BE1014449A6 - Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat. - Google Patents

Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat. Download PDF

Info

Publication number
BE1014449A6
BE1014449A6 BE2001/0706A BE200100706A BE1014449A6 BE 1014449 A6 BE1014449 A6 BE 1014449A6 BE 2001/0706 A BE2001/0706 A BE 2001/0706A BE 200100706 A BE200100706 A BE 200100706A BE 1014449 A6 BE1014449 A6 BE 1014449A6
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
sep
composition
amlodipine
mixture
maleate
Prior art date
Application number
BE2001/0706A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacobus Maria Lemmens
Dalen Frans Van
Arlette Vanderheijden
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29740874&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BE1014449(A6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to AT0063401U priority Critical patent/AT5874U1/de
Priority to AU2001290354A priority patent/AU2001290354B2/en
Priority to BR0116556-9A priority patent/BR0116556A/pt
Priority to DE60118008T priority patent/DE60118008T2/de
Priority to CNB018216692A priority patent/CN1268322C/zh
Priority to NZ526505A priority patent/NZ526505A/en
Priority to YU53303A priority patent/RS53303A/sr
Priority to PL01362668A priority patent/PL362668A1/xx
Priority to EP01970353A priority patent/EP1309317B1/en
Priority to AT01970353T priority patent/ATE320244T1/de
Priority to EA200300740A priority patent/EA008101B1/ru
Priority to PT01970353T priority patent/PT1309317E/pt
Priority to PCT/NL2001/000606 priority patent/WO2002053134A1/en
Priority to IL15669101A priority patent/IL156691A0/xx
Priority to CA002433035A priority patent/CA2433035C/en
Priority to UA2003077117A priority patent/UA78500C2/uk
Priority to ES01970353T priority patent/ES2258549T3/es
Priority to MXPA03005883A priority patent/MXPA03005883A/es
Priority to DK01970353T priority patent/DK1309317T3/da
Priority to APAP/P/2003/002819A priority patent/AP2003002819A0/en
Priority to US09/938,816 priority patent/US6919087B2/en
Priority to DE20116428U priority patent/DE20116428U1/de
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Priority to BE2001/0706A priority patent/BE1014449A6/nl
Priority to MA27179A priority patent/MA26968A1/fr
Priority to IS6833A priority patent/IS6833A/is
Priority to NO20032517A priority patent/NO20032517L/no
Priority to HR20030527A priority patent/HRP20030527A2/hr
Publication of BE1014449A6 publication Critical patent/BE1014449A6/nl
Application granted granted Critical
Priority to HK03108274A priority patent/HK1055904A1/xx
Priority to DK200300346U priority patent/DK200300346U4/da
Priority to DK200300347U priority patent/DK200300347U3/da
Priority to FI20030475U priority patent/FI6787U1/fi
Priority to AT0093303U priority patent/AT7729U3/de
Priority to HK04107514A priority patent/HK1064601A1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Een farmaceutisch preparaat van amlodipinemaleaat wordt verschaft met goede stabiliteit, wanneer het geformuleerd wordt met een pH binnen het bereik van 5,5 - 7, wanneer het gemeten wordt als een 20 gew. %-ige waterige slurrie. De stabiliteit kan ook worden bevorderd door het farmaceutische preparaat te maken van amlodipinemaleaatdeeltjes met een gemiddelde deeltjesgrootte van meer dan 20 micron, bij voorkeur meer dan 100 micron.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  FARMACEUTISCHE VERBINDINGEN   OMVATTENDE   AMLODIPINE MALEAAT 
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten die amlodipinemaleaat bevatten, en op werkwijzen om deze te maken. 



   Calciumkanaalblokkerende middelen zijn bruikbaar bij het behandelen van hartziekten, voornamelijk angina en hypertensie. EP 089 167 en overeenkomstig US 4. 572. 909 beschrijven een klasse van gesubstitueerde dihydropyridinederivaten als zijnde bruikbare calciumkanaalblokkerende middelen. Deze octrooischriften identificeren dat   een   van 
 EMI1.1 
 de verbindingen met de meeste voorkeur 2- "."-''"' '-.'-''. '-.'.''''-. ....... .-" hoxy) hoxycarbonyl-6-methyl-l, Deze ver- binding, die nu algemeen bekend is als amlodipine, heeft de volgende formule : 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 x L \ t , 12 en 22 van EP 089 167 tonen 
De.de    synthese van aml, odipine in   de maleaatzoutvorm.

   Hoewel   qeleerd wordt dat   een verscheidenheid aan zuuradditiezouten geschikt is, wordt het maleaatzout geidentificeerd 
 EMI1.4 
 als het zuuradditiezout met de meeste voorkeur. 



  .'f''..-'- r Vervolgens werden EP 244 944 en overeenkomstig US :' < 4. 879. 302 uitgegeven,   die gericht zijn op@het   besylaatzout (ofwel benzeensulfonaat). van amlodipine. Van het besylaatzout wordt   beweerd dat h t   bepaalde voordelen verschaft boven de bekende   zouten   waaronder goede formu-   leringseigenschappen. Inderd s amlodipinebesylaat   en niet amlodipinemaleaat ontwikkeld tot een commercieel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 voorgeschreven farmaceuticum van Pfizer en het wordt in de V. verkocht onder de handelsnaam NORVASC. 



  Een overzicht van de beschikbare delen van het NORVASC (amlodipinebesylaat) New Drug Application (NDA), dat gedeponeerd is bij de U. S. Food & Drug Administration door Pfizer, onthult dat er tijdens de ontwikkeling werd omgeschakeld van het originele amlodipinemaleaat op het amlodipinebesylaat. (Zie"Reviews of Original NDA"voor NDA# 19-787 van 10. dat verkrijgbaar is van de FDA onder de Freedom of Information Act.) De redenen voor de omschakeling waren blijkbaar problemen met tablettering en de stabiliteit. De precieze problemen/items/oorzaken wat betreft tablettering en stabiliteit zijn echter ..,.-,. , ., niet krijgbare studies in de NDA de besylaatzoutvorm omvatten, waarbij de '-. , -. ,',",",, therapeutisch equivalent (biologische equivalent) zijn. 



  In geruikt ''. . "'.'-- ''''' niet als tabletdoseringsvorm. 



  ''"''-''.,--., De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de ontdekking van stabiele farmaceutische preparaten van '-'r. ''...'.' amlodipinemaleaat. Een eerste aspect van uitvinding '' -..,..'i, ', ' '. '''.-.heeft betrekking op VI : :.' ' ' 1. . < '-. -., effectieve hoeveelheid amiodipinemaleaat , farmaceutissch. farmaceutisch aanyaardbare hulpstof omvat, waarbij het preparaat ? "j'''.'j-'""' < .'/"',..''3-t...'r '..''r.-"'. 



  Het een vaste doseringsvorm t"'- ..''-''r'."''t "-' '"'r.'. .zpals betrekking ru c'."',- '. '.'. s. preparaat, '\-ir-. '.- -''. 'i. 5crr. t. angina of hypertensie. tensie .. . r'.'.'''.-. ''.'j' r cc- .'c ,, p, e, op uirja, . n rc pc r iin van amlodipinemaleaat ex van tenminste 2*0 micron met een of meer farmaceutisch 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 aanvaardbare hulpstoffen om een mengsel te vormen. Bij voorkeur heeft het mengsel een pH van 5, 5-7, Het mengsel kan worden samengeperst tot tabletten of worden afgevuld in capsules om een vaste doseringsvorm te vormen. 



  Stabiliteit is een belangrijk aspect van een farmaceutisch preparaat. De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de ontdekking, dat de stabiliteitsproblemen uit de stand der techniek die geassocieerd waren met amlodipinemaleaat, overwonnen kunnen door in eerste instantie de pH van het preparaat te houden binnen het bereik van ongeveer 5, 5 tot 7, 0, bij ongeveer 6, 0-7, Binnen dit bereik worden de t'-'. n'f .''' < . j geminimaliseerd. In het bijzonder wordt de vorming van het 3.'-r'b' '-, .' t L het volgende afbraakproduct, dat hierin amlodipineaspar- taat - t. .' < ' 'l- -,bereik. bereik. f'i. . ".'a."fCt -3'L t i, . 1 '- . t) ¯ } t- n . t &verbar; r t t t 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 n. -r-'r, -''-)-'.,. . -tr.- < . 



  Arnlodipineaspartaat wordt gevormd door een odipine, r additiereactie en amlodipine en maleinezuur in nauw contact met elkaar "rjK staan in het amlodipinemaleaatzout, nemen de kansen dat Ara de additiereactie optreedt, toe met de tijd, waardoor dus een stabiliteitspunt ontstaat. Door de pH te beheersen wordt de additie aaiiiieniijk, ot voorkomen. NU boven de 7, de men. Nu is dus ortdekti. ciu neiging vertonen om d brak tot arnlodipineaspartaat eotderen.

   Beneden een pH van . i ongeveer 5, 5 bestaat dreiging dat andere afbraakreac- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
S.ties bevorderd worden, waaronder die tot het pyridineanalogon van amlodipine met de volgende structuur :   "Amlo-pyridine"   
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 Z t l Bij voorkeur ligt de pH van het gestabiliseerde   preparaat van uitvinding in het bereik van ongeveer   6,0 tot 7, 0 en meer in het algemeen van ongeveer 6,1 of 6, 2 tot 6, 8. Voor vaste preparaten wordt de pH bepaald door een slurrie van   het, materiaal   te vormen met water 
 EMI4.3 
 (gedemineraliseerd de pH van de slurrie te meten, zoals duidelij, werkers in het waterenvak met betrekking tot de pH van een vast preparaat. De concentratie van het preparaat in de slurrie is 20 gew. 



  %. De pH wordt gemeten met   een   van de standaard technieken. 



   De farmaceutische preparaten van de onderhavige 
 EMI4.4 
 uitvinding bevatten een farmaceutisch effectieve hoeveel- '-'.. '-.''"*.'*'-' heid arnlodipinemaleaat ,'T''t . .-.' aanvaardbare het preparaat zodanig, dat het na drie maanden, met meer voorkeur na zes maanden, in een milieugecontroleerde 
 EMI4.5 
 Z Z . ¯ ¯ ¯ W Z S kamer van 40 C/75 % R. een verlies van amlodipine (of t "f 1. 1-, oyereenkomstig onzuiverheden) vertoont minder dan 10 %, bij voorkeur , @rE ; Z @t S st I x < r @a minder dan 5 % en met meer voorkeur minder dan 1 s @S a @W @Z J .¯ Z ¯ alternatief vertonen - . van de onderhavige uitvinding een opslagstabiliteit equivalent aan of beter besylaatpreparaten. 



