CN101690725A - 治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含依普罗沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物、制备方法和用途，该组合物由依普罗沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪组成，该组合物用于治疗中、高度高血压、冠心病和心绞痛病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压、冠心病和心绞痛的病人。

Description

治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗心血管的药物组合物及其制备方法，具体是用依普罗沙坦、钙拮抗剂氨氯地平和利尿剂氢氯噻嗪的制成的药物组合物和用途。

背景技术

依普罗沙坦(Eprosartan)为血管紧张素II受体拮抗剂，临床上主要用其甲磺酸盐。其化学名称为：4-[[2-丁基-5-(2-甲酰基-3-噻吩-2-基-丙烯-1-基)-咪唑-1-基]甲基]苯甲酸甲磺酸盐，其分子式为：C₂₃H₂₄N₂O₄SCH₄O₃S，其分子量为：520.62，且其结构式为：

依普罗沙坦于1998在德国首次上市。在美国，依普罗沙坦是市场销售增长最快的一类高血压，年销售额大约达26亿美元，年增长达34％。依普罗沙坦为血管紧张素II受体拮抗剂，已被批准用于原发性高血压的治疗。该药每日只需给药一次，耐受性好，除了有效的治疗高血压外，还具有心脑血管疾病二级预防作用，而该作用并不以来其降压效应。依普罗沙坦引起严重不良反应以及严重药物相互作用的风险小，可作为抗高血压联合治疗的很好的组成成分。与依那普利等血管紧张素转化酶抑制剂不同，依普罗沙坦不会引起持续的咳嗽。依普罗沙坦特别适用于已发生中风或者合并2型糖尿病的高血压病人。

依普罗沙坦为选择性的、非二苯基、非四唑类血管紧张素II受体拮抗剂。体外实验发现依普罗沙坦对血管紧张素II受体1型亚型(AT₁)有很高的亲合性，该亚型介导血管紧张素II的生理学效应。RAS(肾素血管紧张素系统)活化或者给予外源性血管紧张素II的健康志愿者接受依普罗沙坦给药后，血压降低，血浆醛固酮水平降低，而尿钠排出和肾血流量增高。平均血浆肾素活性和血管紧张素II的水平显著增高的高血压病人接受治疗剂量的依普罗沙坦给药。冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR，指药物负荷后与静息状态下冠状动脉血流量的比值)和基线值相比无显著改变。给药后，异常的血小板功能正常化，纤溶能力提高，血液动力学状态改善。动物实验显示，除了能通过突触后AT₁受体阻断血管紧张素II的效应外，依普罗沙坦可以抑制突触前AT₁受体，该类受体可增强交感神经的活性。依普罗沙坦600mg/day给药1-6周可以减弱高血压病人的交感活性，包括合并慢性肾衰的高血压病人。大规模、随机、双盲、多中心临床试验显示，轻到中度高血压病人口服依普罗沙坦400-1200mg/day(每日1或2次)8-9周，降压效果显著强于安慰剂。依普罗沙坦组的患者舒张压较基线值降低了5-9mmHg，而安慰剂组的患者降低了1.5-4mmHg，直至升高0.1mmHg。老年性孤立性收缩压增高的病人，依普罗沙坦组9周治疗显著降低了坐位收缩压，和安慰剂相比，反应率提高了2倍。但正常血压的受试者在短期治疗后(小于7天)没有观察到上述效应。单次给药依普罗沙坦100-800mg，药物最大血浆浓度在给药后3小时达到。绝对口服生物利用度大约为13％。该药物与血浆蛋白有很高的结合率(98％)，静脉给药后的分布容积大约为13L。进入大循环的依普罗沙坦大约有2/3以原型形式从胆汁排出，剩下的1/3主要以原型形式从尿中排出。单次口服依普罗沙坦300mg，终末消除半衰期为5-7小时，600mg多次给药的终末消除半衰期约为20小时。因此，依普罗沙坦可有效控制24小时血压，符合一天一次的用药标准。市售依普罗沙坦片为300mg、400mg和600mg，一次300mg～600mg，一日一次，服用时间不受饮食影响。

氨氯地平(Amlodipine)为二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，临床上主要用其苯磺酸盐。其化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。其分子式为：C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₆H₆O₃S，其分子量为：567.1。且其结构式为：

氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下。氨氯地平不影响血浆钙浓度。15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了本品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳，峰谷值差别不大。降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关。氨氯地平降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强。氨氯地平缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，本品通过降低外周阻力(后负荷)减少心脏做功和速率血压乘积，减少心肌氧需治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A₂引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。8项临床试验中5项显示，本品显著延长运动诱发劳力型心绞痛的时间；部分研究显示本品延长ST段改变1mm的时间，并降低心绞痛发作频率。该作用具有持续性，并且不显著影响血压和心率。在一项50例自发性心绞痛患者中进行临床试验显示，氨氯地平每周可以减少4次心绞痛发作。氨氯地平不影响窦房结功能和房室传导。高血压或心绞痛患者合用氨氯地平和β-阻滞剂，未发现心电图异常。氨氯地平不改变心绞痛患者的心电图，不加重房室传导阻滞。肾功能正常的高血压患者用药后，肾血管阻力降低、肾小球滤过率和肾血流增加，但滤过分数或尿蛋白不变。氨氯地平口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度。单次口服5mg，血药峰值为3.0ng/ml；单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml。绝对生物利用度为64％-90％，不受饮食影响。循环中的药物约95％以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg。持续用药后7-8天达到稳态血药浓度。本品以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢产物(90％)。终末半衰期(T_1/2β)健康者约为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人65小时，肝功受损者60小时，肾功能不全者不受影响。本品10％以原型、60％以代谢物的形式从尿中排出，20％-25％从胆汁或粪便排出。氨氯地平不被血液透析清除。肾功能不全对氨氯地平的药代动力学特点没有显著影响。老年患者和肝功能不全患者对本品的清楚率降低，药时曲线下面积(AUC)约增加40％-60％。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。市售氨氯地平片为2.5mg、5mg和10mg，一日一次，服用时间不受饮食影响。

氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)为嗪类利尿剂。其化学名称：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，分子式：C₇H₈ClN₃O₄S₂，分子量：297.74。且其结构式为：

