KR101875112B1 - 암로디핀, 발사르탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1조성물; 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2조성물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 안정성이 우수하고 활성성분 용출률이 높으며 상이한 작용기전을 가지는 약물의 상승적 조합에 의해 기존 단일 제제의 부작용을 완화시킴과 동시에 보다 향상된 심혈관계 질환, 고혈압, 동맥경화증, 고지혈증 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

암로디핀, 발사르탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약학적 조성물 {Pharmaceutical Composition Comprising Amlodipine, Valsartan and Rosuvastatin}
본 발명은 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1조성물; 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2조성물을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
고혈압은 가장 흔한 심혈관계 질환으로서 지속적으로 혈압이 상승되면 신장, 심장, 뇌의 혈관을 손상시켜 신부전, 관상동맥질환, 심부전, 뇌졸증의 발생을 증가시킨다. 고혈압은 본태성 고혈압과 2차성 고혈압으로 나누어진다. 본태성 고혈압은 그 원인이 확실하게 밝혀지지 않은 경우, 즉 특별한 원인 질환이 없으면서도 혈압이 높은 경우를 말한다. 고혈압 환자의 대부분(약95%)이 이에 해당하며 40대 이후 사람들은 이 유형에 속한다. 원인 질환이 없기 때문에 정확한 원인 규명이 어려우나 유전적 소인, 짜게 먹는 식습관, 비만, 고령, 스트레스, 과다한 흡연 및 음주 등이 문제가 될 수 있다. 2차성 고혈압은 어떤 특별한 질환이 원인이 되어 2차적으로 혈압이 높아진 경우이다. 고혈압 환자의 약 5%가 이에 해당되며 비교적 젊은 사람들이 이에 해당한다. 주로 신장염, 내분비계 이상, 임신 중독증이 원인이 되며 원인 질환이 치료되면 혈압은 자연히 낮아진다.
혈압을 낮추는 혈압강하제는 주요 조절장소나 기전에 따라 크게 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제의 3종류로 분류되며 각각의 약이 작용하는 부위에 따라 더 자세하게 나뉜다. 이뇨제는 소변의 양을 늘려서 몸에서 수분과 염분을 내보내는 약이다. 체내의 물과 염분의 양을 줄여서 혈압을 내리게 한다. 교감신경은 심장의 수축 횟수를 늘리거나 수축을 강하게 하고 혈관을 수축시키는 일을 하는데, 이 일을 억제하여 혈압을 내리는 약이 교감신경억제제이다. 혈관을 수축시키는 교감신경을 억제하는 알파차단제, 심장을 수축시키는 교감신경을 억누르는 베타차단제, 뇌에 작용하여 교감신경을 억제하는 중추성 교감신경 억제제가 있다. 혈관확장제는 혈관을 넓혀서 혈압을 낮추는 약으로서 여러 종류가 있다. 먼저 혈관 수축물질인 안지오텐신II 생성을 억제하는 ACE억제제, 안지오텐신II의 작용을 저해하는 안지오텐신II 수용체 차단제가 있다. 또한 세포내에 칼슘이 증가하면 혈관이 수축되어 혈압이 올라가므로 칼슘이 세포 내에 들어가는 것을 억제하여 혈압을 낮추는 칼슘채널 차단제도 혈관확장제에 속한다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸증, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하고 끈기있게 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 이처럼 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기한다. 따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기 보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 효과 및 치료 효과를 발휘하고, 병용투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 장기간의 약물복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다. 고혈압진료가이드라인(JNC7)에서도 단일제 투여만으로 충분한 혈압조절 효과를 볼 수 없을 경우 서로 다른 기전의 약물을 병용투여 하도록 추천하고 있음을 확인 할 수 있다.
한편, 고지혈증이란, 혈장내에 콜레스테롤이나 트리글리세라이드 등과 같은 지질이 비정상적으로 증가된 상태를 말하며, 고지질혈증, 특히 고콜레스테롤혈증은 동맥 혈전증을 유발하여 혈관을 따라 지질이 두껍게 쌓이는 동맥경화증을 유발하는데, 이는 혈류를 감소시켜 허혈성 심장질환과 협심증, 심근경색의 원인이 된다. 이처럼 고지혈증과 동맥경화증은 서로 밀접한 관련이 있으므로 고지혈증을 치료함으로써 동맥경화증을 예방 할 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제는 메발로네이트의 생성을 억제하여 콜레스테롤 생합성을 방해하며, 이를 통해 총콜레스테롤 저하 효과 및 LDL-콜레스테롤 저하 효과를 나타내어 고지혈증의 치료에 이용되어 왔다(Grundi S. M., NEngl J Med, 319(1): 24-32, 25-26, 31(1998) 참고.)
고혈압은 고지질혈증과 공존하는 경우가 많으며 모두 심장 질환을 진행시키는 주요 위험 인자로서 간주되어 궁극적으로 불리한 심장증상을 초래한다. 이러한 위험 인자의 군집은 잠재적으로 공동 메커니즘에 기인한다. 따라서, 환자가 이들 질병 모두를 치료하는 단일 처방을 받는 것이 유리한데 심혈관 질환 환자에게 안지오텐신II 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여 하면 각각의 단일제에 비해 고혈압 및 고지혈증의 치료 뿐만 아니라, 혈관의 보호막 역할을 하는 내피세포의 기능을 향상시키고, 인슐린 민감도를 향상시켜 당뇨병의 치료에도 효과를 나타낼 수 있다(Ceriello A, Assaloni R, Da Ros R, Maier A, Piconi L, Quagliaro L, et al., Circulation, 111: 2518-2524, May 2005; 및 Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al., Circulation, 110: 3687-3692, Dec 2004 참고) 한편, 동맥경화증을 치료하기 위해 고혈압치료제인 칼슘채널차단제를 지질 강하제와 함께 투여함으로써 큰 상승효과를 얻을 수 있음이 알려져 있으며(Kramsch et. Al., Journal of Human Hypertention, Suppl.1, 53-59, 1995 참고) 이러한 칼슘채널차단제가 사람의 초기 동맥경화성 병소의 치료에도 유리한 효과를 가져올 수 있음이 알려져 있다(Lichtlen P.R. et al., Lancet, 335, 1109-1139, 1990 및 Waters D et. al., Circulation, 82, 1940-1953, 1990 참고). 이외에도 다양한 문헌에서 고지혈증 치료 활성을 갖는 화합물과 항고혈압제와의 조합을 개시하고 있다(국제공개 제WO95/26188호, 제WO97/37688호, 제WO99/11260호, 제WO00/45818호, 제WO04/062729호, 제WO06/040085호 등).
이에 본 발명은 안지오텐신II 수용체 차단제 및 칼슘채널차단제의 고혈압치료제와 HMG-CoA의 지질 강하제를 주요 성분으로 포함하는 복합제제를 제공함으로써 상기와 같은 시너지효과를 얻고 부작용을 완화시키며, 동시에 복약 순응도를 개선하고자 한다.