  '.''. ."'"') f' 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 opslag als gevolg van afbraakreacties is bijvoorbeeld equivalent aan ( 10 %) of minder dan het verlies van amlodipine in amlodipinebesylaatpreparaten, vooral het commerciële product. 



  De vorm van het amlodipinemaleaat is niet in het bijzonder beperkt en omvat anhydraten, solvaten, hydraten en gedeeltelijke hydraten alsook en amorfe vormen. Verder kan de verhouding van amlodipine tot maleaat gevarieerd worden en zij omvat specifiek de algemene en uit de stand der techniek bekende vorm van 1 alsook een nieuwe 2 vorm, die beschreven wordt in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in zijnde Amerikaanse 09/809. die ingediend op en is getiteld"Amlodipine-hemimaleaat", waarvan de gehele - inhoud hierin De hoeveelheid amlodipine is niet in het bijzonder ''t'' beperkt en omvat elke hoeveelheid, een farmaceutisch effect In het bijzonder kan amlodipinemaleaat worden gebruikt te voorkomen door het toedienen ' '". '-.., .' veelheid vorm van specifiek chronische .'"'. '."..'' . pastische angina (angina . '-''j,''' ka .... oraal )'" , .

   ., De"patienten"die ''jf. ....'.".'."...'....'... . mensen en niet-menselijke dieren, vooral '- ''-. '''"'''. zoogdieren. mgleaat al'em'en '' '' algemeen """Ü ..-"'. ..,-....-.' - < . mg (uitgedrukf in termen van de vrije base. 



  Amlodipinemaleaat .'" . -'-' . -."..'-T.',' bekende technieken de stand der ''..-".'' < r.".. ''t''' .. ."''. " i techniek, beschreven zijn bovengenoemde octrooischriften -4. 



  4. a.''. . ..''.-i .-" ''''".. .. L., rorj- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 standdeel in grote mate zuiver is. Het gehalte aan onzuiverheden zoals amlodipineaspartaat, amlodipinepyridine enz., dat geproduceerd kan worden tijdens de synthese, moet bijvoorbeeld beperkt zijn, bij voorkeur minder dan 2 gew. %, hoewel een dergelijke zuiverheid niet vereist is voor de onderhavige uitvinding. Een bruikbare werkwijze om amlodipinemaleaat in grote mate vrij van amlodipineaspartaat te produceren wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaanse Octrooiaanvrage 09/809.343, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken van   amlodipinemaleaat",   waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie.

   Op vergelijkbare wijze wordt een bruikbare werkwijze voor het maken van de vrije base van amlodipine beschreven in de   gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in    behandeling zijnde Amerikaanse Octrooiaanvrage   09/809. 351, die werd ingediend op 16 maart en is     getiteld "Werkwijze voor   het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele 
 EMI6.1 
 inhoud hierin wordt opgenomen als referentie. r) ,, De farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding bevatten ook tenminste een hulpstof.

   Een "hùlpstof" hierin gebruikt, betekent elke farmaceu- . tisch aanvaardbare inactieve component van het preparaat. t !, 1 \'" ] ; ì. :,, - IJ, {, t I ") \- -'" > .. j Zoals welbekend is in het vakgebied, omvatten hulpstoffen verdunningsmiddelen, smeermiddelen, desintegrerende middelen, kleurstoffen, converveermiddelen, -'....'' ''"'.''"' < ' r pH-stellende middelen, enz. De hulpstoffen worden geselecteerd op basis van de gewenste fysische aspecten van de uiteindelijke vorm ; bijv. om een tablet te verkrijgen 
 EMI6.2 
 met de die snel te disper- ...... ...'".. geren is en gemakkelijk ingenomen kan worden, enz. De L t L s gewenste afgiftesnelheid van de actieve stof uit het ? eparaat eelt preparaat na speelt ook een rol bij de keuze van .'..'.

   C't''t 't..','.'"-' hülpstoffen. met voorkeur is de '.-'',.'',''.' -.snelheid, die met die van commercieel ',--'. -.. . verkrijgbare amlodipinebesylaattabletten. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Geschikte hulpstoffen voor gebruik in deze uitvinding omvatten : - een verdunningsmiddel zoals calciumwaterstoffosfaat, lactose, mannitol, enz. 



   - een bindmiddel zoals microkristallijne cellulose of een gemodificeerde cellulose, povidon, enz. 



   - een desintegrerend middel zoals natriumzetmeelglycollaat, verknoopt povidon - een smeermiddel zoals magnesiumstearaat, natriumstearylfumaraat, talk - een kleurstof, een smaakmaskerend middel, enz. 
 EMI7.1 
 



  De pH van het preparaat kan worden beheerst of f ¯ r r gesteld door de juiste selectie van hulpstoffen. Er moet rekening mee gehouden worden dat amlodipinemaleaat licht zuur is. Amlodipinemaleaat heeft als een verzadigde waterige oplossing bijvoorbeeld een pH van ongeveer   4, 8.   
 EMI7.2 
 Het gebruiken van hulpstoffen die pH-inert zijn, d. 



  "j , '' dat ze weinig tot geen effect hebben op de pH, resulteert dus, in het algemeen in een niet-basisch farmaceutisch preparaat, omdat het amlodipinemaleaat in wezen werkt als zijn eigen stellende middel. Een voorbeeld van een pHinerte hulpstof is microkristallijne cellulose. Een 
 EMI7.3 
 r S 1 { preparaat dat   amlodipinemaleaat   en microkristallijne cellulose omvat, vertoont in het algemeen een pH van ongeveer 6. Ter   vergelijking, het overeenkomstige amlodi-   
 EMI7.4 
 pinebesylaatpreparaat heeft in het algemeen een pH van '".-'.. '. ''.-".' .'-'." ongeveer 7 en het overeenkomstige preparaat van de vrije '."--.-.'' . base van amlodipihe heeft in het ongeveer äe amlodipinebesylaat bevatten en verkocht worden C-.-'-".--.. " f...'r- < ''. .'. merknaam Norvasc, vertonen in het algemeen .'"''. "i''-j',-'i '' ' 7, pok i. slurrie). 



  Hulpstoffen met een pH-effect kunnen ook worden ge- 
 EMI7.5 
 bruikt. Met de pH'van deze hulpstoffen moet rekening o'- -,.' < ' gehouden worden bij het ontwikkelen sche, rep , 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 ceutische preparaat valt binnen het bereik van ongeveer 5, 5 De commercieel verkrijgbare/farmaceutisch aanvaardbare calciumfosfaten zijn bijvoorbeeld in het algemeen basisch ; ze hebben een pH hoger dan 7, wanneer gemeten wordt zoals hierboven beschreven in een 20 %-ige slurrie. DI-TAB bijvoorbeeld, een commercieel verkrijgbaar dibasisch calciumfosfaatdihydraat, heeft naar vermeld een pH van ongeveer 7, Niettemin zijn sommige vormen en kwaliteiten van calciumfosfaat zuur of van neutrale pH.

   Deze lagere pH kan het gevolg zijn van de soort calciumfosfaat alsook de behandeling tijdens de opwerking van het zoals bij het verwijderen t i¯ ì 1 3 } F S van onzuiverheden/wassen. Dibasisch calciumfosfaat-anhydraat wordt bijvoorbeeld in het algemeen beschouwd als TM een pH van ongeveer hebbend, terwijl A-TabTM (Rhodia), ''''t',"--'' ook van ongeveer 5, 0. voorbeelden van commercieel - '''-'"'), verkrijgbare niet-basische calciumfosfaten omvatten piCAFQS A (Budenheim) met, pH van ongeveer 7 (10 %-ige - Ir 1-,,,, l-'-.--i'e', . slurrie) SG (Fuji) met pH van 6 (5 - rv %-ige slurrie). Do-or. maken van een niet-basisch als een hulpstof kan een farmaceutisch preparaat verkregen worden dat voldöet äan de gewenste pH.

   Als alternatief kan een mengsel van calcium- "r'-'T.'IO'.''' '' '' t 't'* fosfaten, een ? ' '.'.. .---'-'-.-..-''.-'... './"-i. . van "i 't r.'''.-"c, . . iS In plaats van of naast een niet-basisch caiciumfosfaat kunnen andere rl braikt "-'-'i'--r",'"-.. ',. '" voorbeeld zure hulpstof is het desin- :''iC-.'.'L.., , -.- < , . . te verknowt, verknoopt, is. s ''.. '. ."'f''- -,.. r hbruikt om de gewenste pH te verkrijgen. Deze middelen t.''''"h 'rt.".'. -..--'''-..-. -r a . omvatten farmaceutisch aanvaardbare zuren zoals maline- < .- -. -,. , j \ .'.'t . icjjmzuur, citroenzuur of ascorbinezuur (waarvan de laatste losT-t. ome '"-''r < n' < '' o t 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 twee ook gebruikt kan worden om te werken als antioxidantia) en farmaceutisch aanvaardbare basen zoals calciumoxid of magnesiumoxide.

   Zouten van zwakke zuren en/of zwakke basen zijn ook geschikte pH-stellende middelen, omdat ze werken als buffers die een pH op lagere of hogere waarden verlenen, overeenkomstig de chemische aard van hun componenten. 



  De farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding zijn niet in het bijzonder beperkt in termen van vorm of toedieningsroute. Orale doseringsvormen alsook parenterale doseringsvormen worden omvat. Het preparaat kan in de vorm van een vloeistof, vaste stof of suspensie zijn. Bij voorkeur is het farmaceutische preparaat een vaste doseringsvorm, zoals een tablet, capsule of zakje, bedoeld voor orale toediening. 



  4 Vaste doseringsvormen met voorkeur bevatten als belangrijkste hulpstof microkristallijne cellulose, een caiciumfosfaat, ''''.'''r'i.''''' . ' 'f.-. '-'r' combinatie daarvan. x @z i rJ J; indien aanwezig, is meer. gevallen minder preparaat. Andere hulpstoffen met voorkeur zijn een desintegrerend middel zoals natriumzetmeelglycollaat en/of een smeermiddel zoals magnesiumstearaat en/of talk '.,'.'...'..'\. r. '. -".'..'. 



  Voor een farmaceutisch preparaat dat amlodipinemaleaat en microkristallijne cellulose als de enige hulpstof ''''', .'. . omvat, is bijvoorbeeld aangetoond dat het goede stabiliteit tegen de vorming van onzuiverheden verschaft. 



