NL1018755C1 - Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat. - Google Patents

Description

FARMACEUTISCHE VERBINDINGEN OMVATTENDE AMLODIPINE MALEAAT

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten die amlodipinemaleaat bevatten, en op werkwijzen om deze te maken.

Calciumkanaalblokkerende middelen zijn bruikbaar bij 5 het behandelen van hartziekten, voornamelijk angina en hypertensie. EP 089 167 en overeenkomstig US 4.572.909 beschrijven een klasse van gesubstitueerde dihydropyridi-nederivaten als zijnde bruikbare calciumkanaalblokkerende middelen. Deze octrooischriften identificeren dat één van 10 de verbindingen met de meeste voorkeur 2-[(2-aminoet-hoxy)methyl] -4- (2-chloorfenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-met-hoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine is. Deze verbinding, die nu algemeen bekend is als amlodipine, heeft de volgende formule:

15 H

ch3 vNV/\i/VNH! H^°vVvVCH3 o o

Crcl

De voorbeelden 8, 11, 12 en 22 van EP 089 167 tonen de synthese van amlodipine in de maleaatzoutvorm. Hoewel geleerd wordt dat een verscheidenheid aan zuuradditiezou-25 ten geschikt is, wordt het maleaatzout geïdentificeerd als het zuuradditiezout met de meeste voorkeur.

Vervolgens werden EP 244 944 en overeenkomstig US 4.879.302 uitgegeven, die gericht zijn op het besylaat-zout (ofwel benzeensulfonaat) van amlodipine. Van het 30 besylaatzout wordt beweerd, dat het bepaalde voordelen verschaft boven de bekende zouten, waaronder goede formu-leringseigenschappen. Inderdaad is amlodipinebesylaat en niet amlodipinemaleaat ontwikkeld tot een commercieel 101 87 55a 2 voorgeschreven farmaceuticum van Pfizer en het wordt in de V.S. verkocht onder de handelsnaam NORVASC.

Een overzicht van de beschikbare delen van het NORVASC (amlodipinebesylaat) New Drug Application (NDA), 5 dat gedeponeerd is bij de U.S. Food & Drug Administration door Pfizer, onthult dat er tijdens de ontwikkeling werd omgeschakeld van het originele amlodipinemaleaat op het amlodipinebesylaat. (Zie "Reviews of Original NDA" voor NDA# 19-787 van 10.10.1990, dat verkrijgbaar is van de 10 FDA onder de Freedom of Information Act.) De redenen voor de omschakeling waren blijkbaar problemen met tablettering en de stabiliteit. De precieze problemen/items/oorzaken wat betreft tablettering en stabiliteit zijn echter niet voor het publiek beschreven in de van de FDA ver-15 krijgbare informatie. Interessant is, dat klinische studies in de NDA het gebruik van de maleaatzoutvorm en de besylaatzoutvorm omvatten, waarbij de twee zoutvormen therapeutisch equivalent (biologische equivalent) zijn.

In deze studies werd amlodipinemaleaat echter altijd 20 gebruikt in een capsule of oplossing als doseringsvorm, niet als tabletdoseringsvorm.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de ontdekking van stabiele farmaceutische preparaten van amlodipinemaleaat. Een eerste aspect van de uitvinding 25 heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinemaleaat en tenminste één farmaceutisch aanvaardbare hulpstof omvat, waarbij het preparaat een pH heeft binnen het bereik van 5,5 - 7,0. Het preparaat is bij voorkeur een vaste doseringsvorm 30 zoals een tablet of capsule. De uitvinding heeft ook betrekking op werkwijzen voor het maken van een dergelijk preparaat, alsook op het gebruik van dergelijke preparaten bij het behandelen of voorkomen van angina of hyper-tensie.

35 Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze, die omvat het mengen van vaste deeltjes van amlodipinemaleaat met een gemiddelde deeltjesgrootte van tenminste 20 micron met één of meer farmaceutisch 01 87 55* 3 aanvaardbare hulpstoffen om een mengsel te vormen. Bij voorkeur heeft het mengsel een pH van 5,5 - 7,0. Het mengsel kan worden samengeperst tot tabletten of worden afgevuld in capsules om een vaste doseringsvorm te vor-5 men.

