해 선정/제외기준을 재확인하여 스크리닝 탈락하였고, [피마살탄군 (시험군): 177명 (A군: 92명, B군: 85명)]의 시험대상자가 무작위 배정을 받았다. 무작위 배정된 177명 중 1명(피마살탄 A군)을 제외한 시험대상자가 임상시험용 의약품을 투여 받았다. 또한 무작위배정된 인원 중 14명 [피마살탄군 14명 (A군: 7명, B군 7명)]의 시험대상자가 무작위배정 이후 중도탈락하여 [피마살탄군 163명 (A군: 85명, B군: 78명)]의 시험대상자가 Visit 7 (24W)까지의 이중 눈가림 임상시험 기간을 완료하였다.
7. 평가 결과
유효성 평가 결과
1) 1차 유효성 평가 결과
하기 표 3을 참조하면, 피마살탄군의 PPS에서 베이스라인 대비 임상시험용 의약품 24주 투여 후 알부민뇨 변화율의 Mean (±SD)은 -37.59 (±61.22)% 이었고, 통계적으로 유의하게 감소하였다 (all p<0.0001).
2) 주요 2차 유효성 평가 결과
PPS에서 임상시험용 의약품 복용 후 24주 시점까지 혈압조절 기준인 A군 (Standard 혈압 조절 군; SBP < 140 mmHg)과 B군 (Strict 혈압 조절 군; SBP < 130 mmHg) 모두 심혈관, 신장, 심혈관 및 신장 복합 평가 변수는 발생하지 않았다.
3) 기타 2차 유효성 평가 결과
(1) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12주 시점의 알부민뇨 변화율
하기 표 4를 참조하면, PPS에서 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12주 시점의 알부민뇨 변화율은 4주 시점은 -25.60 (±36.28)%, 8주 시점은 -35.39 (±31.33)%, 12주 시점은 -37.51 (±35.58)%로 모두 베이스라인 대비 4, 8, 12주 시점에서 통계적으로 유의하게 감소하였다.
(2) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨 변화량
상기 표 4를 참조하면, PPS에서 피마살탄 투여군 내 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨 변화량(mg/g)에 대하여 LS(Least Square) Mean (±SE)은 4주 시점은 -313.62 (±47.73)mg/g, 8주 시점은 피마살탄군 -422.77 (±48.03)mg/g, 12주 시점은 -523.33 (±55.46)mg/g, 24주 시점은 -575.51 (±60.76)mg/g으로 나타났다. 모두 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다.
(3) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR 변화량 및 변화율
하기 표 5를 참조하면, PPS에서 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR 변화량에 대하여 피마살탄군의 LS mean (±SE)은 4주 시점은 -0.88 (±0.72)mL/min/1.73m², 8주 시점은 -2.19 (±0.69)mL/min/1.73m²12주 시점은 -2.91 (±0.74)mL/min/1.73m², 24주 시점은 -4.66 (±0.72)mL/min/1.73m²로, 4주 시점을 제외한 베이스라인 대비 8, 12, 24주 시점에서 투여군 내 모두 통계적으로 유의한 eGFR 변화량의 감소를 나타냈다.
하기 표 5를 참조하면, PPS에서 피마살탄 투여군내 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 평균 (±SD) eGFR 변화율 (%)은 4주 시점은 -1.15 (±14.16)%, 8주 시점은 -4.05 (±11.99)%, 12주 시점은 -5.56 (±14.19)%, 24주 시점은 -8.49 (±13.55)%로 나타났다. 4주 시점을 제외한 베이스라인 대비 8, 12, 24주 시점에서 통계적으로 유의한 eGFR 감소율 (%)을 보였다.
(4) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300mg/g 초과인 시험대상자 중, 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량이 300mg/g 이하로 변화한 시험대상자의 비율
하기 표 6을 참조하면, PPS에서 베이스라인 시점에 알부민뇨 배설량이 300 mg/g 초과인 시험대상자 중, 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에 알부민뇨 배설량이 300 mg/g 이하로 변화한 시험대상자의 비율은 4주 시점은 11.29% (14/124명), 8주 시점은 20.16% (25/124명), 12주 시점은 17.74% (22/124명), 24주 시점은 26.61% (33/124명)로 나타났다.
