ES2258549T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden maleato de amlodipino. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de maleato de amlodipino y al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente, en la que dicha composición tiene un pH dentro del intervalo de 6, 0-7, 0.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
maleato de amlodipino.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden maleato de amlodipino y a
procedimientos para su obtención.
Los bloqueadores del canal de calcio son útiles
en el tratamiento de una diversidad de afecciones cardíacas,
fundamentalmente angina e hipertensión. La Patente Europea EP 089
167 y la Patente de EE.UU. 4.572.909 correspondiente, describen una
clase de derivados dihidropiridina substituidos que son bloqueadores
útiles del canal de calcio. Estas patentes identifican que uno de
los compuestos de los más preferidos es
2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina.
Este compuesto, el cual es usualmente conocido actualmente como
amlodipino, tiene la fórmula siguiente:
Los Ejemplos 9, 11, 12, y 22 de la Patente
Europea EP 089 167, muestran la síntesis de amlodipino en la forma
de sal maleato. Aunque se estima que son adecuadas una diversidad de
sales de adición de ácido, la sal maleato se identifica como la sal
de adición de ácido la más preferida.
Posteriormente, la Patente Europea EP 244 944 y
la Patente de EE.UU. 4.879.303 correspondiente, fueron concedidas
dirigidas a la sal besilato (o benceno sulfonato) de amlodipino. La
sal besilato se expone que proporciona ciertas ventajas sobre las
sales conocidas, incluyendo buenas propiedades de formulación. En
realidad, el besilato de amlodipino, y no el el maleato de
amlodipino, ha sido desarrollado dentro de una prescripción
comercial farmacéutica por Pfizer y se comercializa en los Estados
Unidos de América bajo el nombre comercial de NORVASC.
Una revisión de las partes disponibles de la New
Drug Application (NDA) de NORVASC (besilato de amlodipino)
presentadas a la U.S. Food & Drug Administration por Pfizer,
revela que se realizó un cambio durante el desarrollo del maleato
de amlodipino original al besilato de amlodipino. (véase,
"Revisión de la NDA original" para la
NDA #19-787 de 10.10.1990, obtenible de la FDA bajo la Fredom of Information Act). Las razones para el cambio fueron aparentemente problemas de formación de comprimidos y estabilidad. Sin embargo, los problemas/resultados/ causas de la estabilidad y formación de comprimidos precisos no han sido descritos públicamente en la información disponible procedente de la FDA. Como aspecto interesante, los estudios clínicos en la NDA incluyen el uso de la forma de sal maleato y la forma de sal besilato, siendo las dos formas de sales equivalentes terapéuticamente (bioequivalentes). Sin embargo, en estos estudios el maleato de amlodipino fue siempre usado en una forma de dosificación en cápsula o solución, no en una forma de dosificación en comprimido.
NDA #19-787 de 10.10.1990, obtenible de la FDA bajo la Fredom of Information Act). Las razones para el cambio fueron aparentemente problemas de formación de comprimidos y estabilidad. Sin embargo, los problemas/resultados/ causas de la estabilidad y formación de comprimidos precisos no han sido descritos públicamente en la información disponible procedente de la FDA. Como aspecto interesante, los estudios clínicos en la NDA incluyen el uso de la forma de sal maleato y la forma de sal besilato, siendo las dos formas de sales equivalentes terapéuticamente (bioequivalentes). Sin embargo, en estos estudios el maleato de amlodipino fue siempre usado en una forma de dosificación en cápsula o solución, no en una forma de dosificación en comprimido.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de composiciones farmacéuticas de maleato de
amlodipino estables. Un primer aspecto de la invención se refiere a
una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de
maleato de amlodipino y al menos un excipiente aceptable
farmacéuticamente, en la que la composición tiene un pH dentro del
intervalo de 6,0-7,0. Preferiblemente, la
composición es una forma de dosificación sólida tal como un
comprimido o cápsula. La invención se refiere igualmente a
procedimientos para la obtención de una composición de este tipo,
así como al uso de dichas composiciones en el tratamiento o la
prevención de angina o hipertensión.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento que comprende el mezclado de partículas sólidas de
maleato de amlodipino que tienen un tamaño de partícula promedio de
al menos 20 micrómetros con uno o más excipientes aceptables
farmacéuticamente, para formar una mezcla. La mezcla tiene un pH de
desde 6,0 hasta 7,0. La mezcla puede comprimirse en forma de
comprimidos o usarse para rellenar cápsulas para formar una forma
de dosificación sólida.
La estabilidad es un aspecto importante de una
composición farmacéutica. La presente invención se basa en el
descubrimiento que los problemas de estabilidad de la técnica
anterior asociados con el maleato de amlodipino pueden evitarse
fundamentalmente mediante el control del pH de la composición para
que esté dentro del intervalo de 6,0 a 7,0. Dentro de este
intervalo, se minimizan las potenciales reacciones de degradación.
En particular, la posterior formación del producto de degradación,
denominado aquí como aspartato de amlodipino, se disminuye o
previene dentro de este intervalo de pH.
Aspartato de amlodipino:
El aspartato de amlodipino se forma mediante una
reacción de adición de Michael entre amlodipino y ácido maléico.
Puesto que el amlodipino y el ácido maléico están en íntimo contacto
uno con otro en la sal maleato de amlodipino, las oportunidades de
que la reacción de adición se produzca aumentan con el tiempo; por
tanto, se genera una pérdida de estabilidad. Mediante el control
del pH, la adición se reduce o previene significativamente
completamente. De acuerdo con ello, se ha descubierto ahora que los
niveles de pH por encima de 7,0 tienden a fomentar la degradación
del maleato de amlodipino en aspartato de amlodipino. Por debajo de
un pH de aproximadamente 5,5, tienden a fomentarse otras reacciones
de degradación, incluyendo el análogo de piridina de amlodipino que
tiene la estructura siguiente:
"Amlo-piridina":
\vskip1.000000\baselineskip
El pH de la composición estabilizada de los
autores de la presente invención, está dentro del intervalo de 6,0
a 7,0, y más típicamente desde aproximadamente 6,1 ó 6,2 hasta 6,8.
Para composiciones sólidas, el pH se determina mediante la
formación de una lechada del material con agua (agua
desmineralizada) y medición del pH de la lechada, tal como es
conocido por los operarios expertos en la técnica con relación al pH
de una composición sólida. La concentración de la composición en la
lechada es del 20% en peso. El pH se mide mediante cualquier
técnica estándar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden una cantidad eficaz farmacéuticamente de
maleato de amlodipino y al menos un excipiente aceptable
farmacéuticamente. Preferiblemente, la estabilidad de la
composición es tal que después de tres meses, más preferiblemente
después de seis meses, en un ambiente de recinto controlado a
40ºC/75% de H.R., muestra una pérdida de amlodipino (o, por
consiguiente, un incremento en contenido de impurezas) menor del
10%, preferiblemente menor del 5%, y más preferiblemente menor del
1%. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de maleato de
amlodipino de la presente invención, muestran, preferiblemente, una
estabilidad de almacenamiento equivalente, o superior, a las
composiciones de besilato de amlodipino. Por ejemplo, la pérdida de
amlodipino durante el almacenamiento por reacciones de degradación
es equivalente (+/- 10%), o menor, a la pérdida de amlodipino en
composiciones de besilato de amlodipino, especialmente el producto
comercial.