Stabiliteit is een belangrijk aspect van een farmaceutisch preparaat. De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de ontdekking, dat de stabiliteitsproblemen uit de stand der techniek die geassocieerd waren met amlodi-10 pinemaleaat, overwonnen kunnen door in eerste instantie de pH van het preparaat te houden binnen het bereik van ongeveer 5,5 tot 7,0, bij voorkeur ongeveer 6,0 - 7,0. Binnen dit bereik worden de potentiële afbraakreacties geminimaliseerd. In het bijzonder wordt de vorming van 15 het volgende afbraakproduct, dat hierin amlodipineaspar-taat wordt genoemd, verminderd of voorkomen in dit pH-bereik.

Amlodipineaspartaat 20 h h CH3yny^^nv-cooh H3COvVvVCH3 L I I cooh & 25 .

Amlodipineaspartaat wordt gevormd door een Michael-additiereactie tussen amlodipine en maleinezuur. Omdat amlodipine en maleinezuur in nauw contact met elkaar 30 staan in het amlodipinemaleaatzout, nemen de kansen dat de additiereactie optreedt, toe met de tijd, waardoor dus een stabiliteitspunt ontstaat. Door de pH te beheersen wordt de additie aanzienlijk vertraagd of geheel voorkomen. Nu is dus ontdekt, dat pH-niveaus boven de 7,0 de 35 neiging vertonen om de afbraak van amlodipinemaleaat tot amlodipineaspartaat te bevorderen. Beneden een pH van ongeveer 5,5 bestaat de neiging dat andere afbraakreac- 1018755· 5 4 ties bevorderd worden, waaronder die tot het pyridineana-logon van amlodipine met de volgende structuur: "Amlo-pyridine" CH3 H3C0v^AsfisA^0N^CH3 0

io vJ

Bij voorkeur ligt de pH van het gestabiliseerde 15 preparaat van onze uitvinding in het bereik van ongeveer 6,0 tot 7,0 en meer in het algemeen van ongeveer 6,1 of 6,2 tot 6,8. Voor vaste preparaten wordt de pH bepaald door een slurrie van het materiaal te vormen met water (gedemineraliseerd water) en de pH van de slurrie te 20 meten, zoals duidelijk is voor deskundige werkers in het vak met betrekking tot de pH van een vast preparaat. De concentratie van het preparaat in de slurrie is 20 gew.

%. De pH wordt gemeten met één van de standaard technieken.

25 De farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding bevatten een farmaceutisch effectieve hoeveelheid amlodipinemaleaat en tenminste één farmaceutisch aanvaardbare hulpstof. Bij voorkeur is de stabiliteit van het preparaat zodanig, dat het na drie maanden, met meer 30 voorkeur na zes maanden, in een milieugecontroleerde kamer van 40°C/75 % R.V. een verlies van amlodipine (of overeenkomstig daarmee een toename in het gehalte aan onzuiverheden) vertoont van minder dan 10 %, bij voorkeur minder dan 5 % en met meer voorkeur minder dan 1 %. Als 35 alternatief vertonen de farmaceutische preparaten met amlodipinemaleaat van de onderhavige uitvinding een opslagstabiliteit equivalent aan of beter dan amlodipine-besylaatpreparaten. Het verlies van amlodipine tijdens 1018755· 5 opslag als gevolg van afbraakreacties is bijvoorbeeld equivalent aan (+ 10 %) of minder dan het verlies van amlodipine in amlodipinebesylaatpreparaten, vooral het commerciële product.

5 De vorm van het amlodipinemaleaat is niet in het bijzonder beperkt en omvat anhydraten, solvaten, hydraten en gedeeltelijke hydraten alsook kristallijne en amorfe vormen. Verder kan de verhouding van amlodipine tot maleaat gevarieerd worden en zij omvat specifiek de meer 10 algemene en uit de stand der techniek bekende vorm van 1:1 alsook een nieuwe 2:1 vorm, die beschreven wordt in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaanse Octrooiaanvrage 09/809.356, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is 15 getiteld "Amlodipine-hemimaleaat", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie.

