KR20170003459A - 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제 - Google Patents

암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20170003459A
KR20170003459A KR1020160081848A KR20160081848A KR20170003459A KR 20170003459 A KR20170003459 A KR 20170003459A KR 1020160081848 A KR1020160081848 A KR 1020160081848A KR 20160081848 A KR20160081848 A KR 20160081848A KR 20170003459 A KR20170003459 A KR 20170003459A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
rosuvastatin
acceptable salt
amlodipine
particle size
Prior art date
Application number
KR1020160081848A
Other languages
English (en)
Inventor
김용일
임호택
조혁준
윤영수
박재현
우종수
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Publication of KR20170003459A publication Critical patent/KR20170003459A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은 암로디핀, 로수바스타틴, 및 로자탄을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 암로디핀과 로수바스타틴을 포함하는 제 1 혼합부와 로자탄을 포함하는 제 2 혼합부를 포함하는 약제학적 복합 제제를 제공한다. 상기 조성물 및 복합 제제는 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는 로수바스타틴을 포함하고, 용출률, 생체이용률, 안정성 및 함량 균일성이 우수하여 제약분야에 유용하게 사용될 수 있다

Description

암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제{PHARMACEUTICAL COMPLEX FORMULATION COMPRISING AMLODIPINE, LOSARTAN AND ROSUVASTATIN}
본 발명은 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 용출률, 안정성 및 생체 이용률이 개선된 약제학적 조성물 및 경구 투여용 복합 제제에 관한 것이다.
고혈압의 90~95%는 본태성(일차성) 고혈압으로, 발병 원인은 명확하지 않다. 다만, 고혈압과 관련된 위험인자로는 음주, 흡연, 고령, 운동부족, 비만, 짜게 먹는 식습관, 스트레스 등 심리적 및 환경적 요인이 알려져 있다. 또한, 부모가 고혈압 환자인 자녀는 높은 비율로 고혈압 환자가 될 수 있어, 유전적 요인도 중요한 발병 원인으로 알려져 있다.
고혈압 치료제는 장기간 복용하므로 치료를 위해서는 다른 메커니즘을 가진 약물을 병용 투여하는 것이 보다 우수한 효과를 나타낼 수 있다. 뿐만 아니라, 병용투여는 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 약물의 장기복용에 의한 부작용을 감소시킬 수 있다. 고혈압의 치료에 사용되는 약물은 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제로 크게 구분된다. 이 중에서 혈관확장제는 다시 ACE(Angiotension converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제로 구분된다.
한편, 고지혈증은 필요 이상의 지방성분이 혈관벽에 쌓여 염증을 일으키고, 그 결과 심혈관계 질환을 일으키는 질환이다. 최근에는 비정상적인 혈액 내 지질상태를 이상지질혈증(dyslipidemia)으로 정의하기도 한다.
고지혈증은 식사 조절, 생활 습관 개선 및 적절한 체중을 유지와 함께 약물로 치료한다. 치료 약물로서 사용되는 스타틴(statin) 계열의 약물은 콜레스테롤의 합성을 저해하고, 혈중 LDL-콜레스테롤의 수준 및 중성지방의 수준을 감소시킨다.
암로디핀(amlodipine)은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(-2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명이다. 암로디핀은 칼슘채널을 차단하여 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심혈관계 질환의 치료에 사용된다.
로자탄(losartan)은 2-부틸-4-클로로-1-[{2`-(1H-테트라졸-5-일)[1,1`-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 일반명으로, 미국특허 제5,608,075호, 제5,138,069호 및 제5,153,197호 등에 기술되어 있다. 로자탄은 혈관수축물질인 안지오텐신 II가 수용체에 결합하는 것을 차단함으로써 고혈압, 심부전, 허혈성 말초 순환장애, 심근허혈(협심증), 당뇨병성 신경병증, 녹내장 등을 치료하거나, 심근경색후 심부전의 진행을 예방하는데 사용된다.
암로디핀 및 로자탄의 복합제제는 암로디핀 및 로자탄의 단일 제제보다 고혈압 및 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 뛰어나며, 각각 사용되는 약물의 부작용을 감소시키며 환자의 순응도를 높이는 장점이 있다. 로수바스타틴(Rosuvastatin)은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노산의 일반명이다. 로수바스타틴은 고콜레스테롤혈증, 고지질단백질혈증 또는 아테롬성경화증 치료에 사용된다.
