CN111511369A - 预防以及治疗糖尿病伴发的心血管疾病的药物组成物、其包含氨氯地平、络舒坦以及瑞舒伐他汀、以及包含所述组成物的复合物制备 - Google Patents

预防以及治疗糖尿病伴发的心血管疾病的药物组成物、其包含氨氯地平、络舒坦以及瑞舒伐他汀、以及包含所述组成物的复合物制备 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病的药物组成物以及一种包含所述药物组成物的复合制剂。所述药物组成物包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。

Description

预防以及治疗糖尿病伴发的心血管疾病的药物组成物、其包 含氨氯地平、络舒坦以及瑞舒伐他汀、以及包含所述组成物的 复合物制备
技术领域
本申请案主张分别于2017年10月17日及2018年9月19日在韩国知识产权局提出申请的韩国专利申请案第10-2017-0134809号及第10-2018-0112376的权利，所述专利申请案的公开内容全文并入本案供参考。
一或多个实施例是有关于预防或治疗心血管疾病，且更具体而言，涉及一种预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病的药物组成物以及一种包含所述药物组成物的复合制剂，所述药物组成物包含氨氯地平、络舒坦以及瑞舒伐他汀。
背景技术
心血管疾病为导致死亡的主要原因之一，并且是由例如高血压、血脂异常、糖尿病等慢性病症与例如吸烟、肥胖等各种风险因素的复杂相互作用而引起的多因素疾病，而且存在两种或更多种心血管疾病同时发生的许多情形。根据韩国高血压学会(the KoreanSociety of Hypertension)、韩国糖尿病协会(the Korean Diabetes Association)及韩国脂质动脉粥样硬化学会(the Korean Society ofLipid Atherosclerosis)关于疾病流行及治疗状况的联合报告，同时患有高血压、糖尿病及血脂异常所有这些疾病的患者人数在近十年间(2006年与2016年之间)自34万急剧增加至141万。
特别是，糖尿病以及其他心血管疾病(例如高血压、血脂异常等)的患病率持续增加，且例如，已知糖尿病患者罹患高血压的风险为非糖尿病患者罹患高血压的风险的约两倍，高血压很容易因糖尿病引起的微血管(肾病及视网膜病变)及大血管并发症而被引发或加重，且60％至70％的糖尿病患者患有高血压。此外，亦已知在相反的情形中，高血压患者罹患糖尿病的风险高。亦已知的是，糖尿病患者被归类为血脂异常的极高风险组，约30％的糖尿病患者显示出血浆甘油三酯(triglyceride，TG)的浓度增加，且糖尿病患者中因心血管疾病导致的死亡率为非糖尿病患者的死亡率的约2至4倍。此外，发现糖尿病患者中葡萄糖耐量异常，甘油三酯逐渐增加以及HDL胆固醇逐渐降低。作为2型糖尿病并发症而出现的最常见类型的脂质紊乱是高甘油三酯血症及低HDL胆固醇血症，且根据第三次全国健康与营养检查调查(Third National Health andNutrition Examination Survey，NHANESIII)，约85％的2型糖尿病患者的LDL胆固醇为100毫克/分升(mg/dL)或高于100毫克/分升，42％的患者的甘油三酯为200毫克/分升或高于200毫克/分升，且62％的患者的HDL胆固醇低于45毫克/分升。心血管疾病的此种增加在1型糖尿病及2型糖尿病二者中皆有发生。
因此，存在糖尿病患者伴有心血管疾病的许多情形，并且由于与糖尿病共病，即使当患者具有相同或相似的疾病时，其病理生理或药物治疗反应亦可能与该些非糖尿病患者的病理生理或药物治疗反应不同，并且存在血压或脂质浓度无法控制或通过使用现有的药物治疗很难控制的许多情形。此外，伴有糖尿病的心血管疾病患者必须服用大剂量的各种药物，从而造成不便及不适，并且经常忽视服用药物。结果，不能达成目标治疗效果，因此，社会负担及医疗费用巨大。因此，为了治疗伴有糖尿病的心血管疾病，需要开发考虑到所伴随疾病以及患者组的特征而定制的心血管疾病治疗剂以及复合制剂。
韩国专利公开案第10-2007-0068658号公开了包含氨氯地平及辛伐他汀的制剂，但未公开能够有效控制糖尿病患者组中的血压及脂质浓度的制剂。因此，作为反复进行研究及临床试验的结果，本公开的发明人开发了对伴有糖尿病的心血管疾病表现出优异的治疗及预防效果的药物组成物以及包含所述药物组成物的复合制剂。
发明内容
技术问题
一或多个实施例包括一种预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病的药物组成物。
一或多个实施例包括一种预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病的复合制剂。
一或多个实施例包括一种预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病的方法。
另外的实施例将在以下说明中予以部分地阐述，且部分地将通过所述说明而显而易见，或者可通过实践所呈现的实施例而得知。
解决方案
根据一或多个实施例，一种预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病的药物组成物包含氨氯地平(amlodipine)或其药学上可接受的盐、络舒坦(losartan)或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或其药学上可接受的盐。
根据一或多个实施例，一种预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病的复合制剂包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
根据一或多个实施例，提供一种通过使用组成物来治疗伴有糖尿病的心血管疾病的方法，所述组成物包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
发明的有益效果
从前述描述中显而易见的是，根据一个实施方案，包含氨氯地平，络舒坦和瑞舒伐他汀的药物组合物在控制糖尿病并发的心血管疾病中，特别是在患有糖尿病和心血管疾病的患者中，具有控制血压和改善脂质水平的优异效果。伴有糖尿病的高血压和血脂异常，具有改善血压和血脂水平的优异效果。当氨氯地平或其药学上可接受的盐，络舒坦或其药学上可接受的盐，以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐同时并用时，该药物组合物在伴随糖尿病的高血压和血脂异常的治疗或预防方面具有优异的效果，与仅每种单一成分单独给药、或它们中的任何一种或仅其两种的组合给药相比。另外，该药物组合物有效地降低了DM患者组中的平均坐位收缩血压和平均舒张血压，有效地降低了升高的TG水平，并且表现出优异的血压正常化和LDL-C治疗目标达成率。
根据一个实施方案的复合制剂可以增强患者的用药便利性和用药依从性，并且可以降低用药成本。另外，该复合制剂有效地预防或治疗应该同时服用高血压治疗剂和血脂异常治疗剂的糖尿病患者的心血管疾病。
附图说明
结合附图阅读以下对实施例的说明，该些和/或其他实施例将变得显而易见并且更容易理解，在附图中：
图1示出根据对糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者组与非糖尿病患者组施用的药物得到的平均坐位收缩血压(sitSBP)变化(毫米汞柱)的测量结果。
图2示出根据对糖尿病患者组与非糖尿病患者组施用的药物得到的平均坐位舒张血压(sitDBP)变化(毫米汞柱)的测量结果。
具体实施方式
现在将详细参考实施例，其实例在附图中示出，其中相同的参考编号始终表示相同的元件。就此而言，本发明的实施例可具有不同的形式，并且不应该被解释为限于本文中所给出的说明。因此，下面通过参考附图来阐述实施例仅是为了解释本说明的各实施例。本文所使用的术语“和/或(and/or)”包括相关联所列项中一或多个项中的任一者及所有组合。例如“...中的至少一者(at least one of)”等表达，当在一列表元件之前时，是修饰整个元件列表而非修饰所述列表的个别元件。
在下文中，将更详细地阐述本公开。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语皆具有与相关技术中本领域技术人员通常所理解的含义相同的含义。另外，本文阐述了合适的方法或样品，但是类似或等同的方法或样品亦在本说明书的范围内。此外，除非本文另有说明，否则本文所述的数值被认为包括含义“约(about)”。本文所提及的所有出版物的内容皆全文并入本文供参考。本文所使用的术语“约”意味着所述值可在一定程度上变化。例如，所述值可以变化10％、5％、2％或1％。例如，表达“约5”被解释为包括4.5与5.5之间、4.75与5.25之间、4.9与5.1之间、或4.95与5.05之间的某一值。本文所使用表达“具有(has)”或“可具有(may have)”以及“包括(includes)”或“可包括(mayinclude)”等表示存在对应的特征(例如，值或例如成分等组分)，且并不旨在排除其他特征的存在。
本公开的一个实施例提供一种用于预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病的药物组成物，所述药物组成物包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
本文所使用的术语“心血管疾病(cardiovascular disease)”旨在不仅包括由于例如体内循环系统的异常及功能障碍、其损伤等各种原因而直接发生的疾病，且亦包括由该些直接疾病诱发的继发性疾病。例如，心血管疾病可包括高血压、血脂异常、心绞痛、动脉痉挛、心律不整、心脏肥大、脑梗塞、充血性心衰竭、动脉硬化、冠心病或心肌梗塞。
本文所使用的术语“血压(bloodpressure)”是指沿着血管壁上的血管流动的血液的压力。血压总结为收缩(最大)血压及舒张(最小)血压两个度量标准，并且在一般情形中，当心脏收缩时，静息期间的正常血压为100毫米汞柱(mmHg)至140毫米汞柱，且当心脏扩张时，正常血压为60毫米汞柱至90毫米汞柱，并且血压持续为140/90毫米汞柱或高于140/90毫米汞柱的情形称为高血压。
本文所使用的术语“高血压(hypertension)”是指血压高于正常范围的慢性疾病。高血压可分为本态性高血压(原发性高血压)及继发性高血压。根据韩国疾病分类标准(Korean Standard Classification of Diseases，KCD)，本态性高血压与继发性高血压通过不同的疾病分类代码加以区分。已知大约90％至95％的病例被归类为本态性高血压而没有明显的基本医学原因，且其余5％至10％(继发性高血压)是由影响肾脏、动脉、心脏或内分泌系统的其他健康状况造成。例如，肥胖、高脂血症、糖尿病及高血压的聚集可称为“代谢症候群”或“胰岛素抵抗症候群”。高血压可能伴有例如头晕、头痛、心悸、呼吸困难等症状，并且若人体处于长期高血压状态，则可能导致许多并发症，例如中风、冠心病、肾衰竭等。本文所使用的术语“并发症”是指某种疾病中存在其他症状。
本文所使用的术语“本态性(原发性)高血压(KCD分类代码：I10)”是指由于遗传因素与环境因素的复杂相互作用而发生的最常见类型的高血压。此外，本态性高血压为糖尿病的常见症状，并且胰岛素抵抗(其为类固醇代谢缺乏(或代谢症候群)的一个要素)亦可能引起高血压。本文所使用的术语“继发性高血压(KCD分类代码：I15)”由可识别的原因造成，并且肾病为常见的继发性原因之一，并且原因的实例可包括库兴氏症候群(Cushing′ssyndrome)、甲亢、甲状腺机能减退、肢端肥大症、康氏症(Conn syndrome)、醛固酮增多症、甲状旁腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、糖尿病、睡眠呼吸暂停、妊娠、主动脉缩窄、甘草或类固醇药物以及非法药物。继发性高血压可根据其原因及KCD分类代码再次分类为肾血管性高血压(I15.0)、其他肾脏疾病引起的继发性高血压(I15.1)、内分泌紊乱引起的继发性高血压(I15.2)、其他继发性高血压(I15.8)、不明确的继发性高血压(I15.9)等。
