KR100689862B1 - 말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 물에 낮은 용해도와 광 불안정성을 가지고 있는 고혈압 치료제 중의 하나인 말레인산암로디핀의 용해도 및 용출속도를 증가시키고 경시적으로 안정화시킨 말레인산암로디핀, 아미노산 및 수용성 결합제를 포함하는 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
말레인산암로디핀, 용해도, 유기용매, 수용성 결합제

Description

말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법 {Composition comprising amlodipine maleate and process for preparation thereof}
도 1은 본 발명의 말레인산암로디핀 정제와 비교 제제의 용출율을 나타낸 것이다.
본 발명은 물에 낮은 용해도와 광 불안정성을 가지고 있는 고혈압 치료제 중의 하나인 말레인산암로디핀의 용해도 및 용출속도를 증가시키고 경시적으로 안정화시킨 말레인산암로디핀, 아미노산 및 수용성결합제를 포함하는 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 물에 용해도가 낮은 말레인산암로디핀을 유기용매에 용해하고 이것을 분무건조시켜 제조한 미세입자를 수용성 결합제 및 아미노산과 혼합하거나, 이 용액에 수용성 결합제 및 아미노산을 용해시켜 제조한 결합액을 붕해제 또는 부형제에 분무시켜 미세하고 균질한 과립물을 만든 후, 다른 첨가제 등과 혼합하여 제제화하는 것을 특징으로 하는 말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
말레인산암로디핀의 화학명은 "3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2- 클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸피리딘-3,5-디카복실레이트"로 성상은 흰색 또는 엷은 황백색의 결정성가루이며, 메탄올에 녹고 에탄올 및 아세톤에 조금 녹지만, 물과 에틸아세테이트에는 거의 녹지 않는 용해특성을 가진다.
또한 말레인산암로디핀은 심근성허혈증 및 고혈압 치료제인 제3세대 칼슘길항제로서 칼슘 채널에 직접적으로 작용한다. 더욱이, 일반적인 칼슘 길항제들이 단기간 강압효과의 발현은 우수하지만 반감기가 2-3시간으로 짧아 하루에도 여러 번 복용해야 하는 문제점이 있는데 반하여, 말레인산암로디핀은 그 자체가 이온성 화합물이여서 칼슘 채널 수용체 결합부위에 결합 및 해리의 과정을 반복적으로 수행하기 때문에 강압작용이 서서히 나타난다. 그 결과, 안정적으로 혈압을 관리할 수 있으며, 약물의 소실 반감기가 30-50시간으로 매우 길어서 특수한 제조과정을 거치지 않아도 강압효과가 24시간 이상 유지되는 특징이 있다.
한편 말레인산암로디핀을 암로디핀과 말레산 간의 마이클 첨가반응에 의해 합성할 경우, 암로디핀아스파르테이트와 암로디핀말레아마이드의 2가지 분해산물이 증가하는데, 이러한 분해산물은 제제의 불안정성의 지표가 되지만 그 중 암로디핀아스파르테이트는 그 자체가 독성이 없고 칼슘길항작용이 있다.
일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 우선 신속히 용출 되어야 한다. 따라서, 약물의 용출속도는 체내에서의 흡수속도를 결정할 뿐만 아니라 혈액중의 약물농도를 좌우하는 중요한 지표로서, 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다.
이러한 점에서 약물의 용해도가 낮은 말레인산암로디핀은 용출속도가 느려 체내에서 흡수되어 약효를 발휘하는데 장시간이 소요되며, 외부의 수분, 열, 빛, 공기 등, 특히 빛에 의해 분해되기 쉬운 특성을 가지고 있어 보관에도 어려운 점이 있다.
이처럼 낮은 용해도와 광 불안정성의 특성을 지닌 말레인산암로디핀 제제의 용해도와 안정성을 개선하려는 많은 노력들이 있었는데, 그 중 대표적인 것으로 한국특허 등록번호 제0091020호에는 말레인산암로디핀 대신 암로디핀베실레이트를 사용하여 암로디핀의 광안정성과 용해도가 개선된 조성물이 기재되어 있으며, 한국특허 공개번호 제2003-70594호(2003. 8. 30)에서는 말레인산암로디핀의 평균입자 크기가 20미크론 이상이고, pH가 5.5 - 7.0일 때 말레인산암로디핀의 안정성이 양호하다는 것을 기재하고 있다. 또한 한국특허 공개번호 제2005-75705호(2005. 7. 21)는 기능성 보호막인 수용성 제피제로 말레인산암로디핀을 피복하여 말레인산암로디핀의 안정성 및 용출율을 향상시킨 조성물을 기재하고 있고, 국제특허 공개번호 WO 021054062(2002. 7. 11)는 말레인산암로디핀의 안정성 분해산물이 암로디핀아스팔테이트와 암로디핀말레아마이드임을 기재하고 있으며, 이밖에 암로디핀 캄포술폰산염, 암로디핀 캄실레이트, 암로디핀 아디페이트 등 암로디핀의 염기을 바꾸어 암로디핀의 안정성과 용해도를 향상시킨 예가 많이 있다.