칼슘채널차단제 중 하나인 암로디핀은 WO 2006/059217에 따르면, 고흡습성이고, 물을 흡수하여 분해한다. 분해의 주요 경로 중의 하나는 촉매 산화 공정인데, 이는 pH에 의존한다. Pharmaceutical Development and Technology(vol. 9, No. 1, pp.15-24, 2004)에는 락토스, 기본적인 부형제 및 물의 혼합물이 1차 아미노기 및 락토스 사이의 메일라드 반응(Maillard reaction) 때문에 암로디핀 베실레이트에서 일부 불안정을 야기한다는 것이 기재되어 있다.
암로디핀은 불안정한 화합물이기 때문에, 충분한 안정성을 갖는 약학적 조성물을 제형하기 위해서는 배합되는 활성성분과 부형제의 종류 및 함량의 선택에 있어 정밀한 설계가 필요하다.
또한, 안지오텐신II 수용체 차단제 중 하나인 발사르탄은 발사르탄은 유리형태뿐만 아니라 임의의 적절한 염 형태로 본 발명의 목적에 사용될 수 있다. 발사르탄은 미국에서 고혈압치료제로서 초기 용량은 80-160mg qd로 되어 있으며 320mg qd까지 처방이 가능하다. 국내에서는 심부전 또는 심근경색 치료 후 환자에게 160mg bid 용법 용량으로 처방되지만 160mg qd 처방에서 목표 혈압에 도달하지 않으면 다른 약물로 대체하고 있다. 발사르탄은 통상적으로 정제 중에 약 40mg 내지 약 320mg, 바람직하게는 약 80mg 내지 약 320mg 범위의 양으로 사용되고, 가장 바람직하게는 정제 중에 약 80mg 또는 약 160mg의 양으로 사용된다.
발사르탄에 관한 선행기술들은 대부분 원료의 밀도가 낮아서 정제화 하는데 어려움이 있어, 캡슐화 하거나 건조 분쇄된 성분의 치밀화(compaction)를 통해 코프리메이트(coprimate)를 형성시켜 조제해야 한다. 이러한 복잡한 과정은 제조방법의 밸리데이션(validation)이 어려운 단점이 있다. 이러한 어려움을 해결하기 위하여 유동층 코팅기를 사용한 펠렛 제제들도 연구 되어지고 있지만, 제조비용 상승 및 캡슐부피로 인한 복용의 불편함등의 문제점이 있다.
로수바스타틴 칼슘염 함유 제제는 특정 조건하에서 분해되기 쉽다는 문제점이 있다. 이와 관련하여, 영국 특허 2262229에는 HMG-CoA 환원효소의 저해제인 7-치환된-3,5-디히드록시-6-헵테노산염의 약학제제가 개시되어 있으며, 상기의 제제는 수용액 또는 조성물의 분산액의 pH를 8 이상으로 할 수 있는 알칼리 매질(예를 들면, 탄산염 또는 중탄산염)을 필요로 한다고 개시하고 있다. 또한, Determination of Rosuvastatin in the presence of Its Degradation Products by a Stability-Indicating LC Method (Journal of AOAC International Vol. 88, No.4, 2005) 논문에는 로수바스타틴 칼슘염이 pH5 이하의 산성 pH, 산화, 광, 온도에 의해서 쉽게 분해되고 제형적으로 환경에 노출면적이 넓은 과립물이 나정보다 불안정하고 필름코팅정이 나정보다 더 안정하다고 보고한 바 있다.
따라서 장기간 동안 안정한 로수바스타틴 칼슘염의 약학 조성물을 제조하는 것이 중요하다. 이러한 조성물은 유동 속도가 양호하여 정제와 같이 경구 투여용 제형으로 가공이 용이하고 경구 투여용 정제로 가공된 경우 붕해성 및 용해성이 양호한 것이 바람직하다.
상기 암로디핀, 발사르탄과 로수바스타틴을 함유하는 복합제제를 개발할 경우 활성성분인 암로디핀, 발사르탄과 로수바스타틴의 고유한 물리적 성질의 차이로 인하여 이들을 단순 혼합하여 복합제제화 하면 몇 가지 문제점이 발생할 수 있다.
첫 번째 문제점은 각 성분의 pKa 값의 차이이다. 암로디핀의 pKa 값은 8.6 정도이며 발사르탄은 3.9 로수바스타틴은 4.6정도이다. 이러한 pKa 값의 차이는 각 성분의 용해도에 서로 다른 영향을 주게 된다.
두 번째 문제점은 발사르탄의 겔화이다. 발사르탄은 pH4.0 이하에서 낮은 용해도로 인하여 겔화가 진행되어 매우 천천히 용해된다. 이러한 용출 지연 현상은 발사르탄의 소장에서의 흡수를 지연시키는 문제를 야기시킨다. 또한, 발사르탄의 겔화에 의해서 암로디핀과 로수바스타틴의 용출까지 저하되는 문제점을 나타낼 수 있다.
마지막으로, 암로디핀, 발사르탄과 로수바스타틴을 동시에 혼합한 복합제제를 제조할 경우, 주성분끼리 또는 주성분과 부형제의 상호작용으로 인하여 안정성이 불량해진다는 점이다.
이에, 본 발명자들은 최적의 안정성 및 용출율을 확보할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 연구한 결과, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 서로 다른 메커니즘을 가진 두 가지 이상의 고혈압치료제와 고지혈증치료제를 병용하여 상호 상승적으로 작용하게 함으로써 치료효과를 향상시키고 부작용을 완화시키며, 순응도를 개선한 새로운 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명의 목적은 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1조성물; 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2조성물을 포함하는 우수한 안전성 및 활성 성분 용출률을 나타내는 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하고; 규산알루민산마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 무수인산수소칼슘 및 탄산칼슘으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 추가로 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1조성물; 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2조성물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
암로디핀은 미국등록특허 4,572,909 및 4,879,303에 개시된 바와 같이 고혈압증 및 기타 의료 적응증의 치료를 위해 개발된 칼슘채널차단제이다. 그의 화학명은 3-에틸-5-메틸-(+-)-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트(3-ethyl-5-methyl-(+-)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate)이다. 또한, 발사르탄은 혈관 수축 작용과 소듐 저류 작용이 있는 안지오텐신II 수용체 차단제로서 혈관 확장을 통해 혈압을 낮추는 기능을 하며 그의 화학명은 (S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린 ((S)-N-valeryl-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-valine)이다. 또한, 로수바스타틴은 HMG-CoA 환원효소 저해제로서, 고콜레스테롤혈증, 고지질단백질혈증, 및 아테롬성경화증의 치료에 사용되며 그의 화학명은 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸메탄설폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3,5-디하이드록시헵텐-6-오익 산 ((3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhepten-6-oic acid)이다.
상기 암로디핀, 발사르탄 및 로수바스타틴은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의하여 제조하거나, 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용할 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
바람직하게는, 단위제형당 암로디핀 5 내지 10mg, 발사르탄 80 내지 160mg 또는 로수바스타틴 5 내지 20mg의 양으로 본 발명의 약학조성물에 포함된다.
본 발명은 위 세 가지 주성분을 모두 포함하고 있는 복합제제인 약학적 조성물로서, 이들 주성분을 병용 투여할 경우 다음과 같은 장점이 있다.