高血压的诊断标准可为坐位收缩血压(sitSBP)高于140毫米汞柱或坐位舒张血压(sitDBP)高于90毫米汞柱。根据经修订的JNCVIII指南(2014年)，一般患者(非糖尿病或慢性肾病患者)的血压正常化标准对于年龄为60岁或大于60岁的人而言为低于150/90毫米汞柱以及对于年龄低于60岁的人而言为低于140/90毫米汞柱，且糖尿病患者或慢性肾病患者的血压正常化标准在所有年龄皆为低于140/90毫米汞柱。
本文所使用的术语“高脂血症(hyperlipidemia)”是指血液中存在不必要的大量脂质物质并积聚在血管壁中，从而引起炎症，导致心血管疾病发生的病症，并且亦称为血脂异常，此表示血脂状态异常。为了治疗高脂血症，药物治疗主要与通过饮食控制及运动以及维持适当体重来改善生活方式一起使用，且对于药物治疗，他汀类药物被广泛使用，并且该些药物充当HMG-CoA还原酶抑制剂，因此具有抑制胆固醇合成的效果。此外，该些药物可以强烈降低LDL-胆固醇值，并部分降低甘油三酯值。
对于血脂异常的诊断标准，与以下任一项对应的情形可被诊断为血脂异常(血液LDL-胆固醇(LDL-C)浓度≥130毫克/分升、血液HDL-胆固醇(HDL-C)浓度＜60毫克/分升、血液甘油三酯浓度≥150毫克/分升、以及总胆固醇浓度＞200毫克/分升)。对于血脂异常的诊断标准，根据例如糖尿病、吸烟、高血压、年龄、家族史(例如早期冠状动脉疾病等)风险因素的纳入，待治疗的血脂异常的风险可分类为超高风险组、高风险组、中度风险组及低风险组，并且可根据该些组来设定治疗目标。
心血管疾病可能伴有糖尿病。伴有糖尿病的心血管疾病是指糖尿病的症状其中之一，其与糖尿病同时发生或作为原发疾病发生，或伴有糖尿病的心血管疾病作为其后发生的后遗症或并发症。例如，所述疾病可包括由于糖尿病或用于治疗糖尿病的药物而发生的心血管疾病，并且可能是由于糖尿病引起的后遗症或并发症。另外，例如，所述疾病为心血管疾病后发生的后遗症或并发症其中之一，并且包括另外发生糖尿病的情形。
本文所使用的术语“糖尿病(diabetes mellitus(DM)或diabetes)”是指一组具有持续很长时间的高血糖值的代谢疾病。可能会由于胰腺不能充分产生胰岛素或身体细胞不能对所产生的胰岛素作出适当反应而发生糖尿病。由糖尿病引起的急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗性非酮症昏迷等。此外，由糖尿病引起的严重的长期并发症包括心血管疾病、中风、慢性肾衰竭、糖尿病性溃疡、糖尿病性视网膜病等。
本文所使用的术语“葡萄糖毒性(glucose toxicity)或糖毒性(glucotoxicity)”是指由于高血糖值而对产生以及使用胰岛素的身体细胞所造成的损害。由长期高血糖引起的葡萄糖毒性可诱发组织依赖性胰岛素抵抗并因此加重称为代谢症候群的肾病、视网膜病、血脂异常、高血压、高甘油三酯血症、肥胖以及心血管疾病，或可引起该些疾病的继发性并发症。葡萄糖毒性可能导致糖尿病诱发的心脏病。
本文所使用的术语“胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)”是指由于胰岛素降低血糖的能力降低而使细胞不能有效地燃烧葡萄糖。当胰岛素抵抗高时，人体产生过量的胰岛素，结果可能引起高血压、高脂血症或糖尿病。例如，在2型糖尿病中，不能识别肌肉及脂肪组织中胰岛素的增加，因此不会发生胰岛素作用。此种胰岛素抵抗为2型糖尿病及性质未定的本态性高血压中常见的病理生理现象，并且在血浆胰岛素浓度高的患者的情形中，与胰岛素浓度低的人相比，患高血压的可能性显著增加，而且长期胰岛素治疗会导致体重增加等，因此可能成为高血压的风险因素。由于胰岛素抵抗，可能发生糖尿病诱发的心脏病。
已经提出了在糖尿病患者中发生的胰岛素抵抗如何导致血压升高的各种机制。例如，胰岛素经由一氧化氮(NO)途径产生作为一种血管松弛剂的一氧化氮以使血管松弛，并且由于此种胰岛素反应中的抵抗而不能适当地发生血管松弛，导致血压升高。另外，由于高血液胰岛素浓度，血压会因交感神经系统兴奋、血管平滑肌肥大以及钠及体液潴留而增加。糖尿病患者的高血糖值刺激肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)，从而导致血压升高。此外，已知胰岛素经由下列而直接或间接地影响血压：增加内皮素-1及血浆蛋白原活化因子抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-，PAI-1)的分泌，增加活性氧物质的产生，抑制核因子卡巴B(nuclear factor kappa B，NF-κB)，抑制血小板聚集等。此外，胰岛素抵抗及高胰岛素血症促使动脉硬化，因此亦参与继发性血压升高。
伴有糖尿病的心血管疾病包括由于身体循环系统异常及功能障碍、其损伤等直接或间接原因引起的心血管疾病而发展出糖尿病作为后遗症或并发症的情形。
另外，伴有糖尿病的心血管疾病可包括由于糖尿病、葡萄糖毒性或胰岛素抵抗引起的心血管疾病或者由于心血管疾病引起的内分泌紊乱而一并发展出糖尿病的情形。伴有糖尿病的心血管疾病可为例如高血压、血脂异常(高脂血症)、心绞痛、动脉痉挛、心律不整、心脏肥大、脑梗塞、充血性心衰竭或心肌梗塞。伴有糖尿病的心血管疾病可以在病理生理学及临床上与单独发生而不伴有糖尿病的疾病区分开。在一个实施例中，当以相同剂量施用与治疗不伴有糖尿病的心血管疾病的药物相同的药物时，伴有糖尿病的心血管疾病可表现出不同的药物反应，并且例如尽管非糖尿病患者组显示出适当的治疗结果，然而糖尿病患者组可能无法达到正常血压或正常血脂(正常血脂值)。
在一个实施例中，伴有糖尿病的心血管疾病可指示其中选自高血压、血脂异常、心绞痛、动脉痉挛、心律不整、心脏肥大、脑梗塞、充血性心衰竭及心肌梗塞的至少一种心血管疾病与糖尿病同时发生的情形。根据一个实施例，伴有糖尿病的心血管疾病可指示其中高血压及血脂异常与糖尿病同时发生的情形。
在一个实施例中，伴有糖尿病的心血管疾病可为满足以下条件中的至少一者的疾病：
(1)空腹8小时或大于8小时时间后血浆葡萄糖≥126毫克/分升，
(2)任意血浆葡萄糖值≥200毫克/分升，加上选自多尿、烦渴、多食、饥饿感及性质未定的体重减轻的至少一种症状，
(3)75克口服葡萄糖耐量检验后2小时血浆葡萄糖≥200毫克/分升，以及
(4)糖化血红蛋白(HbA1c)值≥6.5％，
同时满足以下条件中的至少一者：
(a)坐位收缩血压(sitSBP)≥140毫米汞柱，
(b)坐位舒张血压(sitDBP)≥90毫米汞柱，
(c)血液LDL-胆固醇(LDL-C)浓度≥130毫克/分升，
(d)血液HDL-胆固醇(HDL-C)浓度＜60毫克/分升，
(e)血液甘油三酯浓度≥150毫克/分升，以及
(f)总胆固醇浓度＞200毫克/分升。
条件(a)至(f)可根据关于高血压或血脂异常的诊断的指南的修订而改变。
条件(1)的空腹8小时或大于8小时时间后的血浆葡萄糖(FPG)是指在餐后空腹至少8小时的状态下测量的血糖值。
在条件(2)中，多尿、烦渴、多食、饥饿感及性质未定的(原因未知的)体重减轻是指糖尿病的典型症状。此外，该些症状亦可能包括疲劳、视力模糊及伤口恢复缓慢。任意血浆葡萄糖值是指不考虑最后进餐时间而测量的血糖值。
条件(3)的口服葡萄糖耐量检验(oral glucose tolerance test，OGTT)通过在检验前空腹至少8小时并在空腹状态下摄取75克葡萄糖溶液后2小时测量血糖值来进行。
条件(4)的糖化血红蛋白(HbAlc)值是指表示使葡萄糖通过与患者的血红蛋白反应而与之结合所获得的糖化血红蛋白浓度的值，并且为三个月血糖值的平均值的量度。在2010年，美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)采用6.5％或大于6.5％的糖化血红蛋白作为糖尿病的诊断标准。标记糖化血红蛋白的方法可大致分为通过美国国家糖血红蛋白标准化计划(National Glycohemoglobin standardization Program，NGSP)比较方法进行的标准化以及通过欧洲国际临床化学联合会(International FederationofClinical Chemistry，IFCC)参考方法进行的标准化。根据NGSP方法，通过层析法将Hb分离成亚型(HbA1a、HbA1b及HbA1c)，并将HbA1c以百分比(％)表达。根据IFCC方法，测量HbA1c并以毫摩尔/摩尔(mmol/mol)表达，其中葡萄糖结合Hb的N-末端的缬胺酸。例如，通过NGSP方法测量的6.5％的糖化血红蛋白对应于通过IFCC方法测量的48毫摩尔/摩尔的糖化血红蛋白。条件(1)至(4)可以根据关于糖尿病诊断的指南的修订而改变。
例如，由于糖尿病患者属于风险类别C，根据实施例的药物组成物可施用予血液低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)浓度在100毫克/分升或高于100毫克/分升与250毫克/分升或低于250毫克/分升之间且血液甘油三酯浓度小于400毫克/分升的糖尿病患者。
糖尿病可分为糖尿病1型或1型糖尿病(T1DM)；糖尿病2型或2型糖尿病(T2DM)；以及妊娠糖尿病。糖尿病1型或1型糖尿病(T1DM)是由于不能产生足够量的胰岛素引起的，并且亦被称为“胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)或青少年糖尿病”，并且其具体原因尚未被发现。糖尿病2型或2型糖尿病(T2DM)开始于胰岛素抵抗，其中细胞不能对胰岛素做出适当反应，且随着疾病进展亦可能经历胰岛素缺乏，并且亦可被称为“非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)”或“成人糖尿病”。已知此疾病主要由于体重过重及运动不足而发生。妊娠糖尿病为第三种类型的糖尿病，其发生于没有糖尿病史的孕妇中，并发展成高血糖症。在糖尿病患者中，高血压可能成为肾病的风险因素，且随着糖尿病患病周期的增加，患高血压的风险可能会增加。根据一个实施例，在伴有糖尿病的心血管疾病中，糖尿病可为2型糖尿病。
在糖尿病患者组中，伴随心血管疾病(例如高血压、血脂异常、心绞痛、动脉痉挛、心律不整、心脏肥大、脑梗塞、充血性心衰竭、心肌梗塞等或其他代谢性疾病)的风险可能会增大。此外，在一组患有心血管疾病的患者中，可能增加伴有糖尿病或其他代谢疾病的风险。
伴有糖尿病的心血管疾病可为其中糖尿病与选自高血压及血脂异常的至少一种心血管疾病同时发生的疾病。在一个实施例中，伴有糖尿病的心血管疾病可为伴有糖尿病的高血压或血脂异常。在一个实施例中，伴有糖尿病的心血管疾病可为糖尿病性高血压或糖尿病性血脂异常。
独立于正常高血压，糖尿病可以改变心血管或心肌功能、结构等。本文所使用的术语“糖尿病性高血压”是指伴有糖尿病而发生的高血压，并且旨在包括在进行药物治疗时同时发生高血压与糖尿病的情形、在高血压前发生糖尿病的情形或在高血压后发生糖尿病的情形。在糖尿病性高血压中，由糖尿病引起的高血压发生或改变的机制可能是例如由于胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可能导致胰岛素诱导的血管舒张丧失，并且可能由于高胰岛素血症、交感神经系统活化等而诱导体内的钠及水分增加。另外，肾功能由于糖尿病而恶化，从而导致体液增加，这可能是血压升高的原因。糖尿病增加大血管或冠状动脉中的动脉粥样硬化，因此可能导致异常的生理状况，从而导致敏感性降低。因此，其可能引起新的高血压发生、高血压症状加重或现有高血压药物的药物治疗效果降低。
根据现有关于糖尿病性高血压的研究的临床结果，作为ACE抑制剂的培哚普利(perindopril)以及作为噻嗪类利尿剂的吲达帕胺(indapamide)降低了大血管疾病及微血管疾病的死亡率及发生率。然而，ACE抑制剂禁用于血管性水肿及双侧肾动脉狭窄的患者，当肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)降低30％或大于30％、肌酐升高且患上高钾血症时应减量或停止使用，并需要密切关注，因为应定期监测电解质及肾功能。另外，当以高剂量使用噻嗪类利尿剂时，血糖可能增加，胰岛素分泌可能受到抑制，胰岛素抵抗可能增加，并且血糖控制可能加重。
根据实施例的包含氨氯地平或其药学上可接受的盐的药物组成物抑制高血压进展，抑制糖尿病患者中的微血管/大血管并发症，保护心血管系统，抑制糖尿病性肾病患者的肾功能恶化，延伸外周血管，且增加血流量，从而增强胰岛素敏感性。此外，根据实施例的包含络舒坦或其药学上可接受的盐的药物组成物延伸外周血管，且增加血流量以增强胰岛素敏感性。