하지만, 말레인산암로디핀은 현재 암로디핀 개량 신약 중 유일하게 대규모 임상시험을 통해 유효성과 안전성을 검증받은 것으로 이처럼 주성분인 암로디핀의 치료효과와 안정화를 돕는데 이상적인 염기인 말레이트를 다른 염기로 바꾸는 방법은 암로디핀의 유효성과 안전성이 유지되지 못 하여 바람직하지 못 하다. 또한, 상기에 기술된 종래의 방법들 가운데 말레인산암로디핀의 평균입자 크기 및 pH를 조절하는 방법은 특정 조건을 만족해야 하는 번거로움이 있고, 더욱이 내용고형제에서는 이온화되는 액제와 다르게 평균입자 크기 및 pH의 변화에 따른 안정화 개선의 효과가 크지 않아 고형제제의 경우 말레인산암로디핀의 안정성을 개선시키는데 한계가 있다. 그밖에 기능성 보호막인 수용성 제피제로 말레인산암로디핀을 피복시키는 방법은 상대적으로 용출이 늦고 광안정성의 개선 정도는 차광 포장만으로 개선 가능한 정도에 불과한 문제점이 있다.
상기와 같은 문제점을 개선하기 위한 본 발명은 물에 대한 용해도가 낮은 말레인산암로디핀을 유기용매에 용해하고 이 용액을 분무 건조시켜 제조한 미세입자를 수용성 결합제 및 아미노산과 혼합하거나, 또는 이 용액에 수용성 결합제 및 아미노산을 용해시켜 제조한 결합액을 붕해제 또는 부형제에 분무시켜 미세하고 균질한 과립물을 만든 후, 다른 첨가제 등과 혼합하여 제제화 함으로써 우수한 용해도와 용출율을 지니고 경시적으로 안정한 말레인산암로디핀 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 물에 낮은 용해도와 광 불안정성을 가지고 있는 고혈압 치료제 중의 하나인 말레인산암로디핀의 용해도 및 용출속도를 증가시키고 경시적으로 안정화시킨 말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 말레인산암로디핀, 아미노산 및 수용성결합제를 포함하는 조성물 및 정제를 제공하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 (a) 말레인산암로디핀을 유기용매에 용해시키는 단계;
(b) 상기 (a)에서 수득한 용액을 분무 건조시켜 제조한 미세입자를 수용성 결합제 및 아미노산과 혼합하거나, 또는 상기 (a)에서 수득한 용액에 수용성 결합제 및 아미노산을 용해시켜 제조한 결합액을 붕해제 또는 부형제에 분무시켜 과립화하는 단계;
(c) 상기 (b)에서 수득한 혼합물 또는 과립을 붕해제, 부형제 또는 활택제 중 하나 이상과 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 (c)에서 수득한 혼합물을 타정하는 단계
를 포함하는 말레인산암로디핀을 포함하는 정제의 제조 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이하에서, 본 발명에 따른 말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.
(a) 용해 단계
말레인산암로디핀의 일정량을 유기용매에 용해하여 용액을 만든다.
이 때, 약효를 나타내는 활성물질인 말레인산암로디핀은 전체 중량 대비 1.0 내지 15.0 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 범위보다 적으면 효력이 없으며 상기 범위보다 많으면 독성이 나타나고 가용화하기가 곤란하다.
여기서, 유기용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 클로르포름, 에테르, 프로필렌글리콜 및 글리세린으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 본 발명의 유기용매로 말레인산암로디핀을 용해시킬 수 있고 물과 혼화하기 쉬운 에탄올을 사용한다. 유기용매의 사용량은 공정 중 휘발하지만, 전체 중량 대비 5 내지 150 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매의 사용량이 5 중량부 미만일 경우는 활성성분이 녹지 않으며 점도가 강하여 분무하기 어렵고, 150 중량부를 초과할 경우는 공정 중 유기용매를 건조시키는데 많은 손실이 발생한다.