(5) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300mg/g 이하인 시험대상자 중, 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량이 30mg/g 미만으로 변화한 시험대상자의 비율
하기 표 7을 참조하면, PPS에서 베이스라인 시점에 알부민뇨 배설량 300mg/g 이하인 시험대상자 중, 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량이 30mg/g 미만으로 변화한 시험대상자의 비율은 4주 시점은 3.85% (1/26명), 8주 시점은 11.54% (3/26명), 12주 시점은 11.54% (3/26명), 24주 시점은 30.77% (8/26명)로 나타났다.
(6) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨가 30% 이상 감소한 시험대상자의 비율
하기 표 8을 참조하면, PPS에서 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨가 30% 이상 감소한 시험대상자의 비율은 4주 시점에서 50.67% (76/150명), 8주 시점에서 57.33% (86/150명), 12주 시점에서 65.33% (98/150명), 24주 시점에서 70.67% (106/150명)로 나타났다.
(7) 피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR이 50% 이상 감소한 시험대상자 비율
하기 표 9를 참조하면, PPS에서 베이스라인 대비 4, 8주, 12주 시점에 eGFR가 50% 이상 감소한 시험대상자는 없었다.
(8) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨 변화량 및 변화율
혈압조절 기준에 따라 A군 (Standard 혈압 조절 군; SBP <140 mmHg)과 B군 (Strict 혈압 조절 군; SBP <130 mmHg)로 분류하였다.
베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨 변화량 (LS Mean (±SE))에 대하여 A군과 B군을 비교한 결과, 4주 시점은 A군 -209.49 (±47.04)mg/g, B군 -296.72 (±48.35)mg/g, 8주 시점은 A군 -301.44 (±48.26)mg/g, B군 -378.06 (±48.61)mg/g, 12주 시점은 A군 -382.48 (±56.74)mg/g, B군 -409.07 (±57.98)mg/g, 24주 시점은 A군 -394.94 (±60.60)mg/g, B군 -530.56 (±61.62)mg/g이었다. 모든 시점에서 투여군 모두 통계적으로 유의한 알부민뇨 감소를 보였다 (all p<0.0001).
투여군 간 알부민뇨 변화량 차이 (A군 - B군)에 대한 LS Mean Difference (±SE)는 4주 시점은 87.24 (±67.46)mg/g, 8주 시점은 76.62 (±68.51)mg/g, 12주 시점은 26.59 (±81.16)mg/g, 24주 시점은 135.62 (±86.47)mg/g로 나타났다. 4, 8, 12, 24주 시점 모두 투여군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 평균 (±SD) 알부민뇨 변화율은 4주 시점은 A군 -16.35 (±45.46)%, B군 -18.99 (±39.03)%, 8주 시점은 A군 -18.18 (±56.01)%, B군 -25.54 (±35.81)%, 12주 시점은 A군 -27.14 (±48.77)%, B군 -28.68 (±39.57)%, 24주 시점은 A군 -25.60 (±54.54)%, B군 -32.69 (±64.55)%로 모든 시점에서 투여군 모두 베이스라인 대비 통계적으로 유의한 알부민뇨 감소 율(%)을 보였다 (all p<0.0001).
투여군 간 알부민뇨 변화율 차이에 대한 Mean Difference (±SE)는 4주 시점은 2.64 (±4.99)%, 8주 시점은 7.36 (±5.61)%, 12주 시점은 1.55 (±5.34)%, 24주 시점은 7.09 (±6.88)%로 나타났다. 4, 8, 12주 시점에서는 투여군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었으나, 24주 시점에서는 A군(Standard BP Control)에 대비 B군 (Strict BP Control)에서 통계적으로 유의한 알부민뇨 감소율(%)을 보였다 (p=0.0306).
위 결과를 하기 표 10에 정리하였다.