术语“糖尿病性血脂异常”是指作为糖尿病并发症而发生的血脂异常。糖尿病性血脂异常可能是由取决于糖尿病的胰岛素抵抗导致。胰岛素抵抗通常伴有血脂异常，且其机制尚不清楚，但众所已知与脂蛋白代谢紊乱相关联。例如，在相对良好控制的2型糖尿病中观察到的高甘油三酯血症可能是由于腹腔脂肪堆积导致肝门静脉中的游离脂肪酸浓度增加，这被认为是导致糖尿病的原因之一。引入肝脏的游离脂肪酸在肝脏中被酯化成甘油三酯并增加极低密度脂蛋白的产生。在糖尿病控制不佳的患者中，经常观察到2b型高胆固醇血症，其中LDL-胆固醇与极低密度脂蛋白同时增加，并且在此种情形中，当使用胰岛素等控制血糖时，LDL-胆固醇亦与极低密度脂蛋白浓度的降低一起降低。
糖尿病性血脂异常的性质可概括为：1)血液甘油三酯增加，2)HDL胆固醇降低，以及3)LDL发生化学变性。特别地，关于1)，高甘油三酯血症常见于糖尿病中，并且可能主要是由于肝脏中VLDL-甘油三酯(very-low-density lipoprotein-triglyceride，VLDL-TG)过量产生以及其在外周组织中的去除减少而造成。在糖尿病中，胰岛素缺乏或胰岛素抵抗增加了脂肪组织中游离脂肪酸的释放，导致游离脂肪酸的摄取增加，因此肝脏中VLDL的合成增加。同时，在脂肪组织及肌肉中，由于胰岛素缺乏及胰岛素抵抗，参与VLDL-TG分解的脂蛋白脂肪酶的活性降低，因此VLDL-TG的去除减少，从而增加血液甘油三酯。关于2)，在糖尿病中HDL的浓度通常会降低，且特别是HDL2降低是糖尿病的特征，但尚未发现其准确的机制。目前推测的机制包括由于脂蛋白脂肪酶的活性降低而可能发生VLDL及乳糜微粒代谢紊乱且因此未能适当地发生HDL3向HDL2的转化，由于参与肝脏中的HDL代谢的肝脂肪酶的活性增加而导致HDL代谢增加等。关于3)，虽然研究人员报告了关于LDL浓度是否在糖尿病中增加的不同结果，因此无法得出明显的结论，但据报导LDL存在结构性变化，此与动脉硬化的发生相关联，并且众所已知的发现的实例可包括由于高血糖引起的LDL的糖化以及由于血液中抗氧化能力的降低而引起的LDL的氧化。
作为血脂异常的现有药物疗法，有一种施用烟碱(niacin)、烟碱酸(nicotinicacid)制剂、贝特类(fibrate)衍生物或雌激素的方法。烟碱是抑制脂肪组织中的脂肪分解的药物，但其作用持续时间短，因此导致游离脂肪酸的反弹增加以及高血糖症，使得烟碱用于治疗糖尿病性血脂异常的用途受到限制。烟碱酸制剂具有长的作用持续时间，对脂肪分解表现出强烈的抑制效果，并且具有较少的例如游离脂肪酸的反弹增加及高血糖症等副作用，因此经常选用，特别是当TG值大幅增加时，但是可能具有严重潮红等副作用。对于甘油三酯单独升高或与胆固醇一起升高的情形，可首先选择贝特类衍生物，但在2005年，人用药品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)的药物警戒部门坚持认为所述药物缺乏长期心血管疾病风险证据并重新评估了此药物，结果宣布了其结论，贝特类衍生物不能作为治疗血脂异常的首选。根据实施例的包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组成物包括高强度他汀类(statin)药物，并且具有控制动脉硬化性心血管疾病以及伴有糖尿病的心血管疾病中的血压及脂质浓度的优异效果。
根据一个实施例，提供一种包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组成物作为该些伴有糖尿病的心血管疾病中糖尿病患者的定制治疗剂。
术语“氨氯地平”为[3-乙基5-甲基2-[(2-胺基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸酯](3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyI]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1，4-dihydropyridine-3，5-dicarboxylate)的通用药物名称，并且氨氯地平为钙通道阻断剂，其可阻断心肌及血管平滑肌表面上的钙离子通道从而使血管平滑肌松弛，并通过使肾脏的传入小动脉松弛来增加肾小球滤过率从而产生利尿作用，并由此表现出降血压的效果。特别是，作为第三代钙通道阻断剂(calciumchannelblocker，CCB)的氨氯地平由于当口服施药时吸收缓慢且半衰期长约35小时至约40小时，因此表现出长期缓慢的降血压效果，减轻例如直立性低血压等副作用，有效预防收缩期高血压及中风，并且适用于治疗心绞痛，因为其会引起冠状动脉扩张。
术语“络舒坦”为2-丁基-4-氯-1-[{2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(2-butyl-4-chloro-1-[{2′-(1H-tetrazole-5-yl)[1，1′-biphenyl]-4-y1]methyl]-1H-imidazole-5-methanol)的通用药物名称，且络舒坦为所开发的第一种基于血管紧张素受体拮抗剂的成分。络舒坦通过充当抗血管紧张素II的受体的选择性及竞争性拮抗剂而具有降血压的效果，其为有效的血管收缩剂且有效地治疗高血压、心衰竭、缺血性外周循环紊乱、心肌缺血(心绞痛)等，或预防心肌梗塞后心衰竭的进展。
术语“瑞舒伐他汀”为[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)胺基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]((E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidine-5-y1]-(3R，5S)-3，5-dihydroxyhept-6-enoic acid)的通用药物名称，且为通过充当HMG-CoA还原酶抑制剂而抑制肝脏中的胆固醇合成的他汀类药物，增加肝细胞表面上的低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein，LDL)受体的数量，并通过促进LDL的摄取及分解来降低血浆胆固醇及脂蛋白的值。此外，瑞舒伐他汀有益地改变循环LDL颗粒的品质以及减少LDL的产生及LDL颗粒的数量，并且不仅用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症或动脉粥样硬化，且亦用于预防例如中风、心肌梗塞等心血管疾病。
根据实施例的药物组成物具有优异的控制血压及改善脂质的效果，尤其是在糖尿病患者中，并且特别是在糖尿病患者组中具有优异的坐位收缩血压降低效果及优异的脂质改善效果。与非糖尿病患者组相比，特别是在糖尿病患者组中通过使用包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的药物组成物而获得的优异的降血压效果及优异的脂质改善效果是关于高血压或血脂异常的治疗剂技术中不可预测的新颖效果。
在一个实施例中，在施用包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物8周后观察糖尿病患者组时，相对于非糖尿病患者组，糖尿病患者组表现出平均坐位收缩血压(平均sitSBP)约1.4倍(约1.36倍)(参见实验例1)的更大的下降。自所述结果确认到，包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物有效地降低了糖尿病患者组的平均sitSBP。
在一个实施例中，在施用包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物8周后观察糖尿病患者组时，相对于非糖尿病患者组，糖尿病患者组表现出平均坐位舒张血压(平均sitDBP)约1.2倍(约1.18倍)的更大的下降(参见实验例2)。自所述结果确认到，包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物有效地降低了糖尿病患者组中的平均sitDBP。
在一个实施例中，确认到与施用仅包含氨氯地平及络舒坦或仅包含络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物的情形相比，包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物在施用后8周有效地降低了甘油三酯(TG)(参见实验例3(1)及3(2))。
在一个实施例中，尤其是在对糖尿病患者组施用后8周，包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物表现出甘油三酯(TG)调节效果增加。特别地，当通过改变所施用药物的组成以及施用药物的组而对仅施用络舒坦及瑞舒伐他汀的情形与施用氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的情形进行比较时，与仅施用络舒坦及瑞舒伐他汀的情形相比，尽管进一步添加氨氯地平，但在非糖尿病患者组中没有表现出更高的甘油三酯(TG)降低，并且由于添加了氨氯地平而使对TG的调节相当令人不满意。相反，与仅包含络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物相比，由于施用了包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物，糖尿病患者组显示出约1.9倍(约1.93倍)的更大的甘油三酯(TG)降低。根据该些结果，确认到糖尿病患者组由于施用了包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物而具有更大的TG降低，从而表现出增强的TG调节效果(参见实验例3(3))。
在一个实施例中，与仅施用氨氯地平及络舒坦的情形或者仅施用络舒坦及瑞舒伐他汀的情形相比，在施用了包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物后4周或8周，观察到高的血压正常化率(参见实验例4(1))。此外，包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物对于心血管风险分类组C的情形亦表现出高的血压正常化率，并且在所有心血管风险分类组A、B及C中皆表现出优异的血压正常化率(参见实验例4(2))。此外，包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物在伴有糖尿病的患者组中表现出比仅施用氨氯地平及络舒坦的情形或者仅施用络舒坦及瑞舒伐他汀的情形的血压正常化率更高的血压正常化率(参见实验例4(3))。根据该些结果，确认到包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物表现出优异的血压正常化率，并且在伴有糖尿病的患者组中亦表现出高的血压正常化率。
在一个实施例中，与仅施用氨氯地平及络舒坦的情形或仅施用络舒坦及瑞舒伐他汀的情形相比，在施用了包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物后4周或8周，观察到低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)治疗目标达成率及血压正常化率更高(参见实验例5(1))。此外，与仅施用氨氯地平及络舒坦的情形或者仅施用络舒坦及瑞舒伐他汀的情形相比，包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物表现出更高的LDL-C治疗目标达成率及更高的血压正常化率(参见实验例5(2))。根据该些结果，确认到包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的组成物表现出优异的LDL-C治疗目标达成率及优异的血压正常化率，并且在伴有糖尿病的患者组中亦表现出高的LDL-C治疗目标达成率以及高的血压正常化率。
在一个实施例中，所述药物组成物可用于预防或治疗同时患有糖尿病的高血压及血脂异常的患者。所述药物组成物可为用于预防或治疗糖尿病性高血压或糖尿病性血脂异常的组成物。在一个实施例中，所述药物组成物可为用于预防或治疗糖尿病性高血压的组成物。