  9 De farmaceutische preparaten van de onderhavige d t s t 4 2 t uitvinding kunnen worden gemaakt met technieken die arc algemeen bekend zijn in het vakgebied. In het algemeen t'.'t..'".'- < ')'...'. ...,."/-'' wordt met een of meer .- '.' '''. '. hulpstoffen een mengsei nat ; .''''r.'-'"r..'' < '* "'.''''- < '"t.. ' of droog worden uitgevoerd (d. of niet met behulp '"'''-r' '. . '''.. van of vloeibaar verdunningn gganische middel .-r'. ''''. -'i'.''.-'. vormen van slurrie of het mengen poeders inhou- \)''-'c,'"...'. ' '... "'"-'. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 den. Een droge werkwijze heeft echter de voorkeur. Het mengsel kan, na eventueel verder bewerken, worden samengeperst tot tabletten of worden afgevuld in capsules zoals gelatinecapsules. In het algemeen is het te mengen amlodipinemaleaat in de vorm van deeltjes.

   De opslagstabiliteit van het farmaceutische preparaat van de onderhavige uitvinding wordt in het algemeen verhoogd door gebruik te maken van grotere deeltjesgroottes. Bij voorkeur is de gemiddelde deeltjesgrootte van het amlodipinemaleaat tenminste 20 micron, met meer voorkeur tenminste 100 micron en in sommige uitvoeringsvormen tenminste 300 micron. Als het stellen van de pH van het preparaat nodig is, wordt deze bij voorkeur gesteld   vóór   het bewerken tot   de uiteindelijke vorm een tablet of capsule.   



   Tabletten gemaakt van de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid door het nat verkorrelen van een   mengsel   van amlodipinemaleaat en een vaste 
 EMI10.1 
 drager/verdunningsmiddel zoals calciumfosfaat van de !','1 juiste kwaliteit, met behulp van een verkorrelend oplosmiddel zoals water of ethanol ; het drogen van het natte granulaat ; het zeven van het granulaat ; mengen met natriumzetmeelglycollaat en magnesiumstearaat en samenpersen van het tabletmengsel tot tabletten. De controle van de 
 EMI10.2 
 pH en/of het stellen van de pH-waarde zou ten voordele --i ingevoegd moeten het mengen met magnesiumste- araat.

   In dit voorbeeld worden zowel de verkorrelstap als   '.."'"..'..'   de   mengstap   beschouwd   als"meng"stappen, omdat amiodipi-     nernaleaat   en een hulpstof worden gemengd. 



   Weer een andere geschikte werkwijze omvat direct samenpersen van het mengsel van amlodipinemaleaat en 
 EMI10.3 
 hulpstof In deze werkwijze worden de bestanddelen *.' '''. (fen).met elkaar gemengd om een samenpersbaar mengselpreparaat te maken, dat vervolgens wordt samengeperst tot een tablet. Een mengsel dat amlodipinemaleaat, microkristal-   litne cellulose en/of caiciumfosfaat omvat   en eventueel natriumzetmeelglycollaat en/of magnesiumstearaat, kan 
 EMI10.4 
 bruikbaar zijn voor het vormen van een '. .."-.samenpersen.

   Bijvoorbeeld een mengsel dat amiodipinemale- *''''.-., t'/ 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 aat, calciumwaterstoffosfaat, microkristallijne cellulose en natriumzetmeelglycollaat bevat en een pH van   5,     5-7, 0   heeft, kan worden gemengd, opnieuw worden gemengd met magnesiumstearaat en worden geperst om een stabiele tablet te vormen. 



   De tabletten van de onderhavige uitvinding, die amlodipinemaleaat, microkristallijne cellulose, natrium- zetmeelglycollaat en magnesiumstearaat bevatten, eventu- eel met de toevoeging van calciumwaterstoffosfaat, lijden niet aan het probleem dat de tablet aan de tablettenpons plakt, zoals vermeld is in de stand der techniek met betrekking tot andere amlodipinepreparaten (zie het hierboven genoemde EP 244 944). Derhalve kan het prepa- raat van de onderhavige uitvinding worden geproduceerd op industriële schaal zonder technische problemen. 



   Tabletten kunnen worden bekleed met een geschikte deklaag. De deklaag kan bijvoorbeeld een barrière voor   L.-   
 EMI11.1 
 vocht zijn als hulp bij de opslagstabiliteit of voor een preparaat met een langdurig vertraagd afgevende laag, die welbekend zijn in het vakgebied. 



  Alternatieve doseringsvormen zijn capsules, zowel '' zachte als harde capsules. Het gestabiliseerde amlodipii nemaleaatpreparaat van de uitvinding zoals hierboven ofbeschreven, wordt afgevuld in capsules met in het vakgebied bekende technieken, in hoeveelheden die de gewenste therapeutische dosis van amlodipine bevatten. 



   Geschikt verpakkingsmateriaal voor het verpakken van 
 EMI11.2 
 de zijn plastic of glazen I -'\ f < t "") "\ "... "".. farmaceutische doseringsvormenhouders en pleisters. In het bijzonder pleisters gemaakt van impermeabele materialen (polyethyleen van hoge dicht- 
 EMI11.3 
 L heid of aluminium) zijn voordelig, omdat ze kunnen bij-   dragen   aan een verlaging van de snelheid van de vorming 
 EMI11.4 
 van afbraakonzuiverheden, namelijk de onzuiverheid arno- < -t' . ''.' j.pyridine, tijdens opslag. 



   De farmaceutische preparaten van de onderhavige 
 EMI11.5 
 @v tS " 7 uitvinding worden het behandelen of voorko- -'-"--... - . -. 't"'... "".- men. door het toedienen van een effectieve hoeveelheid van het t""' .. j .- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 farmaceutische preparaat aan een patiënt die dat behoeft. 



  In het algemeen is het farmaceutische preparaat een eenheidsdosis. Individuele eenheidsdosispreparaten bevatten in het algemeen 1 - 100 mg amlodipinemaleaat, meer gebruikelijk   1 - 25   mg. Bij voorkeur zijn eenheidsdoses die amlodipinemaleaat bevatten, equivalent aan 1, 25, 2, 5, 5 of 10 mg amlodipine, zoals tabletten of capsules voor orale toediening. Het farmaceutische preparaat wordt   1 -   3 keer per dag toegediend, bij voorkeur eenmaal per dag. 



  De bovengenoemde preparaten zijn ook bruikbaar bij het verminderen van symptomen van hartfalen, het verbeteren van de systolische linker ventrikelfunctie en het verho-    ien van de trainingscapaciteit   in    patiënten   met ischemisehe LVD en hartfalen zonder gelijktijdige angina. 



   Amlodipinemaleaatpreparaten van onze uitvinding kunnen ook worden gebruikt bij medische toepassingen in combinatie met andere antihypertensieve   en/of anti-angina   middelen,   bijvoorbeeld ACE-remmers   zoals benazepril. De combinatie kan gerealiseerd worden in de vorm van een enkel combinatiepreparaat, bijv. een capsule die amlodipinemaleaat en   benazepril-hydrochloride bevat, of   door afzonderlijke toediening van geneesmiddelen die de boven- 
 EMI12.1 
 genoemde bevatten. Op vergelijkbare wijze kan '. -. .'    middelenamlodipinemaleaat   ook worden gecombineerd met   MHG-CoA   reductasenremmers, in het bijzonder statines zoals lovastine, simvastine, atorvastine, enz. 



     Derhalve   verschaft de onderhavige uitvinding verder een werkwijze voor het behandelen en/of voorkomen van   een   of meer van de ziekten angina, hypertensie en hartfalen (de   stoornissen)   door het toedienen van een farmaceutisch 
 EMI12.2 
 preparaat van onze uitvinding, ... , . . profylactische < -.'.'. i " ..,..'. --''r iemand die daaraan li  ,dt en dat behoeft . 



  4 ff ' 6 1 x f 1 P @¯ @@, > , f iemand die daaraan 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
De onderhavige uitvinding verschaft ook het gebruik van het preparaat van de uitvinding bij de productie van een geneesmiddel voor het behandelen en/of voorkomen van   een   of meer van de Stoornissen. 



  Voorbeelden 
 EMI13.1 
 VOORBEELD 1 Amlodipinemaleaattabletten crebaseerd op calciumfosfaat als hulpstof 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 die, caagilifosfaat- ; leprepaatnjCU. verschillende pH omvatten. 
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> 



  : <SEP> Partij <SEP> nr. <SEP> (A) <SEP> (B) <SEP> (C) <SEP> (D) <SEP> (E) <SEP> (F)
<tb> Equivalent <SEP> van <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg. <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> amlodipine
<tb> Anlodipinemaleaat <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> mg <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 3,21 <SEP> mg. <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> mg <SEP> 12,8 <SEP> mg
<tb> Calciumwaterstoffosfäat
<tb> watervrij <SEP> :

  
<tb> - <SEP> DiCAFOS <SEP> A <SEP> 31,5 <SEP> mg <SEP> 126,0 <SEP> mg
<tb> - <SEP> 
<tb> - <SEP> 
<tb> A-TAB <SEP> 31,5 <SEP> mg <SEP> 126,0 <SEP> mg <SEP> Microkristallijne <SEP> 62,05 <SEP> mg <SEP> 248,1 <SEP> mg <SEP> 62,05 <SEP> mg <SEP> 248,1 <SEP> mg <SEP> 62,05 <SEP> mg <SEP> 248,1 <SEP> mg
<tb> cellulose
<tb> Natriumzetmeel- <SEP> 2,0 <SEP> mg <SEP> 8,0 <SEP> mg <SEP> 2,0 <SEP> mg <SEP> 8,0 <SEP> mg <SEP> 2,0 <SEP> mg <SEP> 8,0 <SEP> mg
<tb> glycollaat
<tb> Magnesiumstearaat <SEP> 1,0 <SEP> mg <SEP> 4,0 <SEP> mg <SEP> 1,0 <SEP> mg <SEP> 4,0 <SEP> mg <SEP> 1,0 <SEP> mg <SEP> 4,0 <SEP> mg
<tb> Totaal <SEP> 99,76 <SEP> mg <SEP> 398,9 <SEP> mg <SEP> 99,76 <SEP> mg <SEP> 398,9 <SEP> mg <SEP> 99,76 <SEP> mg <SEP> 398,9 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 Gbx'uikte watervrii 
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> j <SEP> :

   <SEP> yaMPartij <SEP> Bind-pH <SEP> van <SEP> 20% <SEP> Type <SEP> CaHPO4 <SEP> Leverancier <SEP> pH <SEP> van <SEP> 5 <SEP> % <SEP> pH <SEP> van <SEP> 20 <SEP> %
<tb> nummer <SEP> (m/V) <SEP> slurrie <SEP> van <SEP> CaHPO4 <SEP> (m/V) <SEP> slurrie <SEP> (m/V) <SEP> slurrie
<tb> van <SEP> tabletten <SEP> van <SEP> CaHPO4 <SEP> van <SEP> CaHPO4
<tb> (A), <SEP> (B) <SEP> 6,13, <SEP> 6,19 <SEP> DiCAFOS <SEP> A <SEP> Budenheim <SEP> 7,29 <SEP> 6,69 <SEP> 
<tb> (E), <SEP> (F), <SEP> 5,74, <SEP> 5,74 <SEP> Fujicalin <SEP> Fuji <SEP> 6,12 <SEP> 5,62
<tb> (C), <SEP> (D), <SEP> 5,53, <SEP> 5,54 <SEP> A-TAB <SEP> Rhone-poulenc <SEP> 6,03 <SEP> 5,25
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 b) Tabletpreparaten die amlodipinemaleaat van verschillende deeltjesgrootte bevatten 
 EMI16.1 
 
<tb> 
<tb> Partij <SEP> nummer <SEP> (G) <SEP> (H) <SEP> (I)

   <SEP> 
<tb> Equivalent <SEP> van <SEP> base <SEP> van <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> arnlodipine
<tb> Amlodipinemaleaat, <SEP> vermalen <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> mg12, <SEP> 8 <SEP> mg- <SEP> 
<tb> Amiodipinemaleaat--3, <SEP> 21 <SEP> mg
<tb> ! <SEP> Ca.