La forma del maleato de amlodipino no está
particularmente limitada e incluye anhidratos, solvatos, hidratos e
hidratos parciales, así como formas cristalinas y amorfas. Además,
la relación de amlodipino a maleato puede variar y específicamente
incluye la forma más común y de la técnica anterior de 1:1, así como
una nueva forma 2:1 descrita en la Patente de EE.UU. del mismo
titular No. 6.538,012, denominada " Hemimaleato de
amlodipino".
La cantidad de amlodipino no está
particularmente limitada e incluye cualquier cantidad que
proporcione un efecto farmacéutico. En particular, el maleato de
amlodipino puede usarse para tratar o prevenir la hipertensión o
angina, mediante la administración de una cantidad eficaz a un
paciente que lo necesite. La forma específica de la angina no está
particularmente limitada y específicamente incluye angina de pecho
estable crónica y angina vasoespástica (angina de Prinzmetal). El
compuesto puede administrarse por cualquier vía adecuada,
incluyendo oralmente o parenteralmente, dependiendo de la forma de
dosificación. Los "pacientes" destinados a ser tratados
incluyen animales humanos y no humanos, especialmente mamíferos no
humanos. Generalmente, la cantidad de maleato de amlodipino es una
dosis unitaria es desde 1 hasta 100 mg, más típicamente desde 1
hasta 25 mg, y preferiblemente aproximadamente 1, 1,25, 2,5, 5 ó 10
mg (expresada en términos de la base libre).
El maleato de amlodipino puede obtenerse por
cualquiera de las técnicas conocidas establecidas en la técnica
anterior, incluyendo las descritas en las Patentes EP 089 167 y
EE.UU. 4.572.909 anteriormente mencionadas. Es deseable que el
maleato de amlodipino activo sea substancialmente puro. Por ejemplo,
el contenido de impurezas tal como aspartato de amlodipino,
amlo-piridina, etc., que puede producirse durante la
síntesis debería limitarse, preferiblemente, a menos del 2% en
peso, aunque dicha pureza no se requiere para la presente invención.
Un procedimiento útil para producir maleato de amlodipino
substancialmente libre de aspartato de amlodipino se describe en la
Patente de EE.UU. del mismo titular No. 6.600.047, denominada
"Procedimiento para la obtención de maleato de amlodipino". De
manera similar, un procedimiento útil para producir base libre de
amlodipino se describe en la Patente de EE.UU. del mismo titular
No. 6.693.481, denominada "Procedimiento para la obtención de
amlodipino".
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen, igualmente, al menos un excipiente. Un
"excipiente" tal como aquí se usa, significa cualquier
componente inactivo aceptable farmacéuticamente de la composición.
Tal como es bien conocido en la técnica, los excipientes incluyen
diluyentes, aglomerantes, lubricantes, desintegrantes, colorantes,
conservantes, ajustadores del pH, etc. Los excipientes se
seleccionan en base a los aspectos físicos deseados de la forma
final: p. ej., obtención de un comprimido con la dureza y
desmenuzabilidad deseadas, ser rápidamente dispersable y fácilmente
ingerible, etc. La velocidad de liberación deseada de la substancia
activa a partir de la composición después de su ingestión, juega
igualmente un papel en la elección de los excipientes. La velocidad
de liberación preferida es la velocidad comparable con los
comprimidos de besilato de amlodipino comercialmente
disponibles.
Los excipientes adecuados para uso en esta
invención incluyen:
- un diluyente tal como fosfato ácido de calcio,
lactosa, mannitol, etc.
- un aglomerante tal como celulosa
microcristalina o una celulosa modificada, povidona, etc.
- un desintegrante tal como glicolato de almidón
sódico, crosspovidona.
- un lubricante tal como esterato magnésico,
estearil fumarato sódico, talco.
- un colorante, agente enmascarador del sabor,
etc.
El pH de la composición puede controlarse o
ajustarse mediante la adecuada selección de excipientes. No debería
echarse en olvido que el maleato de amlodipino es ligeramente ácido.
Por ejemplo, el maleato de amlodipino tiene un pH de
aproximadamente 4,8 en forma de una solución acuosa saturada. De
acuerdo con ello, el uso de excipientes que son inertes al pH, es
decir, que tienen poco o nulo efecto sobre el pH, dan como resultado
generalmente una composición farmacéutica no alcalina puesto que el
maleato de amlodipino actúa esencialmente como su propio agente de
ajuste. Un ejemplo de un excipiente inerte al pH es la celulosa
microcristalina. Una composición que comprende maleato de
amlodipino y celulosa microcristalina muestra, generalmente, un pH
de aproximadamente 6. Para comparación, la composición de besilato
de amlodipino correspondiente tiene, generalmente, un pH de
aproximadamente 7 y la composición de base libre de amlodipino
correspondiente tiene, generalmente, un pH de aproximadamente 9.
Los comprimidos disponibles comercialmente que comprenden besilato
de amlodipino y comercializados bajo el nombre de la serie Norvasc,
muestran un pH típicamente entre 7,05-7,35 (de nuevo
medido en forma de una lechada al 20% en peso).
Igualmente, pueden usarse excipientes que tiene
un efecto sobre el pH. El pH de estos excipientes debe tenerse en
cuenta en el desarrollo de la composición farmacéutica, de manera
tal que el pH total de la composición farmacéutica caiga dentro del
intervalo de 6,0 a 7,0.
Por ejemplo, los fosfatos de calcio disponibles
comercialmente/aceptables farmacéuticamente son, generalmente,
alcalinos; es decir, de pH superior a 7 cuando se mide tal como se
ha descrito anteriormente en una lechada al 20%. Por ejemplo, el
DI-TAB, un fosfato de calcio dibásico dihidrato
disponible comercialmente, se ha informado que tiene un pH de
aproximadamente 7,4. No obstante, algunas formas y grados de fosfato
de calcio son de pH ácido o neutro. Este pH más bajo es debido a
las especies de fosfato de calcio así como al tratamiento durante
la transformación del material, tal como en la eliminación de
impurezas/lavado. Por ejemplo, el fosfato de calcio dibásico
anhidrato se considera que tiene un pH de aproximadamente 7,3, en
tanto que el A-Tab^{TM} (Rhodia), igualmente un
fosfato de calcio dibásico anhidrato, tiene un pH de aproximadamente
5,0. Otros ejemplos de fosfatos de calcio no alcalinos disponibles
comercialmente, incluyen DiCAFOS A (Budenheim) que tiene un pH de
aproximadamente 7 (lechada al 10%) y Fujicalin SG (Fuji) que tiene
un pH de 6,1-7,2 (lechada al 5%). Mediante el uso
de un fosfato de calcio no alcalino como un excipiente, puede
lograrse una composición farmacéutica que cumple con el pH deseado.