根据高血压治疗剂的临床试验指南，在评价降血压效果时，一般是通过以下步骤来评价高血压治疗剂的有效性：首先利用治疗前后坐位收缩血压的变化作为主要评价项，并利用治疗前后坐位舒张血压的变化作为次要评价项。另外，高血压治疗反应的程度是指血压正常化率(满足以下条件的患者的百分比：治疗完成后收缩血压＜140毫米汞柱且舒张血压＜90毫米汞柱)以及血压反应率(满足以下条件的患者的百分比：治疗完成后，相对于基线值，收缩血压降低20毫米汞柱或大于20毫米汞柱且舒张血压降低10毫米汞柱或大于10毫米汞柱)(韩国食品药品监督管理局(Korea Food and Drug Administration)，国家食品药品安全评价研究所(National Institute ofFood and Drug Safety Evaluation)，2015年12月)。
在一个实施例中，与不伴有糖尿病的心血管疾病的情形相比，所述药物组成物可使坐位收缩血压降低约1.3倍或大于1.3倍，例如约1.36倍或大于1.36倍或者约1.4倍或大于1.4倍。相对于非糖尿病患者组，在糖尿病患者组中，所述药物组成物可显著地进一步使坐位收缩血压降低约1.3倍或大于1.3倍，例如约1.36倍或大于1.36倍或者约1.4倍或大于1.4倍，例如约1.3倍、约1.36倍、约1.4倍、约1.45倍或约1.5倍。在一个实施例中，与非糖尿病患者组相比，糖尿病患者组中所述药物组成物的坐位收缩血压的变化可为约1.3倍或大于1.3倍，或介于约1.2倍至约2.5倍、约1.3倍至约2.5倍、约1.3倍至约2.0倍、约1.35倍至约1.5倍或约1.3倍至约1.5倍范围内。
在一个实施例中，所述药物组成物可为用于降低糖尿病患者的坐位收缩血压的药物组成物。
在一个实施例中，在对糖尿病患者组及非糖尿病患者组施用后8周，所述药物组成物可分别表现出相对于基线值坐位收缩血压的降低(平均值±SD)为20.48±17.95毫米汞柱以及15.04±10.86毫米汞柱。在一个实施例中，在对糖尿病患者组及非糖尿病患者组施用后8周，所述药物组成物可分别表现出相对于基线值坐位收缩血压的最大降低值为52.00毫米汞柱及38.30毫米汞柱。
在一个实施例中，与不伴有糖尿病的心血管疾病的情形相比，所述药物组成物可使坐位舒张血压降低约1.2倍或大于1.2倍，例如约1.10倍或大于1.10倍，或者约1.18倍或大于1.18倍。相对于非糖尿病患者组，在糖尿病患者组中，所述药物组成物可以进一步使坐位舒张血压显著降低约1.2倍或大于1.2倍，例如约1.10倍或大于1.10倍，或者约1.18倍或大于1.18倍，例如约1.10倍、约1.15倍或约1.20倍。
在一个实施例中，所述药物组成物可为预防或治疗糖尿病性高血压或糖尿病性血脂异常的组成物。在另一实施例中，所述药物组成物可为预防或治疗糖尿病性高血压的组成物。
可通过所述药物组成物预防或治疗的心血管疾病可满足以下标准中的至少一者。以下标准可根据高血压或血脂异常诊断指南的修订进行修改(韩国高血压学会治疗指南及JNC 8报告(Treatment Guidelines of the Korean Society of Hypertension and JNC8report)，以及脂质动脉粥样硬化杂志(J Lipid Atheroscler)2015；4(1)：61-92)。
(a)坐位收缩血压(sitSBP)≥140毫米汞柱
(b)坐位舒张血压(sitDBP)≥90毫米汞柱
(c)血液LDL-胆固醇(LDL-C)浓度≥130毫克/分升
(d)血液HDL-胆固醇(HDL-C)浓度＜60毫克/分升
(e)血液甘油三酯浓度≥150毫克/分升
(f)总胆固醇浓度＞200毫克/分升
根据临床实践指南，正常血糖值如下：75克口服葡萄糖耐量检验后2小时的空腹血浆葡萄糖值低于100毫克/分升且血浆葡萄糖值低于140毫克/分升，并且空腹血糖紊乱表示空腹血浆葡萄糖值在100毫克/分升与125毫克/分升之间的情形，且葡萄糖耐量受损表明在75克口服葡萄糖耐量检验后2小时的血浆葡萄糖值在140毫克/分升与199毫克/分升之间的情形。
可应用表现出血压控制及脂质改善效果的药物组成物的受试者可为糖尿病患者组，例如，具有下列病症中的至少一者的受试者。另外，以下标准可按照本公开所属技术中已知的糖尿病诊断标准(例如，美国糖尿病协会(ADA)的2016年指南)，并且可根据所述指南有关此方面的修订加以改变。
(1)空腹8小时或大于8小时时间后血浆葡萄糖≥126毫克/分升，
(2)任意血浆葡萄糖值之200毫克/分升，加上选自多尿、烦渴、多食、饥饿感及性质未定的体重减轻的至少一种症状，
(3)75克口服葡萄糖耐量检验后2小时血浆葡萄糖≥200毫克/分升，以及
(4)糖化血红蛋白(HbA1c)值≥6.5％
在一个实施例中，相对于药物组成物的总量，当转化为氨氯地平游离碱形式时，氨氯地平或其药学上可接受的盐的量可介于约5毫克至约10毫克范围内，当转化为络舒坦游离酸形式时，络舒坦或其药学上可接受的盐的量可介于约45毫克至约100毫克范围内，且当转化为瑞舒伐他汀游离酸形式时，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的量可介于约5毫克至约20毫克范围内。在一个实施例中，所述药物组成物可以每天施用一次。
在一个实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐可以氨氯地平的形式以约5毫克至约10毫克、例如5毫克的量包含在所述药物组成物中。络舒坦或其药学上可接受的盐可以络舒坦的形式以约45毫克至约100毫克、例如50毫克或100毫克的量包含在所述药物组成物中。瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐可以瑞舒伐他汀的形式以约5毫克至约20毫克、例如5毫克、10毫克或20毫克的量包含在所述药物组成物中。剂量可根据症状、年龄、种族及性别而适当调整。
在另一实施例中，所述药物组成物所包含的氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的比率可为1∶10至20∶1至4。
在一个实施例中，所述药物组成物可以配制成固定剂量组合配方，包含上述剂量的氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，根据施用量，所述药物组成物可以一天施用一次至数次，例如一天一次或三次。例如，可以每天一次地施用包含5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀的药物组成物。
通过每天一次地施用包含5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀的药物组成物，可以增强患者便利性及用药依从性，并且亦可以在降血压效果方面获得最佳的药理学临床效果。
在一个实施例中，考虑到施用所述药物组成物的受试者的病理状况、其严重性等，可以施用所述药物组成物4周或多于4周或少于4周的时间或者8周或多于8周或少于8周的时间。当所述药物组成物以相同的组成及量施用时，例如，当所述药物组成物包含当转化为氨氯地平游离碱形式时其量为5毫克的氨氯地平或其药学上可接受的盐、当转化为络舒坦游离酸形式时其量为100毫克的络舒坦或其药学上可接受的盐以及当转化为瑞舒伐他汀游离酸形式时其量为20毫克的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐时，并且基于每日剂量施用，所述坐位收缩血压在糖尿病患者组中可以比在非糖尿病患者组中的降低更显著。
在所述药物组成物中，氨氯地平、络舒坦或瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐意指根据此项技术中公知的方法制备的盐，并且制备方法是此项技术中本领域技术人员已知的。特别地，药学上可接受的盐的实例包括但不限于药理学或生理学上可接受的以下无机酸、有机酸及碱所衍生的盐。合适的酸的非限制性实例可包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸(benzene sulfonic acid，besylicacid)及樟脑磺酸(camsylic acid)。合适的碱所衍生的盐的实例可包括但不限于例如钠或钾等碱金属的盐或例如钙或镁等碱土金属的盐。
氨氯地平的药学上可接受的盐是由形成含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐的酸形成，并且其实例可包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、苯磺酸盐及樟脑磺酸盐。例如，可以使用苯磺酸氨氯地平或樟脑磺酸氨氯地平。此外，氨氯地平包括氨氯地平外消旋体及(S)-氨氯地平。络舒坦的药学上可接受的盐可为例如络舒坦钾，但是本公开不限于此。此外，瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐可为例如瑞舒伐他汀钙或瑞舒伐他汀镁，但是本公开不限于此。
在一个实施例中，所述药物组成物可包含樟脑磺酸氨氯地平、络舒坦钾及瑞舒伐他汀钙。
在一个实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐可以同时或依序联合施用。
在一个实施例中，氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐可以包括所有上述成分的单一剂型施药或以分别包括各自的成分的多剂型施药。氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐可以单一剂型或分开的剂型联合施药。单剂型或分开的剂型可以是锭剂或胶囊形式。例如，当上述成分以分开的剂型存在时，成分可以经由不同的途径施药。当依序或独立地施用活性成分时，延迟施用第二成分不应该妨碍例如联合施用疗法的有益效果。在此上下文中，依序施药亦可包括但不限于例如活性成分的交替施药。
根据实施例的药物组成物的剂量可以根据将要施用药物组成物的受试者的年龄、性别、体重、病理状况及严重程度、施用途径或处方者的决定而变化。基于该些因素的合适剂量由此项技术中本领域技术人员确定。
所述药物组成物可以例如锭剂、胶囊、水性或油性悬浮液、乳液或适于口服施药的可分散粉末或颗粒的形式存在；以适于例如静脉内施药、皮下施药、肌肉内施药或血管内施药等胃肠外施药的水性或油性灭菌溶液或悬浮液形式存在；以适于局部施药的例如乳膏、凝胶或软膏等形式存在；或以适合直肠施药的栓剂形式存在。在一个实施例中，所述组成物以例如适于口服施药的锭剂或胶囊的形式存在。
在一个实施例中，所述药物组成物可还包含选自钙通道阻断剂(CCB)、血管紧张素II受体阻断剂(angiotensin II receptor blocker，ARB)及HMG-CoA还原酶抑制剂的用于预防或治疗心血管疾病的一或多种其他药物。用于预防或治疗心血管疾病的所述一或多种其他药物可以与所述药物组成物组合施药。
除氨氯地平之外，CCB的非限制性实例可包括硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)及维拉帕米(verapamil)。除络舒坦外，ARB的非限制性实例可包括替米舒坦(telmisartan)、缬舒坦(valsartan)、坎地舒坦(candesartan)、厄贝舒坦(irbesartan)及奥美舒坦(olmesartan)。除瑞舒伐他汀外，HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制性实例可包括普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)及匹伐他汀(pitavastatin)。所述药物组成物可还包含利尿剂，例如基于噻嗪类的利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、聚噻嗪(polythiazide)、西咪酰胺(xipamide)等。例如，可以采用使用两种或更多种药物治疗高血压的联合施药疗法来增强降血压效果并且亦互补地减少每种药物的副作用。例如，当采用使用CCB及ARB的联合施药疗法时，可以同时实现血管延伸及体液调节，因此可以获得联合施药的有利效果。