   <SEP> iciumwaterstoffosfaat, <SEP> 31,5 <SEP> mg <SEP> 126, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 31,5 <SEP> mg
<tb> watervrij <SEP> (pH <SEP> 6,7)
<tb> , <SEP> Microkristallijne <SEP> cellulose <SEP> 62,05 <SEP> mg <SEP> 248, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 62, <SEP> 05 <SEP> mg
<tb> Natriumzetmeelglycollaat <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearaat1, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Totaal <SEP> j <SEP> 99, <SEP> 76 <SEP> mg <SEP> 398,9 <SEP> mg <SEP> 99, <SEP> 76 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
De deeltjesgrootte van de amlodipinealeaatstof die gebruikt werd voor de productie van de partijen   A - F,   werd gemeten met laserdiffractie en het bleek, dat minder dan 90 % van de deeltjes kleiner is dan 240 micron en 50 % van de deeltjes kleiner is dan 80 micron. 



   Dit amlodipinemaleaat werd vermalen tot een deeltjesgrootte van 10 - 20 micron en gebruikt voor het produceren van de partijen (G) en (H). Daarnaast werd een andere partij amlodipinemaleaat met deeltjesgroottes van 90 % minder dan 11 micron en 50 % minder dan 6 micron gebruikt voor het produceren van partij (I). c) Productiewerkwijzen 
 EMI17.1 
 partijen (F) en (I) zijn als volgt geproduceerd - 1'1 I 1 - i J j j I i ! j Het werd gezeefd door een 500 Am zeef. 



  De gezeefd door een 850    De,Am   zeef. 



   Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat werden 15 minuten bij ongeveer 25 o. p. m. gemengd in een 
 EMI17.2 
 vrije val-mixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een J f r 20 %-ige waterige slurrie. 



  Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poek @n 7 dermengsel werd nog eens 5 gemixt bij ongeveer 25 o. p. m. 



  - van 2, mg en/of 10 mg werden samen- " f > . f, - 4 rt geperst met behulp van een Korsch EKO excentrische pers. De partijen (G) en   (H)   zijn als volgt geproduceerd : Amlodipinemaleaat werd vermalen. 



   De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 
 EMI17.3 
 850 P ef.,. um zeef.Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat werden 15 minuten bij ongeveer 25 o. p. m. gemengd in een vrije-valmixer. De   pH-waarde   werd gecontroleerd in een 20 
 EMI17.4 
 %-ige waterige slurrie. 



  ' (-.. if7 (' ("". 1' : ! "" ; k .. " !', : :.... 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 



  - werd toegevoegd en het poedermengsel werd nog eens 5 minuten gemixt bij ongeveer 25 o. p. m. 



   Magnesiumstearaat- Tabletten van   2, 5 mg/10   mg werden samengeperst op een Korsch EKO excentrische pers. 



   Voorbeeld 2 Tabletten die microkristalliine cellu-   lose bevatten   a) Samenstelling 
 EMI18.2 
 
<tb> 
<tb> Partij <SEP> nummer <SEP> (J) <SEP> (K)
<tb> Equivalent <SEP> van <SEP> base <SEP> van <SEP> amlo- <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> dipine
<tb> Amlodipinemaleaat <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> mg <SEP> 12 <SEP> , <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Microkristallijne <SEP> cellulose <SEP> 75, <SEP> 55 <SEP> mg <SEP> 302. <SEP> 11 <SEP> mg
<tb> Voorgedroogd <SEP> aardappelzetmeel <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearaat <SEP> 0,5 <SEP> mg <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 0,5 <SEP> mg <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> Totaal <SEP> 99,76 <SEP> mg <SEP> 398,9 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI18.3 
 Productiewerkwijze Amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 m andere hulpstoffen werden gezeefd door ;

   hulpstoffen behalve magnesi\1met$rQat en j talkwetden gemengd in ;'een De ph-waarde ; Magnesiumstearaat en talk werden toegevoegdt 
Dehet poedermengsel werd nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 e.p.m getnixt. 



   - Tabletten van 2,5 mg en 10 mg werden samenge- 
 EMI18.4 
 perst met behulp van een Korsch EKO excentrische pers. '.)-"-''f 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 Eigenschappen van het tabletpreparaat : pH van 20 %-ige (v/V) slurrie :-Partij (J) = 5, 92 - Partij (K) = 5,92. 



  VOORBEELD 3   Amlodipinemaleaattabletten   die mannitol bevatten Samenstelling 
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> Partij <SEP> nummer <SEP> (L) <SEP> 
<tb> Equivalent <SEP> van <SEP> base <SEP> van <SEP> amlodipine <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Amlodipinemaleaat <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 370,1 <SEP> mg
<tb> Natriumzetmeelglycollaat <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Magnesiumstearaat <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Totaal <SEP> 398, <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI19.2 
 'PyductieJcwij -Amlodipinemaleaat werd gezeeid m' .-. . reef De, andere hulpstoffen werden gezeefd door een 1.. 



  ', e... 



  Alle-hulpsstof-fen--behalve lle hulpstoffen beha}ve mZ e,9iuwmstearaat en >   ,tÅa} Ywez: lB rginutenF bi; ongeveer 25 o.p.m.ç gSengd in 'een vrije-valmixer. werd geontroleerd 39'',-", ',"i, e---,", 4 ineen %-ige-waterige ..... ,......---k Magnesiumstearaat en talk werden tdegevoegd en ""poedermengsel . oedermengsel veer Tabletten Xc2\AA', behulp van een ! ,. 

 <Desc/Clms Page number 20> 

   Voorbeeld 4 Amlodipinemaleaattabletten met een pH hoqer dan 7 (vergelijkend voorbeeld)   Samenstelling (pH van de 20 %-ige w/v slurrie :

   8, 68) 
 EMI20.1 
 
<tb> 
<tb> Partij <SEP> nummer <SEP> (X)
<tb> Equivalent <SEP> van <SEP> base <SEP> van <SEP> amlodipine <SEP> 2,5 <SEP> mg
<tb> Amlodipinemaleaat <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> mg
<tb> Calciumwaterstoffosfaat, <SEP> watervrij <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> (pH <SEP> 6, <SEP> 69)
<tb> Magnesiumoxid, <SEP> zwaar <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Microkristallijne <SEP> cellulose <SEP> 62, <SEP> 05 <SEP> mg
<tb> Natriumzetmeelglycollaat <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearaat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Totaal <SEP> 100, <SEP> 26 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI20.2 
 werd gezeefd door een 500 zeef. -'D werden 850 m Amlodipinemaleaat, magnesiumoxide en ongeveer p"% (MCC) veelhei m ri 
Het amlodipinemaleaatWerden-15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m.

   gemengd in een   Ie-valmnixer.' De pH-waarde   werd   gecontroleerd'i'n een 20   
 EMI20.3 
 e waterige slurrie.-De resterende hoeveelheid MCC, watervrij calciumwaterstoffosfaat en natriumzetmeelglycollaat werden 
 EMI20.4 
 toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten bij 25 PoJ :' & o. gemengd in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd - ., . '.''"'-'" -'- --'''-.' gecontroleerd in een 20 %-ige ; ' Magnesiumstearaat poe- ..--..".'","'"' *c '.... ' dermengsel werd nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 o. gemixt. gemixt. 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 ongeveer- Tabletten van 2, 5 mg en evenredig grotere tabletten van 10 mg werden samengeperst met behulp van een Korsch EKO excentrische pers. 



  Voorbeeld 5 Stabiliteitsstudies op amlodipinemaleaattabletten
Stabiliteitsstudies op de in de Voorbeelden   1 - 4   geproduceerde partijen werden uitgevoerd in een thermostatische kamer, die gesteld was op 40   t     20C   en 75   t   5 % relatieve vochtigheid, in diverse verpakkingsmaterialen (HDPE flessen, PVC/PVDC/PE pleisters) of op een open schaal.

   Analyse van de actieve stof en het gehalte aan onzuiverheden werd uitgevoerd met een HPLC-werkwijze, waarbij gebruik werd gemaakt van referentiematerialen van amiodipinemaleaat en de belangrijkste afbraakonzuiverheden : 
 EMI21.1 
 amlodipineaspartaat (Z#204)   amlo-pyridine (Z#202)    Apart werden twee minder belangrijke onzuiverheden,   Z#203   en   Z#205   gedetecteerd en   geidentificeerd.   



   Het gehalte aan andere gedetecteerde onzuiverheden/afbraakproducten werd berekend door middel van interne normalisatie. 



   In de volgende tabellen is de bepaling van de 
 EMI21.2 
 actieve stof uitgedrukt in milligrammen, het gehalte aan I, onzuiverheden is uitgedrukt in percentage. 