고혈압과 고지혈증의 질환동반률은 약 49%이며, 심혈관계 질환의 약물치료로 아모잘탄(Amosartan®)과 스타틴(statin) 계열의 병용처방률이 약 30%를 차지한다. 심혈관계 질환의 치료를 위하여, 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴의 복합 제제가 요구되고 있으나, 상기 약물간 상호작용으로 인해 용출률 및 안정성이 저하될 가능성이 있고 개발의 난이도가 높아 상용화되지 못하고 있다.
이에 본 발명자들은 상기 제제의 문제점을 보완하고자 연구하던 중, 특정 크기의 입자를 갖는 로수바스타틴이 우수한 용해도 프로파일 및 생체이용률을 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 생체이용률, 안정성 및 함량 균일성이 우수한 약제학적 조성물 및 경구 투여용 복합 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 복합 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 1 혼합부; 및 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 2 혼합부를 포함하되, 상기 제 1 혼합부 및 제 2 혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하며, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및 b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하며, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제의 제조 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 과립화하는 단계; 및 c) 상기 단계 a)의 혼합분과 단계 b)의 혼합분을 이층정으로 타정하는 단계를 포함하며, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 이층정의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 조성물 및 복합 제제는 심혈관계 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있으며, 특히 로수바스타틴의 용출률, 생체이용률, 안정성 및 함량 균일성이 우수하다.
도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 정제에 대한 로수바스타틴의 용출률의 변화를 확인한 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 정제에 대한 암로디핀의 용출률의 변화를 확인한 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 정제에 대한 로자탄의 용출률의 변화를 확인한 그래프이다.
도 4는 실시예 1 및 4 내지 10의 정제에 대한 로수바스타틴의 용출률의 변화를 확인한 그래프이다.
도 5는 실시예 1 및 비교예 1의 정제에 대한 로수바스타틴의 생체이용률의 변화를 확인한 그래프이다.
본 발명의 일 측면으로, 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 특정 크기 범위 내의 입자를 가짐으로써, 개선된 용출률 및 생체이용률 등을 나타낸다. 구체적으로, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 입자 크기(D90)는 약 50 μm 이하이다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 입자 크기(D90)는 약 25 μm 이하, 보다 구체적으로는 약 10 μm 이하일 수 있다. 일 실시형태로, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 입자 크기(D90)는 50 μm, 47.2 μm, 45 μm, 40 μm, 35 μm, 30 μm, 25 μm, 22.5 μm, 20 μm, 15 μm, 10 μm, 8.7 μm, 5 μm, 4 μm, 3 μm, 2 μm, 1 μm, 0.8 μm, 0.5 μm 또는 0.1 μm일 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시형태로서, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 입자 크기(D90)는 약 0.8 μm 내지 약 50 μm, 약 0.8 μm 내지 약 25 μm 또는 약 0.8 μm 내지 약 10 μm일 수 있다. 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 입자 크기가 약 0.8 μm 이상일 때 상기 조성물의 제조가 보다 용이하다. 여기서, 입자 크기는 입자의 최장 크기를 기준으로 하고, D90은 누적 백분율로서 100 분위를 기준으로 하위 90%에 포함되는 입자의 평균 직경을 의미한다. 상기 로수바스타틴은 습식법 또는 건식법으로 분쇄할 수 있다. 예를 들면, 에어 제트 분쇄기(air jet mill), 유체 에너지 밀링기(fluid energy mill), 미크론 밀링기(micron mill) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 분쇄법으로 로수바스타틴의 입자 크기를 작게 줄일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태로, 상기 조성물은 미국약전(USP) 용출 시험 항목의 패들법에 따라 정제수에서 용출 시험 시, 용출 시작 30분 후 측정한 로수바스타틴의 용출률이 85% 이상일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 조성물은 USP 패들법에 따라 정제수에서 용출 시험 시, 용출 시작 15분 후 측정한 로수바스타틴의 용출률이 85% 이상일 수 있다. 구체적으로, 용출율은 USP 패들법에 따라, 30 내지 40℃, 보다 구체적으로 35 내지 38℃의 온도에서 50 내지 100 rpm, 보다 구체적으로 70 내지 80 rpm의 조건으로 측정될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태로, 상기 용출률은 37℃의 온도에서 75 rpm의 조건으로 측정될 수 있다.