첫째, 작용 기전이 서로 다른 약물을 병용하여 여러 기전에 동시에 작용하게 함으로서 혈압 강하 효과를 상승시킬 수 있다. 또한 한 약물의 항상성 보상 작용을 다른 약물이 억제시켜 줌으로서 더욱 효과적으로 혈압 강하의 효과가 나타나게 한다. 예를 들어 혈관확장제를 사용할 때 올 수 있는 반사빈맥과 염분 및 수분 저류를, 반사빈맥은 베타-차단제가 염분 및 수분 저류는 이뇨제가 조절할 수 있으므로 혈압 강하의 효과를 상승시킬 수 있다.
둘째, 병용 요법은 저용량으로도 충분한 혈압 강하 효과를 가져올 수 있기 때문에 용량 의존적인 부작용을 감소 시킬 수 있다. 또한 약리적 작용에 의한 부작용을 차단함으로서 부작용을 감소시킬 수 있다.
셋째, 고혈압은 평생 조절해야 하는데 반하여 자각적인 증세가 거의 없으므로 환자의 약물에 대한 순응도를 유지하는 것이 치료의 승패를 좌우한다고 할 수 있는데, 효과적이며 부작용이 적은, 나아가서 삶의 질을 개선할 수 있는 병용 요법에 의해 순응도를 높일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '약제학적으로 허용가능한 염'이란 투여되는 암로디핀, 발사르탄 및 로수바스타틴의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 한편, 암로디핀의 경우 상업적으로 널리 사용되는 베실산염이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물 중 '제1조성물'은 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 발사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고 있으며, '제2조성물'에서는 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 이와 같이 암로디핀 및 발사르탄을 제1조성물로 로수바스타틴을 제2조성물로 분리할 경우 가장 안정성이 높아지며, 용출률이 우수한 패턴을 나타낸다. 여기서, 제1조성물과 제2조성물에는 순서의 의미는 없으며, 단지 두 조성물을 구분하기 위함이다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다. 바람직하게는 단층정 또는 이층정의 정제로 제형화할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 단층정인 경우에도 이층정인 경우와 비교하여 우수한 안정성 및 유사한 용출율을 나타내어 제조공정이 간편하고 공정비용이 절감되는 단층정을 구현할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 중 제1조성물은 과립의 형태로 제공될 수 있다. 이 때의 과립은 타정에 사용되는 과립으로 첨가제를 혼합하고 체과하여 정제수에 녹여 결합액을 만들고 고속혼합기에서 혼합하고 건조하여 얻을 수 있다.
제2조성물은 과립의 형태로 제공될 수도 있으며, 과립화된 제1조성물과 혼합하여 곧바로 타정하여 정제화 할 수도 있다.
한편, 정제로 제형화하기 위해 다양한 첨가제, 즉 부형제, 붕해제 또는 결합제를 첨가할 수 있다. 여기서, 부형제, 붕해제 또는 결합제는 특별히 제한되지 않으나, 부형제에는 전분, 미결정셀룰로오스가 사용될 수 있다. 붕해제에는 카르복시메틸셀룰로오스의 칼슘염, 크로스포비돈, 크로스카멜레오스나트륨 등이 사용될 수 있다. 또한, 결합제에는 히드록시프로필셀룰오스 또는 폴리비닐피롤리딘이 사용될 수 있다.
특히 주요 부형제로서 규산알루민산마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그의 혼합을 포함할 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 규산알루민산마그네슘, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 또는 그의 혼합은 주성분의 용출률에 영향을 미치는 주요 부형제이다. 이 때 상기 규산알루민산마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그의 혼합은 전체 약학적 조성물 총 중량을 기준으로 3 내지 15 중량%인 경우가 바람직하다.
또한, 다른 주요 부형제로서 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합을 포함할 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합은 주성분의 안정성에 영향을 미치는 주요 부형제이다. 이 때 상기 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합은 전체 약학적 조성물 총 중량을 기준으로 3% 내지 5 중량%인 경우가 바람직하다.
본 발명의 일실시예에 따르면 약학적 조성물은 상기 제1조성물을 제1층으로 하고, 상기 제2조성물을 제2층으로 하는 이층정인 약학적 조성물을 제공한다. 이 때 제1층 및 제2층에는 순서의 의미는 없으며, 단지 두 층을 구분하기 위함이다.
본 발명에 따른 암로디핀, 발사르탄과 로수바스타틴을 포함하는 복합제제는 안정성이 우수하고, 활성성분 용출률이 높으며, 상이한 작용기전을 가지는 약물의 상승적 조합에 의해 기존 단일 제제의 부작용을 완화하여 보다 향상된 정도로 심혈관계 질환, 고혈압, 동맥경화증, 고지혈증 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 사용될 수 있으며, 복약 순응도를 개선한다.
또한, 본 발명은 주성분의 상호작용을 최소화하여 안정성이 개선되었을 뿐 아니라 상기 세 가지 성분에 대응하는 시판 중인 약물(엑스포지정, 크레스토정)을 합한 것보다 무게와 크기가 작은 장점 또한 지니고 있다.
도 1a 내지 도 1c는 실험예 2-1의 단층정제 비교용출시험의 프로파일 그래프이다.
도 2a 내지 도 2c는 실험예 2-2의 이층정제 비교용출시험의 프로파일 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 단층정(엑스포지정 5/160mg과 크레스토정 10mg)과 대조약으로 사용되는 엑스포지정과 크레스토정의 사진을 나타낸 것이다.
도 4a 내지 도 4c는 실험예 2-4의 단층정제 비교용출시험의 프로파일 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 - 발사르탄 및 암로디핀 과립물에 로수바스타틴을 포함하는 제2조성물을 후혼합하여 제조한 단층정 제제
1) 발사르탄 및 암로디핀 베실레이트 과립물의 제조
발사르탄, 암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, 규산알루민산마그네숨 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 25호 메쉬체로 체과한 후, 히드록시프로필셀룰로오스를 적당량의 정제수에 녹여 결합액을 만들고 상기 혼합물과 고속혼합기에서 혼합하고 건조하여 과립화하였다.
2) 단층정 타정
로수바스타틴 칼슘, 무수인산수소칼슘, 전호화전분, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 25호 메쉬체에 체과한 후 상기 과립물에 스테아르산마그네슘과 함께 후혼합하여 타정하였다.
각 성분의 함량은 하기 표 1과 같다.
실시예 1 성분명 함량(mg)
과립 발사르탄 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94
미결정셀룰로오스 90.66
메타규산알루민산마그네슘 16.00
크로스카멜로오스나트륨 16.00
히드록시프로필셀룰로오스 9.60
후혼합 로수바스타틴 칼슘 10.40
무수인산수소칼슘 18.20
전호화전분 15.30
미결정셀룰로오스 24.60
크로스포비돈 10.00
크로스카멜로오스나트륨 21.00
스테아르산마그네슘 6.30
총 중량 405.00
실시예 2 - 발사르탄 및 암로디핀 과립물에 로수바스타틴 과립물을 후혼합하여 제조한 단층정 제제
1) 발사르탄 및 암로디핀 베실레이트 과립물의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였으며, 히드록시프로필셀룰로오스 대신 폴리비닐피로리딘을 사용하였다.