实验证明氢氯噻嗪对肾有直接作用。噻嗪类药物作用于髓袢升枝粗端皮质部份，抑制该部位对氯离子的主动再吸收和钠离子的被动再吸收造成体内钠水负平衡，使细胞外液和血容量减少从而起到初期降压作用。氢氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。氢氯噻嗪部分与血浆蛋白结合，另部分进入红细胞内。口服2小时起作用，达峰时间为4小时，作用持续时间为6～12小时。T1/2为15小时，肾功能受损者延长。本氢氯噻嗪吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快，以后血药浓度下降明显减慢，可能是由于后阶段药物进入红细胞内有关。主要以原形由尿排泄。市售氢氯噻嗪片为10mg、25mg和25mg，每日1-2次，每次1-2片，服用时间不受饮食影响。

高血压是指在未服用抗高血压药物的情况下，收缩压大于140mmHg和/或舒张压大于90mmHg；其发病率随着生活水平的提高呈上升趋势。高血压会引起患者心、脑、肾等器官损害，并与糖、脂质代谢紊乱等有密切关系，可明显降低患者的生活质量。心梗、休克、心衰及晚期肾脏病变均与血压控制不当有关。现阶段抗高血压药物的应用，不再仅仅局限于简单的降压，还必须考虑降低血压波动性(BPV)，增强压力感受反射敏感性(BRS)，改善心率变异性(HRV)及血压昼夜节律，从而防治高血压并发症，提高高血压患者生活质量。

在高血压的治疗中，需根据高血压的严重程度及其它危险因素的情况综合考虑治疗方案。轻度高血压患者应首先试用单一药物治疗，疗效不满意时考虑联合用药或复方；大部分中度高血压患者需联合用药或复方，而重度高血压患者一般均需联合用药或复方。多年的临床实践证明，50％的高血压患者需要联合用药或复方。单一降压药物治疗约40％高血压患者可以使血压低于140/90mmHg，美国健康与营养检查审核委员会报道显示仅有27％诊断为高血压患者的血压可控制在低于140/90mmHg。用两种或以上不同药理作用机制药物组合物联合治疗以获得较为适当的血压控制是必要的。由于复方抗高血压药物组合物通常遵循不同作用机制的药物进行配比的原则，通过每天服用一次或二次单一片剂，而且药物组合物中每一药物所用剂量较低，因此表现为增加疗效或者降低副作用的优点，同时可增加患者的依从性，因此联合用药或复方是今后治疗高血压的用药趋势。

由于依普罗沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪具有不同的作用机理，三药联合后依普罗沙坦通过维持紧张素II受体结合，抑制了这种有力的内源性血管收缩剂，氨氯地平通过阻止钙离子进入血管壁内来降低总的外周血管阻力，氢氯噻嗪通过利尿排钠和肾外作用机制降压。研究表明管紧张素(AT)II受体拮抗剂、钙离子拮抗剂与较低剂量的氢氯噻嗪联合治疗是比较理想的组合，这三种机制相互补充，约90％以上病人血压可控制在理想水平。在此组合物中“依普罗沙坦和氨氯地平”是主角，氢氯噻嗪是配角，具有1+1+1＞3的疗效，并且副作用互相抵消，疗效可持续24小时，一天服用1次，因此可以治疗中、高度高血压、冠心病和心绞痛病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压、冠心病和和心绞痛病人。

关于依普罗沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪相关的药物组合物或复方制剂，已经公开专利文献中主要涉及以下内容：

CN1827103A公开了“一种含有依普罗沙坦的药用组合物及其制备方法、用途”，中该专利中公开了依普罗沙坦与利尿剂氢氯噻嗪组合，制备成片剂、分散片、口含片、咀嚼片、软胶囊、胶囊和干混悬剂，用以治疗各种高血压。

CN1268052A公开了“含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物及制备方法”，在该专利中提供了一种口服固体速释制剂，由左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组成，口服固体速释制剂具有速崩、速溶、起效快、吸收充分、生物利用度高的优点。

CN1268052A公开了“含有氨氯地平和阿多伐他丁的治疗组合物”，在该专利中公开了氨氯地平或其可药用酸加成盐和阿多伐他丁或其可药用盐的药物组合物，氨氯地平和阿多伐他丁的加合和协同组合物，以及用这些组合物治疗患有心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者和治疗主要症状是心脏危险症状的患者(包括人类)的方法。

CN1268054A公开了“包含氨氯地平和抑制素化合物的联合疗法”，在该专利中公开了氨氯地平或其可药用酸加成盐和抑制素及其可药用盐的药物复方、含有所述复方的试剂盒以及使用所述复方对患有心绞痛、动脉粥样硬化、混合型高血压和高脂血症的个体和存在心脏危险性症状的个体、包括人进行治疗的方法。该专利还涉及氨氯地平或其可药用酸加成盐和抑制素化合物或其可药用盐的具有相加和协同作用的复方，从而所述具有相加和协同作用的复方可用于对患有心绞痛、动脉粥样硬化、混合型高血压和高脂血症的个体和存在心脏危险性症状的个体、包括人进行治疗。

CN101199523A公开了“氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物”，在该专利中公开了氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物及其药物组合物。该专利还涉及使用那些前体药物和组合物治疗哺乳动物心绞痛，动脉粥样硬化，及高血压并高脂血症的方法。同时该专利还涉及通过给予那些前体药物和组合物控制呈现出心脏危险症状的哺乳动物，包括人的心脏危险的方法。

CN1351492A公开了“氨氯地平和阿托伐他汀的协同作用”，在该专利中公开了氨氯地平与阿托伐他汀或阿托伐他汀代谢物的联合形式显示出对人低密度脂蛋白和富含多不饱和脂肪酸的膜囊中的脂质过氧化的协同抗氧化作用。以治疗水平观察到这种药物联合形式对含氧基团损害的抑制以不能被氨氯地平与其他他汀类或天然抗氧剂维生素E的联合形式再现的方式。这种强活性的基础应归于这些化合物的化学结构以及它们与磷脂分子的分子相互作用，如通过X射线衍射分析确定的。这种联合疗法可以通过增加低密度脂蛋白和血管细胞膜对抗氧化修饰的抗性而用于治疗心血管疾病，尤其是冠状动脉疾病。

CN101199523A公开了“用于降低心血管发病率的贝那普利和氨氯地平”，在该专利中公开了降低心血管发病和/或死亡率的方法，包括施用包含ACE抑制剂和CCB，特别是贝那普利和氨氯地平苯磺酸盐的组合。

CN101185646A公开了“氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物”，在该专利公开中了含有两种成分的药物组合物：(a)一种成分包括阿托伐他汀或者其药学可接受盐的颗粒和载体，包括形成大于5的pH的碱化试剂；和(b)第二种成分包括氨氯地平或者其药学可接受盐和载体，不包括形成大于5的pH的碱化试剂，其中两种成分混合形成固体剂量形式的最后的组合物，以及制备组合物的方法，含有这样的组合物的试剂盒，和使用治疗有效量的药物组合物治疗心绞痛，动脉粥样硬化，高血压和高脂血合并症和/或血胆甾醇过多和治疗心脏病危险征兆。