(b) 미세입자의 제조 또는 과립화 단계
상기 (a)단계에서 제조한 용액을 분무건조기에서 분무 건조시켜 제조한 미세입자를 수용성 결합제 및 아미노산과 혼합하거나, 상기 (a)단계에서 제조한 용액에 수용성 결합제 및 아미노산을 용해시켜 제조한 결합액을 유동층과립기나 CF과립기(원심력을 이용한 분무코팅기의 일종)에서 붕해제나 부형제에 분무시켜 과립을 만든다.
이 때, 수용성 결합제는 포비돈, 크로스 포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 증점성과 공침 혼합물을 형성하여 가용화 기능을 겸할 수 있는 포비돈을 사용한다. 가장 바람직하게는, 포비돈 K치가 10 - 90의 것 중 포비돈 K-90을 사용한다. 여기서, 포비돈(povidone)은 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로서 점성을 가지고 있으므로 고형제제 제조시에 통상적인 결합제나 증점제로 많이 사용되는 수용성 중합체(polymer)이며, 백색 또는 엷은 황색의 미세한 가루로 물, 에탄올 또는 메탄올에 잘 녹기 때문에 물이나 유기용매에 용해시키거나 장시간 팽윤 시켜 증점제로 편리하게 사용되고, 또한 중합도와 점도에 따라 K값으로 표시한다.
본 발명에서는 포비돈 K-90을 수용성 결합제로 사용하여, 유기용매에 용해시킨 말레인산암로디핀 용액에 용해시켜 공침 혼합물을 제조함으로써 포비돈이 물에 용해할 때 말레인산암로디핀이 같이 용해되어 말레인산암로디핀을 가용화시키는 성질을 이용한다. 수용성 결합제는 전체 중량 대비 0.5 내지 50 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 수용성 결합제의 사용량이 많을수록 수용성은 증가하지만, 그 속도는 어느 한계량 이상에서는 느려지고, 점성이 너무 높으면 분무 과립공정에 지장이 있으므로 결합제의 양은 50 중량부를 초과하지 않는 것이 바람직하고, 결합제의 사용량이 0.5 중량부보다 적으면 가용화가 되지 않는다.
여기서, 아미노산은 글리신, 염산L-리신, L-히스티딘, L-류신, L-이소류신, L-페닐알라닌, L-트립토판, 염산L-아르기닌, L-트레오닌, L-시스틴, 메티오닌 및 L-발린으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다. 아미노산은 분자 구조상 수소기, 암모늄기, 메틸기, 카복실기를 지니고 있어 다른 물질과 약한 수소 결합을 형성하기 때문에 체내 효소액이나 액성에 따라 그 결합이 떨어지기 쉽고 그 결과, 수용성 프로드럭을 형성하기 쉬운 성질이 있어서 가용화하는 데 사용된다. 본 발명에서는 글리신, 염산 L-리신, 히스티딘, 염산 L-아르기닌 같은 약산성의 아미노산을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 아미노산의 사용량은 바람직하게는 전체 중량 대비 0.5 내지 60 중량부이다.
여기서 사용되는 붕해제 및 부형제는 하기 3)단계에서 사용되는 것과 동일하다.
(c) 혼합 단계
상기 (b)단계에서 수득한 혼합물 또는 과립을 붕해제, 부형제 또는 활택제 중 하나 이상과 혼합한다.
여기서, 붕해제는 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 건조전분류, 전호화전분 등과 같은 통상의 붕해제 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 용출속도를 빠르게 하기위해서 바람직하게는 붕해 능력이 우수한 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨을 사용할 수 있다. 이 때, 붕해제의 사용량은 전체 중량 대비 0.5 내지 50 중량부가 바람직하다. 이 때, 0.5 중량부보다 적은 량에서는 붕해나 용출이 늦고, 50 중량부를 초과하면 대기 중의 수분에 의해서 자가 붕해되기 쉽다.
여기서, 부형제는 유당, 전분류, D-소르비톨, 백당, 포도당 등의 당류, 미결정셀룰로오스 등과 같은 통상의 부형제 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 여기서, D-소르비톨은 정제의 타정성을 좋게 하면서 붕해를 촉진하는 성질이 있어 더욱 바 람직하다.