De hoeveelheid amlodipine is niet in het bijzonder beperkt en omvat elke hoeveelheid, die een farmaceutisch effect verschaft. In het bijzonder kan amlodipinemaleaat 20 worden gebruikt om hypertensie of angina te behandelen of te voorkomen door het toedienen van een effectieve hoeveelheid aan een patiënt die dat behoeft. De specifieke vorm van angina is niet in het bijzonder beperkt en omvat specifiek chronische stabiele angina pectoris en vasos-25 pastische angina (angina van Prinzmetal). De verbinding kan worden toegediend via elke geschikte route, waaronder oraal of parenteraal, afhankelijk van de doseringsvorm.

De "patiënten" die men beoogt te behandelen, omvatten mensen en niet-menselijke dieren, vooral niet-menselijke 30 zoogdieren. In het algemeen is de hoeveelheid amlodipinemaleaat in een eenheidsdosis 1-10 mg, meer in het algemeen 1 - 25 mg en bij voorkeur 1, 1,25, 2,5, 5 of 10 mg (uitgedrukt in termen van de vrije base).

Amlodipinemaleaat kan worden gemaakt met één van de 35 bekende technieken zoals beschreven in de stand der techniek, waaronder die welke beschreven zijn in de bovengenoemde octrooischriften EP 089 167 en US 4.572.909. Het is gewenst dat het amlodipinemaleaatbe- 1018755· 6 standdeel in grote mate zuiver is. Het gehalte aan onzuiverheden zoals amlodipineaspartaat, amlodipinepyridine enz., dat geproduceerd kan worden tijdens de synthese, moet bijvoorbeeld beperkt zijn, bij voorkeur minder dan 2 5 gew. %, hoewel een dergelijke zuiverheid niet vereist is voor de onderhavige uitvinding. Een bruikbare werkwijze om amlodipinemaleaat in grote mate vrij van amlodipineaspartaat te produceren wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling 10 zijnde Amerikaanse Octrooiaanvrage 09/809.343, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipinemaleaat", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie. Op vergelijkbare wijze wordt een bruikbare werkwijze voor het 15 maken van de vrije base van amlodipine beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaanse Octrooiaanvrage 09/809.351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, deri-20 vaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie.

De farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding bevatten ook tenminste één hulpstof. Een "hulpstof" zoals hierin gebruikt, betekent elke farmaceu-25 tisch aanvaardbare inactieve component van het preparaat. Zoals welbekend is in het vakgebied, omvatten hulpstoffen verdunningsmiddelen, bindmiddelen, smeermiddelen, desintegrerende middelen, kleurstoffen, converveermiddelen, pH-stellende middelen, enz. De hulpstoffen worden gese-30 lecteerd op basis van de gewenste fysische aspecten van de uiteindelijke vorm; bijv. om een tablet te verkrijgen met de gewenste hardheid en brosheid, die snel te disper-geren is en gemakkelijk ingenomen kan worden, enz. De gewenste afgiftesnelheid van de actieve stof uit het 35 preparaat na inname speelt ook een rol bij de keuze van hulpstoffen. Een afgiftesnelheid met voorkeur is de snelheid, die vergelijkbaar is met die van commercieel verkrijgbare amlodipinebesylaattabletten.

1018755« 7

Geschikte hulpstoffen voor gebruik in deze uitvinding omvatten: - een verdunriingsmiddel zoals calciumwaterstoffosfaat, lactose, mannitol, enz.

5 - een bindmiddel zoals microkristallijne cellulose of een gemodificeerde cellulose, povidon, enz.

- een desintegrerend middel zoals natriumzetmeelgly-collaat, verknoopt povidon - een smeermiddel zoals magnesiumstearaat, natrium-10 stearylfumaraat, talk - een kleurstof, een smaakmaskerend middel, enz.

De pH van het preparaat kan worden beheerst of gesteld door de juiste selectie van hulpstoffen. Er moet 15 rekening mee gehouden worden dat amlodipinemaleaat licht zuur is. Amlodipinemaleaat heeft als een verzadigde waterige oplossing bijvoorbeeld een pH van ongeveer 4,8. Het gebruiken van hulpstoffen die pH-inert zijn, d.w.z. dat ze weinig tot geen effect hebben op de pH, resulteert 20 dus in het algemeen in een niet-basisch farmaceutisch preparaat, omdat het amlodipinemaleaat in wezen werkt als zijn eigen stellende middel. Een voorbeeld van een pH-inerte hulpstof is microkristallijne cellulose. Een preparaat dat amlodipinemaleaat en microkristallijne 25 cellulose omvat, vertoont in het algemeen een pH van ongeveer 6. Ter vergelijking, het overeenkomstige amlodi-pinebesylaatpreparaat heeft in het algemeen een pH van ongeveer 7 en het overeenkomstige preparaat van de vrije base van amlodipine heeft in het algemeen een pH van 30 ongeveer 9. Commercieel verkrijgbare tabletten, die amlodipinebesylaat bevatten en verkocht worden onder de merknaam Norvasc, vertonen in het algemeen een pH tussen 7,05 en 7,35 (ook nu weer gemeten als een 20 gew. %-ige slurrie).