CN101224205A公开了“一种阿托伐他汀和左旋氨氯地平的组合物及其制备方法”，在该专利中公开了一种阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，主要由左旋氨氯地平或其可药用盐、阿托伐他汀或其可药用盐、碱性金属盐、环糊精及其衍生物组成，保证了阿托伐他汀和左旋氨氯地平复方的稳定性和生物利用度。

CN101229161A公开了“一种含有左旋氨氯地平与贝那普利的药用组合物”，在该专利中公开了以左旋氨氯地平与贝那普利或这两种药物的药用盐为活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。以左旋氨氯地平与贝那普利或这两种药物药学上可接受的盐为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段可制备开发成片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等口服制剂。该药用组合物可用于治疗各种类型高血压。

CN101229163A公开了“一种含有左旋氨氯地平与匹伐他汀的药用组合物”，在该专利中公开了以左旋氨氯地平与匹伐他汀或这两种药物药学上可接受的盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。以左旋氨氯地平与匹伐他汀或这两种药物药学上可接受的盐为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段可制备开发成片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等口服制剂。该药用组合物可用于治疗各种类型高血压。

CN101237859A公开了“缬沙坦和氨氯地平的固体剂型及其制备方法”，在该专利中公开了制备缬沙坦和氨氯地平组合的单层和双层固体剂型。

CN101249083A公开了“一种含有氨氯地平和美托洛尔的复方缓释制剂及制备方法”，在该专利中公开了该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中盐美托洛尔为缓释部分，第1小时释放25～45％，第4小时释放45～75％，第8小时释放75％以上。氨氯地平为速释部分，30分钟后溶出大于75％，口服后立即释放并起效。速效和长效同时兼备。该专利还公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。

CN1596896A公开了“氨氯地平、厄贝沙坦复方制剂“，在该专利中公开了新型降血压复方制剂是以氨氯地平和厄贝沙坦为活性成分组成的药物组合物。优选的重量比组成为氨氯地平∶厄贝沙坦＝1∶10-50。该复方制剂用量明显低于各药分别单用的剂量，且可明显增强降压效应，延长降压持续时间。特别适用于伴有心血管重构的高血压患者，同时也适用于肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害患者的治疗。

CN1543948A公开了“氨氯地平和硝苯地平的组合药物”，在该专利中公开了氨氯地平和硝苯地平的质量配比范围是1∶0.05～50，该组合药物利用氨氯地平和硝苯地平各自不同的药物代谢动力学特点，将两者的长效和速效的药物特点结合起来，起到既速效又长效的药理特点，每天只需服药一次即能对高血压和心绞痛具有良好的防治作用，另外将该组合药物舌下含服还具有急救的作用，既能做为急救药物使用，也可用于稳定型高血压和心绞痛疾病的防治。

CN1813741A公开了“含有氨氯地平和特拉唑嗪的药物组合物”，在该专利中公开了含有药用剂量的氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体或氨氯地平、氨氯地平活性代谢产物、氨氯地平药用前体的可药用酸加成盐中的一种；药用剂量的特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体或特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代谢产物、特拉唑嗪药用前体的可药用盐中的一种；及可药用载体或赋形剂。该药用组合物克服了氨氯地平和特拉唑嗪单药应用时的不良反应，同时该组合物具有预防、延缓或治疗高血压的用途，效果优于现有的同类药物组合物，为高血压患者提供了一种适于实用的药物组合。该组合物的另一个用途是在制备用于治疗伴有BpH的高血压患者的药物中的应用。

CN1762353A公开了“一种含有苯磺酸氨氯地平和尼伐他汀钙的药物组合物及其制备方法”，在该专利中公开了其组合物配方为：苯磺酸氨氯地平为5-40％重量份，尼伐他汀钙为5-40％重量份，药用辅料为20-90％重量份。其药物组合物制备方法为：取苯磺酸氨氯地平和尼伐他汀钙及药用辅料分别粉碎，过60-100目筛，用5-20％粘合液制软材，20-50目制粒，在50℃-90℃下干燥，加入适量润滑剂，混合均匀，制成相应的制剂。其药物辅料为：乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮K30及硬脂酸镁。本复方制剂工艺简单、生产成本低，可降低患者高血压与高血脂、高胆固醇，便于临床应用。

CN1762361A公开了“一种含有苯磺酸氨氯地平和瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法”，在该专利中公开了该药物组合物的配方为：苯磺酸氨氯地平为：苯磺酸氨氯地平为5-40％重量份，瑞舒伐他汀钙为5-40％重量份，药用辅料为20-90％重量份。其制备方法为：取苯磺酸氨氯地平、瑞舒伐他汀钙和药用辅料分别粉碎，过60-100目筛，用5％-20％粘合液制软材，20-50目制粒，在50℃-90℃下干燥，加入适量润滑剂，混合均匀，制成相应的制剂。其药物辅料为乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮K30及硬脂酸镁。本药物组合物制备方法工艺简单、生产成本低，适用于工业化大生产，患者服用方便，疗效好。

CN1765362A公开了“包含氨氯地平和血管紧张素II受体抑制剂的组合物”，在该专利中公开了氨氯地平或其可药用酸加成盐和血管紧张素II受体抑制剂如厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦西、氯沙坦和缬沙坦及其可药用盐的药物复方、含有所述复方的试剂盒以及使用该复方对高血压和个体和存在心脏危险性症状的个体、包括人进行治疗的方法。该药物复方具有相加和协同作用，可用于对患有心绞痛、动脉粥样硬化、混合型高血压和高脂血症的个体和存在心脏危险性症状的个体、包括人进行治疗。该专利已经授权，公开授权号为CN100364532C，但只授权氨氯地平与厄贝沙坦的组合物。

CN1785185A公开了“氨氯地平和阿替洛尔的复方降压制剂”，在该专利中公开了一种新型复方降压制剂，它含有氨氯地平、阿替洛尔以及药学上可接受的载体，所述的氨氯地平包括苯磺酸盐、马来酸盐以及药学上可接受的其它盐类，或其混合物。在每制剂单位含苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)0.5～5mg，阿替洛尔在5～25mg范围内，两者的最佳含量(以氨氯地平计)比例为氨氯地平∶阿替洛尔＝1∶10。该新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，在最佳剂量范围内，通过多靶点协同降压作用，不仅具有单独使用氨氯地平的同等降压效果，而且降低了氨氯地平的服用剂量2.5～5倍，减少了副作用，改善了患者的顺应性。