  ,) 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 3-T-R. oerd C/ RV, open schaal (invloed van pH) A7- 
 EMI22.2 
 
<tb> 
<tb> sta. <SEP> billt6itS <SEP> ! <SEP> Studiesrlitget <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> (A)(B) <SEP> (E) <SEP> (F) <SEP> (C) <SEP> (D)
<tb> Analyse <SEP> (mg/tab.) <SEP> 2,45 <SEP> 9,85 <SEP> 2,38 <SEP> 10,01 <SEP> 2,38 <SEP> 9,88
<tb> z <SEP> &num; <SEP> 202 <SEP> (%) <SEP> 0,15 <SEP> 0,15 <SEP> 0,08 <SEP> 0,08 <SEP> 0,05 <SEP> 0,08
<tb> z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> (%) <SEP> 0,00 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> z <SEP> &num; <SEP> 204 <SEP> (%) <SEP> 0,16 <SEP> 0,15 <SEP> 0.13 <SEP> 0,12 <SEP> 0,13 <SEP> 0,12
<tb> z <SEP> &num;

   <SEP> 205 <SEP> (%) <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00 <SEP> 0,001
<tb> Tot. <SEP> onbekend <SEP> (%) <SEP> 0,31 <SEP> 0,28 <SEP> 0,27 <SEP> 0,28 <SEP> 0,27 <SEP> 0,27
<tb> T <SEP> = <SEP> 1 <SEP> maand <SEP> 
<tb> Analyse <SEP> (mg/tab.) <SEP> 2,48 <SEP> 9,82 <SEP> 2,31 <SEP> 9,55 <SEP> 2,23 <SEP> 9,29
<tb> z <SEP> &num; <SEP> 202 <SEP> (%) <SEP> 0,15 <SEP> 0,15 <SEP> 0,21 <SEP> 0,23 <SEP> 1,27 <SEP> 1,25 <SEP> 
<tb> z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> (%) <SEP> 0,00 <SEP> 0,03 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04
<tb> z <SEP> &num; <SEP> 204 <SEP> (%) <SEP> 0,24 <SEP> 0,23 <SEP> 0.41 <SEP> 0,30 <SEP> 0,27 <SEP> 0,22
<tb> z <SEP> &num;

   <SEP> 205 <SEP> (%) <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,03 <SEP> 0,02 <SEP> 0,04 <SEP> 0,03
<tb> Tot. <SEP> onbekend <SEP> (%) <SEP> 0,35 <SEP> 0,31 <SEP> 0.58 <SEP> 0.56 <SEP> 0,83 <SEP> 0,72
<tb> Analyse <SEP> (mg/tab.) <SEP> 2,40 <SEP> 9,69 <SEP> 2,30 <SEP> 9,57 <SEP> 2,16 <SEP> 8,94
<tb> z <SEP> &num; <SEP> 202 <SEP> (%) <SEP> 0,20 <SEP> 0,18 <SEP> 0,37 <SEP> 0,39 <SEP> 1,85 <SEP> 1,85
<tb> z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> (%) <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,04 <SEP> 0,05 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04
<tb> z <SEP> &num; <SEP> 204 <SEP> (%) <SEP> 0,31 <SEP> 0,29 <SEP> 0,77 <SEP> 0,63 <SEP> 0,33 <SEP> 0,27 <SEP> 
<tb> z <SEP> &num;

   <SEP> 205 <SEP> (%) <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,05 <SEP> 0,04 <SEP> 0,03 <SEP> 0,02
<tb> Tot. <SEP> onbekend <SEP> (%) <SEP> 0,42 <SEP> 0,35 <SEP> 1,11 <SEP> 1,10 <SEP> 1,37 <SEP> 1,10
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 Stabiliteitsstudies uitgevoerd in PVC/PE/PVDC pleister bij 40 C/75 % RV. 



  I...... 1 
 EMI23.2 
 
<tb> 
<tb> T <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> (A) <SEP> (B) <SEP> (J) <SEP> (K) <SEP> 
<tb> Analyse <SEP> 2,51 <SEP> 9,99 <SEP> 2,52 <SEP> 10,33
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 202 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 204 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 205 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> T <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 49
<tb> T <SEP> = <SEP> 3 <SEP> maanden
<tb> Analyse <SEP> 2,49 <SEP> 9,49 <SEP> 2,49 <SEP> 9,99
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 202 <SEP> 0,15 <SEP> 0,15 <SEP> 0,07 <SEP> 0,05
<tb> Z <SEP> &num;

   <SEP> 203 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00 <SEP> 0,03
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 204 <SEP> 0,26 <SEP> 0,29 <SEP> 0,46 <SEP> 0,40
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 205 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02
<tb> T <SEP> onbekend <SEP> 0,36 <SEP> 0,34 <SEP> 0,45 <SEP> 0,38 <SEP> 
<tb> j <SEP> 
<tb> \ <SEP> !, <SEP> IT <SEP> = <SEP> 6 <SEP> maanden <SEP> 
<tb> Analyse <SEP> 2,45 <SEP> 9,49 <SEP> 2,45 <SEP> 9,94
<tb> Z <SEP> 
<tb> &num;202 <SEP> 0,23 <SEP> 0,21 <SEP> 0,17 <SEP> 0,11Z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04
<tb> Z <SEP> &num;

   <SEP> 204 <SEP> 0,46 <SEP> 0,39 <SEP> 0,64 <SEP> 0,54
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 5 10 15 20 
 EMI24.2 
 Stabiliteitsstudies uitgevoerd in een open schaal bij 40QC/75% RV. 
 EMI24.3 
 
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> (J) <SEP> (K) <SEP> 
<tb> Analyse <SEP> 2, <SEP> 49 <SEP> 10, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 0, <SEP> 17
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 01
<tb> Tot. <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 42 <SEP> 0, <SEP> 36 <SEP> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 1 <SEP> maand
<tb> Analyse <SEP> 2,44 <SEP> 10, <SEP> 14..
<tb> 



  Z#202 <SEP> 0,08 <SEP> 0,07
<tb> Z#203 <SEP> 0,02 <SEP> O,03
<tb> Z#204-0, <SEP> 34 <SEP> 0, <SEP> 36
<tb> Z#205 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01
<tb> Tot. <SEP> onbekend <SEP> 0,45 <SEP> 0,42
<tb> t <SEP> 3 <SEP> maanden- <SEP> 
<tb> Analyse <SEP> 2,41 <SEP> 9,72-Z#202 <SEP> 0,22 <SEP> 0,21
<tb> Z#203 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04
<tb> Z#204 <SEP> 0,50 <SEP> 0,54
<tb> Z#205 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> Tot. <SEP> onbekend <SEP> 0,63 <SEP> 0,56
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 Stabiliteitsstudies uitgevoerd in een HDPE houder bij 40 C/75% RV. 
 EMI25.2 
 
<tb> 
<tb> 



  T <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> (A) <SEP> (B) <SEP> (J) <SEP> (K) <SEP> (L)
<tb> Analyse <SEP> 2,51 <SEP> 9,99 <SEP> 2,52 <SEP> 10,33 <SEP> 10, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 20* <SEP> 0, <SEP> 20* <SEP> 0, <SEP> 19*
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> 0, <SEP> 00* <SEP> 0, <SEP> 00* <SEP> 0, <SEP> 00* <SEP> 
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> T.

   <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 49 <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 
<tb> T <SEP> = <SEP> 3 <SEP> maanden
<tb> Analyse <SEP> 2,52 <SEP> 9,84 <SEP> 2,51 <SEP> 10,26 <SEP> 10,26 <SEP> 8,69
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 41* <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 0, <SEP> 45*
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0,03 <SEP> 0,00 <SEP> 0,05
<tb> Z#204 <SEP> 0,27 <SEP> 0,23 <SEP> 0,00* <SEP> 0, <SEP> 00* <SEP> 0,00*
<tb> Z#205 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,07 <SEP> 0,05 <SEP> 0,01
<tb> T. <SEP> onbekend <SEP> 0,33 <SEP> 0,32 <SEP> 0,41 <SEP> 0,49 <SEP> 0,66
<tb> T <SEP> 6.-maanden. <SEP> 
<tb> 



  Analyse <SEP> 
<tb> 2,49 <SEP> 9,83 <SEP> 2,47 <SEP> 10,26Z#202 <SEP> 0,15 <SEP> 0,15 <SEP> 0,08 <SEP> 0,05
<tb> Z#203 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00 <SEP> 0,03
<tb> Z#204 <SEP> 
<tb> Z#205 <SEP> 
<tb> 0,44 <SEP> 0,41 <SEP> 0,44 <SEP> 0,38 <SEP> T. <SEP> onbekend <SEP> 0,46 <SEP> 0,44 <SEP> 0,44 <SEP> 0,37
<tb> * <SEP> Wäarden <SEP> voor <SEP> Z#202 <SEP> en <SEP> Z#204 <SEP> samen.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 



  Vergelijkende stabiliteitsstudies uitgevoerd op het preparaat met basische pH (open schaal, 40 C 75 % RV) 
 EMI26.1 
 
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> (X)
<tb> Analyse <SEP> 2,52
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> 'Tot. <SEP> ohbekend <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> 
<tb> T <SEP> = <SEP> 1 <SEP> maand
<tb> Analyse <SEP> 2,43
<tb> - <SEP> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 06
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Z#204 <SEP> 1,73
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Tot.

   <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 51
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 Stabiliteitsstudies uitgevoerd bij 40 C/75 % RV, open schaal (invloed van deeltjesgrootte) l 
 EMI27.2 
 
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> (A) <SEP> (B) <SEP> (G) <SEP> (H) <SEP> (I)
<tb> Analyse <SEP> (mg/tab.) <SEP> 2,45 <SEP> 9,85 <SEP> 2,38 <SEP> 10,12 <SEP> 2,54
<tb> Z#202 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 10
<tb> Z#203 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> Z#204 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 01
<tb> Z#205 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 02
<tb> Tot.

   <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> 
<tb> T <SEP> = <SEP> 1 <SEP> maand
<tb> Analyse <SEP> 2, <SEP> 48 <SEP> 9, <SEP> 82 <SEP> 2, <SEP> 29 <SEP> 9, <SEP> 88 <SEP> - <SEP> 
<tb> Z#202 <SEP> (%) <SEP> 0,15 <SEP> 0,15 <SEP> 0,17 <SEP> 0,14 <SEP> Z#203 <SEP> (%) <SEP> 0,00 <SEP> 0,03 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> - <SEP> 
<tb> Z#204 <SEP> (%) <SEP> 0,24 <SEP> 0,23 <SEP> 0,52 <SEP> 0,48 <SEP> - <SEP> 
<tb> Z#205 <SEP> (%) <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02 <SEP> - <SEP> 
<tb> Tot.

   <SEP> onbekend <SEP> 0,35 <SEP> 0,31 <SEP> 0,22 <SEP> 0,19 <SEP> - <SEP> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 2 <SEP> maanden <SEP> Analyse <SEP> (mg/tab.) <SEP> 2, <SEP> 46 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP> 2, <SEP> 22 <SEP> 9, <SEP> 64 <SEP> 2, <SEP> 35
<tb> Z#202 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 34
<tb> Z#203 <SEP> 
<tb> Z#204 <SEP> 
<tb> Z#205 <SEP> 
<tb> Tot <SEP> 
<tb> t <SEP> 
<tb> (%) <SEP> 0,00 <SEP> 0,03 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> -Z#203 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Z#204 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 1, <SEP> 02 <SEP> 1, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 41
<tb> Z#205 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> Z#205 <SEP> 
<tb> (%) <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,

  04Tot. <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 47 <SEP> 0, <SEP> 43 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 52 <SEP> 0, <SEP> 60
<tb> t <SEP> = <SEP> 3 <SEP> maanden
<tb> Analyse <SEP> (mg/tab.) <SEP> 2, <SEP> 40 <SEP> 9, <SEP> 69 <SEP> 2, <SEP> 24 <SEP> 9, <SEP> 36 <SEP> 2, <SEP> 36
<tb> Z#202 <SEP> 
<tb> Z#204 <SEP> 
<tb> (%) <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 34Z#203 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 01, <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 11
<tb> Z#204 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 1, <SEP> 26 <SEP> 1, <SEP> 34 <SEP> 0, <SEP> 53
<tb> Z#205 <SEP> (%) <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> Tot.