또한, 상기 본 발명의 조성물은 로수바스타틴, 암로디핀 및 로자탄을 유효성분으로 함유하는 심혈관 질환의 예방 또는 치료를 위한 경구 투여용 약제학적 제제로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 1 혼합부; 및 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 2 혼합부를 포함하되, 상기 제 1 혼합부 및 제 2 혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하며, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 복합 제제는 상기 제 1 혼합부와 제 2 혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재함으로써, 즉, 암로디핀 및 로수바스타틴과 로자탄이 분리되어 존재함으로써 이들의 상호반응이 방지되고 높은 안정성을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 복합 제제는 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 1 층; 및 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 2 층으로 구성된 이층정 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제제는 이외에도 제 1 혼합부와 제 2 혼합부가 물리적으로 분리될 수 있는 다양한 형태(예를 들어, 코어-쉘 구조)로 제조될 수 있다.
일 실시형태로, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 입자 크기(D90)는 50 μm, 47.2 μm, 45 μm, 40 μm, 35 μm, 30 μm, 25 μm, 22.5 μm, 20 μm, 15 μm, 10 μm, 8.7 μm, 5 μm, 4 μm, 3 μm, 2 μm, 1 μm, 0.8 μm, 0.5 μm 및 0.1 μm 일 수 있다. 또한, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 입자 크기(D90)는 약 50 μm 이하, 약 0.8 μm 내지 약 50 μm, 약 0.8 μm 내지 약 25 μm 또는 약 0.8 μm 내지 약 10 μm일 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 복합 제제의 제 1 혼합부(또는 제 1 층)은 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것이다. 이의 일 실시형태로는, 염산염, 브론화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트 또는 캄실레이트 등이 있다. 이 중 암로디핀 베실레이트 염 또는 캄실레이트 염이 바람직하다. 또한, 본 발명의 암로디핀은 암로디핀 라세미체 및 (S)-암로디핀을 포함한다. 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 암로디핀으로서 약 5 mg 내지 약 10 mg이다.
본 발명의 조성물 또는 복합 제제의 제 1 혼합부 또는 제 1 층은 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 로수바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 염의 일 실시형태는 다가의 양이온을 갖는 무기염일 수 있으며, 바람직하게는 로수바스타틴 칼슘염을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 로수바스타틴으로서 약 5 mg 내지 약 20 mg이다.
본 발명의 조성물 또는 복합 제제의 제 2 혼합부(또는 제 2 층)는 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 로자탄의 약제학적으로 허용가능한 염의 일 실시예로는 로자탄 칼륨염을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 로자탄으로서 약 50 mg 내지 약 100 mg이다.
본 발명에 따른 조성물 또는 복합 제제에 포함되는 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:0.3~4:5~20, 보다 구체적으로는 1:1~4:10~20의 범위일 수 있으나, 이제 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물 또는 복합 제제의 제 1 혼합부 또는 제 1 층, 및 제 2 혼합부 또는 제 2 층에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제일 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 예로는 유당(유당수화물), 미결정셀룰로오스, 만니톨, 나트륨 시트레이트, 칼슘 포스페이트, 글리신 및 전분, 붕해제(예를 들면, 크로스포비돈, 코포비돈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 전분 글리콘산 나트륨, 전분, 전호화전분 및 특정 복합 실리게이트), 및 결합제(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아 검)가 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물 또는 복합 제제의 제 1 혼합부 또는 제 1 층에 첨가제로서 유당수화물 및 미결정셀룰로오스가 포함될 수 있다. 상기 유당수화물은 제 1 혼합부 또는 제 1 층의 총 중량을 기준으로 40 내지 60 중량%의 양으로 포함되고, 미결정셀룰로오스는 제 1 혼합부 또는 제 1 층의 총 중량을 기준으로 15 내지 35 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 본 발명의 조성물 또는 복합 제제의 제 1 혼합부 또는 제 1 층의 함량 범위 내에서 유당수화물과 미결정셀룰로오스의 함량비는 1:0.2 내지 1:0.9일 수 있다.