根据本公开的另一实施例，提供了一种用于预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病的复合制剂，所述复合制剂包含：氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
根据实施例的复合制剂可有效治疗患有高血压及血脂异常的患者。高血压及血脂异常中的每一者皆为心血管疾病的单一风险因素，并且当同时治疗所述两种疾病时，获得显著的临床效果。此外，所述复合制剂可以增强将同时施用氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的患者的用药便利性及用药依从性，并可能降低药费。特别是，由于疾病的特征，对应的患者疾病组主要由中年以后的老年患者组成，并且当考虑到存在需要同时施用多种药物的许多情形时，当施用复合制剂时用药依从性增加的效果更显著。
所述复合制剂中包含的氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的合适剂量与上文关于所述药物组成物所述的剂量相同。
在一个实施例中，所述复合制剂可以包含其量为约5毫克至约10毫克的氨氯地平或其药学上可接受的盐、其量为约50毫克至约100毫克的络舒坦或其药学上可接受的盐以及其量为约5毫克至约20毫克的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。例如，所述复合制剂可包含以下相应量的三种活性成分：5毫克、50毫克及5毫克；5毫克、50毫克及10毫克；5毫克、50毫克及20毫克；5毫克、100毫克及5毫克；5毫克、100毫克及10毫克；或5毫克、100毫克及20毫克。在一个实施例中，所述复合制剂可为锭剂、胶囊或胶囊型锭剂的形式。所述复合制剂可为双层锭剂形式或三层锭剂形式。
所述复合制剂可例如在第一混合部分中包含氨氯地平或其药学上可接受的盐及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐，并且在第二混合部分中包含络舒坦或其药学上可接受的盐，其中第一混合部分与第二混合部分以彼此物理上分离的状态存在。例如，第一混合部分及第二混合部分中的每一者可还包含药学上可接受的添加剂。
此外，所述复合制剂可以是例如双层锭剂的形式，在第一层中包含氨氯地平或其药学上可接受的盐及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐，并且在第二层中包含络舒坦或其药学上可接受的盐。例如，第一层及第二层中的每一者可还包含药学上可接受的添加剂。
根据一个实施例，包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组成物或者包含所述药物组成物的复合制剂在治疗高血压及血脂异常方面表现出优异的效果。
此外，作为进行临床试验的结果，确认了在5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀联合施药(A5+L100+R20)后8周，治疗血脂异常(LDL-C、总胆固醇、HDL-C及甘油三酯的变化以及NCEP ATP III LDL-C治疗目标达成率)及高血压(平均sitDBP、sitSBP变化及JNC VII血压正常化率)的效果优于对照组的效果。特别是在糖尿病患者中，观察到有效的血压控制及脂质改善效果，并且坐位收缩血压降低效果优异。
根据本公开的另一实施例，提供了一种通过使用包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的组成物治疗伴有糖尿病的心血管疾病的方法。
在一个实施例中，所述组成物中所包含的氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐可以根据使用目的以有效治疗或预防个体或患者的疾病的量利用各种施药方法施药，例如口服或胃肠外施药。在施药方法中，可以根据例如患者的体重、年龄、种族、性别、健康状况及饮食、施药周期、施药方法、疾病严重程度等各种相关联因素确定特定个体或患者的合适剂量，且应当理解，专家可以适当地增加或减少合适的剂量，并且剂量不旨在以任何方式限制本公开的范围。若需要，则可以由相关技术中具有通常知识的医师容易地确定并开具所用化合物的剂量。例如，可以由医师调整本公开的药物组成物中使用的化合物的剂量，使得首先将剂量调整至低于达成期望治疗效果所需的水准，然后逐渐增加直至达成期望的效果。
本文所使用的术语“治疗”旨在包括疾病的治疗、改善、减轻及控制的全部。本文所使用的术语“治疗(treating或treatment)”是指抑制疾病，例如，抑制经历或表现出某一疾病或病理状况或紊乱的病理状况或症状的个体中的所述疾病或病理状况或紊乱，预防病理状况和/或症状的进一步发展，减轻疾病，或逆转病理状况和/或症状，例如降低疾病严重程度。
本文所使用的术语“预防(preventing或prevention)”是指预防疾病，例如预防可能具有患某一疾病、病症或紊乱的风险但尚未经历或表现出疾病的状况或症状的个体中的所述疾病、病症或紊乱。
本文所使用的术语“个体(individual)”或“患者(patient)”是指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物以及人类。
本文所使用的术语“具有(has)”、“可具有(mayhave)”、“包括(includes)”或“可包括(mayinclude)”旨在包括对应性质(例如值或例如成分等组分)的存在，但不排除其他性质的存在。
在下文中，将参考以下实例进一步详细阐述本公开。然而，提供该些实例仅用于说明目的，而并不旨在限制本公开的范围。
[实例]
实例1：试验受试者的选择及临床试验药物的施用
1.试验受试者的选择
基于以下选择标准选择试验受试者：
1)年龄在19岁至75岁的成年人
2)第一次就诊筛选时满足以下条件的患者
①血压标准：sitDBP≥90毫米汞柱
②脂质标准：LDL-C≤250毫克/分升，TG＜400毫克/分升
3)在4周的治疗性的生活方式改变(therapeutic lifestyle change，TLC)后第二次就诊时满足以下条件的患者
①血压标准：80毫米汞柱≤sitDBP＜110毫米汞柱
②脂质标准：当根据心血管疾病风险分类为A组、B组及C组时满足以下条件的患者
Figure BDA0002541414800000151
冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)风险因子
1)当前吸烟者
2)服用降压药
3)低HDL-C(＜40毫克/分升)
Figure BDA0002541414800000161
4)早期CHD家族病史：在父母、多个兄弟、多个姐妹以及兄弟及姐妹中55岁以下的男性或65岁以下的女性患有CHD的情形
5)年龄(男性为45岁或大于45岁；女性为55岁或大于55岁)
Figure BDA0002541414800000162
然而，在HDL-C≥60毫克/分升的情形中，所述情形被视为保护因素，因此应自风险因素总数中减一。
*CHD风险当量
冠状动脉疾病、糖尿病(HbAlc≥6.5％，但在被诊断患有糖尿病或服用糖尿病药物的情形中，所述情形被视为糖尿病而不管HbA1c标准如何)、或其他临床形式的动脉粥样硬化(例如，外周动脉疾病、腹主动脉瘤、症状性颈动脉疾病等)。
特别地，将CHD风险因素的数量为0或1的情形分类为A组。此外，将CHD风险因素的数量为2或大于2的情形分类为B组。此外，其中CHD/CHD风险当量或10年内忠心血管疾病的风险大于20％的情形被分类为C组。根据LDL-C或TG状况的详细分类与上表中所示相同。
另外，根据预定标准自受试者中排除不适合临床试验的情形。
2.临床试验药物的配制及制备
(1)试验药物的配制
制备包含5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀的锭剂作为试验药物以对选定的受试者组施用并用作试验药物。
特别地，将樟脑磺酸氨氯地平、瑞舒伐他汀钙、乳糖水合物、微晶纤维素及交聚维酮混合并配制，然后向其中加入硬脂酸镁，且最后将所得混合物在混合器中混合以制备氨氯地平与瑞舒伐他汀的掺混物。另外，将络舒坦钾、微晶纤维素及交聚维酮混合并配制，且加压形成颗粒，向其中加入硬脂酸镁，然后将所得混合物最后混合以制备络舒坦颗粒。最后，制备了由所制备的氨氯地平与瑞舒伐他汀的掺混物以及所制备的络舒坦颗粒组成的复合双层锭剂。
(2)对照药物的制备
作为对照药物，制备了5毫克艾莫地平(Amodipin)TM锭剂(5毫克作为氨氯地平)、100毫克库泽(Cozzar)TM锭剂(100.0毫克作为络舒坦)及20毫克酷睿斯托(Crestor)TM锭剂(20毫克作为瑞舒伐他汀)。
3.试验受试者的分配
基于以下方案对所选受试者进行III期临床试验。首先，在第一次就诊时对受试者进行治疗性的生活方式改变(TLC)，持续4周。在TLC期间，洗去现有的高血压及血脂异常治疗剂，然后使用100毫克络舒坦单药治疗。在TLC进行4周后，在第二次就诊时再次检查血压及空腹血清脂质，并且将满足选择标准的受试者随机分配给三个组。
实验组：施用包含5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀的锭剂的组(A5+L100+R20)
对照组1：施用5毫克氨氯地平及100毫克络舒坦(5毫克AmodipinTM锭剂及100毫克CozzarTM锭剂)的组(A5+L100)
对照组2：施用100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀(100毫克CozzarTM锭剂及20毫克CrestorTM锭剂)的组(L100+R20)
全分析集(full analysis set，FAS)是针对在随机分配试验受试者后在施用一或多次的临床试验药物的试验受试者中，在施用临床试验药物之后直至临床试验完成至少进行一次主要功效评价的试验受试者。
符合方案集(per protocol set，PPS)是针对FAS受试者中根据临床试验方案完成临床试验的试验受试者，并且偏离所述方案的受试者被排除在PPS之外。
临床试验的主要分析组FAS包括143名试验受试者，2名在随机分配后未进行任何主要功效评价的受试者除外，并且根据施药组，A5+L100+R2施药组包括54名受试者，A5+L100施药组包括46名受试者，且L100+R20施药组包括43名受试者。FAS中根据临床试验方案完成临床试验的131名受试者被包括在PPS中，并且根据施药组，A5+L100+R20施用组包括50名受试者，A5+L100施用组包括41名受试者，且L100+R20施药组包括40名受试者。由于中途退出、服用禁止联合施药的药物、临床试验药物分配错误等，12名受试者被排除在PPS之外。
基于例如性别、年龄、身高、体重、吸烟史及饮酒史等基本人口统计数据，对FAS进行施药组之间的同质性比较评价，并且除体重外各组之间没有显著差异。此外，所有施药组皆表现出95％或大于95％的用药依从性。
4.临床试验药物的施用
通过根据所述方案施用所制备的试验药物及对照药物，对所选试验受试者进行III期临床试验。具体而言，A5+L100+R20施用组(实验组)每天一次施用1片所制备的试验药物(包含5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀的锭剂)。A5+L100施用组(对照组1)每天一次施用1片amlodipine及CozzarTM中的每一者，并且L100+R20施用组(对照组2)每天一次施用1片作为试验药物的CozzarTM及CrestorTM中的每一者。将临床试验药物施予实验组、对照组1及对照组2，持续8周。在施用临床试验药物的8周期间，试验受试者每隔4周访问试验研究所并进行有效性及安全性评价。此外，根据以下评价标准分析了临床试验结果。
5.评价标准
(1)功效评价
在主要或次要功效评价变数之间的连续变数的情形中，如下计算了变化率或变化。
Figure BDA0002541414800000171
变化＝4周或8周测量值基线
1)主要功效终点
①施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组(A5+L100+R20)(实验组)及施用氨氯地平/络舒坦的组(A5+L100)(对照组1)在8周后相对于基线的LDL-C变化率
②施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组及施用络舒坦/瑞舒伐他汀的组在8周后相对于基线的平均sitDBP变化