(9) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR 변화량 및 변화율
PPS에서 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR 변화량 (LS Mean (±SE))은 4주 시점에서 A군은 -0.55 (±0.71)mL/min/1.73m², B군은 -0.57 (±0.73) mL/min/1.73m², 8주 시점에서 A군은 -1.71 (±0.69)mL/min/1.73m², B군은 -2.16 (±0.70)mL/min/1.73m², 12주 시점에서 A군은 -2.83 (±0.74)mL/min/1.73m², B군은 -2.34 (±0.76)mL/min/1.73m², 24주 시점에서 A군은 -4.77 (±0.71)mL/min/1.73m², B군은 -4.49 (±0.72)mL/min/1.73m²이었다. 4주 시점을 제외하고 모든 시점에서 A군 및 B군 모두 베이스라인 대비 통계적으로 유의한 eGFR 감소를 보였다. 또한, 혈압조절 기준간 eGFR 변화량 차이에 대한 LS Mean Difference (±SE)는 4주 시점은 0.01 (±1.02)mL/min/1.73m², 8주 시점은 0.46 (±0.99) mL/min/1.73m², 12주 시점은 -0.49 (±1.06)mL/min/1.73m², 24주 시점은 -0.28 (±1.02)mL/min/1.73m²로 모든 시점에서 투여군 간 유의한 차이는 없었다.
PPS에서 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 평균 (±SD) eGFR 변화율은 4주 시점은 A군 -1.25 (±13.04)%, B군 -0.34 (±12.78)%, 8주 시점은 A군 -3.25 (±13.61)%, B군 -2.94 (±12.67)%, 12주 시점은 A군 -5.26 (±14.94)%, B군 -4.04 (±12.65)%, 24주 시점은 A군 -8.24 (±14.29)%, B군 -7.82 (±14.24)%로 eGFR 변화량 결과와 유사하게 4주 시점을 제외하고 8, 12, 24주 시점에서 A군 및 B군 모두 베이스라인 대비 통계적으로 유의한 eGFR 감소율(%)을 보였다.
투여군 간 eGFR 변화율에 대한 Mean Difference (±SE)는 4주 시점은 -0.91(±1.52)%, 8주 시점은 -0.31(±1.57)%, 12주 시점은 -1.23(±1.66)%, 24주 시점은 -0.42(±1.64)%로 모든 시점에서 투여군 간 변화율의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
위 결과를 하기 표 11에 정리하였다.
(10) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300 mg/g 초과인 시험대상자 중, 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량이 300 mg/g 이하로 변화한 시험대상자의 비율
하기 표 12를 참조하면, PPS에서 베이스라인 시점에 알부민뇨 배설량 300 mg/g 초과인 시험대상자 중, 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량이 300 mg/g 이하로 변화한 시험대상자의 비율은 4주 시점에서 A군 12.10% (15/124명), B군 7.32% (9/123명), 8주 시점에서 A군 16.13% (20/124명), B군 12.20% (15/123명), 12주 시점에서 A군 16.94% (21/124명), 11.38% (14/123명) 그리고 24주 시점에서 A군 21.77% (27/124명), B군 23.58% (29/123명)이었으며, 모든 시점에서 투여군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
(11) 베이스라인 알부민뇨 배설량 300mg/g 이하인 시험대상자 중, 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량이 30mg/g 미만으로 변화한 시험대상자의 비율
상기 표 12를 참조하면, 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 알부민뇨 배설량이 30mg/g 미만으로 변화한 시험대상자의 비율은 4주 시점은 A군 6.90% (2/29명), B군 4.00% (1/25명), 8주 시점은 A군 6.90% (2/29명), B군 12.00% (3/25명), 12주 시점은 A군 6.90% (2/29명), B군 16.00% (4/25명), 24주 시점은 A군 20.69% (6/29명), B군 20.00% (5/25명)로 4주를 제외한 그 외 시점에서 B군이 알부민뇨 배설량이 30mg/g 미만으로 변화한 시험대상자 비율이 높았으나, 모든 시점에서 두 투여군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
(12) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨가 30% 이상 감소한 시험대상자의 비율
하기 표 13을 참조하면, PPS에서 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 알부민뇨가 30% 이상 감소한 시험대상자의 비율은 4주 시점에서 A군 40.52% (62/153명), B군 42.57% (63/148명), 8주 시점에서 A군 47.06% (72/153명), B군 47.30% (70/148명), 12주 시점에서 A군 53.59% (82/153명), B군 55.41% (82/148명) 그리고 24주 시점에서 A군 53.59% (82/153명), B군 68.92% (102/148명)이었다.