유당수화물이 수용성 부형제로서 상기 함량 범위로 사용되는 경우, 상기 유당수화물이 제제 내에서 습윤 채널을 형성하고 활성성분의 용해를 촉진시켜 빠르게 용출될 수 있다. 특히, 유당수화물이 40 중량% 이상일 때, 빠르게 용출될 수 있다. 그러나, 유당수화물이 상기 함량 범위보다 많으면 완전히 녹는 시간이 길어지고, 활성성분의 용해가 느려지는 문제가 발생한다. 한편, 미결정셀룰로오스가 상기 함량 범위로 사용되는 경우 타정 작업시 제형 성형이 원활하다. 그러나, 상기 함량보다 적으면 타정 작업시 장애가 발생하고, 상기 함량보다 많으면 필요 이상으로 제형이 커지는 문제가 있다. 따라서, 유당수화물과 미결정셀룰로오스를 전술한 함량 범위로 사용함으로써 암로디핀, 로수바스타틴 및 로자탄의 용출률을 현저히 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 복합 제제의 제 1 혼합부 또는 제 1 층에 붕해제로서 크로스포비돈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 전분 글리콘산 나트륨, 전분, 전호화전분 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예로, 본 발명의 조성물 또는 복합 제제의 제 1 혼합부 또는 제 1 층에 붕해제로서 크로스포비돈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 전분 글리콘산 나트륨 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 제 1 혼합부 또는 제 1 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 붕해제가 상기 함량 범위로 사용되는 경우, 우수한 용출률을 나타낼 뿐만 아니라, 유연물질의 발생량이 적으며, 열에 의한 가혹 조건에서 경시 변화에 따른 충분한 안정성 확보할 수 있다.
본 발명의 복합제제에서, 상기 제 1 혼합부는 습식 또는 건식 과립부의 형태로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 복합 제제 중 제 2 혼합부 또는 제 2 층은 통상의 과립화 방법, 예를 들어 압축과립법에 의해 과립화 후 타정될 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 제 2 혼합부는 롤러압축공정을 거친 과립형태일 수 있다. 본 발명의 실험 결과에 따르면, 단순혼합된 제 1 혼합부 및 압축과립화된 제 2 혼합부를 이층정으로 타정하는 경우, 암로디핀, 로수바스타틴 및 로자탄의 용출률이 우수하며, 암로디핀과 로수바스타틴이 우수한 용출 양상을 나타낸다.
한편, 본 발명은 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 1 혼합부; 및 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 2 혼합부를 포함하되, 상기 제 1 혼합부 및 제 2 혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하며, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정용량 복합 제형(fixed-dose complex dosage form)을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 고정용량 복합 제형은 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 암로디핀 자유산 형태로 환산하여 5 mg 내지 10 mg의 양으로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시형태에서, 상기 고정용량 복합 제형은 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 로수바스타틴 자유산 형태로 환산하여 5 mg 내지 20 mg의 양으로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시형태에서 상기 고정용량 복합 제형은 상기 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 로자탄 자유산 형태로 환산하여 50 mg 내지 100 mg의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 본 발명의 복합제제는 미국약전(USP) 용출 시험 항목의 패들법에 따라 정제수를 이용하여 약 75 rpm의 패들 회전 속도로 용출 시험 시, 30분에 85% 이상의 로수바스타틴 용출률을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및 b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하며, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기 제조방법은 상기 암로디핀 및 로수바스타틴의 혼합부와 상기 로자탄의 혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하도록 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 과립화하는 단계; 및 c) 상기 단계 a)의 혼합분과 단계 b)의 혼합분을 이층정으로 타정하는 단계를 포함하며, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 이층정을 제조할 수 있다.
본 발명의 심혈관계 질환은 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 설명하고자 하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 이로 인해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : 미세화한 로수바스타틴을 함유하는 약제학적 조성물의 제조
로수바스타틴 칼슘의 분말을 에어 제트 분쇄기로 분쇄하여 입자 크기(D90)가 22.5 μm인 원료를 제조하였다. 그 후, 하기 표 1의 조성에 따라, 암로디핀 캄실레이트, 미세화 로수바스타틴 칼슘, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 혼합하고, 30 메쉬 체로 정립한 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고 믹서에서 최종 혼합하여 암로디핀 및 로수바스타틴 혼합분을 제조하였다.
한편, 로자탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈을 혼합하고 30 메쉬 체로 정립하였다. 그리고 나서, 20 kN의 최소압력 및 2 내지 10 rpm의 롤러 속도하에서 롤러 압축기(Roller Compactor WP200, Alexanderwerk)를 이용하여 정립분을 압착하여 플레이크상의 과립을 형성하였다. 상기 얻어진 과립을 피츠 밀(Fitz mill; BAS 06, Fitzpatrick, USA)로 부수고, 20 메쉬의 체를 통과시킨 후 스테아르산마그네슘을 첨가하고 믹서에서 최종 혼합하여 로자탄 과립부를 제조하였다.