2)次要功效终点
①施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组及施用氨氯地平/络舒坦的组在4周后相对于基线的LDL-C变化率
②施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组及施用络舒坦/瑞舒伐他汀的组在4周及8周后相对于基线的LDL-C变化率
③施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组、施用络舒坦/瑞舒伐他汀的组及施用氨氯地平/络舒坦的组在4周及8周后相对于基线的TC、HDL-C及TG的变化率
④施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组及施用络舒坦/瑞舒伐他汀的组在4周后相对于基线的平均sitDBP(毫米汞柱)变化
⑤施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组及施用氨氯地平/络舒坦的组在4周及8周后相对于基线的平均sitDBP(毫米汞柱)变化
⑥施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组、施用络舒坦/瑞舒伐他汀的组及施用氨氯地平/络舒坦的组在4周及8周后相对于基线的平均sitSBP(毫米汞柱)变化
⑦施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组、施用络舒坦/瑞舒伐他汀的组以及施用氨氯地平/络舒坦的组在4周及8周后根据国家胆固醇教育计划(National CholesterolEducation Program，NCEP)成人治疗小组(adult treatment panel，ATP)III指南的LDL-C治疗目标达成率
⑧施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组、施用络舒坦/瑞舒伐他汀的组及施用氨氯地平/络舒坦的组在4周及8周后根据联合谈判委员会(joint negotiatingcommittee，JNC)VII指南的血压正常化率
⑨施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组、施用络舒坦/瑞舒伐他汀的组及施用氨氯地平/络舒坦的组在4周及8周后根据NCEP ATP III指南达到LDL-C治疗目标以及根据JNC VII指南达到血压正常化的试验受试者的百分比
(2)安全性评估
1)不良事件
2)生命体征
3)实验室检验值(一般血液检验、血清生化检验及尿液分析)
4)体格检查5)心电图(Electrocardiogram，ECG)
6)激素检验等
6.统计分析方法及标准
利用以下方法对基于临床试验评价标准获得的结果进行统计分析。在评估临床试验的功效时，根据“治疗意向原则(Intent to Treat Principle)”进行了统计分析，且如同实际进行般对安全性评价进行了统计分析。分析了FAS的人口统计资讯及基线特征，并对作为主要分析组的FAS以及作为辅助分析组的PPS的功效评价进行了统计分析。另外，对于安全性评价，对安全性分析集进行了统计分析。
对于所有统计学检验，以5％的显著性水准进行了双侧检验。当发现主要及次要功效变数的缺失值时，通过应用末次观察推进(Last Observation Carried Forward，LOCF)方法进行了统计分析，且对于安全性评价变数，不应用LOCF方法而是根据原始数据进行了统计分析。
(1)功效评价分析
1)主要功效评价
为了比较施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组与施用氨氯地平/络舒坦的组之间在8周后LDL-C相对于基线的变化率的差异，进行了其中基线处的LDL-C用协变数校正的协方差分析(ANCOVA)，并且在每一施药组中根据时间点，对于LDL-C，呈现了试验受试者的人数、算术平均数、标准偏差、中值以及最小值及最大值。
另外，为了比较施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组与施用络舒坦/瑞舒伐他汀的组之间在8周后sitDBP相对于基线变化的差异，进行了其中基线处的sitDBP用协变数进行校正的协方差分析(ANCOVA)，并且在每一施药组中根据时间点，对于sitDBP，呈现了试验受试者的人数、算术平均数、标准偏差、中值以及最小值及最大值。
2)次要功效评价
为了比较作为实验组的施用氨氯地平/络舒坦/瑞舒伐他汀的组与对照组、即施用络舒坦/瑞舒伐他汀的组及施用氨氯地平/络舒坦的组在4周及8周之后除了主要功效评价变数之外的LDL-C、TC、HDL-C及TG相对于基线的变化率以及sitDBP及sitSBP相对于基线的差化，进行了其中基线处的每个功效评价变数皆用协变数进行校正的协方差分析(ANCOVA)，并且在每个组中根据时间点对于每个评价变数，呈现了试验受试者的人数、算术平均值、标准偏差、中值以及最小值及最大值。
另外，为了在施用临床试验药物后4周及8周在已达成下列项的试验受试者的百分比方面对实验组与对照组进行比较进行了使用心血管风险类别作为分层的科克伦-曼特尔-亨塞尔(Cochran-Mantel-Haenszel，CMH)检验：根据NCEP ATP III指南已达成LDL-C治疗目标达成率、根据JNC VII指南已达成血压正常化率及根据NCEP ATP III指南已达成LDL-C治疗目标达成率，并且根据JNC VII指南已达到血压正常化。此外，对每个心血管风险分类组进行了皮尔森卡方检验(Pearson’s chi-squaretest)或费希尔精确检验(Fisher′sexacttest)，以便对各施药组进行比较。
(2)安全性评价分析
1)不良事件
将所有所研究的不良事件(adverse event，AE)分类并列入已有的AE及治疗中出现的AE(treatment emergent AE，TEAE)。根据施药组，对于严重的AE、AE的严重程度以及与临床试验药物的因果关系呈现了具有TEAE的受试者的数量及百分比(％)。
2)其他安全性评价变数
针对每个施药组，根据时间点对于正常性、临床上不显著的(notclinicallysignificant，NCS)异常性以及临床上显著的(clinically significant，CS)异常性呈现了移动表，并且进行麦克尼马尔(McNemar)检验以对每个施药组在施用临床试验药物之前/之后的变化进行统计显著性检验。另外，在连续变数的情形中，对于每个时间点呈现了试验受试者的人数、算术平均值、标准偏差、中值以及最小值及最大值。
实验例1：测量与非糖尿病患者组相比糖尿病(DM)患者组中的平均坐位收缩血压 (sitSBP)的减少(毫米汞柱)
对于施用5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀的组(A5+L100+R20)(实验组)及施用5毫克氨氯地平及100毫克络舒坦的组(A5+L100)(对照组1)，测量了在8周后二者的平均sitSBP相对于基线的变化(毫米汞柱)。实验组及对照组各自包括一个糖尿病患者组以及一个非糖尿病患者组。其结果如下表1及图1所示。
[表1]
a)：A5+L100+R20(DM)对A5+L100(DM)
Figure BDA0002541414800000201
b)：A5+L100+R20 (DM)对A5+L100(非DM)
c)：A5+L100+R20(非DM)对A5+L100(非DM)
如表1及图1所示，(A5+L100+R20)施用组表现出在8周后平均sitSBP的变化(毫米汞柱)大于(A5+L100)施用组的平均sitSBP的变化。自所述结果可以看出，当施用5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀时，与仅施用5毫克氨氯地平及100毫克络舒坦相比，降低平均sitSBP的效果显著增加。
另外，在糖尿病患者组及非糖尿病患者组二者中皆显示出此效果，并且显示出当将(A5+L100+R20)施用组与(A5+L100)施用组进行比较时，在糖尿病患者组中，平均sitSBP的变化宽度(毫米汞柱)更显著增加。自此种结果可以看出，与当仅施用5毫克氨氯地平及100毫克络舒坦时相比，当5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀全部施用时，显著降低平均sitSBP的效果进一步增加，因此尤其在糖尿病患者组中更显著。此外，PPS的结果与FAS的结果相似。
在糖尿病患者组及非糖尿病患者组中，在(A5+L100+R20)施用组中额外的降血压效果比在(A5+L100)施用组中更显著。此外，在降低血压方面，尽管非糖尿病患者组在施用A5+L100+R20时及在施用A5+L100时，显示出sitSBP变化(平均值±SD)之间无显著差异，即分别为-15.04±10.86毫米汞柱及-13.42±14.42毫米汞柱，然而糖尿病患者组在施用A5+L100+R20时及在施用A5+L1时，sitSBP变化(平均值±SD)之间显示出显著差异，即分别为-20.48±17.95毫米汞柱及-13.30±15.03毫米汞柱。特别地，在施用A5+L100的组的情形中，在糖尿病患者组及非糖尿病患者组中表现出类似的sitSBP变化，即降低收缩血压的效果，而当施用A5+L100+R20时，糖尿病患者组表现出比非糖尿病患者组的sitSBP变化(平均值±SD)更大的sitSBP变化，由此确认了相对于非糖尿病患者组，糖尿病患者组表现出约1.4倍(约1.36倍)的收缩血压降低。
实验例2：测量与非糖尿病患者组相比糖尿病患者组的平均坐位舒张血压 (sitDBP)的减少(毫米汞柱)
测量了在8周后施用5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀的组(A5+L100+R20)(实验组)的平均sitDBP相对于基线的变化(毫米汞柱)。实验组及对照组各自包括糖尿病患者组及非糖尿病患者组。其结果如下表2及图2所示。
[表2]
Figure BDA0002541414800000211
a)：A5+L100+R20(DM)对A5+L100(DM)
b)：A5+L100+R20(DM)对A5+L100+R20(非DM)
c)：A5+L100+R20(非DM)对A5+L100(非DM)
如表2及图2所示，与(A5+L100)施用组相比，(A5+L100+R20)施用组在8周后表现出sitDBP变化(毫米汞柱)增加。自此结果可以看出，当施用5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀时，与当仅施用5毫克氨氯地平及100毫克络舒坦时相比，降低平均舒张血压的效果更显著地增加。
此外，在糖尿病患者组及非糖尿病患者组二者中皆显示出此种效果，并且显示出当将(A5+L100+R20)施用组与(A5+L100)施用组进行比较时，在糖尿病患者组中，平均sitDBP的变化宽度(毫米汞柱)增加更多。特别是，相对于非糖尿病患者组，确认到糖尿病患者组表现出舒张血压降低约1.2倍(约1.18倍)。
从此种结果可以看出，当施用5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀时，与当仅施用5毫克氨氯地平及100毫克络舒坦时相比，在糖尿病患者组中平均舒张血压降低效果更显著。此外，PPS的结果亦与FAS的结果相似。
自上表1及表2以及图1及图2中所示的结果可以看出，降低舒张血压及收缩血压二者的效果随着氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的共同施药而更显著地增加。此外，在糖尿病患者组中血压降低效果更显著。此外，在平均sitSBP方面的血压降低效果增加更多，特别是糖尿病患者组的平均sitSBP有效降低。
实验例3：测量在4周及8周后甘油三酯相对于基线的变化率
为了比较作为实验组的施用A5+L100+R20的组与对照组(即施用L100+R20的组及施用A5+L100的组)之间在4周及8周后甘油三酯(TG)相对于基线的变化率的差异，进行了其中用协变数校正基线处的每个功效评价变数的协方差分析(ANCOVA)。测量了在4周及8周后施用A5+L100+R20的组、施用L100+R20的组以及施用A5+L100的组的TG相对于基线的变化率(通过协方差分析来估计)。另外，测量了糖尿病患者组与非糖尿病患者组相比的TG变化率。