CN1827104A公开了“左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物”，在该专利中公开了一种药物组合物，其含有(i)治疗有效量的左旋氨氯地平或其药学上可接受的酸加成盐，(ii)治疗有效量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

CN1827111A公开了“一种以苯磺酸氨氯地平与盐酸贝那普利为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途”，在该专利中公开了以苯磺酸氨氯地平与盐酸贝那普利为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，可用于治疗各种类型高血压。以苯磺酸氨氯地平与盐酸贝那普利为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照该专利所说明的技术手段制备开发成片剂、胶囊、分散片、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等口服制剂。

CN100430057C公开并授权了“左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物”，该专利授权了一种左旋氨氯地平或其可药用盐和加成盐与阿托伐他汀或其可药用盐的药物组合物，以及这种药物组合物在制备治疗混合型高血压和高脂血症药物中的应用。

CN1939282A公开了“氨氯地平贝那普利滴丸及其制备方法”，在该专利中公开了一种治疗药物及其制备方法，特别是氨氯地平和贝那普利复方滴丸制剂及其制备方法。该专利以氨氯地平和贝那普利为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成。该专利产品具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便，更适宜于广大患者使用。

CN101052381A公开了“包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂”，在该专利中公开了一种双层片剂，其包含调配成自溶解片剂基质立即释放的血管紧缩素II受体拮抗剂替米沙坦的第一层及调配为自崩解或溶蚀片剂基质立即释放的钙离子通道阻断剂氨氯地平的第二层。

CN101095680A公开了“含有瑞舒伐他汀钙和氨氯地平的制剂及其制备方法”，在该专利中公开了一种药物组合物，它包含治疗有效量的瑞舒伐他汀钙和治疗有效量的氨氯地平。该专利的优点在于瑞舒伐他汀钙和氨氯地平或左旋氨氯地平两者合在一起用药同时具有降血脂降血压作用，且具有协同作用。

CN101272791A公开了“苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利的稳定的组合”，在该专利中公开了一种包括贝那普利和氨氯地平的药物组合物，其中贝那普利和氨氯地平彼此物理接触，和制备该药物组合物的方法。

CN101288670A公开了“一种阿托伐他汀和左旋氨氯地平的组合物及其制备方法”，在该专利中公开了左旋氨氯地平或其可药用盐、阿托伐他汀或其可药用盐、碱性金属盐、环糊精及其衍生物、填充剂、崩解剂、润滑剂组成，提高了阿托伐他汀和左旋氨氯地平复方的稳定性和生物利用度。

CN101336922A公开了“一种瑞舒伐他汀氨氯地平组合物”，在该专利中公开了该组合物是由有机酸瑞舒伐他汀和有机碱氨氯地平形成的有机盐，其摩尔比为1∶1。瑞舒伐他汀氨氯地平组合物，可以和药学上可接受的载体共同应用于制备上述治疗所用的瑞舒伐他汀氨氯地平药用组合物中。用于同时降低血压和血脂水平、降低心肌梗死以及脑卒中的治疗。该专利理化指标稳定，生产质量易于控制，服用方便。

CN101346140A公开了“含有右旋樟脑磺酸氨氯地平和辛伐他汀的复合制剂及其制备方法”，在该专利中公开了含有右旋樟脑磺酸氨氯地平、辛伐他汀和稳定剂的本发明的复合制剂可有效用于预防和治疗诸如高脂血症、动脉粥样硬化症、高血压及心血管病等疾病。

CN101371834A公开了“含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物和药盒”，在该专利中公开了苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比为1∶1～6。该专利的复方药物在降血压、扩血管方面具有较好的协同作用，可用于防治高血压、冠心病等心血管疾病。

CN101406472A公开了“阿替洛尔/氨氯地平/叶酸类化合物的药物组合物及其用途”，在该专利中公开了的药物组合物含有药用剂量的阿替洛尔，药用剂量的氨氯地平或左旋氨氯地平，药用剂量的叶酸类化合物和药剂学上可接受的载体。所述的阿替洛尔剂量为5～50mg，氨氯地平或左旋氨氯地平剂量为0.5～5.0mg，叶酸类化合物剂量为0.2～1.6mg。该专利的有益效果是：该药物组合物通过多靶点协同降压作用，增强了降压疗效，同时降低了其中氨氯地平的服用剂量，只需原来1/4左右的剂量就可以达到同等降压效果，减少副作用，降低医疗费用；更重要的是，该药物组合物在减少毒副作用的基础上，通过双靶点(Hcy、血压)可有效预防、治疗或延缓脑卒中等多种高血压心脑血管疾病并发症。另外还可以使患者服药方便。

CN101433536A公开了“含有烟酸氨氯地平和沙坦类药物的治疗组合物”，在该专利中公开了包含烟酸氨氯地平组合物和沙坦类化合物组合物的联合用药的药盒。上述组合物或药盒可被用于治疗患有高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。

CN101433538A公开了“含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物”，在该专利中公开了氨氯地平或其可药用酸加成盐和烟酸的药用组合物，含有这些组合物的药盒，以及用这些组合物治疗患有心绞痛，动脉粥样硬化，合并高血压和高血脂症的患者和主要症状是心脏危险症状的患者的方法，该专利还涉及氨氯地平和烟酸的加和协同组合物，这些协同组合物被用于治疗疗患有心绞痛，动脉粥样硬化，合并高血压和高血脂症的患者和主要症状是心脏危险症状的患者。

CN101468001A公开了“含有氨氯地平系列盐和他汀类药物的治疗组合物”，在该专利中公开了氨氯地平系列盐，具体包括樟脑磺酸盐、焦谷氨酸盐、L-门冬氨酸盐、马来酸盐及甲磺酸盐，和他汀类化合物或其可药用盐的药物组合物及其制备方法，及包含氨氯地平系列盐和他汀类化合物的联合用药的药盒。上述组合物或药盒可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。

CN101472587A公开了“包含氨氯地平和氯沙坦的药物组合物”，在该专利中公开了包含含有氨氯地平或其药物学可接受的盐的部分以及另一个含有氯沙坦或其药物学可接受的盐的单独的部分的药物组合物，其显示改善的抗心血管病症的预防和治疗效果。

CN10144180A公开了“种含有左旋氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物”，在该专利中公开了一种含有左旋氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，它是以左旋氨氯地平与辛伐他汀或这两种药物药学上可接受的盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。该药用组合可制备开发形成片剂、胶囊、咀嚼片、口崩片、口含片、颗粒剂、软胶囊剂等口服剂型。本发明的药用组合物可用于治疗各种类型高血压与高血脂、高胆固醇症。