또한, 활택제는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산, 경질무수규산 또는 탈크를 사용할 수 있다. 바람직하게는 스테아린산마그네슘을 사용한다. 활택제의 양은 전체 중량 대비 0.1 내지 5.0 중량부가 바람직하다. 이 때, 활택제의 사용량이 0.1 중량부보다 적으면 타정할 때 과립물에 유동성이 없어서 성형이 어렵게 되고 5.0 중량부보다 많으면 붕해나 용출이 지연 된다.
(d) 타정 단계
상기 (c)단계에서 수득한 혼합물을 통상의 정제의 제조 방법에 따라 타정기로 타정한다. 이 때, 정제당 단위중량은 200mg인 것이 바람직하다.
본 발명의 말레인산암로디핀을 포함하는 제제의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 말레인산암로디핀, 아미노산 및 수용성 결합제를 포함하는 조성물 및 정제에서, 유효성분인 말레인산암로디핀을 유기용매에 용해시켜 제조한 용액을 분무건조시켜 제조한 미세입자를 수용성 결합제 및 아미노산과 혼합하거나, 아미노산 및 수용성 결합제를 용해시켜 제조한 결합액을 붕해제나 부형제에 분무시켜 과립화함으로써 말레인산암로디핀의 용해도 및 안정성을 증대시키고, 이를 통상적인 부형제와 혼합하여 타정함으로써 제조공정을 단순화시키고, 작업시간을 단축할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
(실시예1) 하기의 조성을 갖는 정제를 다음 방법으로 제조하였다.
성 분 사용량(kg) 중량부
말레인산암로디핀 6.42 3.21
크로스포비돈 7.0 3.5
염산L-리신 18.3 9.15
직타유당 60.0 30.0
미결정셀룰로오스 102 99.27 49.635
전분글리콜산나트륨 4.0 2.0
경질무수규산 2.0 1.0
스테아린산마그네슘 3.0 1.5
착색제 0.01 0.005
에탄올 (70) (35휘발)
계 200 100
1) 미세입자의 제조
말레인산암로디핀 6.42kg을 에탄올 70kg에 교반하면서 투명하게 용해시킨 후 분무건조기에서 분무건조하여 미세입자를 제조하였다.
2) 조혼합물의 제조
상기의 미세입자를 크로스포비돈 7kg, 식용색소 10g, 염산L-리신 18.3kg, 직타유당 32kg과 함께 V형혼합기에서 25분간 혼합하여 조혼합물을 제조하였다.
3) 타정용 혼합물의 제조
상기 조혼합물에 직타유당 28kg, 미결정셀룰로오스102 99.27kg, 전분글리콜산나트륨 4kg, 경질무수규산 2kg을 V형혼합기에 넣고 25분간 혼합한 후 스테아린산마그네슘 3kg을 넣고 5분간 혼합하여 타정용 혼합물을 제조하였다.
4) 정제의 제조
통상의 정제의 제조 방법에 따라 상기 타정용 혼합물을 타정기로 타정하여 단위중량이 200mg인 정제 100만개를 제조하였다.
(실시예2) 하기의 조성을 갖는 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성 분 사용량(kg) 중량부
말레인산암로디핀 6.42 3.21
포비돈k-90 7.0 3.5
글리신 7.5 3.75
유당 68.07 34.035
D-소르비톨 90 45.0
전분글리콜산나트륨 4.0 2.0
크로스포비돈 6.0 3.0
경질무수규산 8.0 4.0
스테아린산마그네슘 3.0 1.5
착색제 0.01 0.005
에탄올 (200) (100휘발)
계 200 100
1) 결합액의 제조
말레인산암로디핀 6.42kg을 에탄올 200kg에 교반하면서 투명하게 용해시킨 후, 착색제 10g, 글리신7.5kg, 포비돈k-90 7kg을 용해시켜 결합액을 제조하였다.
2) 과립물의 제조
유당 68.07kg, D-소르비톨 90kg, 전분글리콜산나트륨 4kg을 분무과립기에 넣고 50℃로 10분간 혼합한 후, 상기의 결합액을 1분당 800 내지 1000 mL의 속도, 4kg/cm2의 압력으로 분사하여 과립물을 제조하고 50℃에서 15분간 건조시켰다.
3) 정립물의 제조
상기 과립물을 20mesh체에 통과시켜 정립하였다.
4) 후혼합
크로스포비돈 6kg, 경질무수규산 8kg을 상기 정립물과 함께 V형 혼합기에 넣고 25분간 혼합한 후 스테아린산마그네슘 3kg을 추가하여 5분간 후혼합하였다.