이어서, 타정기(Tablet press; Kilian Synthesis 700, Germany)를 사용하여 암로디핀 및 로수바스타틴 혼합분(제 1 층; 상층) 및 로자탄 과립부(제 2 층; 하층)으로 구성된 복합 이층 정제를 제조하였다.
구분 성분 함량(mg)
암로디핀 및 로수바스타틴 함유층(상층부) 암로디핀 캄실레이트 7.84
(암로디핀으로서 5 mg)
로수바스타틴 칼슘 20.80
(로수바스타틴으로서 20 mg)
유당수화물 109.36
미결정셀룰로오스 50
크로스포비돈 10(5.0%)
스테아르산 마그네슘 2
상층부 총 중량 200
로자탄 함유층(하층부) 로자탄 칼륨 100.0
(로자탄으로서 91.6 mg)
미결정셀룰로오스 200
크로스포비돈 13
스테아르산 마그네슘 2
하층부 총 중량 315
실시예 2 내지 3 및 비교예 1 내지 3 : 로수바스타틴의 입자 크기가 상이한 약제학적 조성물의 제조
하기 표 2에 기재한 바와 같이, 로수바스타틴의 입자의 크기를 달리하여, 상기 실시예 1과 동일한 제조방법으로 제조하였다.
조성물 로수바스타틴의 입자크기(D90 μm)
실시예 2 8.7
실시예 3 47.2
비교예 1 58.6
비교예 2 72.3
비교예 3 106.7
실시예 4 내지 10 : 상층부의 붕해제 비율이 상이한 약제학적 조성물의 제조
하기 표 3에 기재한 바와 같이, 상층부의 총 중량을 기준으로, 상층부의 붕해제 비율을 달리하여, 상기 실시예 1과 동일한 제조방법으로 제조하였다. 이때, 로수바스타틴은 입자 크기(D90)가 22.5 μm인 것을 사용하였다.
성분 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
크로스포비돈(mg) 0
(0.0%)		 3
(1.6%)		 6
(3.1%)		 14
(6.9%)		 20
(9.5%)		 24
(11.2%)		 30
(13.6%)
시험예 1 : 로수바스타틴 입자 크기( D 90 )에 따른 경구용 복합 제제의 용출률 측정
실시예 1 내지 3의 정제와 비교예 1 내지 3의 정제를 이용하여 하기 조건으로 시간에 따른 로수바스타틴, 암로디핀 및 로자탄의 용출률을 측정하였다.
- 용출조건 -
용출액 : 정제수 900 mL
장치 : USP 패들법, 75 rpm
온도 : 37℃
용출시간 : 5, 10, 15, 30분
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6 ㎜, 길이 15 ㎝인 스테인레스관에 3 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : *6 mM 헥산설폰산나트륨/0.05%(v/v) 인산 : 아세토니트릴(60:40,v/v)
(*6 mM 헥산설폰산나트륨/0.05%(v/v) 인산 : 헥산설폰산나트륨(sodium 1-hexanesulfonate monohydrate) 1.24 g을 취하여 1 L 플라스크에 넣고, 인산 0.5 mL를 주의하여 첨가한다. 정제수를 넣어 녹이고 희석한 후 잘 섞어준다)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 254 ㎚)
유속 : 1.3 mL/분
주입량 : 10 μL
컬럼온도 : 45℃
- 판정기준 -
30분 시점에서 용출률이 85% 이상
상기 용출률 측정 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다. 도 2 및 3에서 보는 바와 같이, 로수바스타틴의 입자 크기(D90)의 차이가 암로디핀 및 로자탄의 용출률에 영향을 미치지 않았으며, 두 성분 모두 판정기준에 적합한 용출률을 나타내었다.
한편, 도 1에서 보는 바와 같이, 로수바스타틴의 용출률은 로수바스타틴의 입자 크기(D90)에 따라 현저한 차이를 보인다. 실시예 1 내지 3의 미세화한 로수바스타틴이 포함된 정제는 초반부터 빠른 용출률을 보이며 판정기준에 적합한 용출률을 나타내었다. 그러나, 상대적으로 입자 크기가 큰 로수바스타틴이 포함된 비교예 1 내지 3의 정제는 초반 용출률이 상대적으로 낮아 판정기준에 부적합하였다.