2) 로수바스타틴 과립물의 제조
로수바스타틴 칼슘, 무수인산수소칼슘, 전호화전분, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 혼합하여 25호 메쉬체로 체과한 후, 적당량의 정제수를 결합액으로 사용하여 상기 혼합물과 고속혼합기에서 혼합하고 건조하여 과립화하였다.
3) 단층정 타정
발사르탄 및 암로디핀 과립물과 로수바스타틴 과립물에 크로스카멜로오스나트륨과 스테아르산마그네슘을 후혼합한 후 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다.
각 성분의 함량은 하기 표 2와 같다.
실시예 2 성분명 함량(mg)
1차과립 발사르탄 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94
미결정셀룰로오스 90.66
메타규산알루민산마그네슘 16.00
크로스카멜로오스나트륨 16.00
폴리비닐피로리딘 9.60
2차과립 로수바스타틴 칼슘 10.40
무수인산수소칼슘 18.20
전호화전분 15.30
미결정셀룰로오스 24.60
크로스포비돈 10.00
후혼합 크로스카멜로오스나트륨 21.00
스테아르산마그네슘 6.30
총 중량 405.00
실시예 3 - 발사르탄 및 암로디핀 과립물에 로수바스타틴 과립물을 후혼합하여 제조한 단층정 제제
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 3의 성분과 함량을 갖는 단층정을 제조하였다.
실시예 3 성분명 함량(m g)
1차과립 발사르탄 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94
미결정셀룰로오스 90.66
메타규산알루민산마그네슘 16.00
크로스카멜로오스나트륨 16.00
히드록시프로필셀룰로오스 9.60
2차과립 로수바스타틴 칼슘 10.40
무수인산수소칼슘 18.20
전호화전분 25.50
미결정셀룰로오스 25.50
폴리비닐피로리딘 2.00
크로스포비돈 6.40
후혼합 크로스포비돈 10.00
스테아르산마그네슘 4.80
총 중량 402.00
실시예 4 - 발사르탄 및 암로디핀 과립물에 로수바스타틴을 포함하는 제2조성물을 후혼합하여 제조한 단층정 제제
실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 4의 성분과 함량을 갖는 단층정을 제조하였다.
실시예 4 성분명 함량(m g)
과립 발사르탄 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94
미결정셀룰로오스 90.66
메타규산알루민산마그네슘 16.00
크로스카멜로오스나트륨 16.00
폴리비닐피로리딘 9.60
후혼합 로수바스타틴 칼슘 10.40
무수인산수소칼슘 18.20
전호화전분 25.40
미결정셀룰로오스 20.00
크로스포비돈 26.00
스테아르산마그네슘 4.8
총 중량 404.00
실시예 5 - 발사르탄 및 암로디핀의 과립물을 포함하는 제1층 및 로수바스타틴 과립물을 포함하는 제2층으로 이루어진 이층정 제제
1) 발사르탄 및 암로디핀 베실레이트 과립물의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 발사르탄 및 암로디핀 베실레이트 과립물을 제조하였다.
2) 로수바스타틴 과립물의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 로수바스타틴 과립물을 제조하였다.
3) 제2층정의 제조
이층정 타정기를 이용하여, 상기 1)에서 제조한 과립을 제1층으로 하고, 상기 2)에서 얻어진 과립을 제2층으로하여 스테아르산마그네슘과 함께 후혼합하고 타정하여 각각 제1층 및 제2층으로 타정하였다.
각 성분의 함량은 하기 표 5와 같다.
실시예 5 성분명 함량(mg)
1층 과립 발사르탄 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94
미결정셀룰로오스 90.66
메타규산알루민산마그네슘 16.00
크로스카멜로오스나트륨 16.00
히드록시프로필셀룰로오스 9.60
후혼합 크로스카멜로오스나트륨 16.00
스테아르산마그네슘 4.80
2층 과립 로수바스타틴 칼슘 10.40
무수인산수소칼슘 18.20
전호화전분 15.30
미결정셀룰로오스 24.60
크로스포비돈 10.00
후혼합 크로스카멜로오스나트륨 5.00
스테아르산마그네슘 1.50
총 중량 473.26
실시예 6 - 발사르탄 및 암로디핀의 과립물을 포함하는 제1층 및 로수바스타틴 과립물을 포함하는 제2층으로 이루어진 이층정 제제
실시예 5와 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 6의 성분과 함량을 갖는 이층정을 제조하였다.
실시예 6 성분명 함량(mg)
1층 과립 발사르탄 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94
미결정셀룰로오스 90.66
크로스카멜로오스나트륨 16.00
메타규산알루민산마그네슘 16.00
히드록시프로필셀룰로오스 6.40
후혼합 크로스카멜로오스나트륨 16.00
스테아르산마그네슘 2.40
2층 과립 로수바스타틴 칼슘 10.40
무수인산수소칼슘 18.20
전호화전분 25.20
미결정셀룰로오스 20.60
크로스포비돈 6.40
히드록시프로필셀룰로오스 2.00
후혼합 크로스포비돈 10.00
스테아르산마그네슘 2.40
총 중량 412.80
실시예 7 - 발사르탄 및 암로디핀 과립물에 로수바스타틴 과립물을 후혼합하여 제조한 단층정 제제
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 7의 성분과 함량을 갖는 단층정을 제조하였다.
실시예 7 성분명 함량(mg)
1차과립 발사르탄 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94
미결정셀룰로오스 90.66
메타규산알루민산마그네슘 16.00
크로스카멜로오스나트륨 16.00
히드록시프로필셀룰로오스 9.60
2차과립 로수바스타틴칼슘 10.40
무수인산수소칼슘 18.20
전호화전분 25.00
미결정셀룰로오스 20.00
크로스포비돈 6.40
후혼합 크로스포비돈 20.00
스테아르산마그네슘 4.80
총 중량 406.00
실시예 8, 9, 10 및 14 - 발사르탄 및 암로디핀 과립물에 로수바스타틴 과립물을 후혼합하여 제조한 단층정 제제
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 8의 성분과 함량을 갖는 단층정을 제조하였다.
성분명 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 14
1차과립 발사르탄 80.00 160.00 160.00 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94 13.88 6.94 13.88
미결정셀룰로오스 45.33 90.70 65.33 100.72
크로스카멜로오스나트륨 8.00 20.00 20.00 19.00
히드록시프로필셀룰로오스 4.80 9.60 9.60 9.60
메타규산알루민산마그네슘 8.00 27.00 19.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 65.33
2차과립 로수바스타틴칼슘 10.40 10.40 10.40 20.80
전호화전분 25.00 25.00 25.00 20.00
미결정셀룰로오스 20.00 20.00 20.00 22.00
크로스포비돈 6.40 6.40 6.40 9.40
히드록시프로필셀룰로오스 2.00 2.00 2.00
무수인산수소칼슘 18.20 18.20 18.20 20.80
후혼합 크로스포비돈 10.50 20.00 20.00 21.00
스테아르산마그네슘 2.40 4.80 4.80 4.80
총 중량 247.97 428.00 434.00 441.00
실시예 11 내지 13 - 발사르탄 및 암로디핀 과립물에 로수바스타틴 과립물을 후혼합하여 제조한 단층정 제제
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 9의 성분과 함량을 갖는 단층정을 제조하였다.