Como alternativa, puede usarse una mezcla de fosfatos de calcio,
algunos a pH por encima de 7 y algunos a pH por debajo de 7, para
lograr el pH deseado de la composición.
En lugar de, o además de, un fosfato de calcio
no alcalino, pueden usarse otros excipientes ácidos por sí mismos o
para contrabalance de un excipiente alcalino. Un ejemplo de un
excipiente ácido de este tipo es el desintegrante Explotab^{TM}
de Penwest, el cual es un glicolato de almidón sódico de bajo grado
de substitución, reticulado. Además, pueden usarse agentes para
ajuste del pH para alcanzar el pH deseado. Estos agentes incluyen
ácidos aceptables farmacéuticamente tal como ácido maleico,, ácido
cítrico o ácido ascórbico (los dos segundos tienen utilidad
igualmente para actuar como antioxidantes) y bases aceptables
farmacéuticamente tal como óxido de calcio u óxido de magnesio. Las
sales de ácidos débiles y/o de bases débiles son igualmente
ajustadores adecuados del pH, ya que actúan como tampones que
imparten pH para reducir o elevar valores de acuerdo con la
naturaleza química de sus componentes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención no están particularmente limitadas en términos de forma o
vía de administración. Se incluyen las formas de dosificación orales
así como las formas de dosificación parenterales. La composición
puede estar en la forma de un líquido, sólido, o suspensión.
Preferiblemente, la composición farmacéutica es una forma de
dosificación sólida tal como un comprimido, cápsula o bolsita
destinada para administración oral.
Las formas de dosificación oral preferidas
contienen como un excipiente principal celulosa microcristalina, un
fosfato de calcio, especialmente fosfato ácido de calcio, o una
combinación de los mismos. La suma de los otros excipientes, si es
que existen, es generalmente menor del 25% en peso, más usualmente
menor del 10% en peso y, en algunos casos, menor del 5% en peso de
la composición farmacéutica total. Otros excipientes preferidos son
un desintegrante tal como glicolato de almidón sódico y/o un
lubricante tal como estearato magnésico y/o talco.
Por ejemplo, una composición farmacéutica que
comprende maleato de amlodipino y celulosa microcristalina como el
único excipiente, se ha mostrado que proporciona buena estabilidad
frente a la formación de impurezas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden obtenerse mediante técnicas generalmente conocidas
en la técnica. En general, el maleato de amlodipino se mezcla con
uno o más excipientes para formar una mezcla. El mezclado puede
llevarse a cabo en seco o en húmedo (es decir, usando o no usando un
disolvente o un diluyente líquido en el procedimiento) y puede
implicar la granulación, amasado, o mezclado de polvos. No obstante,
se prefiere un procedimiento en seco. La mezcla, después de
tratamiento adicional opcional, puede comprimirse en forma de
comprimidos o usarse para rellenar cápsulas tal como cápsulas de
gelatina. Típicamente, el maleato de amlodipino a mezclar está en
la forma de partículas. La estabilidad durante el almacenamiento de
la composición farmacéutica de la presente invención, está
potenciada, en general, mediante el uso de tamaños de partículas
más grandes. Preferiblemente, el tamaño de partícula promedio del
maleato de amlodipino es al menos de 20 micrómetros, más preferible
al menos de 100 micrómetros, y en algunas realizaciones al menos de
300 micrómetros. Si es necesario un ajuste del pH de la
composición, este preferiblemente se ajusta antes de la
transformación en la forma final tal como un comprimido o una
cápsula.
Por ejemplo, los comprimidos obtenidos de la
presente invención, pueden prepararse, p. ej., mediante una
granulación en húmedo de una mezcla de maleato de amlodipino y un
vehículo/diluyente sólido tal como fosfato de calcio del grado
adecuado, con la ayuda de un disolvente de granulación tal como agua
o etanol; secado del granulado húmedo; tamizado del granulado;
mezclado con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico y
compresión de la mezcla para comprimidos en comprimidos. El control
del pH y/o el ajuste del valor del pH debería incluirse de manera
ventajosa antes del mezclado con estearato magnésico. En este
ejemplo, tanto la etapa de granulación como la etapa de mezclado se
consideran como etapas de "mezclado" puestos que se mezclan el
maleato de amlodipino y un excipiente.
Otro procedimiento adecuado aún comprende la
compresión directa de la mezcla de maleato de amlodipino y
excipiente(s). En este procedimiento, los ingredientes se
mezclan conjuntamente para formar una composición de mezcla
comprimible que, posteriormente, se comprime en forma de un
comprimido. Una mezcla que comprende maleato de amlodipino,
celulosa microcristalina y/o fosfato de calcio, y opcionalmente
glicolato de almidón sódico y/o estearato magnésico, puede ser útil
en la formación de un comprimido mediante compresión directa. Por
ejemplo, una mezcla que comprende maleato de amlodipino, fosfato
ácido de calcio, celulosa microcristalina y glicolato de almidón
sódico que tiene un pH de 6,0 a 7,0, puede mezclarse conjuntamente,
volverse a mezclar con estearato magnésico y presurizarse para
formar un comprimido estable.
Los comprimidos de la presente invención que
comprenden maleato de amlodipino, celulosa microcristalina,
glicolato de almidón sódico y estearato magnésico, opcionalmente
con adición de fosfato ácido de calcio, no padecen el problema de
pegajosidad al punzón de compresión tal como se ha informado en la
técnica anterior con respecto a otras formulaciones de amlopidino
(véase la Patente Europea 244 944 anteriormente citada). De acuerdo
con ello, la composición de la presente invención puede producirse
en escala industrial sin problemas tecnológicos.
Los comprimidos pueden recubrirse con un
recubrimiento adecuado. Por ejemplo, el recubrimiento puede ser una
barrera contra la humedad para ayudar a la estabilidad de
almacenamiento o una composición de recubrimiento de liberación
sostenida o retardada, tal como son bien conocidas en la
técnica.
Las formas de dosificación alternativas son
cápsulas, tanto cápsulas blandas como duras. La composición de
maleato de amlodipino estabilizada de la invención tal como se ha
descrito anteriormente, se usa para rellenar cápsulas mediante
técnicas conocidas en la técnica, en cantidades que comprenden la
dosis terapéutica deseada de amlodipino.
El material de envasado adecuado para el
envasado de las formas de dosificación farmacéuticas son envases de
plástico o cristal y blisters. En particular, los blisters formados
a partir de materiales no permeables (polietileno de alta densidad
o aluminio) son ventajosos, ya que pueden contribuir a disminuir la
velocidad de formación de impurezas de degradación,
fundamentalmente la impureza de amlo-piridina,
durante el almacenamiento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se usan en el tratamiento o la prevención de angina o
hipertensión, tal como anteriormente se han definido, mediante la
administración de una cantidad eficaz de la composición
farmacéutica a un paciente que lo necesite, Típicamente, la
composición farmacéutica es una dosis unitaria. Generalmente, las
composiciones de dosis unitarias individuales contienen desde 1
hasta 100 mg de maleato de amlodipino, más usualmente desde 1 hasta
25 mg. Son preferibles las dosis unitarias que comprenden maleato
de amlodipino en un equivalente de 1,25, 2,5, 5 ó 10 mg de
amlodipino, tal como comprimidos o cápsulas para administración
oral. La composición farmacéutica se administra desde 1 hasta 3
veces al día, preferiblemente una vez al día. Las composiciones
anteriores son igualmente útiles en la reducción de síntomas de
insuficiencia cardiaca, mejorando la función ventricular izquierda
sistólica e incrementando la capacidad de ejercicio en pacientes
con LVD isquémica e insuficiencia cardiaca sin angina corriente.