이를 통하여 로수바스타틴의 입자 크기(D90)를 특정한 범위로 조절하면 용출률이 개선되는 것을 알 수 있었다.
시험예 2 : 경구용 복합 제제의 함량 균일성 측정
로수바스타틴의 입자 크기에 따른 조성물의 함량 균일성을 알아보기 위하여, 대한민국 약전 일반시험법의 함량 균일성 시험법에 따라 실험을 수행하였다.
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 정제를 이용하여 대한민국 약전 일반시험법에 기재된 제제 균일성 시험법에 따라 시험하였다. 시험예 1에 기재된 분석법을 이용하여 HPLC로 함량을 분석하였고, 그 결과로 판정치를 계산한 후 하기 표 4 에 나타내었다.
판정치(%) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2 비교예 3
로수바스타틴 3.76 1.75 4.89 9.71 12.60 17.98
암로디핀 3.28 3.44 3.12 3.51 3.67 3.46
로자탄 1.22 1.53 1.41 1.35 1.28 1.62
상기 표 4의 결과와 같이, 로수바스타틴의 입자 크기(D90)가 약 50 μm 이하인 실시예 1 내지 3의 경우 로수바스타틴의 입자 크기(D90)가 약 50 μm를 초과하는 비교예 1 내지 3과 비교하였을 때, 함량 균일성 판정치가 현저하게 개선되었다. 이를 통하여 특정 범위의 입자 크기를 갖는 로수바스타틴은 혼합 균일성과 함량 균일성이 개선된 제제의 제조에 사용할 수 있음을 확인하였다.
시험예 3 : 상층부 붕해제 비율에 따른 경구용 복합 제제의 용출률 측정
실시예 1 및 4 내지 10의 정제를 이용하여 상기 시험예 1에서와 같은 조건으로 시간에 따른 로수바스타틴의 용출률을 측정하였으며, 그 측정 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에서 보는 바와 같이, 실시예 4 및 5의 정제는 초반 용출률이 상대적으로 낮아 판정기준에 부적합하였다. 그러나, 실시예 1 및 6 내지 10의 정제는 초반에 빠른 용출률을 보여 판정기준에 적합한 것으로 확인되었다.
시험예 4 : 상층부 붕해제 비율에 따른 경구용 복합 제제의 열에 대한 가혹 보관 시험
실시예 1 및 4 내지 10의 정제를 대상으로 열에 대한 가혹보관 조건 하에서 로수바스타틴에 기인한 유연물질의 함량 변화를 측정하여 안정성을 평가하였다. 상기 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
- 가혹 안정성 챔버 조건(열 가혹 조건)-
(1) 온도 및 습도 : 50℃ ± 2℃
(2) 샘플 : HDPE 병포장
(3) 시험시점 : 초기 및 28일 보관 후
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6 ㎜, 길이 25 ㎝인 스테인레스관에 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : 6 mM 헥산설폰산나트륨/0.05%(v/v) 인산 : 아세토니트릴(6:4, v/v)
검출기 : 자외부흡광 광도계(측정파장 239 ㎚)
유속 : 1.0 mL/분
주입량 : 10 μL
컬럼온도 : 45℃
시료 초기 50℃, HDPE 병포장 28일간 보관
암로디핀 기인 유연물질(%) 로수바스타틴 기인 유연물질(%) 로자탄 기인 유연물질(%) 암로디핀 기인 유연물질(%) 로수바스타틴 기인 유연물질(%) 로자탄 기인 유연물질(%)
실시예 1 0.02 0.01 0.01 0.08 0.10 0.04
실시예 4 0.02 0.02 0.01 0.04 0.12 0.04
실시예 5 0.01 0.02 0.01 0.09 0.12 0.05
실시예 6 0.01 0.02 0.02 0.06 0.11 0.04
실시예 7 0.03 0.01 0.01 0.13 0.11 0.05
실시예 8 0.01 0.02 0.03 0.16 0.13 0.05
실시예 9 0.01 0.02 0.04 0.41 0.75 0.06
실시예 10 0.02 0.03 0.04 0.47 0.72 0.04
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 실시예 1 및 6 내지 8의 정제는 열에 의한 가혹 조건에서 암로디핀, 로수바스타틴 및 로자탄 유연물질의 생성이 적어 안정하였다. 그러나, 실시예 9 및 10의 정제는 암로디핀 및 로수바스타틴 기인 유연물질의 생성이 실시예 1의 정제에 비해 5 ~ 8배 정도 증가하였다.