(1)FAS分析
测量了FAS的在施药后4周及8周时TG相对于基线的变化率(％)。
首先，施用A5+L100+R20的组与施用A5+L100的组在4周后的TG相对于基线的变化率的最小平方(1east square，LS)平均值(通过协方差分析来估计)分别为-31.33±4.60％及4.78±4.98％，施用A5+L100+R20的组表现出比施用A5+L100的组更大的TG变化率，并且此差异具有统计学显著性(p＜0.0001)。另外，施用A5+L100+R20的组以及施用L100+R20的组在4周后的TG相对于基线的变化率的最小平方平均值分别为-28.92±4.04％及-17.43±4.53％(p＝0.0622)。
另外，施用A5+L100+R20的组及施用A5+L100的组在8周后的TG相对于基线的变化率的最小平方平均值(通过协方差分析来估计)分别为-21.77±5.03％及2.21±5.45％。施用A5+L100+R20的组显示出比施用A5+L100的组更大的TG变化率，并且此差异具有统计学显著性(p＝0.0018)。
(2)PPS分析
测量了PBS的施药后4周及8周的TG相对于基线的变化率(％)(通过协方差分析来估计)，并且其结果显示在下表3及表4中。
[表3]
Figure BDA0002541414800000221
ANCOVA结果1：A5+L100+R20对A5+L100
ANCOVA结果2：A5+L100+R20对A5+L100
如上表3中所示，施用A5+L100+R20的组及施用A5+L100的组在4周后TG相对于基线的变化率的最小平方平均值(通过协方差分析来估计)分别为-30.64±4.46％及0.80±4.93％，施用A5+L100+R20的组表现出TG变化率比施用A5+L100的组的TG变化率更大，并且此差异具有统计学显著性(p＜0.0001)。另外，施用A5+L100+R20的组及施用L100+R20的组在4周后TG相对于基线的变化率的最小平方平均值分别为-28.62±4.23％及-15.64±4.74％，并且此差异具有统计学显著性(p＝0.0444)。
表4显示了在PPS中施药后8周TG相对于基线的变化率(％)。
[表4]
Figure BDA0002541414800000231
ANCOVA结果1：A5+L100+R20对A5+L100
ANCOVA结果2：A5+L100+R20对A5+L100
如表4中所示，施用A5+L100+R20的组及施用A5+L100的组在8周后TG相对于基线的变化率的最小平方平均值(通过协方差分析来估计)分别为-23.06±4.82％及-3.11±5.33％，且施用A5+L100+R20的组比施用A5+L100的组表现出更大的TG变化率，并且所述值具有统计学显著性(p＝0.007)。
如上表3及表4所示，与施用L100+R20的组及施用A5+L100的组相比，施用A5+L100+R20的组在TG变化率方面表现出显著差异。自所述结果确认到，与当仅施用100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀时或当仅施用5毫克氨氯地平及100毫克络舒坦时相比，当施用5毫克氨氯地平、100毫克络舒坦及20毫克瑞舒伐他汀时，TG变化率更显著地降低，并且表现出统计学显著性差异。
(3)与非糖尿病患者组相比糖尿病患者组中的TG变化率分析
测量了在患有或未患有糖尿病的患者组中施用A5+L100+R20或L100+R20后8周TG相对于基线的变化率(％)，并且其结果显示在下表5中。
[表5]
Figure BDA0002541414800000241
a)：A5+L100+R20(DM)对L100+R20(DM)
b)：A5+L100+R20(DM)对A5+L100+R20(非DM)
c)：A5+L100+R20(非DM)对L100+R20(非DM)
如表5中所示，当将糖尿病患者组与非糖尿病患者组进行比较时，与当施用L100+R20时相比，当施用A5+L100+R20时，糖尿病患者组表现出的TG变化率(％)更显著地降低。
特别地，当施用L100+R20时及当施用A5+L100+R20时，非糖尿病患者组表现出的TG变化率(％)(平均值±SD)分别为-23.60±40.89％及-16.98±39.39％，其下降程度相当轻微，并且根据额外施用氨氯地平并没有显示出更大的TG降低，而当施用L100+R20时及当施用A5+L100+R20时，糖尿病患者组表现出的TG变化率(％)(平均值±SD)分别为-14.41±34.98％及-27.75±21.03％，根据额外施用氨氯地平带来显著更大的TG降低。自该些结果确认到，与非糖尿病患者组相比，当施用A5+L100+R20时，糖尿病患者组表现出比当施用L100+R20时更大的TG降低，此表明TG调节效果增加。
实验例4：根据JNC VII指南测量血压正常化率
在施用临床试验药物后4周及8周，根据JNC VII指南使用基线心血管风险类别作为分层对血压正常化率进行了科克伦-曼特尔-亨塞尔(CMH)检验，并且进一步对每一心血管风险类别进行了皮尔森卡方检验或费希尔精确检验，以便在各施药组之间进行比较。心血管风险类别以与本说明书中上述相同的方式分类。亦即，CHD风险因素的数量为0或1的情形被分类为A组，CHD风险因素的数量为2或大于2且10年内忠心血管疾病的风险为10％至20％的情形被分类为B组，且CHD/CHD风险当量或10年内忠心血管疾病的风险大于20％的情形被分类为C组。
(1)FAS中血压正常化率分析
根据JNC VII指南的血压正常化标准是基于心血管风险类别A组及B组的′sitSBP/sitDBP＜140/90毫米汞柱′并且是基于组C的′sitSBP/sitDBP＜130/80毫米汞柱′。其结果显示在下表6及表7中。在下表6及表7中，百分比(％)是基于每一施药组中的受试者。关于p值，a)表示皮尔森卡方检验；b)表示费希尔精确检验；且c)表示科克伦-曼特尔-亨塞尔检验。
[表6]
Figure BDA0002541414800000251
参考：百分比是基于每一治疗组中的受试者。
p-值：a)皮尔森卡方检验；b)费希尔精确检验；c)科克伦-曼特尔-亨塞尔检验
上表6显示出根据心血管风险类别在4周时FAS中的血压正常化达成率。
如表6所示，在风险因素的数量为0至1(风险因素0-1)的情形中，施药后4周每个心血管风险类别组的血压正常化率在施用A5+L100+R20的组中为60.00％(3/5人)，在施用A5+L100的组中为66.67％(2/3人)且在施用L100+R20的组中为33.33％(1/3人)。此外，在风险因素的数量为2或大于2(风险因素≥2)且存在10年内有忠心血管疾病的风险的情形中，血压正常化率对于施用A5+L100+R20的组为61.11％(11/18人)，对于施用A5+L100的组为52.94％(9/17人)，且对于施用L100+R20的组为23.08％(3/13人)，并且在CHD/CHD风险当量或10年内忠心血管疾病的风险大于20％(CHD/CHD风险当量或10年风险＞20％)的情形中，血压正常化率对于施用A5+L100+R20的组为19.35％(6/31人)，对于施用A5+L100的组为7.69％(2/26人)，且对于施用L100+R20的组为0.00％(0/27人)。
在施用临床试验药物后4周，根据JNC VII指南得到的血压正常化率对于施用A5+L100+R20的组为37.04％(20/54人)，对于施用A5+L100的组为28.26％(13/46人)，且对于施用L100+R20的组为9.30％(4/43人)。确认了施用A5+L100+R20的组与施用L100+R20的组之间根据基线心血管风险类别得到的血压正常化率的统计学显著性差异(p＝0.0017)。
[表7]
Figure BDA0002541414800000261
参考：百分比是基于每一治疗组中的受试者。
p-值：a)皮尔森卡方检验；b)费希尔精确检验；c)科克伦-曼特尔-亨塞尔检验
表7显示出根据心血管风险类别在8周时FAS中的血压正常化达成率。
如上表7中所示，在风险因素的数量为0至1的情形中，所显示的在施药后8周每个心血管风险类别的血压正常化率对于施用A5+L100+R20的组为80.00％(4/5人)，对于施用A5+L100的组为66.67％(2/3人)，且对于施用L100+R20的组为66.67％(2/3人)。另外，在风险因素的数量为2或大于2(风险因子≥2)且10年内忠心血管疾病的风险为20％或小于20％的情形中，所显示的血压正常化率对于施用A5+L100+R20的组为77.78％(14/18人)，对于施用A5+L100的组为64.71％(11/17人)，且对于施用L100+R20的组为30.77％(4/13人)，并且在CHD/CHD风险当量或10年内忠心血管疾病的风险大于20％的情形中，血压正常化率对于施用A5+L100+R20的组为29.03％(9/31人)，对于施用A5+L100的组为19.23％(5/26人)，且对于施用L100+R20的组为3.70％(1/27人)。
(2)按心血管风险类别分析血压正常化率
本临床试验受试者的心血管风险类别组由下列组成：A组：11人(7.69％)，B组：48人(33.57％)，以及C组：84人(58.74％)，其中确认到50％或大于50％的受试者属于C组。考虑到A组及B组的血压正常化标准为sitSBP/sitDBP＜140/90毫米汞柱，且C组的血压正常化标准为sitSBP/sitDBP＜130/80毫米汞柱此一事实，A组及B组的血压正常化率(风险因素0至1或风险因素≥2且10年风险≤20％)及C组(CHD/CHD风险当量或10年风险＞20％)分开进行分析。
作为在施用临床试验药物后4周根据心血管风险类别检查A组及B组以及C组的血压正常化率的结果，A组及B组所表现出的血压正常化率对于施用A5+L100+R20的组为60.87％(14/23人)，对于施用A5+L100的组为55.00％(11/20人)，且对于施用L100+R20的组为25.00％(4/16人)，并且C组所表现出的血压正常化率对于施用A5+L100+R20的组为19.35％(6/31人)，对于施用A5+L100的组为7.69％(2/26人)，且对于施用L100+R20的组为0.00％(0/27人)，由此确认到C组的血压正常化率相对低于A组及B组的血压正常化率。
当施用临床试验药物后8周对根据心血管风险类别的A及B组以及C组的血压正常化率相互比较时，A组及B组所表现出的血压正常化率对于施用A5+L100+R20的组为78.26％(18/23人)，对于施用A5+L100的组为65.00％(13/20人)，且对于施用L100+R20的组为37.50％(6/16人)，并且C组所表现出的血压正常化率对于施用A5+L100+R20的组为29.03％(9/31人)，对于施用A5+L100的组为19.23％(5/26人)，且对于施用L100+R20的组为3.70％(1/27人)。
因此，C组的血压正常化率相对低于A组及B组的血压正常化率，此被认为是因为C组所表现出的平均血压基线高，因此难以控制血压。总体而言，在根据心血管风险类别的所有A组及B组以及C组中，施用A5+L100+R20的组所表现出的血压正常化率优于施用A5+L100的组或施用L100+R20的组的血压正常化率。
(3)分析糖尿病患者的血压正常化率
分析了糖尿病患者组在施用A5+L100+R20、A5+L100或L100+R20后8周达成的血压正常化的比率，且其结果显示在下表8中。
[表8]
在8周时达成血压控制的受试者的比例(糖尿病)，FAS
Figure BDA0002541414800000271
如表8所示，糖尿病患者组所表现出的血压正常化率当施用A5+L100+R20时为21.43％(3/14人)，当施用A5+L100时为18.75％(3/16人)，且当施用L100+R20时为0.00％(0/12人)。自所述结果确认到，糖尿病患者组在施用A5+L100+R20时比在施用A5+L100或L100+R20时表现出更高的血压正常化率。
实验例5：测量根据NCEP ATP III指南已达成LDL-C治疗目标以及根据JNC VII指 南达到血压正常化的试验受试者的百分比
对施用临床试验药物后4周或8周根据NCEP ATP III指南已达成LDL-C治疗目标并且并根据JNC VII指南达到血压正常化的试验受试者的百分比进行了科克伦-曼特尔-亨塞尔(CMH)检验，以对各施药组进行比较。此外，进行了皮尔森卡方检验或费希尔精确检验，以比较各施药组之间的LDL-C治疗目标及血压正常化率。