   <SEP> onbekend <SEP> 0,42 <SEP> 0,35 <SEP> 0,90 <SEP> 0,74 <SEP> 0,64
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 Voor een vergelijking van stabiliteit, wordt de toename in totale onzuiverheden, geïdentificeerd en ongeldentificeerd, ten opzichte van het niveau op t = 0 maanden bekeken. 
 EMI28.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Toename <SEP> in <SEP> totale <SEP> (A) <SEP> (B) <SEP> (G) <SEP> (H) <SEP> (I)
<tb> onzuiverheden <SEP> in <SEP> %
<tb> Na <SEP> 3 <SEP> maanden <SEP> bij <SEP> +0,33 <SEP> +0, <SEP> 24 <SEP> +1,82 <SEP> +1,43
<tb> 40 C/75% <SEP> RV
<tb> 
 
 EMI28.2 
 Verqeliikende met Norvasc amIjoda.BinebBsvlaattablettenLo Stabiiiteitsstudies in een originsse"peter bij 40OC/75 % RV. 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 
<tb> 
<tb> stabiliteitsstudieNorvasc# <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> partij <SEP> Norvasc# <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> partij
<tb> 81040100 <SEP> (DE) <SEP> 901-05941 <SEP> (NL)
<tb> t <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden
<tb> Analyse <SEP> 5, <SEP> 19 <SEP> 9, <SEP> 99
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 02
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> tot.

   <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 3 <SEP> maanden
<tb> Analyse <SEP> 5, <SEP> 13 <SEP> 9,70
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 17
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> tot. <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 38 <SEP> 0, <SEP> 62
<tb> t <SEP> = <SEP> 6 <SEP> maanden
<tb> Analyse <SEP> 4,97 <SEP> 9, <SEP> 58
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Tot. <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 49 <SEP> 0,78
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 Stabiliteitsstudies uitgevoerd op een open schaal bij 40 C/75 % RV. 
 EMI30.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Norvasc. <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Norvasc. <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> partij <SEP> 8QP115A <SEP> partij <SEP> N-09 <SEP> (Sp)
<tb> (VS)
<tb> t <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> Analyse <SEP> 2, <SEP> 44 <SEP> 9, <SEP> 91 <SEP> 
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 82
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> tot. <SEP> onbek. <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 34
<tb> t <SEP> = <SEP> l <SEP> maand <SEP> Analyse <SEP> 2, <SEP> 44 <SEP> 8, <SEP> 90
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 2,17
<tb> Z#203 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 04 <SEP> 0,19Z#204 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 01
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> t. <SEP> 6t <SEP> , <SEP> onbek.

   <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 21 <SEP> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 2 <SEP> maanden <SEP> Analyse <SEP> 2, <SEP> 39 <SEP> 7,98
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 3, <SEP> 24
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0. <SEP> 00
<tb> Z#2-5 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> tot. <SEP> onbek. <SEP> 0, <SEP> 33 <SEP> 2, <SEP> 51 <SEP> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 3 <SEP> maanden <SEP> M <SEP> Analyse'2, <SEP> 34 <SEP> f7, <SEP> 6B <SEP> 
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 3, <SEP> 98
<tb> Z#203 <SEP> 
<tb> Z#204 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00t <SEP> = <SEP> 2 <SEP> maanden <SEP> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> tot. <SEP> onbek.

   <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 2, <SEP> 76
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 Voorbeeld 6 Amlodipinemaleaatcapsules Samenstellingen 
 EMI31.2 
 
<tb> 
<tb> Partij <SEP> nummer <SEP> (CA), <SEP> (CB) <SEP> 
<tb> Equivalent <SEP> aan <SEP> amlodipine <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Amlodipinemaleaat <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> mg
<tb> Microkristallijne <SEP> cellulose <SEP> 72, <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Voorgedroogde <SEP> aardappelzetmeel <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearaat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Tot, <SEP> aal <SEP> 99,52 <SEP> mg
<tb> Partij <SEP> nummer <SEP> (CC) <SEP> (CX)
<tb> Equivalent <SEP> aan <SEP> amlodipine <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Amlodipinemaleaat <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> mg <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> mg
<tb> Calciumwaterstoffosfaat, <SEP> 31,5 <SEP> mg <SEP> 31,5 <SEP> mg
<tb> watervrij
<tb> Mäghesiumoxide-1,

   <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Microkristallijne <SEP> cellulo- <SEP> 62, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 62, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> se..... <SEP> u <SEP> 
<tb> Natriumzetmeelglycollaat <SEP> 2,0 <SEP> mg <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearaat <SEP> 1, <SEP> 0. <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Totaal <SEP> 102, <SEP> 92 <SEP> mg <SEP> 104, <SEP> 43 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 pH van capsules op t = 0 
 EMI32.2 
 
<tb> 
<tb> Partij <SEP> nr. <SEP> Sterkte <SEP> Type <SEP> calciumvaterstof- <SEP> pH <SEP> van <SEP> 20 <SEP> %-ige <SEP> (m/V)
<tb> fosfaat <SEP> watervrij <SEP> slurrie <SEP> of <SEP> gehalte <SEP> in
<tb> capsule
<tb> (CC) <SEP> 5,0 <SEP> mg <SEP> DiCAFOS <SEP> A <SEP> 6, <SEP> 10 <SEP> 
<tb> (CX) <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> DiCAFOS <SEP> A <SEP> 9, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> 
 Partij (CA) is als volgt geproduceerd :

   - Het amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500   AM   zeef. 



   - De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 
 EMI32.3 
 a50 m zeef. 



  - hulpstoffen behalve magnesiumstearaat werden 15 minuten bij ongeveer 25 o. in een    Allevrije-valmixer.   De   pH-waarde   werd gecontroleerd in een 20' %-ige waterig slurrie.   Magnesiumstearaat   werd toegevoegd en het poeder werd, 15 minuten bij ongeveer 25   o. p. m.   gemengd in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 %-ige waterige slurrie. 



   Gelatine capsules werden afgevuld met dit poedermengsel. 



  Partij (CB) is als volgt geproduceerd : 
 EMI32.4 
 - werd gezeefd door een 500 - .... .-.-..-..-'... um ','""' '-a., , -   Het amiodipinemaleaatDe andere hulpstoffen werden gezeefd door een,    850  m zeef. 
 EMI32.5 
 



  - , werden 25 o. 



  "t'. < . ..'-j'tt'''*.'. '- -* vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 slurrie. 



  %-ive waterige - werd toegevoegd en het poe- -"- j '.'.'' .-."''' dermen eens 5 minuten bij ongeveer 25 o. 



  F gemixt. 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 



   Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat- HPMC capsules werden afgevuld met dit poedermengsel. 



  Partij (CC) werd als volgt geproduceerd : - Het amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 Mm zeef. 



   - De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 850 Mm zeef. 



   - Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat 
 EMI33.1 
 werden 15 minuten bij ongeveer 25 o. gemengd in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 %-ige waterige slurrie. 



  - toegevoegd en poe- '-''..''-'n- .'". -m. dermengsel gemixt. capsules werden afgevuld met dit poedermengsel. lez D @@e; Partij (CX) werd als volgt geproduceerd p. m.- Het amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 Mm zeef. 
 EMI33.2 
 



  -'*' '..' < < < De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 850 m 850 Amlodipinemaleaat, ongeveer Y t @ c s 30 van de hoeveelheid microkristallijne cellulose (MCC) werden 20 o. 



  ' fU, ' -'t'.,' vrije-valmixer. oyl De resterende hoeveelheid MCC, watervrij calci- ¯ c y t t , r 1 61S .,   *'..'t umwaterstbifosfaat en natriumzetmeelglycollaat werden    toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten bij ongeveer 25 
 EMI33.3 
 o. in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd P 1J," fC--i....- - .''..-. . gecontroleerd in een 20 %-ige L-t < L .' '... 'JCf'- . '...' Magnesiumstearaat , ,gefinixt gemixt. 



  Gelatine poedermengsel 2, machine. 



  All 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 Voorbeeld 7 Stabiliteitsstudies op amlodipinemaleaatcapsules
Stabiliteitsstudies op partijen die bereid waren in Voorbeeld 6, werden in wezen uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 5. 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 
 EMI35.1 
 uitgevoerd in PVC/PE/PVDC pleister ) % RV. 0 
 EMI35.2 
 
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> (CA) <SEP> (CB)
<tb> Analyse <SEP> 5,13 <SEP> 4,98
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 12
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> tot. <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 3 <SEP> maanden
<tb> Analyse <SEP> 4,82 <SEP> 47,6
<tb> Z#202. <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0,. <SEP> 06 <SEP> 
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 02
<tb> Z <SEP> &num;

   <SEP> 204 <SEP> 0,15 <SEP> 0,14
<tb> Z <SEP> 
<tb> &num;205 <SEP> 0,01 <SEP> 0,00tot <SEP> onbekend <SEP> 0,39 <SEP> 0,38
<tb> t <SEP> = <SEP> 6 <SEP> maanden
<tb> Analyse <SEP> 4,67 <SEP> 4,81
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 202 <SEP> 0,14 <SEP> 0,10
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> 0,04 <SEP> 0,02
<tb> Z <SEP> &num;

   <SEP> 204 <SEP> 0,23 <SEP> 0,18
<tb> Z <SEP> 
<tb> &num;205 <SEP> 0,02 <SEP> 0,01tot. <SEP> onbekend <SEP> 0,45 <SEP> 0,42
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 Twee een maand durende stabiliteitsstudies uitgevoerd een open schaal. 
 EMI36.2 
 
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> (CC) <SEP> (CX)
<tb> Analyse <SEP> 4,91 <SEP> 4,72
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> tot. <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 0, <SEP> 29
<tb> T <SEP> = <SEP> 1 <SEP> maand <SEP> &commat;
<tb> 25 C/60 <SEP> % <SEP> RV <SEP> 
<tb> Analyse <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP> 4,70
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 202 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04
<tb> Z <SEP> &num;