24주 시점 A군 대비 B군이 통계적으로 유의한 감소율을 보였으며 (p=0.0069), 그 외 4, 8, 12주 시점의 경우 투여군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
(13) 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR이 50% 이상 감소한 시험대상자의 비율
하기 표 14를 참조하면, PPS에서 혈압조절 기준에 따른 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR이 50% 이상 감소한 시험대상자의 비율은 4주와 12주 시점은 eGFR이 50% 이상 감소한 시험대상자는 없었으나, 8주와 24주 시점에 A군에서 0.65% (각 1/153명) 발생하였으나 투여군 간 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다.
4) 탐색적 평가 결과
(1) 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 SiSBP 변화량
하기 표 15를 참조하면, PPS에서 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 피마살탄군의 SiSBP 변화량에 대하여 (LS Mean (±SE)) 측정한 결과, 4주 시점은 -13.51 (±1.20)mmHg, 8주 시점은 -16.96 (±1.23)mmHg, 12주 시점은 피마살탄군 -19.12 (±1.18)mmHg, 그리고 24주 시점은 -16.53 (±1.23)mmHg로 나타났다. 투여군 모두 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다 (all p<0.0001).
(2) 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 SiDBP 변화량
상기 표 15를 참조하면, PPS에서 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 피마살탄군의 SiDBP 변화량에 대하여 측정한 결과(LS Mean (±SE)), 4주 시점은 -5.33 (±0.67)mmHg, 8주 시점은 -7.19 (±0.68)mmHg, 12주 시점은 -8.88 (±0.63)mmHg, 24주 시점은 -7.82 (±0.66)mmHg으로 나타났다. 투여군 모두 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다 (all p<0.0001).
안전성 평가 결과
(1) 이상반응
안전성 분석은 무작위 배정 이후 임상시험용 의약품을 한 번이라도 투여 받고 한 번이라도 안전성 평가가 이루어진 시험대상자를 대상으로 실시하였다.
이상반응은 88명 (50.00%)에서 175건으로, 발생한 이상반응은 현기증 14명 (7.95%)에서 15건, 비인두염 9명 (5.11%)에서 9건, 고칼륨혈증 7명 (3.98%)에서 7건 등이 발생했다. 그러나, 이상반응 발현율은 대부분 경증이었다.
본 임상시험 기간 중 중대한 약물이상반응 (SADRs) 및 사망을 초래한 이상반응은 보고되지 않았다.
임상시험용 의약품의 투여 중단을 초래한 이상반응은 1명 (0.57%, 1건)에서 뇌경색이 발생하였고, 해당 시험대상자는 Visit 6 이후 임상시험용 의약품 투여를 중단하였으나, 임상시험용 의약품과 인과관계는 없었으며(Definitely not) 회복되었다.
(2) 실험실적 검사 (혈액학적 혈액생화학적, 뇨검사), 신체검진, 활력징후 (맥박, 체중), 기립성 저혈압 검사, 심전도 검사, 흉부 X-ray
실험실적 검사, 신체검진, 활력징후 (맥박, 체중), 심전도 검사, 흉부 X-ray에서 정상 또는 임상적으로 의미 없는 비정상이었으나 임상시험용 의약품 투여 후 임상적으로 의미 있는 비정상으로 변화한 시험대상자는 현 병력으로 인하여 Platelet 수치가 증가한 1건을 제외하고 이상반응으로 보고되었으며, 대부분 별도의 치료 없이 회복되었다.
결론
본 임상시험은 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환 환자 대상으로 24주 동안의 경구 투여 시, 피마살탄 그리고 혈압조절 기준에 따른 유효성 및 안전성을 평가하는 것을 목적으로 하였다.