성분명 실시예11 실시예12 실시예13
1차과립 발사르탄 160.00 160.00 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94 6.94 6.94
미결정셀룰로오스 90.66 90.66 90.66
크로스카멜로오스나트륨 16.00 16.00 16.00
히드록시프로필셀룰로오스 9.60 9.60 9.60
메타규산알루민산마그네슘 16.00 16.00 16.00
2차과립 로수바스타틴칼슘 5.20 10.40 10.40
전호화전분 25.00 25.00 25.00
미결정셀룰로오스 33.40 18.20 20.20
크로스포비돈 6.40 6.40 6.40
히드록시프로필셀룰로오스 2.00 2.00 2.00
무수인산수소칼슘 12.00 22.00
탄산칼슘 20.00
후혼합
 크로스포비돈 20.00 20.00 20.00
스테아르산마그네슘 4.80 4.80 4.80
총 중량 406.00 406.00 406.00
실시예 15 - 발사르탄 및 암로디핀 과립물에 로수바스타틴을 포함하는 제2조성물을 후혼합하여 제조한 단층정 제제
실시예 1과 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 10의 성분과 함량을 갖는 단층정을 제조하였다.
단층정 성분명 실시예15
1차과립 발사르탄 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94
미결정셀룰로오스 90.66
크로스카멜로오스나트륨 16.00
히드록시프로필셀룰로오스 9.60
메타규산알루민산마그네슘 16.00
후혼합 로수바스타틴칼슘 10.40
전호화전분 25.00
미결정셀룰로오스 20.00
크로스포비돈 18.40
무수인산수소칼슘 18.20
크로스포비돈 10.00
스테아르산마그네슘 4.80
총 중량 406.00
실시예 16 - 발사르탄 및 암로디핀의 과립물을 포함하는 제1층 및 로수바스타틴 과립물을 포함하는 제2층으로 이루어진 이층정 제제
실시예 5와 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 11의 성분과 함량을 갖는 이층정을 제조하였다.
이층정 성분명 실시예16
1층 1차과립 발사르탄 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94
미결정셀룰로오스 90.66
크로스카멜로오스나트륨 16.00
폴리비닐피로리돈 9.60
메타규산알루민산마그네슘 16.00
후혼합
 크로스포비돈 16.00
스테아르산마그네슘 2.40
2층 2차과립 로수바스타틴칼슘 10.40
전호화전분 25.00
미결정셀룰로오스 20.00
크로스포비돈 6.40
히드록시프로필셀룰로오스 2.00
무수인산수소칼슘 18.20
후혼합 크로스포비돈 5.00
스테아르산마그네슘 1.40
총 중량 406.00
비교예 1 - 로수바스타틴 및 암로디핀 과립물에 발사르탄을 포함하는 제2조성물을 후혼합하여 제조한 단층정 제제
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 12의 성분과 함량을 갖는 단층정을 제조하였다. 실시예 2와 달리 로수바스타틴 및 암로디핀 과립물을 제1조성물로 하고, 발사르탄 과립물을 제2조성물로 하여 후혼합한 단층정 제제를 제조하였다.
비교예 1 성분명 함량(mg)
1차과립 로수바스타틴칼슘 10.40
암로디핀 베실레이트 6.94
전호화전분 25.00
미결정셀룰로오스 20.00
크로스포비돈 6.40
히드록시프로필셀룰로오스 2.00
무수인산수소칼슘 18.20
2차과립 발사르탄 160.00
미결정셀룰로오스 90.66
크로스카멜로오스나트륨 16.00
히드록시프로필셀룰로오스 9.60
메타규산알루민산마그네슘 16.00
후혼합 크로스포비돈 20.00
스테아르산마그네슘 4.80
총 중량 406.00
비교예 2 및 3 - 발사르탄 및 암로디핀 과립물에 로수바스타틴 과립물을 후혼합하여 제조한 단층정 제제로서, 실시예와 제1조성물의 부형제를 달리한 제제
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 13의 성분과 함량을 갖는 단층정을 제조하였다. 실시예 7 내지 10과 달리 제1조성물의 부형제에 있어 규산알루민산마그네슘 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 대신 만니톨 및 유당을 사용하였다.
성분명 비교예 2 비교예 3
1차과립 발사르탄 160.00 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94 6.94
미결정셀룰로오스 90.66 90.66
크로스카멜로오스나트륨 16.00 16.00
히드록시프로필셀룰로오스 9.60 9.60
만니톨 16.00
유당 16.00
2차과립 로수바스타틴칼슘 10.40 10.40
전호화전분 25.00 25.00
미결정셀룰로오스 20.00 20.00
크로스포비돈 6.40 6.40
히드록시프로필셀룰로오스 2.00 2.00
무수인산수소칼슘 18.20 18.20
후혼합 크로스포비돈 20.00 20.00
스테아르산마그네슘 4.80 4.80
총 중량 406.00 406.00
비교예 4 및 5 - 발사르탄 및 암로디핀 과립물에 로수바스타틴 과립물을 후 혼합하여 제조한 단층정 제제로서, 실시예 11 내지 13과 제2조성물의 부형제를 달리한 제제
실시예 2와 동일한 방법을 이용하여 하기의 표 14의 성분과 함량을 갖는 단층정을 제조하였다. 실시예 7, 및 11 내지 13과 달리 제2조성물의 부형제에 있어 무수인산수소칼슘 및 탄산칼슘 대신 메글루민 및 산화마그네슘을 사용하였다.
성분명 비교예 4 비교예 5
1차과립 발사르탄 160.00 160.00
암로디핀 베실레이트 6.94 6.94
미결정셀룰로오스 90.66 90.66
크로스카멜로오스나트륨 16.00 16.00
히드록시프로필셀룰로오스 9.60 9.60
메타규산알루민산마그네슘 16.00 16.00
2차과립
 로수바스타틴칼슘 10.40 10.40
전호화전분 25.00 25.00
미결정셀룰로오스 20.00 20.00
크로스포비돈 6.40 6.40
히드록시프로필셀룰로오스 2.00 2.00
메글루민 18.20
산화마그네슘 18.20
후혼합
 크로스포비돈 20.00 20.00
스테아르산마그네슘 4.80 4.80
총 중량 406.00 406.00
실험예 1. 안정성 시험
실시예 및 비교예의 정제들을 코팅하여 병 포장(실리카겔포함)과 알루미늄 포장으로 가혹조건에 보관하여 주성분과 부형제들 간의 화학적 안정성 시험을 실시하였다. 구체적으로, 각각의 실시예 정제들을 Alu Alu 포장하였고, 상기 바이알을 가혹조건 (60℃, 80% 상대습도)에서 4주간 저장한 후, 총 유연물질의 함량(%)을 HPLC로 확인하였다.