Las composiciones de maleato de amlodipino de la
invención de los presente autores puede usarse, igualmente, en
aplicaciones médicas en combinación con otros agentes
antihipertensivos y/o antianginales, por ejemplo con inhibidores de
ACE tal como benazepril. La combinación puede realizarse en una
forma de preparación de combinación única, p. ej., una cápsula que
contiene maleato de amlodipino y clorhidrato de benazepril, o
mediante administración separada de medicamentos que contienen los
agentes anteriores. De manera similar, el maleato de amlodipino
puede igualmente combinarse con inhibidores de
HMG-CoA reductasa, particularmente estatinas tal
como lovastina, simvastatina, atorvastatina, etc.
La presente invención proporciona, igualmente el
uso de la composición de la invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la prevención de uno cualquiera
o más de uno de angina, hipertensión e insuficiencia cardíaca.
| Número de lote | (A) | (B) | (C) | (D) | (E) | (F) |
| Equivalente de amlodipino | 2,50 mg | 10,00 mg | 2,50 mg | 10,00 mg | 2,50 mg | 10,00 mg |
| Maleato de amlodipino | 3,21 mg | 12,80 mg | 3,21 mg | 12,80 mg | 3,21 mg | 12,80 mg |
| Fosfato ácido de calcio anhidro: | ||||||
| \hskip0,1cm -Di CAFOS A | 31,50 mg | 126,00 mg | ||||
| \hskip0,1cm-A-TAB | 31,50 mg | 126,00 mg | ||||
| \hskip0,1cm-Fujicalin | 31,50 mg | 126,00 mg | ||||
| Celulosa microcristalina | 62,05 mg | 248,10 mg | 62,05 mg | 248,10 mg | 62,05 mg | 248,10 mg |
| Glicolato de almidón sódico | 2,00 mg | 8,00 mg | 2,00 mg | 8,00 mg | 2,00 mg | 8,00 mg |
| Estearato magnésico | 1,00 mg | 4,00 mg | 1,00 mg | 4,00 mg | 1,00 mg | 4,00 mg |
| Total | 99,76 mg | 398,90 mg | 99,76 mg | 398,90 mg | 99,76 mg | 398,90 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
| Lote no. | pH final de lechada al 20% | Tipo de | Suministrador | pH de lechada | pH de lechada |
| (m/v) de comprimidos | CaHPO_{4} | de CaHPO_{4} | al 5% (m/v) de | al 20% (m/v) de | |
| CaHPO_{4} | CaHPO_{4} | ||||
| (A), (B) | 6,13, 6,19 | Di CAFOS A | Budenheim | 7,29 | 6,69 |
| (E), (F)^{\text{*}} | 5,74. 5,74 | Fujicalin | Fuji | 6,12 | 5,62 |
| (C), (D)^{\text{*}} | 5,53, 5,54 | A-TAB | Rhône-Poulenc | 6,03 | 5,25 |
| ^{\text{*}} Los lotes nos. (E), (F), (C) y (D) no están abarcados dentro del alcance de las reivindicaciones. |
\vskip1.000000\baselineskip
| Número de lote | (G) | (H) | (I) | |||
| Equivalente de base de amlodipino | 2,50 mg | 10,00 mg | 2,50 mg | |||
| Maleato de amlodipino, molido | 3,21 mg | 12,80 mg | - | |||
| Maleato de amlodipino | - | - | 3,21 mg | |||
| Fosfato ácido de calcio anhidro (pH 6,7) | 31,50 mg | 126,00 mg | 31,50 mg | |||
| Celulosa microcristalina | 62,05 mg | 248,10 mg | 62,05 mg | |||
| Glicolato de almidón sódico | 2,00 mg | 8,00 mg | 2,00 mg | |||
| Estearato magnésico | 1,00 mg | 4,00 mg | 1,00 mg | |||
| Total | 99,76 mg | 398,90 mg | 99,76 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
El tamaño de partícula de la substancia de
maleato de amlodipino usada para la producción de los lotes A - F,
se midió mediante difracción por rayos láser y se probó que menos
del 90% de las partículas es menor de 204 micrómetros y el 50% de
las partículas es menor de 80 micrómetros.
Este maleato de amlodipino se molió hasta un
tamaño de partícula de 10-20 micrómetros y se usó
para la producción de los lotes (G) y (H). Como alternativa, se usó
otro lote de maleato de amlodipino con tamaños de partícula un 90%
menor de 11 micrómetros y un 50% menor de 6 micrómetros, para la
producción del lote (I).
Los lotes (A) - (F) e (I) se fabricaron de la
forma siguiente:
- El maleato de amlodipino se tamizó a través
de un tamiz de 500 \mum.
- Los otros excipientes se tamizaron a través
de un tamiz de 850 \mum.
- Todos los excipientes, excepto el estearato
magnésico, se mezclaron en un mezclador de caída libre durante 15
minutos a aproximadamente 25 rpm. El valor del pH se comprobó en una
lechada acuosa al 20%.
- Se agregó el estearato magnésico y la mezcla
de polvos se mezcló durante otros 5 minutos a aproximadamente 25
rpm.
- Los comprimidos de 2,5 mg y/o 10 mg se
comprimieron usando una prensa excéntrica Korsch EK0.
Los lotes (G) y (H) se fabricaron de la forma
siguiente:
- Se molió el maleato de amlodipino.
- Los otros excipientes se tamizaron a través
de un tamiz de 850 \mum.
- Todos los excipientes, excepto el estearato
magnésico, se mezclaron en un mezclador de caída libre durante 15
minutos a aproximadamente 25 rpm. El valor del pH se comprobó en una
lechada acuosa al 20%.
- Se agregó el estearato magnésico y la mezcla
de polvos se mezcló durante otros 5 minutos a aproximadamente 25
rpm.
- Los comprimidos de 2,5 mg/10 mg se
comprimieron sobre una prensa excéntrica Korsch EK0.
| Número de lote | (J) | (K) | ||
| Equivalente de base de amlodipino | 2,50 mg | 10,00 mg | ||
| Maleato de amlodipino | 3,21 mg | 12,80 mg | ||
| Celulosa microcristalina | 75,55 mg | 302,10 mg | ||
| Almidón de patata presecado | 20,00 mg | 80,00 mg | ||
| Estearato magnésico | 0,50 mg | 2,00 mg | ||
| Talco | 0,50 mg | 2,00 mg | ||
| Total | 99,76 mg | 398,90 mg |
- El maleato de amlodipino se tamizó a través
de un tamiz de 500 \mum.
- Los otros excipientes se tamizaron a través
de un tamiz de 850 \mum.