한편, 붕해제의 비율이 실시예 1 및 6 내지 8에 비해 낮은 실시예 4 및 5의 정제는 유연물질의 발생량이 실시예 1의 경우와 유사하거나 낮았다. 이는 붕해제의 비율이 상층부의 총 중량을 기준으로 10 중량%를 초과하는 정제는 열에 의한 가혹 조건에서 경시 변화에 따른 충분한 안정성 확보가 어렵다는 것을 나타낸다.
시험예 5 : 로수바스타틴의 생체 이용률 평가
실시예 1 및 비교예 1의 조성물에 대하여, 비글견을 대상으로 생체이용률을 평가하였다. 비글견 6마리를 무작위로 교차 연구하였으며, 그 결과를 하기 표 6 및 도 5에 나타내었다. 도 5는 선형 스케일로 로수바스타틴(ng/㎖) 대 시간(hr)의 산술적 평균 혈장 농도를 기록한 것이다.
로수바스타틴의 생체이용률 평가
파라미터 실시예 1 비교예 1
AUCO-48(ng.hr/mL) 233.86±77.40 194.97±90.03
Cmax(ng/mL) 44.38±20.73 35.90±20.51
Tmax(hr) 1.82±0.51 2.00±0.84
표 6 및 도 5의 결과로부터, 약 60 μm의 입자 크기(D90)를 갖는 로수바스타틴을 포함하는 조성물(비교예 1)과 약 22.5 μm의 입자 크기(D90)를 갖는 로수바스타틴을 포함하는 조성물(실시예 1)을 비교하였을 때, 로수바스타틴 생체이용률이 증가하였다. 이는 도 1에 나타나는 것과 같이, 개선된 용출과 연관이 있다고 볼 수 있다. 따라서, 미세화 원료를 사용하여 로수바스타틴의 용출을 향상시키고, 궁극적으로 그 생체이용률을 증가시킬 수 있음을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서,
    상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 0.8 내지 50 μm의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 0.8 내지 25 μm의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 0.8 내지 10 μm의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 미국약전(USP) 용출 시험 항목의 패들법에 따라 정제수에서 용출 시험 시, 30분 이내에 로수바스타틴의 용출률이 85% 이상인, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 조성물이 USP 용출 시험 항목의 패들법에 따라 정제수에서 용출 시험 시, 15분 이내에 로수바스타틴의 용출률이 85% 이상인, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 1 혼합부; 및
    로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 2 혼합부를 포함하되,
    상기 제 1 혼합부 및 제 2 혼합부가 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하며,
    상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 약제학적 복합 제제가, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 1 층; 및
    로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제 2 층으로 구성된 이층정인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 제 1 혼합부가 첨가제로서 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 붕해제가 제 1 혼합부의 총 중량을 기준으로 3 내지 10 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 붕해제가 크로스포비돈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 전분 글리콘산 나트륨, 전분, 전호화전분 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  12. 제 7 항에 있어서,
    상기 제 1 혼합부가 첨가제로서 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  13. 제 7 항에 있어서,
    상기 제 2 혼합부가 롤러압축공정을 거친 과립형태인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합 제제.
  14. a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 및
    b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하며,
    상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합 제제의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 복합 제제가 정제 또는 캡슐인, 약제학적 복합 제제의 제조 방법.
  16. a) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계;
    b) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 과립화하는 단계; 및
    c) 상기 단계 a)의 혼합분과 단계 b)의 혼합분을 이층정으로 타정하는 단계를 포함하며, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 50 μm 이하의 입자 크기(D90)를 갖는, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 이층정의 제조 방법.