사용한 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
컬럼: (250 × 4.6 mm, 5 ㎛) phenomenex kinetex Biphenyl
검출기: 흡광광도검출기(237 nm)
이동상: 아세토니트릴 : 물 : 삼불화초산 혼합액 = 37 : 63 : 0.3
유속: 1.0 mL/min
실험예 1-1. 발사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 포함하는 조성물의 안정성 평가
하기 표 15에서 나타나듯이, 발사르탄, 암로디핀을 제1조성물로 하고 로수바스타틴을 제2조성물로 하는 실시예 1 내지 3 모두 유연물질 수치 면에서 큰 차이가 없어 안정성이 효과적으로 유지됨을 확인할 수 있다.
　총 유연물질 Initial Al/Al Bottle
가혹2주 가혹4주 가혹2주 가혹4주
실시예 1　 Am-imp 0.049 0.205　 0.193 0.072 0.083
Ro-imp 0.194 1.043 1.142 1.005 1.156
Val-imp 0.211 0.213 0.210 0.224 0.216
실시예 2 Am-imp 0.062 0.099 0.109 0.085 0.082
Ro-imp 0.222 1.121 1.186 1.209 1.334
Val-imp 0.211 0.211 0.217 0.216 0.224
실시예 3 Am-imp 0.206 0.206 0.116 0.111 0.107
Ro-imp 0.278 1.519 1.519 1.209 1.381
Val-imp 0.209 0.209 0.210 0.222 0.248
또한, 실시예 3, 4 및 6에서 제조한 제형의 가혹 2주 안정성을 확인해 보았다. 주 성분 중 상대적으로 안정성에 취약한 로수바스타틴의 순도를 평가하였으며 Al/Al 포장이 병포장 보다는 상대적으로 더 불안정 하므로 Al/Al 포장으로 평가하였다.
총 유연물질 Initial 가혹2주
실시예 6 Ro-imp 1.3 2.0
실시예 3 Ro-imp 1.33 2.4
실시예 4 Ro-imp 1.06 2.87
그 결과 상기 표 16에서 나타나듯이 이층정인 실시예 6과 단층정인 실시예 3 및 4 모두 안정성이 우수하였다.
이상의 실험예 1-1의 결과로부터 발사르탄, 암로디핀을 제1조성물로 하며, 로수바스타틴을 제2조성물로 할 경우 주성분끼리 또는 주성분과 부형제의 상호작용을 최소화하여 안정성이 높아진다는 점을 확인하였다.
실험예 1-2. 주성분의 안정성에 영향을 미치는 부형제 비교
실시예 11, 12 및 13과 비교예 4 및 5에서 제조한 제제를 대상으로 암로디핀베실레이트, 발사르탄과 로수바스타틴의 안정성시험을 수행하였다. 구체적으로 실시예 11, 12 및 13에서는 무수인산수소칼슘과 탄산칼슘을 부형제로 사용하였으며 각각의 비율은 총중량대비 3%, 3%, 5% 이다. 비교예 4 및 5에서는 이를 메글루민과 산화마그네슘으로 변경하였으며 각각의 비율은 총중량대비 4%, 4%이다. 실시예 11, 12 및 13과 비교예 4 및 5의 제형들은 코팅하여 알루미늄 포장으로 가혹2주 안정성을 확인해 보았다. 주성분 중 상대적으로 안정성에 취약한 로수바스타틴의 순도를 평가하여 하기 표 17에 나타내었다.
총 유연물질 Initial 가혹2주
실시예 11 Ro-imp 0.8 1.3
실시예 12 Ro-imp 0.8 0.9
실시예 13 Ro-imp 0.5 0.8
비교예 4 Ro-imp 0.6 2.7
비교예 5 Ro-imp 0.2 0.3
상기 표 17에서 알 수 있듯이, 실시예 11 내지 13 및 비교예 5의 안정성이 우수하였으며 비교예 4는 상대적으로 안정성이 좋지 않았다. 따라서, 이상의 실험예 1-2의 결과로부터 무수인산수소칼슘과 탄산칼슘은 주성분, 특히 로수바스타틴의 안정성에 영향을 미치는 주요 부형제임을 확인하였다.
실험예 2. 용출 시험
본 발명에 따른 복합제제가 대조약인 엑스포지정 5/160mg과 크레스토정 10mg의 병용형태와 용출률을 비교하기 위하여, 또한 비교예보다 우수한 양상의 용출률을 나타냄을 확인하기 위하여 상기에서 제조한 복합제제를 사용하여 용출시험을 실시하였다.
구체적으로, 37℃의 물에서 900 mL 용출액에서 50 rpm으로 USP에 기술된 용출방법(Method Ⅱ)에 따라 시험하고 각 시간대 별로 용출액을 취해 용출률을 HPLC로 분석하였다.
사용한 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
컬럼: (250× 4.6 mm, 5 ㎛)phenomenex kinetex Biphenyl
검출기: 흡광광도검출기(237 nm)
이동상: 아세토니트릴:물:삼풀화초산 혼합액 = 45:55:0.2
유속: 1.0 mL/min
컬럼온도: 40℃
실험예 2-1. 단층정인 실시예 3 및 4와 대조제제의 용출률 비교
실시예 3 및 4에서 제조한 제제 및 대조제제를 대상으로 암로디핀 베실레이트, 발사르탄과 로수바스타틴의 비교용출시험을 수행하였다. 용출시험결과는 하기 표 18 및 도 1a 내지 도 1c에 나타내었다.
발사르탄 암로디핀 로수바스타틴
용출시간(분) 실시예 3 실시예 4 대조제제 실시예 3 실시예 4 대조제제 실시예 3 실시예 4 대조제제
5 27.9±1.6 32.1±0.4 13.1±0.8 23.3±1.8 28.1±1 5.2±0.9 73±2 86.8±1.3 90.5±2.3
10 41.4±0.6 45.6±0.4 18.9±1.1 40±1.1 45.2±1 9.5±1 78.9±0.5 90.3±1.1 94.3±2.1
15 49.8±0.4 54.4±0.7 24.5±1.2 49.9±0.7 54.9±1 15±1.4 80.5±0.4 91.7±1.1 95.3±1.5
30 63.8±0 68.2±0.9 38.6±1.4 65.4±0.1 70.3±1.5 31.5±2.1 81.8±0.2 92.5±0.9 96.3±1.4
45 71.8±0.1 76.3±1.1 48.5±1.2 74.5±0.1 78.8±1 44.2±1.9 82.2±0.1 93.1±0.7 96.6±1.5
60 77.4±0.3 81.6±1.2 56.1±1.3 80.9±0 85.3±1.6 54±2.2 82.7±0 93.5±0.7 97.4±1.3
그 결과 상기 표 18에서 나타나듯이 실시예 3 및 4에서, 생체 내에서 신속히 방출되어야 하는 각 성분인 발사르탄 및 암로디핀의 바람직한 약동학적 프로파일을 잘 충족시킴을 알 수 있다(대조제제보다 용출률을 높일 경우 우수한 Dog PK 결과 확인). 또한, 로수바스타틴의 경우, 대조제제를 병용한 경우와 유사한 용출패턴을 확인할 수 있었다.