- Todos los excipientes, excepto el estearato
magnésico y el talco, se mezclaron en un mezclador de caída libre
durante 15 minutos a aproximadamente 25 rpm. El valor del pH se
comprobó en una lechada acuosa al 20%.
- Se agregó el estearato magnésico y el talco y
la mezcla de polvos se mezcló durante otros 5 minutos a
aproximadamente 25 rpm.
- Los comprimidos de 2,5 mg y 10 mg se
comprimieron usando una prensa excéntrica Korsch EK0.
| pH de la lechada al 20% (p/v): | - Lote (J)^{\text{*}} = 5,92 |
| - Lote (K)^{\text{*}} = 5,96 | |
| ^{\text{*}}Los lotes nos. (J), y (K) no están abarcados dentro del alcance de las reivindicaciones. |
| Número de lote | (L) | |
| Equivalente de base de amlodipino | 10,00 mg | |
| Maleato de amlodipino | 12,80 mg | |
| Mannitol | 370,10 mg | |
| Glicolato de almidón sódico | 8,00 mg | |
| Estearato magnésico | 6,00 mg | |
| Talco | 2,00 mg | |
| Total | 398,90 mg |
- El maleato de amlodipino se tamizó a través
de un tamiz de 500 \mum.
- Los otros excipientes se tamizaron a través
de un tamiz de 850 \mum.
- Todos los excipientes, excepto el estearato
magnésico y el talco, se mezclaron en un mezclador de caída libre
durante 15 minutos a aproximadamente 25 rpm. El valor del pH se
comprobó en una lechada acuosa al 20%.
- Se agregó el estearato magnésico y el talco y
la mezcla de polvos se mezcló durante otros 5 minutos a
aproximadamente 25 rpm.
- Los comprimidos de 10 mg se comprimieron
usando una prensa excéntrica Korsch EK0.
\vskip1.000000\baselineskip
| Número de lote | (X) | |
| Equivalente de base de amlodipino | 2,50 mg | |
| Maleato de amlodipino | 3,21 mg | |
| Fosfato ácido de calcio anhidro (pH 6,69) | 31,50 mg | |
| Oxido de magnesio pesado | 0,50 mg | |
| Celulosa microcristalina | 62,05 mg | |
| Glicolato de almidón sódico | 2,00 mg | |
| Estearato magnésico | 1,00 mg | |
| Total | 100,26 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
- El maleato de amlodipino se tamizó a través
de un tamiz de 500 \mum.
- Los otros excipientes se tamizaron a través
de un tamiz de 850 \mum.
- El maleato de amlodipino, el óxido de magnesio
y aproximadamente el 30% de la cantidad de celulosa microcristalina
(MCC), se mezclaron en un mezclador de caída libre durante 10
minutos a aproximadamente 25 rpm.
- Se agregó la cantidad restante de MCC, el
fosfato ácido de calcio anhidro y el glicolato de almidón sódico y
la mezcla se mezcló en un mezclador de caída libre durante 15
minutos a aproximadamente 25 rpm. El valor del pH se comprobó en
una lechada acuosa al 20%.
- Se agregó el estearato magnésico y la mezcla
de polvos se mezcló durante otros 5 minutos a aproximadamente 25
rpm.
- Los comprimidos de 2,5 mg y proporcionalmente
los comprimidos más grandes de 10 mg se comprimieron usando una
prensa excéntrica Korsch EK0.
Los estudios de estabilidad sobre lotes
producidos en los Ejemplos 1-4 se llevaron a cabo en
una cámara termostatizada ajustada a 40±2ºC y 75±5% de humedad
relativa en varios materiales de envasado (botellas de HDPE,
blisters de PVC/PVDC/PE) o sobre un vidrio de reloj. El ensayo de
la substancia activa y del contenido de impurezas se llevó a cabo
mediante el procedimiento de HPLC, usando materiales de referencia
de maleato de amlodipino y principales impurezas de
degradación:
aspartato de amlodipino (Z#204)
amlo-piridina (Z#202).
Aparte, se detectaron e identificaron dos
impurezas menores Z#203 y Z#205.
El contenido de otras impurezas/productos de
degradación detectados se calculó mediante normalización
interna.
En las tablas siguientes, el ensayo de la
substancia activa está expresado en miligramos, y el contenido de
impurezas está expresado en por ciento.
| t= 0 meses | (A) | (B) | (E) | (F) | (C) | (D) |
| Ensayo (mg/comprimido) | 2,45 | 9,85 | 2,38 | 10,01 | 2,38 | 9,88 |
| Z\alm{1}202 (%) | 0,15 | 0,15 | 0,08 | 0,08 | 0,05 | 0,08 |
| Z\alm{1}203 (%) | 0,00 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| Z\alm{1}204 (%) | 0,16 | 0,15 | 0,13 | 0,12 | 0,13 | 0,12 |
| Z\alm{1}205 (%) | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido (%) | 0,31 | 0,28 | 0,27 | 0,28 | 0,27 | 0,27 |
| T = 1 mes | ||||||
| Ensayo (mg/comprimido) | 2,48 | 9,82 | 2,31 | 9,55 | 2,23 | 9,29 |
| Z\alm{1}202 (%) | 0,15 | 0,15 | 0,21 | 0,23 | 1,27 | 1,25 |
| Z\alm{1}203 (%) | 0,00 | 0,03 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
| Z\alm{1}204 (%) | 0,24 | 0,23 | 0,41 | 0,30 | 0,27 | 0,22 |
| Z\alm{1}205 (%) | 0,01 | 0,01 | 0,03 | 0,02 | 0,04 | 0,03 |
| Total desconocido (%) | 0,35 | 0,31 | 0,58 | 0,56 | 0,83 | 0,72 |
| T = 3 meses | ||||||
| Ensayo (mg/comprimido) | 2,40 | 9,69 | 2,30 | 9,57 | 2,16 | 8,94 |
| Z\alm{1}202 (%) | 0,20 | 0,18 | 0,37 | 0,39 | 1,85 | 1,85 |
| Z\alm{1}203 (%) | 0,03 | 0,03 | 0,04 | 0,05 | 0,04 | 0,04 |
| Z\alm{1}204 (%) | 0,31 | 0,29 | 0,77 | 0,63 | 0,33 | 0,27 |
| Z\alm{1}205 (%) | 0,01 | 0,01 | 0,05 | 0,04 | 0,03 | 0,02 |
| Total desconocido (%) | 0,42 | 0,35 | 1,11 | 1,10 | 1,37 | 1,10 |
| T = 0 meses | (A) | (B) | (J) | (K) |
| Ensayo | 2,51 | 9,99 | 2,52 | 10,33 |
| Z\alm{1}202 | 0,11 | 0,11 | 0,20 | 0,20 |