   <SEP> 204 <SEP> 0,13 <SEP> 0,14
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 205 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00
<tb> tot. <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 
<tb> T <SEP> = <SEP> 1 <SEP> maand <SEP> &commat;
<tb> 40 C/75 <SEP> % <SEP> RV <SEP> 
<tb> Analyse <SEP> 4,76 <SEP> 4,16
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 202 <SEP> 0,06 <SEP> 0,08
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> 0,04 <SEP> 0,03
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 204 <SEP> 0.15 <SEP> 11. <SEP> 36
<tb> Z <SEP> &num;

   <SEP> 205 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00
<tb> tot. <SEP> onbekend <SEP> 0,28 <SEP> 0,62
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 Stabiliteitsstudies uitgevoerd in een HDPE houder. 
 EMI37.2 
 
<tb> 
<tb> t <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> (CA) <SEP> (CB)
<tb> Analyse <SEP> 4, <SEP> 99 <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 11
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> tot. <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 30
<tb> T <SEP> = <SEP> 3 <SEP> maanden <SEP> &commat;
<tb> 25 C/60 <SEP> % <SEP> RV
<tb> Analyse <SEP> 5,07 <SEP> 4,77
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 202 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 204 <SEP> 0,12 <SEP> 0, <SEP> 12
<tb> Z <SEP> &num;

   <SEP> 205 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> tot. <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> 0, <SEP> 32
<tb> T'= <SEP> 3'maanden <SEP> 
<tb> 40 C/75 <SEP> % <SEP> RV
<tb> Analyse <SEP> 5,01 <SEP> 4,65 <SEP> 
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 202 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 203 <SEP> 0,03 <SEP> 0,04
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 204 <SEP> 0,12 <SEP> 0,13
<tb> Z <SEP> &num; <SEP> 205 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00
<tb> tot. <SEP> onbekend <SEP> 0,29 <SEP> 0,32
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
 EMI38.1 
 Stabiliteitsstudies op commercieel verkrijgbaar Alors (amlodipinebesylaat) capsules. 



  Stabiliteitsstudies uitgevoerd in een originele pleister 
 EMI38.2 
 
<tb> 
<tb> Amlor <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> capsules <SEP> t <SEP> = <SEP> 0 <SEP> maanden <SEP> t <SEP> = <SEP> 3 <SEP> maanden
<tb> partij <SEP> 9037002 <SEP> 40 C/75 <SEP> % <SEP> RV
<tb> Analyse <SEP> 4, <SEP> 59 <SEP> 4, <SEP> 44 <SEP> 
<tb> Z#202 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 
<tb> Z#203 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#204 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> Z#205 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> tot. <SEP> onbekend <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 37
<tb> 
 
 EMI38.3 
 .---;

  .g.itvinding is,zaLl'netdör'd'es'-'"''' "' fl kundigen in het vak makkelijk te begrijpen zijn daC rdere YeranderingenjepL ke a implementatie van de hierin'. en uitvoe- 1 11 kk   l" > "k'ku-d n'-ügebtädht--öf--ringsvormen"gemaKkerik 'öf""'""j !"küroien jtebtengen zonder af te van de geest, het kader uitvinding ''concl. -..-..--.,-..... ---.. ,..., . -... ... --' .-'

Claims (28)

  1. CONCLUSIES 1. Farmaceutisch preparaat, dat een effectieve hoeveelheid amlodipine en tenminste een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat, waarbij dit preparaat een pH EMI39.1 heeft binnen het bereik van 5, 5-7,
  2. 2. Preparaat volgens conclusie 1, waarbij het preparaat een pH heeft van ongeveer 6, 0-7,
  3. 3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, waarbij het preparaat in vaste vorm is.
  4. 4. Preparaat volgens e, en van de voorgaande conclusies, waarbij de hulpstof calciumfosfaat of microkristal- lijne cellulose is.
  5. 5. Preparaat volgens conclusie 4, waarbij het preparaat calciumfosfaat en microkristallijne cellulose bevat. EMI39.2
  6. 6. Preparaat volgens conclusie 4, waarbij de hulp- . stof calciumwaterstoffosfaat is.
  7. 7. Preparaat volgens conclusie 4, waarbij de hulpstof cellulose
  8. 8. Preparaat volgens een van de voorgaande conclut J = sies, dat verder een middel bevat.
  9. 9. Preparaat volgens één van de voorgaande conclusies, waarbj et preparaat in de vorm van een tablet is.
  10. 10, Preparaat volgens conclusie 9, dat verder een buitenlaag als barrière tegen vocht en/of licht omvat die EMI39.3 de 't..''..''
  11. 11. Preparaat volgens een van de voorgaande conclusies 1 - 8, waarbij het preparaab in de vorm van een EMI39.4 capsule
  12. \ 12. Preparaat volgens een van de voorgaande conclu- , *'-'''-,-.--t* sies, waarbij de hoeveelheid amiodipinemaleaat overeen- '-1,/-,, - (. ÌI, \ !'r .... is.komt met 1, 0-25 mg vrije base van amlodipine.
  13. 13. Preparaat volgens conclusie 12, waarbij deze hoeveelheid amiodipinemaleaat overeenkomt met 1, 25, 2, 5, 5. of 10 mg vrije base van amiodipine. <Desc/Clms Page number 40>
  14. 14. Werkwijze voor het behandelen of voorkomen van angina of hypertensie of hartfalen, die omvat het aan een patiënt die dat behoeft, toedienen van een effectieve hoeveelheid van het preparaat volgens een van de conclu- sies 1 - 13.
  15. 15. Werkwijze voor het maken van het preparaat EMI40.1 volgens een van de conclusies 1, 3 of 2 die omvat het mengen van amlodipinemaleaat en tenminste een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof om een mengsel te vormen met een pH binnen het bereik van respectievelijk EMI40.2 5, 5-7,
  16. 16. Werkwijze, die omvat : het mengen van amlodipinemaleaat en tenminste één farma- EMI40.3 ceutisch aanvaardbare hulpstof om een mengsel met een pH l l van 5, 5-7, vormen.
  17. 17. Werkwijze volgens conclusie 16, die verder het samenpersen van dit mengsel tot een tablet omvat.
  18. 18. Werkwijze volgens conclusie 16, die verder omvat het afvullen van capsules met dit mengsel om een farmaceutische doseringsvorm te vormen.
  19. 19. Werkwijze volgens conclusie 16, waarbij het mengen wordt uitgevoerd door nat verkorrelen.
  20. 20. Werkwijze volgens conclusie 16, waarbij het mengen wordt uitgevoerd met een droge werkwijze.
  21. 21. Werkwijze volgens conclusie 20, waarbij het amlodipinemaleaat als vaste deeltjes met een gemiddelde deeltjesgrootte van tenminste 100 micron wordt gemengd met de hulpstof.
  22. 22. Tablet gemaakt volgens de werkwijze van een van de conclusies 16,17, 19,20 of 21.
  23. 23. Werkwijze, die omvat : het nie het mengen van vaste deeltjes van amlodipinemaleaat met EMI40.4 een gemiddelde deeltjesgrootte van tenminste 20 micron ' ''' met een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof om een meng- sei te vormen.
  24. 24. Werkwijze volgens conclusie 23, die verder omvat het afvullen van capsules met dit mengsel om een farmaceutische doseringsvorm te vormen. <Desc/Clms Page number 41>
  25. 25. Werkwijze volgens conclusie 23, die verder omvat het samenpersen van het mengsel om een tablet te vormen.
  26. 26. Werkwijze volgens conclusie 23, waarbij de gemiddelde deeltjesgrootte tenminste 100 micron is.
  27. 27. Werkwijze volgens conclusie 23, waarbij het mengsel wordt gemengd met een of meer geschikte hulpstoffen om zo een pH te krijgen binnen het bereik van 5, 5- 7.
  28. 28. Gebruik van een preparaat volgens een van de EMI41.1 conclusies 1 voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van angina, hypertensie of hartfalen. r d >
BE2001/0706A 2000-12-29 2001-11-05 Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat. BE1014449A6 (nl)

Priority Applications (33)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0063401U AT5874U1 (de) 2000-12-29 2001-08-09 Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
DK01970353T DK1309317T3 (da) 2000-12-29 2001-08-15 Farmaceutiske præparater, der omfatter amlodipinmaleat
DE60118008T DE60118008T2 (de) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmazeutische zusammensetzungen mit amlodipinmaleat
BR0116556-9A BR0116556A (pt) 2000-12-29 2001-08-15 Composição farmacêutica e seu uso, processo para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão ou falha cardìaca, processo para fazer a composição, processo e comprimido
NZ526505A NZ526505A (en) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate with a pH between 5.5 and 7.0
APAP/P/2003/002819A AP2003002819A0 (en) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
PL01362668A PL362668A1 (en) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
EP01970353A EP1309317B1 (en) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
AT01970353T ATE320244T1 (de) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmazeutische zusammensetzungen mit amlodipinmaleat
EA200300740A EA008101B1 (ru) 2000-12-29 2001-08-15 Фармацевтические композиции, включающие амлодипина малеат
PT01970353T PT1309317E (pt) 2000-12-29 2001-08-15 Formulacoes farmaceuticas contendo maleato de amlodipina
PCT/NL2001/000606 WO2002053134A1 (en) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
IL15669101A IL156691A0 (en) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
CA002433035A CA2433035C (en) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
UA2003077117A UA78500C2 (en) 2000-12-29 2001-08-15 Amlodipine maleate pharmaceutical composition
ES01970353T ES2258549T3 (es) 2000-12-29 2001-08-15 Composiciones farmaceuticas que comprenden maleato de amlodipino.
AU2001290354A AU2001290354B2 (en) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
CNB018216692A CN1268322C (zh) 2000-12-29 2001-08-15 含有氨氯地平马来酸盐的药物组合物
YU53303A RS53303A (en) 2000-12-29 2001-08-15 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
MXPA03005883A MXPA03005883A (es) 2000-12-29 2001-08-15 Composiciones farmaceuticas que comprenden maleato de amlodipina.
US09/938,816 US6919087B2 (en) 2000-12-29 2001-08-27 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
DE20116428U DE20116428U1 (de) 2000-12-29 2001-10-08 Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat
BE2001/0706A BE1014449A6 (nl) 2000-12-29 2001-11-05 Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat.
MA27179A MA26968A1 (fr) 2000-12-29 2003-05-26 Compositions pharmaceutiques contenant du maleate d'amlodipine.
IS6833A IS6833A (is) 2000-12-29 2003-05-30 Lyfjafræðilegar samsetningar sem innihalda amlódipín maleat
NO20032517A NO20032517L (no) 2000-12-29 2003-06-04 Farmasöytisk preparat inneholdende amlodipinmaleat
HR20030527A HRP20030527A2 (en) 2000-12-29 2003-06-27 Pharmaceutical compositions comprising amlodipinemaleate
HK03108274A HK1055904A1 (en) 2000-12-29 2003-11-13 Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
DK200300346U DK200300346U4 (da) 2000-12-29 2003-12-12 Farmaceutiske præparat indeholdende amlodipinmaleat
DK200300347U DK200300347U3 (da) 2000-12-29 2003-12-12 Farmaceutiske præparater indeholdende amlodipinmaleat
FI20030475U FI6787U1 (fi) 2000-12-29 2003-12-17 Amlodipiinimaleaattia sisältävät farmaseuttiset koostumukset
AT0093303U AT7729U3 (de) 2000-12-29 2003-12-29 Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend amlodipinmaleat
HK04107514A HK1064601A1 (en) 2000-12-29 2004-09-30 Pharmaceutical compositions comprising amlodipene maleate