(1)分析FAS中的LDL-C及血压正常化率
在施用临床试验药物后4周，显示出根据NCEP ATP III指南已达成LDL-C治疗目标并且根据JNC VII指南达到血压正常化的试验受试者的百分比，当施用A5+L100+R20时为35.19％(19/54人)，当施用A5+L100时为0.00％(0/46人)，且当施用L100+R20时为9.30％(4/43人)，由此确认到施用A5+L100+R20的组的血压正常化率比其他两个施药组的血压正常化率高得多，且此差异有统计学显著性(A5+L100+R20对A5+L100∶p＜0.0001，A5+L100+R20对L100+R20∶p＝0.0028)。
此外，在施用临床试验药物后8周，亦显示出已达成LDL-C治疗目标并达到血压正常化的试验受试者的百分比，对于施用A5+L100+R20的组为48.15％(26/54人)，对于施用A5+L100的组为8.70％(4/46人)，且对于施用L100+R20的组为16.28％(7/43人)，由此确认到施用A5+L100+R20的组所表现出的治疗目标达成率高于其他两个施药组，且此差异有统计学显著性(A5+L100+R20对A5+L100∶p＜0.0001，A5+L100+R20对L100+R20∶p＝0.0007)。确认到在施用临床试验药物8周后已达成LDL-C治疗目标并达到血压正常化的试验受试者的百分比高于施用临床试验药物后4周得到的所述试验受试者的百分比。
自该些结果确认到，与施用A5+L100或L100+R20的组相比，施用A5+L100+R20的组表现出更优异的血脂异常及高血压治疗效果。
(2)分析糖尿病患者组中的LDL-C治疗目标达成率及血压正常化率
分析了在糖尿病患者组中施用A5+L100+R20、A5+L100或L100+R20后8周已达成LDL-C治疗目标并达到血压正常化的试验受试者的百分比，并且其结果显示在下表9中。
[表9]
在8周时达成LDL-C目标及血压控制的受试者的比例(糖尿病)，FAS
Figure BDA0002541414800000281
如表9中所示，糖尿病患者组所表现出的血压正常化率当施用A5+L100+R20时为21.43％(3/14人)，当施用A5+L100时为18.75％(3/16人)，且当施用L100+R20时为0.00％(0/12人)。自该些结果确认到，当施用A5+L100+R20时，糖尿病患者组表现出比当施用A5+L100或L100+R20时更高的LDL-C治疗目标达成率及血压正常化率。
[缩略语说明]
A5：氨氯地平(A)5毫克
L100：络舒坦(L)100毫克
R20：瑞舒伐他汀(R)20毫克
sitDBP：坐位舒张血压
sitSBP：坐位收缩血压
DM：糖尿病患者组
非DM：非糖尿病患者组
LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇
TG：甘油三酯
Hb1Ac：糖化血红蛋白(Hb)A1c
产业适用性
自前面的说明显而易见的是，根据实施例的包含氨氯地平、络舒坦及瑞舒伐他汀的药物组成物在伴有糖尿病的心血管疾病中具有控制血压及改善脂质值的优异效果，尤其是在同时患有伴有糖尿病的高血压及血脂异常的患者中，具有改善血压及血脂值的优异效果。当氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐同时联合施用时，与当仅单独施用每种单一成分时或当施用该些成分中的任何一种或仅施用该些成分中的两种成分的组合时相比，所述药物组成物在治疗或预防伴有糖尿病的高血压及血脂异常方面具有优异的效果。此外，所述药物组成物有效地降低糖尿病患者组中的平均坐位收缩血压及平均舒张血压，有效地降低TG值的增加，并且表现出优异的血压正常化率及LDL-C治疗目标达成率。
根据实施例的复合制剂可以增强患者的用药便利性及用药依从性并且可以降低药物成本。此外，所述复合制剂有效地预防或治疗应同时服用高血压治疗剂与血脂异常治疗剂的糖尿病患者的心血管疾病。
虽然已经参考各图阐述了一或多个实施例，但是此项技术中本领域技术人员将理解，在不脱离如以下权利要求所界定的本公开的精神及范围的条件下，可以在形式及细节上进行各种改变。
应当理解，本文所阐述的实施例应仅被认为是具有阐述性意义而非出于限制的目的。通常应当认为对每个实施例中的特征或实施例的说明可用于其他实施例中的其他类似特征或实施例。

Claims (15)

1.一种药物组成物，用于预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病，所述药物组成物包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组成物，其中所述伴有糖尿病的心血管疾病包括糖尿病与选自以下疾病的至少一种心血管疾病的二者并存的情形：高血压、血脂异常、心绞痛、动脉痉挛、心律不整、心脏肥大、脑梗塞、充血性心衰竭及心肌梗塞。
3.根据权利要求1所述的药物组成物，其中所述伴有糖尿病的心血管疾病包括满足选自以下条件中的至少一者的疾病：
(1)空腹8小时或大于8小时时间后血浆葡萄糖≥126毫克/分升，
(2)任意血浆葡萄糖值≥200毫克/分升，加上选自多尿、烦渴、多食、饥饿感及性质未定的体重减轻的至少一种症状，
(3)75克口服葡萄糖耐量检验后2小时血浆葡萄糖≥200毫克/分升，以及
(4)糖化血红蛋白(HbA1c)值≥6.5％，
同时满足以下条件中的至少一者：
(a)坐位收缩血压(sitSBP)≥140毫米汞柱，
(b)坐位舒张血压(sitDBP)≥90毫米汞柱，
(c)血液LDL-胆固醇(LDL-C)浓度≥130毫克/分升，
(d)血液HDL-胆固醇(HDL-C)浓度＜60毫克/分升，
(e)血液甘油三酯浓度≥150毫克/分升，以及
(f)总胆固醇浓度＞200毫克/分升。
4.根据权利要求1所述的药物组成物，其中所述伴有糖尿病的心血管疾病包括糖尿病与选自高血压及血脂异常的至少一种心血管疾病的二者并存的情形。
5.根据权利要求1所述的药物组成物，其中所述伴有糖尿病的心血管疾病为糖尿病性高血压。
6.根据权利要求1或5所述的药物组成物，其中与不伴有糖尿病的心血管疾病相比，所述药物组成物在所述伴有糖尿病的心血管疾病中表现出坐位收缩血压进一步降低1.3倍或大于1.3倍。
7.根据权利要求1所述的药物组成物，其中相对于所述药物组成物的总量，当转化为氨氯地平游离碱形式时，所述氨氯地平或其药学上可接受的盐的量在约5毫克至约10毫克的范围内，当转化为络舒坦游离酸形式时，所述络舒坦或其药学上可接受的盐的量在约45毫克至约100毫克的范围内，且当转化为瑞舒伐他汀游离酸形式时，所述瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的量在约5毫克至约20毫克的范围内。
8.根据权利要求1所述的药物组成物，其中所述药物组成物每日施用一次。
9.根据权利要求1所述的药物组成物，其中，作为所述药物组成物的每日剂量，当转化为氨氯地平游离碱形式时，所述氨氯地平或其药学上可接受的盐的量为5毫克，当转化为络舒坦游离酸形式时，所述络舒坦或其药学上可接受的盐的量为100毫克，且当转化为瑞舒伐他汀游离酸形式时，所述瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的量为20毫克，所述氨氯地平或其药学上可接受的盐的量、所述络舒坦或其药学上可接受的盐的量及所述瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的量是以所述药物组成物的总量计。
10.根据权利要求1所述的药物组成物，其中所述药物组成物包括樟脑磺酸氨氯地平、络舒坦钾及瑞舒伐他汀钙。
11.根据权利要求1所述的药物组成物，其中所述氨氯地平或其药学上可接受的盐、所述络舒坦或其药学上可接受的盐以及所述瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐是同时或者依序联合施用。
12.根据权利要求1所述的药物组成物，其中所述氨氯地平或其药学上可接受的盐、所述络舒坦或其药学上可接受的盐以及所述瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐是以包括所有上述成分的单一剂型施药，或者是以分别包括各自的成分的多剂型施药。
13.根据权利要求1所述的药物组成物，还包含一种或多种用于预防或治疗心血管疾病的其他药物，所述药物选自钙通道阻断剂(CCB)、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)以及HMG-CoA还原酶抑制剂。
14.一种复合制剂，用于预防或治疗伴有糖尿病的心血管疾病，所述复合制剂包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、络舒坦或其药学上可接受的盐以及瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的复合制剂，其中所述复合制剂被配制成锭剂、胶囊或胶囊型锭剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20220664A (es) * 2020-06-09 2023-03-03 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Preparación farmacéutica de complejo, para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares, que compone de amlodipina, losartán y clortalidona en comprimido monocapa

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105792813A (zh) * 2013-11-29 2016-07-20 韩美药品株式会社 一种含有氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀的药物组合制剂
KR20170003459A (ko) * 2015-06-30 2017-01-09 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100742432B1 (ko) 2005-12-27 2007-07-24 한미약품 주식회사 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
SG10201507488RA (en) * 2007-03-21 2015-10-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composition useful for the prevention of type 2 diabetes and its complications in pre-diabetic patients with insulin resistance
KR101207618B1 (ko) * 2008-02-22 2012-12-04 한올바이오파마주식회사 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105792813A (zh) * 2013-11-29 2016-07-20 韩美药品株式会社 一种含有氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀的药物组合制剂
KR20170003459A (ko) * 2015-06-30 2017-01-09 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李吉林等: "瑞舒伐他汀对高血压病合并2型糖尿病患者的降脂作用及对高敏C反应蛋白水平的影响", 《临床和实验医学杂志》 *
郭华等: "氯沙坦联合氨氯地平治疗高血压合并糖尿病的临床应用效果", 《中国现代药物应用》 *

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