| Z\alm{1}203 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Z\alm{1}204 | 0,15 | 0,14 | 0,00 | 0,00 |
| Z\alm{1}205 | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,31 | 0,31 | 0,46 | 0,49 |
| T = 3 meses | ||||
| Ensayo | 2,49 | 9,49 | 2,49 | 9,99 |
| Z\alm{1}202 | 0,15 | 0,15 | 0,07 | 0,05 |
| Z\alm{1}203 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,03 |
| Z\alm{1}204 | 0,26 | 0,29 | 0,46 | 0,40 |
| Z\alm{1}205 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,02 |
| Total desconocido | 0,36 | 0,34 | 0,45 | 0,38 |
| T = 6 meses | ||||
| Ensayo | 2,45 | 9,49 | 2,45 | 9,94 |
| Z\alm{1}202 | 0,23 | 0,21 | 0,17 | 0,11 |
| Z\alm{1}203 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
| Z\alm{1}204 | 0,46 | 0,39 | 0,64 | 0,54 |
| Z\alm{1}205 | 0,01 | 0,00 | 0,02 | |
| Total desconocido | 0,57 | 0,54 | 0,64 | 0,51 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| t = 0 meses | (J) | (K) |
| Ensayo | 2,49 | 10,18 |
| Z\alm{1}202 | 0,04 | 0,04 |
| Z\alm{1}203 | 0,02 | 0,03 |
| Z\alm{1}204 | 0,19 | 0,17 |
| Z\alm{1}205 | 0,01 | 0,01 |
| Total desconocido | 0,42 | 0,36 |
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
| t = 1 mes | (J) | (K) |
| Ensayo | 2,44 | 10,14 |
| Z\alm{1}202 | 0,08 | 0,07 |
| Z\alm{1}203 | 0,02 | 0,03 |
| Z\alm{1}204 | 0,34 | 0,36 |
| Z\alm{1}205 | 0,01 | 0,01 |
| Total desconocido | 0,45 | 0,42 |
| t = 3 meses | ||
| Ensayo | 2,41 | 9,72 |
| Z\alm{1}202 | 0,22 | 0,21 |
| Z\alm{1}203 | 0,04 | 0,04 |
| Z\alm{1}204 | 0,50 | 0,54 |
| Z\alm{1}205 | 0,03 | 0,03 |
| Total desconocido | 0,63 | 0,56 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| T = 0 meses | (A) | (B) | (J) | (K) | (L) |
| Ensayo | 2,51 | 9,99 | 2,52 | 10,33 | 10,11 |
| Z\alm{1}202 | 0,11 | 0,11 | 0,20^{\text{*}} | 0,20^{\text{*}} | 0,19^{*} |
| Z\alm{1}203 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Z\alm{1}204 | 0,15 | 0,14 | 0,00^{\text{*}} | 0,00^{\text{*}} | 0,00^{\text{*}} |
| Z\alm{1}205 | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,31 | 0,31 | 0,46 | 0,49 | 0,40 |
| T = 3 meses | |||||
| Ensayo | 2,52 | 9,84 | 2,51 | 10,26 | 8,69 |
| Z\alm{1}202 | 0,13 | 0,15 | 0,41^{\text{*}} | 0,37^{\text{*}} | 0,45^{\text{*}} |
| Z\alm{1}203 | 0,00 | 0,00 | 0,03 | 0,00 | 0,05 |
| Z\alm{1}204 | 0,27 | 0,23 | 0,00^{\text{*}} | 0,00^{\text{*}} | 0,00^{\text{*}} |
| Z\alm{1}205 | 0,03 | 0,03 | 0,07 | 0,05 | 0,01 |
| Total desconocido | 0,33 | 0,32 | 0,41 | 0,49 | 0,66 |
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
| T = 6 meses | (A) | (B) | (J) | (K) | (L) |
| Ensayo | 2,49 | 9,83 | 2,47 | 10,26 | |
| Z\alm{1}202 | 0,15 | 0,15 | 0,08 | 0,05 | |
| Z\alm{1}203 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,03 | |
| Z\alm{1}204 | 0,44 | 0,41 | 0,44 | 0,38 | |
| Z\alm{1}205 | 0,02 | 0,01 | 0,10 | 0,08 | |
| Total desconocido | 0,46 | 0,44 | 0,44 | 0,37 | |
| ^{\text{*}}Valores para Z\alm{1}202 y Z\alm{1}204 conjuntamente. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| t = 0 meses | (X) |
| Ensayo | 2,52 |
| Z\alm{1}202 | 0,04 |
| Z\alm{1}203 | 0,03 |
| Z\alm{1}204 | 0,13 |
| Z\alm{1}205 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,30 |
| t = 1 mes | |
| Ensayo | 2,43 |
| Z\alm{1}202 | 0,06 |
| Z\alm{1}203 | 0,03 |
| Z\alm{1}204 | 1,73 |
| Z\alm{1}205 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,51 |
| t = 0 meses | (A) | (B) | (G) | (H) | (I) |
| Ensayo (mg/comprimido) | 2,45 | 9,85 | 2,38 | 10,12 | 2,54 |
| Z\alm{1}202 (%) | 0,15 | 0,15 | 0,05 | 0,05 | 0,10 |
| Z\alm{1}203 (%) | 0,00 | 0,03 | 0,00 | 0,01 | 0,04 |
| Z\alm{1}204 (%) | 0,16 | 0,15 | 0,03 | 0,03 | 0,01 |
| Z\alm{1}205 (%) | 0,01 | 001 | 0,00 | 0,00 | 0,02 |
| Total desconocido (%) | 031 | 0,28 | 0,17 | 0,11 | 0,26 |
| t = 1 mes | |||||
| Ensayo (mg/comprimido) | 2,48 | 9,82 | 2,29 | 9,88 | - |
| Z\alm{1}202 (%) | 0,15 | 0,15 | 0,17 | 0,14 | - |
| Z\alm{1}203 (%) | 0,00 | 003 | 0,01 | 0,01 | - |
| Z\alm{1}204 (%) | 0,24 | 0,23 | 0,52 | 0,48 | |
| Z\alm{1}205 (%) | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,02 | - |
| Total desconocido (%) | 0,35 | 0,31 | 0,22 | 0,19 | - |
| t = 2 meses | |||||
| Ensayo (mg/comprimido) | 2,46 | 9,87 | 2,22 | 9,64 | 2,35 |
| Z\alm{1}202 (%) | 0,17 | 0,16 | 0,28 | 0,25 | 0,34 |
| Z\alm{1}203 (%) | 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,01 | 0,03 |
| Z\alm{1}204 (%) | 0,28 | 0,28 | 1,02 | 1,01 | 0,41 |
| Z\alm{1}205 (%) | 0,01 | 0,01 | 0,03 | 0,03 | 0,04 |
| Total desconocido (%) | 0,47 | 0,43 | 0,63 | 052 | 0,60 |
| t = 3 meses | |||||
| Ensayo (mg/comprimido) | 2,40 | 9,69 | 2,24 | 9,36 | 2,36 |
| Z\alm{1}202 (%) | 0,20 | 0,18 | 0,18 | 0,16 | 0,39 |
| Z\alm{1}203 (%) | 0,03 | 0,03 | 0,01 | 0,01 | 0,11 |
| Z\alm{1}204 (%) | 0,31 | 0,29 | 1,26 | 1,34 | 0,53 |
| Z\alm{1}205 (%) | 0,01 | 0,01 | 0,05 | 0,04 | 0,04 |
| Total desconocido (%) | 0,42 | 0,35 | 0,90 | 0,74 | 0,64 |
Para una comparación de estabilidad, incremento
en impurezas totales, identificadas y no identificadas, con
respecto al nivel t = 0 meses, se consideró:
| Incremento en impurezas totales en % | (A) | (B) | (G) | (H) | (I) |