5) 정제의 제조
통상의 정제의 제조 방법에 따라 상기 혼합물을 타정기로 타정하여 단위중량이 200mg인 정제 100만개를 제조하였다.
(비교예1) 한국특허 공개번호 제1989-3375호의 방법에 따라 하기의 조성을 갖는 정제를 다음과 같이 제조하였다.
성 분 사용량(kg) 중량부
암로디핀베실레이트 6.944 3.472
미세결정성셀룰로오스 124.056 62.028
무수이염기성인산칼슘 63.0 31.5
나트륨전분글리콜레이트 4.0 2.0
스테아르산마그네슘 2.0 1.0
계 200 100
먼저 암로디핀베실레이트를 나트륨전분글리콜레이트 및 무수이염기성인산칼슘과 5분간 혼합시켰다. 이렇게 제조된 혼합물을 체질 후 혼합시키고 재차 체질한 후, 미세결정성셀룰로오스와 혼합시켰다. 이 혼합물을 재차 체질하고 추가로 1분간 혼합시켰다. 최종적으로 스테아르산마그네슘을 가하여 전체 혼합물을 5분간 혼합시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 통상적인 타정기를 사용하여 단위중량 200mg인 정제로 타정하였다.
(비교예2) 하기의 조성을 갖는 정제를 다음과 같이 제조하였다.
성 분 사용량(kg) 중량부
말레인산암로디핀 6.42 3.21
포비돈 k-30 7.0 3.5
유당 68.0 34.0
미결정셀룰로오스 111.58 55.79
전분글리콜산나트륨 4.0 2.0
스테아린산마그네슘 3.0 1.5
에탄올 (70) (35휘발)
계 200 100
1) 결합액의 제조
에탄올 70kg에 포비돈k-30 7kg을 교반하면서, 투명하게 용해시켜 결합액을 제조하였다.
2) 과립물의 제조
말레인산암로디핀 6.42kg, 유당 68kg, 미결정셀룰로오스 111.58kg, 전분글리콜산나트륨 4kg등을 스피드혼합기에 넣고 3분간 혼합한 후, 상기의 결합액을 넣고 3분간 연합하여 과립물을 제조하고 유동층건조기에서 50℃로 30분간 건조시켰다.
3) 정립물의 제조
상기 과립물을 20mesh체에 통과시켜 정립하였다.
4) 후혼합
스테아린산마그네슘 3kg을 상기 정립물과 함께 V형 혼합기에 넣고 5분간 후혼합 하였다.
5) 정제의 제조
통상의 정제의 제조 방법에 따라 상기 혼합물을 타정기로 타정하여 단위중량이 200mg인 정제 100만개를 제조하였다.
(비교예3) 한국특허 공개번호 제2005-75705호의 기능성 보호막을 말레인산암로디핀 1 정당 6.42mg씩 함유한 정제에 피복한 시판 정제(애니디핀R)를 가지고 비교시험하였다.
(시험예1) 정제의 용출시험 비교평가
37 ± 0.5℃의 0.01N HCl용액(pH 약1.2) 500ml가 든 용기에 상기 실시예 및 비교예에서 제조한 정제 1개씩을 넣고 대한약전의 일반시험법 중 용출시험법 제2법에 따라 패들을 75rpm으로 회전시킨 후, 2, 5, 10분 후에 각각 검액 5ml씩을 취하여 파장 237nm에서 자외부흡광도를 측정하여 용출함량을 계산하였다. 각각 실시예, 비교예마다 6개의 정제에 대한 용출함량을 계산하고 그 평균을 산출하여 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.
(표 1) 용출시험결과
용출함량% 실시예1 실시예2 비교예1 비교예2 비교예3
2분 98.1 86.1 37.5 64.5 42
5분 100 100 54 100 59
10분 100 100 71 100 76
표1에서와 같이 본 발명과 같은 방법으로 제조한 정제는 비교예보다 용출율이 크게 개선되었음을 알 수 있다.