CN101478956A公开了“缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法”，在该专利中公开了缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。

CN1615882A公开了“一种含有赖诺普利和氢氯噻嗪的胶囊剂”，在该专利涉及含赖诺普利和氢氯噻嗪的胶囊剂，该胶囊剂赖诺普利与氢氯噻嗪的比例为1∶1.25和1∶0.625；其崩解时间小于30分钟；其氢氯噻嗪的溶出度不低于50％，具有治疗高血压的作用。

CN1475207A公开了“含瓦尔沙登和氢氯噻嗪的固体口服剂量形式”，在该专利涉及固体口服剂量形式，该剂量形式包括：a)选自瓦尔沙登和HCTZ的活性剂，以及b)适于通过压制方法制备固体口服剂量形式的药物上可接受的添加剂。

CN1806804A公开了“厄贝沙坦氢氯噻嗪咀嚼片及其制备方法”，在该专利涉及一种厄贝沙坦和氢氯噻嗪的咀嚼片及其制备方法，这种厄贝沙坦氢氯噻嗪咀嚼片由主药厄贝沙坦和氢氯噻嗪、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、粘合剂组成，该厄贝沙坦氢氯噻嗪咀嚼片可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好；通过在口中咀嚼而被慢慢服用，可以使其中的药物不用水而被口服，具有起效快、生物利用度高的优点；不仅口感好，且矫正了刺激性气味，有香气；服用方便且便于携带。

CN1714789A公开了“坎地沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法”，在该专利中公开了一种坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法。称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等，混合均匀，16～24目筛制粒，40～60℃干燥，然后16～24目筛整粒；外加硬脂酸镁或微粉硅胶混匀，压片即得。该专利的坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散、溶出度高、服用后吸收快等特点。

CN1729982A公开了“复方地巴唑氢氯噻嗪胶囊的配方及其生产工艺”，该专利涉及一种复方地巴唑氢氯噻嗪胶囊的配方及其生产工艺，利用地巴唑、盐酸异丙嗪、磷酸氯喹、硫酸胍生、维生素B6、氯化钾、利血平、氯氮桌、氢氯噻嗪、乳酸钙、维生素B1、三硅酸镁、药用淀粉等药物，通过加水按不同方式混合配制成易于人们使用的胶囊。本发明制得的成品能够有效降低血压，减轻高血压患者的痛苦，具有较大的应用推广价值。

CN1827110A公开了“一种以氢氯噻嗪与盐酸贝那普利为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途”，

该专利涉及一种以氢氯噻嗪与盐酸贝那普利为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途。它是以氢氯噻嗪与盐酸贝那普利为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，可用于治疗各种类型高血压。以氢氯噻嗪与盐酸贝那普利为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成片剂、胶囊、分散片、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、滴丸剂等口服制剂。

CN1939283A公开了“氯沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备方法”，在该专利中公开了一种治疗药物及其制备方法，特别是氯沙坦和氢氯噻嗪复方滴丸制剂及其制备方法。该专利以氯沙坦和氢氯噻嗪为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成。该专利产品具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便，更适宜于广大患者使用。

CN1939284A公开了“缬沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备方法”，该专利中公开了一种治疗药物及其制备方法，特别是缬沙坦和氢氯噻嗪复方滴丸制剂及其制备方法。本发明以缬沙坦和氢氯噻嗪为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成。该专利产品具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便，更适宜于广大患者使用。

CN1994306A公开了“一种含有卡托普利氢氯噻嗪的缓释制剂及其制备方法”，该专利涉及一种含有卡托普利和氢氯噻嗪的缓释制剂及制备方法。该制剂均由缓释部分组成。其中卡托普利为缓释部分，第2小时释放25-45％，第5小时释放45-65％，第10小时释放70％以上。其中氢氯噻嗪，第1小时释放15-35％，第6小时释放40-65％，第12小时释放70％。该制剂具有良好的协同效应，持续降压，减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。

CN101036658A公开了“复方罗布麻片I中氢氯噻嗪的制粒、包衣工艺”，在该专利中公开了一种复方罗布麻片I中氢氯噻嗪的制粒、包衣工艺。本发明采用对氢氯噻嗪进行隔离包衣，以阻断与其它原、辅料的接触。本发明的工艺使复方罗布麻片I在贮藏期内保持含量，质量稳定，宜于工业化生产.

CN101080225A公开了“包含替米沙坦及氢氯噻嗪的组合治疗”，该专利公开了一种药物组合物，其包含约80mg替米沙坦及约25mg氢氯噻嗪或约160mg替米沙坦及约50mg氢氯噻嗪，以用于治疗在以血管紧张素II受体拮抗剂或以血管紧张素II受体拮抗剂与低剂量氢氯噻嗪的药物组合物进行治疗后血压降低不足的病人的高血压。

CN100493512C公开并授权了“一种含氢氯噻嗪和盐酸可乐定的缓释制剂及其制备方法”，该专利已经授权，涉及氢氯噻嗪和盐酸可乐定复方药物的缓释制剂，该专利的特征在于缓释制剂由速释和缓释两部分组成，本发明的缓释制剂进入体内后速释部分迅速释放，达到一定的血药浓度，缓释部分缓慢释放，维持一定的血浓，起到良好的药效又能有效避免药物副作用。

CN101461814A公开了“一种含有氯沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物”，该专利公开了一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法，这个组合物中还含有辅料海藻酸钠和乳糖，该专利的药物组合物中加入其他适宜的药用辅料，可制成胶囊、片剂、颗粒剂等。

CN101327213A公开了“厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法”，该专利涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的药用组合物，其由厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素20～60份、一水乳糖20～60份、交联羧甲基纤维素钠15～25份、羟丙甲基纤维素1～10份、微粉硅胶2～7份、硬脂酸镁1～3份组成。其为将主药分别同部分交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合碾碎，然后加入一水乳糖混合；将上步混合物加入2％羟丙甲基纤维素的50％乙醇溶液，混合均匀，过筛网制粒，并干燥整粒；干颗粒加入微粉硅胶、硬脂酸镁和剩余交联羧甲基纤维素钠混合均匀，压片包衣，即得。该专利所得组合物处方合理、质量稳定可靠、具有良好溶出度。

CN101422440A公开了“氢氯噻嗪-琥珀酸美托洛尔缓释滴丸及其制备方法”，该专利公开了用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病的药物制剂，特别涉及以氢氯噻嗪-琥珀酸美托洛尔为原料制备而成的一种口服缓释制剂。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种氢氯噻嗪-琥珀酸美托洛尔缓释滴丸。该专利所涉及的氢氯噻嗪-琥珀酸美托洛尔缓释滴丸，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效储存期内不会发生明显质量变化，同时也具有释药时间可控，释药充分，生物利用度高的优点。