| Después de 3 meses a 40ºC/75% de H.R. | +0,33 | +0,24 | +1,82 | +1,43 |
| Norvasc^{R} 5 mg lote 81040100 (DE) | Norvasc^{R} 10 mg lote 901-05941 (NL) | |||
| t = 0 meses | ||||
| Ensayo | 5,19 | 9,99 | ||
| Z\alm{1}202 | 0,04 | 0,02 | ||
| Z\alm{1}203 | 0,01 | 0,00 | ||
| Z\alm{1}204 | 0,00 | 0,00 | ||
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 | ||
| Total desconoc. | 0,12 | 0,12 | ||
| t = 3 meses | ||||
| Ensayo | 5,13 | 9,70 | ||
| Z\alm{1}202 | 0,16 | 0,17 | ||
| Z\alm{1}203 | 0,03 | 0,00 | ||
| Z\alm{1}204 | 0,00 | 0,00 | ||
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 | ||
| Total desconoc. | 0,38 | 0,62 | ||
| t = 6 meses | ||||
| Ensayo | 4,97 | 9,58 | ||
| Z\alm{1}202 | 0,28 | 0,27 | ||
| Z\alm{1}203 | 0,00 | 0,00 | ||
| Z\alm{1}204 | 0,00 | 0,00 | ||
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 | ||
| Total desconoc. | 0,49 | 0,78 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Norvasc^{R} 2,5 mg lote 8QP115A (US) | Norvasc^{R} 10 mg lote N-09 (ES) | ||
| T = 0 meses | Ensayo | 2,44 | 9,91 |
| Z\alm{1}202 | 0,08 | 0,82 | |
| Z\alm{1}203 | 0,00 | 0,00 | |
| Z\alm{1}204 | 0,00 | 0,00 | |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 | |
| Total desconoc. | 0,02 | 0,34 |
(Continuación)
| Norvasc^{R} 2,5 mg lote 8QP115A (US) | Norvasc^{R} 10 mg lote N-09 (ES) | ||
| t = 1 mes | Ensayo | 2,44 | 8,90 |
| Z\alm{1}202 | 0,18 | 2,17 | |
| Z\alm{1}203 | 0,04 | 0,19 | |
| Z\alm{1}204 | 0,00 | 0,01 | |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 | |
| Total desconoc. | 0,10 | 1,21 | |
| t = 2 meses | Ensayo | 2,39 | 7,98 |
| Z\alm{1}202 | 0,27 | 3,24 | |
| Z\alm{1}203 | 0,00 | 0,00 | |
| Z\alm{1}204 | 0,00 | 0,00 | |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,03 | |
| Total desconoc. | 0,33 | 2,51 | |
| t = 3 meses | Ensayo | 2,34 | 7,68 |
| Z\alm{1}202 | 0,37 | 3,98 | |
| Z\alm{1}203 | 0,00 | 0,00 | |
| Z\alm{1}204 | 0,00 | 0,00 | |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,03 | |
| Total desconc. | 0,27 | 2,76 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Número de lote | (CA),(CB) | |
| Equivalente a amlodipino | 5,00 mg | |
| Maleato de amlodipino | 6,42 mg | |
| Celulosa microcristalina | 72,60 mg | |
| Almidón de patata presecado | 20,00 mg | |
| Estearato magnésico | 0,50 mg | |
| Total | 99,52 mg |
| Número de lote | (CC) | (CX) | ||
| Equivalente a amlodipino | 5,00 mg | 5,00 mg | ||
| Maleato de amlodipino | 6,42 mg | 6,42 mg | ||
| Fosfato ácido de calcio anhidro | 31,50 mg | 31,50 mg | ||
| Oxido de magnesio | - | 1,50 mg | ||
| Celulosa microcristalina | 62,00 mg | 62,00 mg | ||
| Glicolato de almidón sódico | 2,00 mg | 2,00 mg | ||
| Estearato magnésico | 1,00 mg | 1,00 mg | ||
| Total | 102,92 mg | 104,43 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
| pH de las cápsulas a t = 0 | |||
| Lote No. | Resistencia | Tipo de fosfato ácido de calcio | pH de lechada al 20% (m/v) de contenido |
| anhidro | de la cápsula | ||
| (CC) | 5,00 mg | Di CAFOS A | 6,10 |
| (CX) | 5,00 mg | Di CFOS A | 9,59 |
\vskip1.000000\baselineskip
El lote (CA) se fabricó tal como
sigue:
- El maleato de amlodipino se tamizó a través
de un tamiz de 500 \mum.
- Los otros excipientes se tamizaron a través
de un tamiz de 850 \mum.
- Todos los excipientes excepto el estearato
magnésico, se mezclaron en un mezclador de caída libre durante 15
minutos a aproximadamente 25 rpm. El valor del pH se comprobó en una
lechada acuosa al 20%.
- Se agregó el estearato magnésico y la mezcla
de polvos se mezcló durante otros 5 minutos a aproximadamente 25
rpm.
- Las cápsulas de gelatina se rellenaron
con esta mezcla de polvos.
\vskip1.000000\baselineskip
El lote (CB) se fabricó tal como
sigue:
- El maleato de amlodipino se tamizó a través
de un tamiz de 500 \mum.
- Los otros excipientes se tamizaron a través
de un tamiz de 850 \mum.
- Todos los excipientes excepto el estearato
magnésico, se mezclaron en un mezclador de caída libre durante 15
minutos a aproximadamente 25 rpm. El valor del pH se comprobó en una
lechada acuosa al 20%.
- Se agregó el estearato magnésico y la mezcla
de polvos se mezcló durante otros 5 minutos a aproximadamente 25
rpm.
- Las cápsulas de HPMC se rellenaron con
esta mezcla de polvos.
\vskip1.000000\baselineskip
El lote (CC) se fabricó tal como
sigue:
- El maleato de amlodipino se tamizó a través
de un tamiz de 500 \mum.
- Los otros excipientes se tamizaron a través
de un tamiz de 850 \mum.
- Todos los excipientes excepto el estearato
magnésico, se mezclaron en un mezclador de caída libre durante 15
minutos a aproximadamente 25 rpm. El valor del pH se comprobó en una
lechada acuosa al 20%.
- Se agregó el estearato magnésico y la mezcla
de polvos se mezcló durante otros 5 minutos a aproximadamente 25
rpm.
- Las cápsulas de gelatina se rellenaron
con esta mezcla de polvos.
\vskip1.000000\baselineskip
El lote (CX) (ejemplo comparativo) se fabricó
tal como sigue:
- El maleato de amlodipino se tamizó a través
de un tamiz de 500 \mum.
- Los otros excipientes se tamizaron a través
de un tamiz de 850 \mum.