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25856200P 2000-12-29 2000-12-29
US80934601A 2001-03-16 2001-03-16
AT0063401U AT5874U1 (de) 2000-12-29 2001-08-09 Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
BE2001/0706A BE1014449A6 (nl) 2000-12-29 2001-11-05 Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE1014449A6 true BE1014449A6 (nl) 2003-10-07

Family

ID=29740874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE2001/0706A BE1014449A6 (nl) 2000-12-29 2001-11-05 Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6919087B2 (nl)
EP (1) EP1309317B1 (nl)
CN (1) CN1268322C (nl)
AP (1) AP2003002819A0 (nl)
AT (3) AT5874U1 (nl)
AU (1) AU2001290354B2 (nl)
BE (1) BE1014449A6 (nl)
BR (1) BR0116556A (nl)
CA (1) CA2433035C (nl)
DE (2) DE60118008T2 (nl)
DK (3) DK1309317T3 (nl)
EA (1) EA008101B1 (nl)
ES (1) ES2258549T3 (nl)
FI (1) FI6787U1 (nl)
HK (2) HK1055904A1 (nl)
HR (1) HRP20030527A2 (nl)
IL (1) IL156691A0 (nl)
IS (1) IS6833A (nl)
MA (1) MA26968A1 (nl)
MX (1) MXPA03005883A (nl)
NO (1) NO20032517L (nl)
NZ (1) NZ526505A (nl)
PL (1) PL362668A1 (nl)
PT (1) PT1309317E (nl)
RS (1) RS53303A (nl)
UA (1) UA78500C2 (nl)
WO (1) WO2002053134A1 (nl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002054062A2 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
MXPA03005886A (es) * 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado de aspartato de amlodipina como antagonista del canal de calcio.
US20030027848A1 (en) * 2001-06-15 2003-02-06 Anne Billotte Stabilized formulations
GB0114709D0 (en) * 2001-06-15 2001-08-08 Pfizer Ltd Stabilised formulations of amlodipine maleate
WO2003032954A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
US20030180354A1 (en) * 2001-10-17 2003-09-25 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amlodipine maleate formulations
US20030153617A1 (en) * 2001-12-18 2003-08-14 Dalen Frans Van Simvastatin dosage forms
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
PT1435239E (pt) * 2002-12-31 2006-07-31 Cimex Pharma Ag Granulo estavel e facilmente processavel de maleato de amlodipina
US20050019395A1 (en) * 2003-04-14 2005-01-27 Gabor Pragai Formulations of amlodipine maleate
KR100604034B1 (ko) * 2003-10-08 2006-07-24 주식회사유한양행 암로디핀 유리염기를 함유한 구강 속붕해정 및 그의 조성물
EA013053B1 (ru) * 2004-11-05 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Двуслойная таблетка, содержащая телмисартан и амлодипин
EP1833466A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine
KR100825039B1 (ko) 2005-01-21 2008-04-24 대원제약주식회사 안정성이 개선된 암로디핀 말레이트염 정제
NZ561486A (en) * 2005-03-15 2011-03-31 Lupin Ltd Pharmaceutical compositions of amlodipine and benazepril
WO2007020079A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. Orally disintegratable simvastatin tablets
AU2005336956A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
US8158146B2 (en) * 2005-09-28 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
PT1797885E (pt) * 2005-09-28 2008-05-20 Teva Pharma Combinações estáveis de besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril
KR100689862B1 (ko) 2005-10-04 2007-03-09 삼익제약주식회사 말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법
KR100795313B1 (ko) 2006-09-05 2008-01-21 현대약품 주식회사 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물
CN101161241B (zh) * 2006-10-10 2010-05-26 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 苯磺酸氨氯地平片的制备工艺
WO2008065485A2 (en) * 2006-10-19 2008-06-05 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor
US20100203044A1 (en) * 2006-12-22 2010-08-12 Anatoly Nikolaev Dr6 antagonists and uses thereof in treating neurological disorders
HU230877B1 (hu) * 2008-09-30 2018-11-29 EGIS Gyógyszergyár NyR Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
EA020103B1 (ru) 2009-01-23 2014-08-29 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, и способ ее получения
TWI461213B (zh) * 2009-11-05 2014-11-21 Fmc Corp 作為藥物賦形劑之微晶纖維素及磷酸鈣之組合物
CN103054862B (zh) * 2013-01-08 2014-09-17 江苏万高药业有限公司 一种含有马来酸氨氯地平的快速释放的口服固体制剂
ES2886067T3 (es) 2016-10-07 2021-12-16 Silvergate Pharmaceuticals Inc Formulaciones de amlodipina
CN112334134A (zh) 2018-04-11 2021-02-05 希沃盖特制药公司 氨氯地平制剂
CN111728948A (zh) * 2020-08-19 2020-10-02 湖北潜龙药业有限公司 一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
GB8306666D0 (en) 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4687662A (en) * 1985-08-30 1987-08-18 Warner-Lambert Company Therapeutic effervescent composition
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4983740A (en) 1986-08-04 1991-01-08 Adir Et Compagnie Process for 1,4-dihydropyridine compounds
GB8710493D0 (en) 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Dihydropyridines
US5155120A (en) 1991-01-14 1992-10-13 Pfizer Inc Method for treating congestive heart failure
WO1993006082A1 (en) 1991-09-13 1993-04-01 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines
US6057344A (en) 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
AU3147593A (en) * 1991-11-26 1993-06-28 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine
AT399718B (de) * 1992-04-16 1995-07-25 Lek Tovarna Farmacevtskih Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen
US5389654A (en) 1992-11-26 1995-02-14 Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate
GB9317773D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
WO1995034299A1 (en) * 1994-06-10 1995-12-21 Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of intraoperative miosis/production of mydriasis by calcium channel blockers
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
HU222497B1 (hu) * 1996-12-18 2003-07-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
HU221810B1 (hu) 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
ZA9810320B (en) 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel compounds of use for such purpose.
PL189666B1 (pl) 1998-04-09 2005-09-30 Adamed Sp Z Oo Sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny
JP3719874B2 (ja) * 1998-04-24 2005-11-24 サンスター株式会社 口腔用組成物
GB9812413D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
ES2151850B1 (es) 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
GB9827387D0 (en) 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9827431D0 (en) 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB0008332D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Pfizer Ltd Treament
GB0020842D0 (en) * 2000-08-23 2000-10-11 Pfizer Ltd Therapeutic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032517D0 (no) 2003-06-04
AT7729U3 (de) 2006-01-15
AP2003002819A0 (en) 2003-06-30
EA008101B1 (ru) 2007-04-27
CA2433035A1 (en) 2002-07-11
IS6833A (is) 2003-05-30
EP1309317A1 (en) 2003-05-14
AU2001290354B2 (en) 2006-09-21
AT7729U2 (de) 2005-08-25
NZ526505A (en) 2005-04-29
CN1486176A (zh) 2004-03-31
US6919087B2 (en) 2005-07-19
EP1309317B1 (en) 2006-03-15
DE60118008D1 (de) 2006-05-11
US20020176889A1 (en) 2002-11-28
IL156691A0 (en) 2004-01-04
HK1055904A1 (en) 2004-01-30
BR0116556A (pt) 2004-02-17
DE60118008T2 (de) 2006-10-26
RS53303A (en) 2006-10-27
DK1309317T3 (da) 2006-06-19
DE20116428U1 (de) 2002-01-10
FIU20030475U0 (fi) 2003-12-17
EA200300740A1 (ru) 2003-10-30
ES2258549T3 (es) 2006-09-01
FI6787U1 (fi) 2005-09-14
HK1064601A1 (en) 2005-02-04
HRP20030527A2 (en) 2005-06-30
CA2433035C (en) 2006-04-25
WO2002053134A1 (en) 2002-07-11
PT1309317E (pt) 2006-06-30
AT5874U1 (de) 2003-01-27
DK200300346U4 (da) 2004-04-23
MXPA03005883A (es) 2005-04-19
ATE320244T1 (de) 2006-04-15
DK200300346U1 (da) 2003-12-12
NO20032517L (no) 2003-06-20
UA78500C2 (en) 2007-04-10
CN1268322C (zh) 2006-08-09
MA26968A1 (fr) 2004-12-20
DK200300347U3 (da) 2004-03-12
PL362668A1 (en) 2004-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1014449A6 (nl) Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat.
AU2001290354A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
JP2014058547A (ja) アログリプチンおよび塩酸メトホルミンを含有する固形製剤
US20080305158A1 (en) Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine
US20100158959A1 (en) Stable Combinations of Amlodipine Besylate and Benazepril Hydrochloride
NL8501578A (nl) Nieuwe galenische retardvorm.
US20080268049A1 (en) Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril
KR20180044873A (ko) 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
JP7403647B2 (ja) レバムロジピンベシル酸塩水和物含有組成物及びその調製方法
MX2007000632A (es) Composicion antihistaminica.
JPS638332A (ja) 医薬組成物
EP3429561A1 (en) Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amiodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension.
AU2005336956A1 (en) Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
AU756338B2 (en) Stabile compositions comprising levosimendan and alginic acid
WO1999018957A1 (en) Stable pharmaceutical composition containing amlodipine besylate and atenolol
RU2188636C2 (ru) Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол
DE602004010837T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung auf basis eines idazoxan-salzes oder eines seiner polymorphen
WO2008149201A2 (en) Stable pharmaceutical composition
NL1018755C1 (nl) Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat.
CN101690725A (zh) 治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途
AU2001100431A4 (en) Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
SI21062A2 (sl) Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat
KR20030070594A (ko) 암로디핀 말레에이트를 포함하는 약학 조성물
CZ12025U1 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití
ZA200305124B (en) Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate.

Legal Events

Date Code Title Description
RE20 Patent expired

Owner name: *PFIZER LTD

Effective date: 20071105