从以上公开的专利文献中，可以发现与依普罗沙坦相关的药物组合物有1个，与氨氯地平相关的药物组合物有37个，与氢氯噻嗪相关的药物组合物有15个。目前，尚未发现有关依普罗沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪组成药物组合物的专利文献及其他文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法，该组合物能够用于治疗中、高度高血压、冠心病和心绞痛病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压、冠心病和和心绞痛的病人。

本发明治疗心血管疾病的药物组合物包括依普罗沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪，该组合物中药物之间能够产生协同作用，提高降压效果，提高药物使用的安全性，又能减少服用次数，减少不良反应、每日一次，提高患者的顺应性。

在医学试验中本发明人偶然发现将将依普罗沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合后，能够用于治疗中、高度高血压、冠心病和心绞痛病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压、冠心病和和心绞痛的病人。具体是指以依普罗沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪为活性成分的组合物及其制备方法。在该组合物中药物之间能够产生协同作用，提高降压效果，提高药物使用的安全性，又能减少服用次数，减少不良反应、每日一次，提高患者的顺应性。

因此，本发明人惊人的发现而且该组合物药物之间能够产生协同作用，提高降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性，本发明人为此完成了本发明。

本发明所描述的治疗心血管疾病，包括高血压、冠心病和心绞痛的药物组合物是包括依普罗沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪有效成分在内的药物组合物。也包括做成口服制剂的药学上所采用的辅料。

本发明所述的依普罗沙坦，在临床上使用的是甲磺酸盐或药学上可以接受的依普罗沙坦的其他盐，优选为甲磺酸盐。

本发明所述的氨氯地平，在临床上使用的是苯磺酸盐和马来酸盐或药学上可以接受的氨氯地平其他盐，优选为苯磺酸盐。

本发明所述的氨氯地平包含氨氯地平和左旋氨氯地平。

本发明所述的药物组合物中，每个制剂单位含活性成分依普罗沙坦的量为100mg-1600mg，优选为300-800mg，含活性成分氨氯地平的量为1-20mg。优选为2.5-10mg。含活性成分氢氯噻嗪的量为5-50mg，优选为12.5-25mg。三者优选的组合剂量为依普罗沙坦300mg、氨氯地平2.5mg和氢氯噻嗪12.5mg，依普罗沙坦300mg、氨氯地平5mg和氢氯噻嗪12.5mg，依普罗沙坦300mg、氨氯地平10mg和氢氯噻嗪12.5mg；依普罗沙坦300mg、氨氯地平2.5mg和氢氯噻嗪25mg，依普罗沙坦300mg、氨氯地平5mg和氢氯噻嗪25mg，依普罗沙坦300mg、氨氯地平10mg和氢氯噻嗪25mg；依普罗沙坦400mg、氨氯地平2.5mg和氢氯噻嗪12.5mg，依普罗沙坦400mg、氨氯地平5mg和氢氯噻嗪12.5mg，依普罗沙坦400mg、氨氯地平10mg和氢氯噻嗪12.5mg；依普罗沙坦400mg、氨氯地平2.5mg和氢氯噻嗪25mg，依普罗沙坦400mg、氨氯地平5mg和氢氯噻嗪25mg，依普罗沙坦400mg、氨氯地平10mg和氢氯噻嗪25mg；依普罗沙坦600mg、氨氯地平2.5mg和氢氯噻嗪12.5mg，依普罗沙坦600mg、氨氯地平5mg和氢氯噻嗪12.5mg，依普罗沙坦600mg、氨氯地平10mg和氢氯噻嗪12.5mg；依普罗沙坦600mg、氨氯地平2.5mg和氢氯噻嗪25mg，依普罗沙坦600mg、氨氯地平5mg和氢氯噻嗪25mg，依普罗沙坦600mg、氨氯地平10mg和氢氯噻嗪25mg依普罗沙坦800mg、氨氯地平2.5mg和氢氯噻嗪12.5mg，依普罗沙坦800mg、氨氯地平5mg和氢氯噻嗪12.5mg，依普罗沙坦800mg、氨氯地平10mg和氢氯噻嗪12.5mg；依普罗沙坦800mg、氨氯地平2.5mg和氢氯噻嗪25mg，依普罗沙坦800mg、氨氯地平5mg和氢氯噻嗪25mg，依普罗沙坦800mg、氨氯地平10mg和氢氯噻嗪25mg；

另一方面，本发明所述的药物组合物还提供了用于治疗中、高度高血压、冠心病和心绞痛病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压、冠心病和和心绞痛病人的用途。

本发明所述的所述的治疗高血压的药物组合物，可以制成片剂、双层片、三层片、咀嚼片、软胶囊剂、胶囊、滴丸剂和颗粒剂。

本发明所述的组合物还包括以下的药用辅料，包括以下的药用辅料，包括低取代-羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、明胶、甘油、海藻酸钠、壳聚糖、聚维酮、甘露醇、山梨醇、硬脂酸镁、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜、甜菊甙、柠檬酸、泊洛沙姆、食用油、吐温-80、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅、液体石蜡、滑石粉、欧巴代之一或他们的任选两个或两个以上的混合物。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，进一步理解一种含依普罗沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合及其制备方法，但不限于本发明的范围。

实施例1依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪薄膜衣片(300/5/25mg)

处方：

组分                                                    用量

氨氯地平                                                5.0g

氢氯噻嗪                                                25.0g

依普罗沙坦                                              300.0g

微晶纤维素                                              150.0g

乳糖                                                    60.0g

聚维酮                                                  25.0g

硬脂酸镁                                                5.0g

欧巴代                                                  适量

5％淀粉浆                                               适量

共制成                                                  1000片

制备方法：

将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的氨氯地平与氢氯噻嗪、依普罗沙坦按等量递加法混合均匀。然后将混合均匀的主药与其它辅料及70％的聚维酮混合均匀，用已配好的5％淀粉浆制软材，过18目筛制粒，60℃下干燥3小时，用22目筛整粒，加入已过80目筛的硬脂酸镁及剩余量的聚维酮，混合均匀，测颗粒含量，压片。

将素片放入包衣锅内，转速为30转/分，温度控制在40～50℃，用已配好的欧巴代薄膜衣包衣液(在常温，100-200转/分钟的转速搅拌下，将适量的欧巴代加入到适量的蒸馏水中，制成固含量为20％的水分散体，搅拌45分钟，备用)，喷雾包衣，包衣增重1.5～3.0％。检验、包装，得成品。