- El maleato de amlodipino, el óxido de magnesio
y aproximadamente el 30% de la cantidad de celulosa microcristalina
(MCC), se mezclaron en un mezclador de caída libre durante 10
minutos a aproximadamente 25 rpm.
- Se agregó la cantidad restante de MCC, el
fosfato ácido de calcio anhidro y el glicolato de almidón sódico y
la mezcla se mezcló en un mezclador de caída libre durante 15
minutos a aproximadamente 25 rpm. El valor del pH se comprobó en
una lechada acuosa al 20%.
- Se agregó el estearato magnésico y la mezcla
de polvos se mezcló durante otros 5 minutos a aproximadamente 25
rpm.
- Las cápsulas de gelatina se rellenaron
con esta mezcla de polvos, usando una máquina de llenado de
cápsulas automática.
Los estudios de estabilidad sobre lotes
preparados en el Ejemplo 6 se realizaron esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 5.
| t = 0 meses | (CA) | (CB) |
| Ensayo | 5,13 | 4,98 |
| Z\alm{1}202 | 0,04 | 0,04 |
| Z\alm{1}203 | 0,03 | 0,03 |
| Z\alm{1}204 | 0,12 | 0,12 |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,32 | 0,31 |
| t = 3 meses | ||
| Ensayo | 4,82 | 4,76 |
| Z\alm{1}202 | 0,08 | 0,06 |
| Z\alm{1}203 | 0,02 | 0,02 |
| Z\alm{1}204 | 0,15 | 0,14 |
| Z\alm{1}205 | 0,01 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,39 | 0,38 |
(Continuación)
| t = 6 meses | (CA) | (CB) |
| Ensayo | 4,67 | 4,81 |
| Z\alm{1}202 | 0,14 | 0,10 |
| Z\alm{1}203 | 0,04 | 0,02 |
| Z\alm{1}204 | 0,23 | 0,18 |
| Z\alm{1}205 | 0,02 | 0,01 |
| Total desconocido | 0,45 | 0,42 |
\vskip1.000000\baselineskip
| t = 0 meses | (CC) | (CX) |
| Ensayo | 4,91 | 4,72 |
| Z\alm{1}202 | 0,04 | 0,04 |
| Z\alm{1}203 | 0,03 | 0,04 |
| Z\alm{1}204 | 0,12 | 0,13 |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,28 | 0,29 |
| T = 1 mes @ 25ºC/60% H.R. | ||
| Ensayo | 4,85 | 4,70 |
| Z\alm{1}202 | 0,05 | 0,05 |
| Z\alm{1}203 | 0,04 | 0,04 |
| Z\alm{1}204 | 0,13 | 0,14 |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,28 | 0,28 |
| T= 1 mes @ 40ºC/75% H.R. | ||
| Ensayo | 4,76 | 4,16 |
| Z\alm{1}202 | 0,06 | 0,08 |
| Z\alm{1}203 | 0,04 | 0,03 |
| Z\alm{1}204 | 0,15 | 11,36 |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,28 | 0,62 |
| t = 0 meses | (CA) | (CB) |
| Ensayo | 4,99 | 5,01 |
| Z\alm{1}202 | 0,05 | 0,04 |
| Z\alm{1}203 | 0,03 | 0,03 |
| Z\alm{1}204 | 0,12 | 0,11 |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,31 | 0,30 |
| T = 3 meses @ 25ºC/60% H.R. | ||
| Ensayo | 5,07 | 4,77 |
| Z\alm{1}202 | 0,04 | 0,04 |
| Z\alm{1}203 | 0,03 | 0,04 |
| Z\alm{1}204 | 0,12 | 0,12 |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,30 | 0,32 |
| T= 3 meses @ 40ºC/75% H.R. | ||
| Ensayo | 5,01 | 4,65 |
| Z\alm{1}202 | 0,05 | 0,05 |
| Z\alm{1}203 | 0,03 | 0,04 |
| Z\alm{1}204 | 0,12 | 0,13 |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,29 | 0,32 |
Estudios de estabilidad sobre cápsulas de
Amlor^{R} (besilato de amlodipino) disponibles comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Cápsulas Amlor de 5 mg lote 9037002 | t = 0 meses | t = 3 meses 40ºC/75% H.R. |
| Ensayo | 4,59 | 4,44 |
| Z\alm{1}202 | 0,01 | 0,20 |
| Z\alm{1}203 | 0,00 | 0,00 |
| Z\alm{1}204 | 0,00 | 0,00 |
| Z\alm{1}205 | 0,00 | 0,00 |
| Total desconocido | 0,06 | 0,37 |
Claims (21)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de maleato de amlodipino y al menos un
excipiente aceptable farmacéuticamente, en la que dicha composición
tiene un pH dentro del intervalo de 6,0-7,0.
2. La composición de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la que dicha composición está en forma
sólida.
3. La composición de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones precedentes, en la que dicho excipiente es
fosfato de calcio o celulosa microcristalina.
4. La composición de acuerdo con la
Reivindicación 3, en la que dicha composición comprende fosfato de
calcio y celulosa microcristalina.
5. La composición de acuerdo con la
Reivindicación 3, en la que dicho excipiente es fosfato ácido de
calcio.
6. La composición de acuerdo con la
Reivindicación 3, en la que dicho excipiente es celulosa
microcristalina.
7. La composición de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones precedentes, que comprende además un agente de
ajuste del pH ácido.
8. La composición de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones precedentes, en la que dicha composición está
en la forma de un comprimido.
9. La composición de acuerdo con la
Reivindicación 8, la cual comprende además una capa barrera de la
humedad exterior y/o de la luz que rodea dicho comprimido.
10. La composición de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones precedentes 1-7, en la que
dicha composición está en la forma de una cápsula.
11. La composición de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones precedentes, en la que dicha cantidad de
maleato de amlodipino corresponde a 1,0 a 25 mg de base libre de
amlodipino.
12. La composición de acuerdo con la
Reivindicación 11, en la que dicha cantidad de maleato de amlodipino
corresponde a 1,25, 2,5, 5 ó 10 mg de base libre de amlodipino.
13. Un procedimiento para la obtención de la
composición de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones
1-12, que comprende el mezclado de maleato de
amlodipino y al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente
para formar una mezcla que tiene un pH dentro del intervalo de 6,0 a
7,0.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 13, en el que el pH de la mezcla resultante está
dentro del intervalo de 6,0 a 7,0.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 13 ó 14, en el que el maleato de amlodipino está
mezclado en forma de partículas sólidas que tienen un tamaño de
partícula promedio de al menos 20 micrómetros.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 15, en el que el maleato de amlodipino está mezclado
en forma de partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula
promedio de al menos 100 micrómetros.
17. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 13-16, en el que dicho
mezclado se lleva cabo mediante granulación en húmedo.
18. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 13-16, en el que dicho
mezclado se lleva cabo mediante un procedimiento en seco.
19. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 13-18, que comprende además
la compresión de dicha mezcla en un comprimido.
20. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 13-18, que comprende además
el llenado de cápsulas con dicha mezcla para formar una forma de
dosificación farmacéutica.
21. El uso de una composición de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1-12, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de angina,
hipertensión o insuficiencia cardíaca.
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