KR1020160081848A 2015-06-30 2016-06-29 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제 KR20170003459A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150093714 2015-06-30
KR20150093714 2015-06-30

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180047999A Division KR20180044873A (ko) 2015-06-30 2018-04-25 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170003459A true KR20170003459A (ko) 2017-01-09

Family

ID=57608904

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160081848A KR20170003459A (ko) 2015-06-30 2016-06-29 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR1020180047999A KR20180044873A (ko) 2015-06-30 2018-04-25 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180047999A KR20180044873A (ko) 2015-06-30 2018-04-25 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제

Country Status (6)

Country Link
KR (2) KR20170003459A (ko)
CN (2) CN108156807A (ko)
MX (2) MX2017014311A (ko)
PH (1) PH12017501986A1 (ko)
RU (1) RU2724338C2 (ko)
WO (1) WO2017003186A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019022436A3 (ko) * 2017-07-27 2019-03-21 에리슨제약(주) Nep 저해제 및 베타-차단제를 포함하는 약제학적 조성물
WO2019078592A1 (en) * 2017-10-17 2019-04-25 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES ACCOMPANIED WITH DIABETES, COMPRISING AMLODIPINE, LOSARTAN AND ROSUVASTATIN, AND COMPOSITE PREPARATION COMPRISING THE SAME

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108245516B (zh) * 2017-11-09 2019-04-12 浙江京新药业股份有限公司 一种含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
CN109464407A (zh) * 2018-12-27 2019-03-15 成都恒瑞制药有限公司 瑞舒伐他汀钙快速释放制剂及其制备方法
KR102500643B1 (ko) * 2019-04-18 2023-02-16 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 복합제제
KR20220026641A (ko) * 2020-08-25 2022-03-07 주식회사 대웅제약 고혈압 및 고지혈증을 치료 또는 예방하기 위한 단일 제형의 약학 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US20050096391A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
JP5377317B2 (ja) * 2006-10-30 2013-12-25 ハナル バイオファーマ カンパニー リミテッド 放出性が制御されたアンジオテンシン−ＩＩ−受容体遮断剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の複合組成物
WO2009154810A2 (en) * 2008-02-25 2009-12-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Delivery systems for multiple active agents
AU2009338267B2 (en) * 2009-01-23 2014-09-18 Hanmi Science Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same
CN101690816A (zh) * 2009-08-16 2010-04-07 王丽燕 含钙拮抗剂、aⅱ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법
KR101910901B1 (ko) * 2013-11-29 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019022436A3 (ko) * 2017-07-27 2019-03-21 에리슨제약(주) Nep 저해제 및 베타-차단제를 포함하는 약제학적 조성물
WO2019078592A1 (en) * 2017-10-17 2019-04-25 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES ACCOMPANIED WITH DIABETES, COMPRISING AMLODIPINE, LOSARTAN AND ROSUVASTATIN, AND COMPOSITE PREPARATION COMPRISING THE SAME
CN111511369A (zh) * 2017-10-17 2020-08-07 韩美药品株式会社 预防以及治疗糖尿病伴发的心血管疾病的药物组成物、其包含氨氯地平、络舒坦以及瑞舒伐他汀、以及包含所述组成物的复合物制备

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017501986A1 (en) 2018-03-19
RU2018103213A (ru) 2019-07-31
WO2017003186A1 (en) 2017-01-05
RU2018103213A3 (ko) 2019-12-09
CN108156807A (zh) 2018-06-12
CN112933093A (zh) 2021-06-11
MX2021005210A (es) 2021-06-18
MX2017014311A (es) 2018-03-07
RU2724338C2 (ru) 2020-06-23
KR20180044873A (ko) 2018-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101910901B1 (ko) 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR20180044873A (ko) 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
CA2749903C (en) Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same
AU2007297333B2 (en) Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine
KR101910902B1 (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
KR101875112B1 (ko) 암로디핀, 발사르탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약학적 조성물
CN108289850B (zh) 含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂
WO2013100630A1 (en) Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide
KR102569271B1 (ko) 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제
KR101171375B1 (ko) 난용성 약물을 함유하는 경구 제형
WO2014076632A1 (en) A pharmaceutical composition containing an ace inhibitor and a calcium channel blocker
JP7101464B2 (ja) アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びにアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法
KR20150034120A (ko) 직접 타정할 수 있는 암로디핀 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이에 의해 제조된 정제
TWI734046B (zh) 包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類之具有改良的吸濕性質和溶解速率之製劑
KR102500643B1 (ko) 에제티미브 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 복합제제
JP6765473B2 (ja) オルメサルタンのプロドラッグ製剤
KR20230094053A (ko) 고혈압 치료용 복합 약제학적 조성물
KR101506148B1 (ko) 직접 타정할 수 있는 암로디핀 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이에 의해 제조된 정제
KR20210074428A (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
EA041333B1 (ru) Фармацевтический комплексный состав, содержащий амлодипин, лозартан и хлорталидон

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
A107 Divisional application of patent