실험예 2-2. 이층정인 실시예 6과 대조제제의 용출률 비교
실시예 6에서 제조한 제제 및 대조제제를 대상으로 암로디핀 베실레이트, 발사르탄과 로수바스타틴의 비교용출시험을 수행하였다. 용출시험결과는 하기 표 19 및 도 2a 내지 2c에 나타내었다.
발사르탄 암로디핀 로수바스타틴
용출시간 (분) 실시예 6 엑스포지+ 크레스토 실시예 6 엑스포지+ 크레스토 실시예 6 엑스포지+ 크레스토
5 25.8±1.5 13.1±0.8 22.5±3 5.2±0.9 80±0.1 90.5±2.3
10 42±0.1 18.9±1.1 42.6±0.5 9.5±1 83.8±0.4 94.3±2.1
15 52.2±0 24.5±1.2 54.3±0.6 15±1.4 84.8±0.7 95.3±1.5
30 68.7±0.3 38.6±1.4 72.3±0 31.5±2.1 85.6±0.8 96.3±1.4
45 77.6±0.5 48.5±1.2 82.6±1.1 44.2±1.9 85.8±0.8 96.6±1.5
60 83.3±0.4 56.1±1.3 89.5±1 54±2.2 86.2±0.9 97.4±1.3
그 결과 상기 표 19에서 나타나듯이 실시예 6에서, 생체 내에서 신속히 방출되어야 하는 각 성분인 발사르탄 및 암로디핀의 바람직한 약동학적 프로파일을 잘 충족시킴을 알 수 있다(대조제제보다 용출률을 높일 경우 우수한 Dog PK 결과 확인). 한편, 로수바스타틴의 용출률은 대조제제를 병용한 경우와 유사한 용출패턴을 확인할 수 있었다.
실험예 2-3. 주성분의 과립조성물 변경에 따른 용출률 비교
실시예 7 및 비교예 1에서 제조한 제제를 대상으로 암로디핀 베실레이트, 발사르탄과 로수바스타틴의 비교용출시험을 수행하였다. 용출시험결과는 하기 표 20에 나타내었다.
발사르탄 암로디핀 로수바스타틴
용출시간 (분) 실시예 7 비교예 1 실시예 7 비교예 1 실시예 7 비교예 1
5 24±1.2 10.2±0.1 24.4±1.5 29.9±1.5 72.2±0.3 55.3±0.8
10 36.8±0.7 16.4±0.1 41.7±0.4 53.5±1.6 84.3±0.5 73.3±1.4
15 46±0.9 20.3±0.1 53.7±1.6 64.7±0.5 88.9±0.2 81.1±2
30 63.2±0.6 27±0.1 73.3±0.8 78.6±1.4 94±0.1 90.1±2.4
45 72.5±0.4 30.8±0.2 82.7±1.3 84.1±1.6 95.7±0.2 93.1±2.5
60 78.7±0.3 33.4±0.3 88.4±0.9 87.1±2.6 96.8±0.3 94.2±2.9
그 결과 상기 표 20에서 나타나듯이 비교예 1는 실시예 7에 비해 발사르탄의 경우 하한패턴의 용출률을, 로수바스타틴의 경우 용출초반 하한패턴을 보여주었으며 비교예 1의 암로디핀/로수바스타틴과립의 성상이 전체적으로 연한 녹색으로 변하였다. 이러한 결과로부터, 발사르탄 및 암로디핀을 제1조성물, 로수바스타틴을 제2조성물로 분리할 경우 용출률이 우수하다는 점을 확인하였다.
나아가, 실시예 7의 경우 로수바스타틴 용출률이 실험예 2-1 및 2-2의 대조제제의 병용한 경우와 매우 유사한 용출패턴을 나타내어 가장 바람직한 단층정 형태임을 확인하였다.
실험예 2-4. 주요 부형제 변경에 따른 용출률 비교
실시예 8, 9, 10 및 실시예 14과 비교예 2 및 3에서 제조한 제제를 대상으로 암로디핀베실레이트, 발사르탄과 로수바스타틴의 비교용출시험을 수행하였다. 구체적으로 실시예 8은 발사르탄이 기존 160mg에서 80mg으로 변경되었고, 실시예 9은 암로디핀이 기존 5mg에서 10mg으로 변경되었으며, 실시예 10는 메타규산알루민산마그네슘을 저치환도히드록시프로필셀룰로오스로 변경하였다. 또한 실시예 14는 암로디핀이 10mg, 로수바스타틴이 20mg으로 변경되었다.
한편, 실시예 8, 9 및 10에서는 메타규산알루민산마그네슘과 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 부형제로 사용하였으며 각각의 비율은 총 중량대비 3%, 6%, 15% 이다. 비교예 2 및 3에서는 이를 만니톨과 유당으로 변경하였으며 각각의 비율은 총 중량대비 4%, 4%이다.
용출시험결과는 하기 표 21 내지 23 및 도 4a 내지 도 4c에 나타내었다.
발사르탄
용출시간 (분) 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 14 비교예 2 비교예 3
5 19.3±0.4 23±0.2 22±0.4 28.8±0.9 5.3±0.5 12±0
10 30.8±0.7 35.9±1 31.6±0.4 41.9±1.6 11.6±0.2 19.9±0.6
15 39.9±0.9 44.9±1.6 38.9±0.2 51.2±2.2 16.4±0.5 25.8±0.8
30 59.5±0.1 62±2.7 52±0.7 67±2.1 26.6±1.6 37.1±1
45 70.5±0 71.3±2.7 60.3±0.5 75.3±1.8 34.5±2.1 45.5±1.6
60 78±0 77.6±2.5 67.2±0.9 80±1.9 40.9±2.4 51.9±1.8
암로디핀
용출시간 (분) 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 14 비교예 2 비교예 3
5 17.8±0.9 19.1±1.1 34.3±1 29.8±1.49 4.5±0 8.9±0.3
10 32.7±1.6 36.2±1.1 50.8±0 45.5±2.4 8.8±0 17.4±0
15 44.4±2.5 49.7±1 61.2±1.1 56.1±3.1 12.5±0.3 18.5±0.8
30 66.5±0.7 69.7±0.6 75.4±0.4 71.7±2.7 21.2±1.6 36.1±0.9
45 77±0.8 82.2±0.6 83.2±0.5 78.9±2.4 28.7±2 45.5±1.5
60 83.5±0.4 89.8±0.6 87.5±0.7 82.5±2.2 34.9±2.5 52±2.1
로수바스타틴
용출시간 (분) 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 14 비교예 2 비교예 3
5 71.5±1.1 77.2±1 81.6±07 87.3±1 38.3±3.25 77.3±1.1
10 87.7±2.8 89.4±1.5 88.7±0.2 93.6±1 71.3±1.8 91.4±4.7
15 94.2±4 94.5±2 91.1±0.7 95.5±1 83.4±2.5 95.7±4.8
30 100.4±5 99.5±3.1 93.4±1.3 97.2±0.8 94.3±3.7 99.6±4.9
45 102.4±5 100.8±3 94.2±1 98.3±0.8 98.6±3.3 101.3±5
60 103.4±5.5 101.4±3.2 94±1.2 98.6±0.9 101.2±3.3 101.6±4.9
그 결과 상기 표 21 내지 23에서 나타나듯이 실시예 8, 9, 10 및 14는 주성분 전체가 상향패턴의 용출률을 보여주었으며, 비교예 2, 3는 위의 실시예에 비해 발사르탄 및 암로디핀의 경우 하한패턴의 용출률을, 로수바스타틴의 경우 비교예 2는 용출 초반 하한패턴을 보여주었다.