피마살탄군의 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 각 투여군 내 알부민뇨(ACR) 변화율 및 변화량은 모든 시점에서 통계적으로 유의하게 감소하였다.
베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점의 eGFR 변화량 및 변화율은 4주 시점을 제외한 8, 12, 24주 시점에서 유의한 eGFR 감소를 보였다.
혈압조절 기준에 따른 심혈관, 신장, 심혈관 및 신장 복합 질환 발생률을 살펴본 결과, PPS에서 임상시험용 의약품 복용 후 24주 시점까지 혈압조절 기준인 A군(Standard 혈압 조절군; SBP < 140 mmHg)과 B군 (Strict 혈압 조절군; SBP < 130 mmHg) 모두 심혈관, 신장, 심혈관 및 신장 복합평가 변수는 발생하지 않았다. 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에 혈압조절 기준에 따른 알부민뇨(ACR)는 모든 시점에서 유의한 감소를 보였으나, 혈압조절 기준에 따른 차이는 없었다. eGFR의 경우, A군(Standard 혈압 조절군) 대비 B군(strict 혈압 조절군)에서 eGFR 수치는 감소했으나 유의하지는 않았다. 8주 시점의 경우에만 A군, B군 모두 유의한 eGFR 감소를 나타냈지만 투여군 간 차이는 없었다.
탐색적으로 베이스라인 대비 4, 8, 12, 24주 시점에서의 피마살탄군의 SiSBP 및 SiDBP에 대하여, 모든 시점에서 유의한 혈압강하를 나타냈다.
안전성 측면에서 이상반응 및 약물이상반응 발현율은 예상 가능한 이상반응으로 대부분 경증이었으며, 중대한 이상반응, 임상시험용 의약품의 투여 중단을 초래한 이상반응과 임상실험실적 검사, 신체검진, 활력징후 (맥박, 체중), 기립성 저혈압 검사, 심전도 검사 및 흉부 X-ray검사에서도 임상적으로 유의한 이상반응은 보고되지 않았다.
본 임상시험의 결과를 종합하였을 때, 피마살탄 투여는 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환 환자의 알부민뇨 감소에 있어 유효하고 안전하게 사용될 수 있는 약제이다. 따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 140mmHg 이상 180mmHg 미만의 수축기 혈압 및 110 mmHg 미만의 이완기 혈압; 30ml/분/1.73m2 이상의 추정사구체여과율(eGFR); 및 30mg/g 이상의 알부민뇨를 갖는 대상체에게 투여되어 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장 질환의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (15)
- 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 조성물은
140mmHg 이상 180mmHg 미만의 수축기 혈압 및 110 mmHg 미만의 이완기 혈압;
30ml/분/1.73m2 이상의 추정사구체여과율(eGFR); 및
30mg/g 이상의 알부민뇨;
를 갖는 대상체에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 피마살탄 칼륨염인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 수화물은 피마살탄 칼륨염 삼수화물인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 경구 투여용인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 1일 1회 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 1일 1회 24주 동안 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 1일 투여 용량은 60mg 내지 120mg인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 상기 대상체의 알부민뇨를 감소시키는 것인, 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 조성물은 상기 대상체의 알부민뇨를 30% 이상 감소시키는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 투여 24주 이내에 추정사구체여과율(eGFR)을 감소시키는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체의 수축기 및 이완기 혈압을 강하시키는 것인, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 대상체의 수축기 혈압을 140mmHg 미만으로 강하시키는 것인, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 대상체의 수축기 혈압을 130mmHg 미만으로 강하시키는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 투여 24주 이내에 심혈관 복합평가 변수 및 신장 복합평가 변수를 발생시키지 않는 것인, 약학적 조성물로서,
상기 심혈관 복합평가 변수는 심근경색증 (MI), 뇌졸중 (Stroke), 심부전 및 불안정 협심증으로 인한 입원, 관상동맥 재관류술, 말초혈관 재관류술 및 사망으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이고,
상기 신장 복합평가 변수는 베이스라인 대비 추정사구체여과율(eGFR)의 50% 이상 감소, 말기 신부전으로의 진행 및 사망으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
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