实施例2依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪薄膜衣片(400/5/25mg)

处方：

组分                                                用量

氨氯地平                                            5.0g

氢氯噻嗪                                            25.0g

依普罗沙坦                                          400.0g

微晶纤维素                                          200.0g

乳糖                                                80.0g

羧甲基淀粉钠                                        40.0g

硬脂酸镁                                            8.0g

欧巴代                                              适量

5％淀粉浆                                           适量

共制成                                              1000片

制备方法：

将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的氨氯地平与氢氯噻嗪依普罗沙坦按等量递加法混合均匀。然后将混合均匀的主药与其他辅料及70％的羧甲基淀粉钠混合均匀，用已配好的5％淀粉浆制软材，过18目筛制粒，60℃下干燥3小时，用22目筛整粒，加入已过80目筛的硬脂酸镁及剩余量的羧甲基淀粉钠，混合均匀，测颗粒含量，压片。

将素片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在40～50℃，用已配好的欧巴代薄膜衣包衣液(在常温，100-200转/分钟的转速搅拌下，将适量的欧巴代加入到适量的蒸馏水中，制成固含量为20％的水分散体，搅拌45分钟，备用)，喷雾包衣，包衣增重1.5～3.0％。检验、包装，得成品。

实施例3依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪薄膜衣片(600/5/12.5mg)

处方：

组分                                                用量

氨氯地平                                            5.0g

氢氯噻嗪                                            12.5g

依普罗沙坦                                            600.0g

微晶纤维素                                            200.0g

预胶化淀粉                                            120.0g

聚维酮                                                40.0g

硬脂酸镁                                              8.0g

欧巴代                                                适量

5％PVP-K30                                            适量

共制成                                                1000片

制备方法：

将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的氨氯地平与氢氯噻嗪、依普罗沙坦按等量递加法混合均匀。然后混合均匀的主药与其它辅料及70％的聚维酮混合均匀，用已配好的5％PVP-K30制软材，过18目筛制粒，60℃下干燥3小时，用22目筛整粒，加入已过80目筛的硬脂酸镁及剩余量的聚维酮，混合均匀，测颗粒含量，压片。

将素片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在40～50℃，用已配好的欧巴代薄膜衣包衣液(在常温，100-200转/分钟的转速搅拌下，将适量的欧巴代加入到适量的蒸馏水中，制成固含量为20％的分散体，搅拌45分钟，备用)，喷雾包衣，包衣增重1.5～3.0％。检验、包装，得成品。

实施例4依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪双层片(300/5/25mg)

处方：

氨氯地平氢氯噻嗪层

组分                                                    用量

氨氯地平                                                5.0g

氢氯噻嗪                                                25.0g

预胶化淀粉                                              80.0g

微晶纤维素                                              20.0g

聚维酮                                                  5.0g

滑石粉                                                  1.0g

5％PVP-K30                                              适量

依普罗沙坦层

组分                                                        用量

依普罗沙坦                                                  300.0g

微晶纤维素                                                  120.0g

乳糖                                                        80.0g

聚维酮                                                      20.0g

滑石粉                                                      6.0g

5％PVP-K30                                                  适量

共制成                                                      1000片

制备方法：

将处方量的氨氯地平和氢氯噻嗪分别过80目筛，将处方量的微晶纤维素、聚维酮和乳糖分别过80目筛。再将处方量的氨氯地平与氢氯噻嗪按等量递加法混合均匀。然后混合均匀的主药与其它辅料将以上原辅料混合均匀，用5％PVP-K30制软材，用18目筛制粒，60℃干燥3小时，用20目筛整粒，加入处方量的滑石粉镁混合均匀，制得氨氯地平氢氯噻嗪颗粒层，备用；

另将处方量的依普罗沙坦过80目筛，微晶纤维素、乳糖和聚维酮分别过80目筛。将以上原辅料混合均匀，用5％PVP-K30，用18目筛制粒，60℃干燥，用20目筛整粒，加入处方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得依普罗沙坦颗粒层，备用；

分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层片，检验、包装，得成品。

实施例5复方依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪三层片(300/5/12.5mg)处方

依普罗沙坦层

组分                                                      用量

依普罗沙坦                                                400.0g

微晶纤维素                                                200.0g

乳糖                                                      120.0g

聚维酮                                                    30.0g

硬脂酸镁                                                  6.0g

5％淀粉浆                                                 适量

氢氯噻嗪层

组分                                                      用量

氢氯噻嗪                                                  12.5g

微晶纤维素                                                80.0g

乳糖                                                      50.0g

聚维酮                                                    5.0g

硬脂酸镁                                                  2.0g

5％淀粉浆                                                 适量

氨氯地平层

组分                                                      用量

氨氯地平                                                  5.0g

微晶纤维素                                                60.0g

乳糖                                                      40.0g

聚维酮                                                    3.0g

硬脂酸镁                                                  1.0g

5％淀粉浆                                                 适量

共制成                                                    1000片

制备方法：

将处方量的氨氯地平过80目筛，将处方量的微晶纤维素、聚维酮和乳糖分别过80目筛。再将处方量的氨氯地平与其他辅料按等量递加法混合均匀。然用5％淀粉浆制软材，用18目筛制粒，60℃干燥3小时，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得氨氯地平颗粒层，备用；

将处方量的氢氯噻嗪过80目筛，将处方量的微晶纤维素、聚维酮和乳糖分别过80目筛。再将处方量的氢氯噻嗪与其他辅料按等量递加法混合均匀。然用5％淀粉浆制软材，用18目筛制粒，60℃干燥3小时，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得氨氯地平颗粒层，备用；

另将处方量的依普罗沙坦过80目筛，微晶纤维素、乳糖和聚维酮分别过80目筛。将以上主药和辅料混合均匀，用淀粉浆制软材，用18目筛制粒，60℃干燥，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得依普罗沙坦颗粒层，备用；

分别按比例称取以上三种颗粒先后压片制成三层片，检验、包装，得成品。

实施例6复方依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪胶囊(300/2.5/12.5mg)

处方

组分                                                    用量

氨氯地平                                                2.5g

氢氯噻嗪                                                12.5g

依普罗沙坦                                              300.0g

共制成                                                  1000粒

制备方法：

将以上处方量主药分别过80目筛，再将处方量的氨氯地平与氢氯噻嗪、依普罗沙坦按等量递加法混合均匀，装入胶囊中。检验、包装，得成品。

实施例7复方依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪软胶囊(600/10/25mg)