(시험예2) 안정성 경시변화의 비교평가
상기 (실시예 1,2) 와 (비교예 2)에서 제조한 정제를 70℃의 항온조에서 3개월간 두었을 경우의 성상변화와 70℃ 또는 121℃의 가압조건에서 20분간 처리한 경우의 말레인산암로디핀의 함량(%) 및 분해산물의 함량(mg/정)을 액체크로마토그래프법에 따라 측정한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
(표2) 경시 안정성 시험결과
구 분 성상변화 AmlodipineMaleate 함량% AmlodipineAspartate 분해산물mg/정 AmlodipineMaleamide 분해산물mg/정
초기 70℃ 121℃ 초기 70℃ 121℃ 초기 70℃ 121℃
실시예1 변화없음 100.37 99.1 79.37 0 0.09 0.53 0 0.09 0.08
실시예2 변화없음 100.49 98.57 78.08 0 0.07 0.74 0 0.1 0.09
비교예2 미황색 변색 103.1 90.61 45.30 0 0.34 0.97 0 0.15 0.22
여기서, 고속액체크로마토그래프의 분석조건은 다음과 같으며 피이크 유지시간은 말레인산암로디핀 5.0분, 암로디핀아스파르테이트(Amlodipine Aspartate) 7.0분, 암로디핀말레아미드(Amlodipine Maleamide) 10분, 불순물 D 2.5분대이다.
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장237nm)
칼럼 : 옥타데실실란화 실리카겔, 입자도5㎛, 내경 4.6mm x 길이 150mm
이동상 : 메탄올 0.03mol/L 인산이수소칼륨액(600 : 400)
유속 : 1.3 mL/분
상기 표 2와 같이 본 발명에 따른 방법으로 제조한 정제는 비교예 2에서 나타나는 경시적인 변색이 발생되지 않았고 말레인산암로디핀의 함량저하와 분해산물의 발생 정도도 크게 개선되었음을 알 수 있다.
본 발명은 물에 용해도가 낮은 말레인산암로디핀을 가용화시켜 용해도를 증가시킴으로써 용출율과 안정성을 개선하여 높은 약리활성을 제공하기 위한 말레인산암로디핀 함유 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로 본 발명은 말레인산암로디핀을 유기용매에 용해시켜 제조한 용액을 분무건조시켜 제조한 미세입자를 아미노산 및 수용성 결합제와 혼합하거나, 아미노산 및 수용성 결합제와 함께 과립화함으로써 말레인산암로디핀의 용해도 및 안정성을 증대시키는 효과를 가진다. 또한, 본 발명은 제조공정을 단순화하여 선행기술보다 짧은 시간 내에 말레인산암로디핀 함유 제제를 제조할 수 있으며, 이에 따라 제조한 제제는 용출율이 크게 개선되고 제제의 안정성이 장시간 유지됨을 확인하였다.

Claims (12)

  1. 말레인산암로디핀; 글리신, 염산L-리신, L-히스티딘, L-류신, L-이소류신, L-페닐알라닌, L-트립토판, 염산L-아르기닌, L-트레오닌, L-시스틴, 메티오닌 및 L-발린으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산; 및 포비돈, 크로스 포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 결합제를 포함하는 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 말레인산암로디핀의 함량이 전체 중량 대비 1.0 내지 15.0 중량부인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 아미노산의 함량이 전체 중량 대비 0.5 내지 60 중량부인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 수용성 결합제의 함량이 전체 중량 대비 0.5 내지 50 중 량부인 조성물.
  7. 제 1 항, 제 4 항, 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 하나의 조성물을 포함하는 정제.
  8. (a) 말레인산암로디핀을 유기용매에 용해시키는 단계;
    (b) 상기 (a)에서 수득한 용액을 분무 건조시켜 제조한 미세입자를 수용성 결합제 및 아미노산과 혼합하거나, 또는 상기 (a)에서 수득한 용액에 수용성 결합제 및 아미노산을 용해시켜 제조한 결합액을 붕해제 또는 부형제에 분무시켜 과립화하는 단계;
    (c) 상기 (b)에서 수득한 혼합물 또는 과립을 붕해제, 부형제 또는 활택제 중 하나 이상과 혼합하는 단계; 및
    (d) 상기 (c)에서 수득한 혼합물을 타정하는 단계를 포함하되,
    상기 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 클로르포름, 에테르, 프로필렌글리콜 및 글리세린으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상이고,
    상기 아미노산은 글리신, 염산L-리신, L-히스티딘, L-류신, L-이소류신, L-페닐알라닌, L-트립토판, 염산L-아르기닌, L-트레오닌, L-시스틴, 메티오닌 및 L-발린으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상이며,
    상기 수용성 결합제는 포비돈, 크로스 포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 말레인산암로디핀을 포함하는 정제의 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 8 항의 방법에 의해 제조된 정제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20050075705A (ko) * 2004-01-16 2005-07-21 주식회사종근당 안정성이 향상된 암로디핀 말레에이트의 약학 조성물

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