따라서, 메타규산알루민산마그네슘과 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 주성분의 용출률에 영향을 미치는 주요부형제임을 알 수 있었다.
추가적으로, 실시예 11 내지 13과 비교예 5에서 제조한 제제를 대상으로 암로디핀베실레이트, 발사르탄과 로수바스타틴의 비교용출시험을 수행하였다. 구체적으로 실시예 11 내지 13에서는 부형제로 무수인산수소칼슘 또는 탄산칼슘을 사용하였으며, 비교예 5에서는 산화마그네슘을 사용하였다. 용출시험결과는 하기 표 24 내지 26에 나타내었다.
발사르탄
용출시간 (분) 실시예 11 실시예 12 실시예 13 비교예 5
5 23.2±0.5 24.6±1.1 35.1±0.5 48.6±0.7
10 36.6±0.7 38.6±1.2 50.5±0.4 66.1±0.1
15 45.5±0.8 48.2±1.2 59.1±0.3 75.7±0.1
30 61.4±0.6 64.3±0.5 72.6±0.8 88.5±0.4
45 70±0.8 72.9±0.9 79.5±1.1 93.9±0.2
60 75.3±0.5 78.1±1 83.8±1.1 97±0.5
암로디핀
용출시간 (분) 실시예 11 실시예 12 실시예 13 비교예 5
5 23.7±0.6 24.2±1.9 34.1±0.4 49.4±1
10 42.2±1.1 44.2±1.9 55.6±0.8 72.9±0.1
15 53.5±1.6 57.2±2 66.6±0.5 84.9±0.5
30 72.4±0.5 75.8±0.3 80.6±1.7 94.9±0.4
45 81.2±0.2 84.5±0.4 86.9±2.2 98.4±0.7
60 86.4±0.4 89.4±0.7 90.9±2.2 99.6±1.1
로수바스타틴
용출시간 (분) 실시예 11 실시예 12 실시예 13 비교예 5
5 91.2±2.3 81.6±1.5 85.2±0.7 93.7±2.1
10 95.8±1.7 90.8±2 93.7±2 99.7±2.1
15 97.4±1.3 94.1±2.4 95.7±2.4 101.4±2
30 98.9±0.8 97.1±2.7 97.8±2.1 102.2±2.1
45 99.4±1.1 98.1±2.4 98.4±2.2 102.4±1.8
60 99.7±0.7 98.9±2 98.9±2.3 102.8±2.1
그 결과 상기 표에서 나타나듯이 비교예 5는 실시예와 비교해 볼 때 암로디핀, 발사르탄의 경우 상향패턴의 용출률을 로수바스타틴의 경우 유사한 용출률을 보였다. 비교예 5처럼 실시예보다 상향패턴의 용출률을 보일 경우 생체이용률시험 시 상한이탈로 인한 비동등 결과를 가져올 가능성이 높다. 따라서 실험예 1-2에서 확인한 바와 같이 비교예 5는 안정성은 좋으나, 바람직한 용출률을 가지고 있지는 않다.
실험예 2-5. 단층정과 이층정의 용출률 비교
실시예 15 및 16에서 제조한 제제를 대상으로 암로디핀베실레이트, 발사르탄과 로수바스타틴의 비교용출시험을 수행하였다. 구체적으로 실시예 15은 암로디핀, 발사르탄과립에 로수바스타틴을 후혼합한 단층정 제형이며, 실시예 16은 암로디핀, 발사르탄을 1층, 로수바스타틴을 2층으로 한 이층정 제형이다. 용출시험결과는 하기 표 27 내지 29에 나타내었다.
발사르탄
용출시간 (분) 실시예 15 실시예 16
5 27.5±0.5 23.6±0.9
10 43±0.2 38.4±0.3
15 53.6±0.1 48.4±0.1
30 70.3±0.2 64.7±0.2
45 78.3±0.1 73.6±0.2
60 83.1±0.1 78.8±0.2
암로디핀
용출시간 (분) 실시예 15 실시예 16
5 28.9±1.7 27.8±1.2
10 50.5±0.9 47.8±0.5
15 65.3±0.3 61.2±0.5
30 83.9±0.3 79±0
45 91.4±0.4 87.6±0
60 94.9±0.2 92.3±0.2
로수바스타틴
용출시간 (분) 실시예 15 실시예 16
5 89.2±0.7 76±3.8
10 94.6±0.8 91.2±6
15 96.3±1 95.9±6.4
30 98.1±1.6 99.9±6.2
45 98.5±1.7 101.8±6
60 98.7±2 102.3±5.2
그 결과 상기 표에서 나타나듯이 실시예 15 및 16은 다른 실시예와 마찬가지로 암로디핀, 발사르탄 및 로수바스타틴의 용출률이 유사함을 알 수 있었다.
이상의 결과로부터, 본 발명에 의할 경우, 단층정이 이층정 수준의 안정성과 용출률을 가짐을 확인하였다. 따라서 본 발명에 의할 경우 제조공정이 간편하고 공정비용도 절감되는 단층정을 구현할 수 있는 장점이 있다. 또한 본 발명에 의할 경 우 주성분의 상호작용 없이 안정성이 보장될 뿐 아니라 대조약으로 사용되는 엑스 포지정(340mg)과 크레스토정(155mg)을 합한 것 보다 무게(단층정 기준 약400mg)와 크기가 작은 장점 또한 있다(도 3 참조).

Claims (10)

  1. 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1조성물; 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2조성물을 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 제1조성물은 과립물의 형태이고,
    상기 약학적 조성물은 상기 제1조성물과 제2조성물을 혼합하여 타정한 단층정이며,
    상기 제1조성물은 규산알루민산마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그의 혼합을 포함하고, 제2조성물은 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  2. 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1조성물; 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2조성물을 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 제1조성물 및 제2조성물은 과립물의 형태이고,
    상기 약학적 조성물은 상기 제1조성물을 제1층으로 하고, 상기 제2조성물을 제2층으로 하는 이층정이며,
    상기 제1조성물은 규산알루민산마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그의 혼합을 포함하고, 제2조성물은 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 단위 제형당 암로디핀 5 내지 10mg, 발사르탄 80 내지 160mg 또는 로수바스타틴 5 내지 20mg 을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 규산알루민산마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그의 혼합은 전체 약학적 조성물 총 중량을 기준으로 3 내지 15 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합은 전체 약학적 조성물 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 삭제
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