处方

内容物

组分                                                    用量

氨氯地平                                                10.0g

氢氯噻嗪                                                25.0g

依普罗沙坦                                              600.0g

泊洛沙姆                                                50.0g

食用油                                                  500.0g

水                                                      100.0g

胶囊壳

组分                                                    用量

明胶                                                    1000.0g

甘油                                                    600.0g

水                                                      1200.0g

共制成                                                  1000粒

制备方法：

将以上处方量的氨氯地平、氢氯噻嗪、依普罗沙坦、泊洛沙姆和水分别加入处方量的食用油中，用乳化机进行乳化，制得内容物乳液，备用；

另取处方量的甘油及水，加热至70-80℃，再加入明胶，搅拌溶化，保温1-2小时，除去上浮的泡沫，制得胶囊壳液，备用；

将以上制备的内容物液和胶囊壳液加入软胶囊压制机中，以液体石蜡为冷却液，压制软胶囊，除去软胶囊外层的液体石蜡，用95％的乙醇洗涤一次，在30-35℃烘干2小时，筛选，检验、包装，得成品。

实施例8复方依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪滴丸(300/5/12.5mg)

处方

组分                                                        用量

氨氯地平                                                    10.0g

氢氯噻嗪                                                    12.5g

依普罗沙坦                                                  300.0g

PEG-6000                                                    800.0g

吐温-80                                                     50.0g

共制成                                                      1000粒

制备方法：

将处方量的氨氯地平、氢氯噻嗪、依普罗沙坦、PEG-6000和吐温-80加热至135℃溶化成溶液，加入滴丸机中，以液体石蜡为冷却液，滴制温度为85℃，滴制速度为100分，除去液体石蜡，制成滴丸，检验、包装，得成品。

实施例9依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪咀嚼片(800/10/25mg)

处方：

组分                                                    用量

氨氯地平                                                10.0g

氢氯噻嗪                                                25.0g

依普罗沙坦                                              800.0g

甘露醇                                                  800.0g

乳糖                                                        300.0g

柠檬酸                                                      50.0g

阿斯巴甜                                                    2.5g

硬脂酸镁                                                    15.0g

5％淀粉浆                                                   适量

共制成                                                      1000片

制备方法：

将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的氨氯地平与氢氯噻嗪、依普罗沙坦按等量递加法混合均匀。然后将混合均匀的主药与其它辅料混合均匀，用已配好的5％淀粉浆制软材，过18目筛制粒，60℃下干燥3小时，用20目筛整粒，加入已过80目筛的硬脂酸镁，混合均匀，测颗粒含量，压片。检验、包装，得成品。

实施例10复方依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪颗粒(600/10/25mg)

处方

组分                                                        用量

氨氯地平                                                    10.0g

氢氯噻嗪                                                    25.0g

依普罗沙坦                                                  600.0g

乳糖                                                        200.0g

甘露醇                                                      150.0g

阿斯巴甜                                                    1.0g

5％淀粉浆                                                   适量

共制成                                                      1000袋

制备方法：

将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的氨氯地平与氢氯噻嗪、依普罗沙坦按等量递加法混合均匀。将处方量的甘露醇、乳糖和阿斯巴甜分别过60目筛。将以上原辅料混合均匀，用5％淀粉浆制软材，用8目筛制粒，60℃干燥3小时，用8目筛整粒，制得依普罗沙坦氨氯地平氢氯噻嗪颗粒，装入袋中。检验、包装，得成品。

应用实施例1实施例效果说明

实施例1中制备的样品与复方依普罗沙坦/氢氯噻嗪片和单方的依普罗沙坦片、氨氯地平片分别用于共240例中、高度高血压患者，随机双盲分为4组，每组60例，治疗8周后，治疗前后各组舒张压/收缩压值的变化。

治疗8周后的数据显示，在减少舒张压和收缩压方面，联合用药组疗效明显好于单一成分，三药联合用药组疗效明显好于两药联合用药组，且治疗的统计学意义优于两药联合用药组和单一成分组。

Claims (9)

1.一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括血管紧张素II受体拮抗剂依普罗沙坦和钙拮抗剂氨氯地平有效成分在内的药物组合物，每个制剂单位含活性成分依普罗沙坦的量为100-1600mg，含活性成分氨氯地平的量为1-20mg，含活性成分氢氯噻嗪5-50mg。

2.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，每个制剂单位活性成分为含依普罗沙坦的量为为300-800mg，含活性成分氨氯地平的量为2.5-10mg，含活性成分氢氯噻嗪12.5-25mg。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的依普罗沙坦为甲磺酸盐或依普罗沙坦的其它药用盐。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的氨氯地平为氨氯地平和左旋氨氯地平。

5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的氨氯地平为苯磺酸盐或马来酸盐或氨氯地平的其它药用盐。

6.根据权利要求1或2所述的的药物组合物，其中该药物组合物的剂型是片剂、双层片、三层片、咀嚼片、软胶囊、胶囊、滴丸和颗粒剂。

7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：组合物还包括以下的药用辅料：低取代-羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、明胶、甘油、海藻酸钠、壳聚糖、聚维酮、甘露醇、山梨醇、硬脂酸镁、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜、甜菊甙、柠檬酸、泊洛沙姆、食用油、吐温-80、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅、液体石蜡、滑石粉或欧巴代之一，或它们的任选两个或两个以上的混合物。

8.一种权利要求1或2所述的药物组合物的用途，其特征在于：该组合物用于制备治疗中、高度高血压、冠心病和心绞痛病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压、冠心病和和心绞痛的应用。

9.如权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法：其特征在于：将处方量的氨氯地平过80目筛，将处方量的微晶纤维素、聚维酮和乳糖分别过80目筛。再将处方量的氨氯地平与其他辅料按等量递加法混合均匀，然用5％淀粉浆制软材，用18目筛制粒，60℃干燥3小时，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得氨氯地平颗粒层，备用；

将处方量的氢氯噻嗪过80目筛，将处方量的微晶纤维素、聚维酮和乳糖分别过80目筛。再将处方量的氢氯噻嗪与其他辅料按等量递加法混合均匀。然用5％淀粉浆制软材，用18目筛制粒，60℃干燥3小时，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得氨氯地平颗粒层，备用；

另将处方量的依普罗沙坦过80目筛，微晶纤维素、乳糖和聚维酮分别过80目筛。将以上主药和辅料混合均匀，用淀粉浆制软材，用18目筛制粒，60℃干燥，用20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得依普罗沙坦颗粒层，备用；

分别按比例称取以上三种颗粒先后压片制成三层片，检验、包装，得成品。