35 Hulpstoffen met een pH-effect kunnen ook worden ge bruikt. Met de pH van deze hulpstoffen moet rekening gehouden worden bij het ontwikkelen van het farmaceutische preparaat, zodat de uiteindelijke pH van het farma- ΊΌ18755* 8 ceutische preparaat valt binnen het bereik van ongeveer 5,5 - 7,0.

De commercieel verkrijgbare/farmaceutisch aanvaardbare calciumfosfaten zijn bijvoorbeeld in het algemeen 5 basisch; d.w.z. ze hebben een pH hoger dan 7, wanneer gemeten wordt zoals hierboven beschreven in een 20 %-ige slurrie. DI-TAB bijvoorbeeld, een commercieel verkrijgbaar dibasisch calciumfosfaatdihydraat, heeft naar vermeld een pH van ongeveer 7,4. Niettemin zijn sommige 10 vormen en kwaliteiten van calciumfosfaat zuur of van neutrale pH. Deze lagere pH kan het gevolg zijn van de soort calciumfosfaat alsook de behandeling tijdens de opwerking van het materiaal, zoals bij het verwijderen van onzuiverheden/wassen. Dibasisch calciumfosfaat-anhy-15 draat wordt bijvoorbeeld in het algemeen beschouwd als een pH van ongeveer 7,3 hebbend, terwijl A-Tab™ (Rhodia), ook een dibasisch calciumfosfaat-anhydraat, een pH heeft van ongeveer 5,0. Verder voorbeelden van commercieel verkrijgbare niet-basische calciumfosfaten omvatten 20 DiCAFOS A (Budenheim) met een pH van ongeveer 7 (10 %-ige slurrie) en Fujicalin SG (Fuji) met een pH van 6-7,2 (5 %-ige slurrie). Door gebruik te maken van een niet-basisch calciumfosfaat als een hulpstof kan een farmaceutisch preparaat verkregen worden dat voldoet aan de 25 gewenste pH. Als alternatief kan een mengsel van calciumfosfaten, sommige met een pH hoger dan 7 en sommige met een pH beneden de 7, worden gebruikt om de gewenste pH van het preparaat te verkrijgen.

In plaats van of naast een niet-basisch calciumfos-30 faat kunnen andere zure hulpstoffen op zich worden gebruikt of als tegenwicht van een basische hulpstof. Een voorbeeld van een dergelijke zure hulpstof is het desintegrerende middel Explotab (TM) van Penwest, dat een verknoopt, laag gesubstitueerd natriumzetmeelglycollaat 35 is. Verder kunnen ook pH-stellende middelen worden gebruikt om de gewenste pH te verkrijgen. Deze middelen omvatten farmaceutisch aanvaardbare zuren zoals maleïne-zuur, citroenzuur of ascorbinezuur (waarvan de laatste 1018755· 9 twee ook gebruikt kan worden om te werken als anti-oxidantia) en farmaceutisch aanvaardbare basen zoals calciumoxide of magnesiumoxide. Zouten van zwakke zuren en/of zwakke basen zijn ook geschikte pH-stellende midde-5 len, omdat ze werken als buffers die een pH op lagere of hogere waarden verlenen, overeenkomstig de chemische aard van hun componenten.

De farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding zijn niet in het bijzonder beperkt in termen 10 van vorm of toedieningsroute. Orale doseringsvormen alsook parenterale doseringsvormen worden omvat. Het preparaat kan in de vorm van een vloeistof, vaste stof of suspensie zijn. Bij voorkeur is het farmaceutische preparaat een vaste doseringsvorm, zoals een tablet, capsule 15 of zakje, bedoeld voor orale toediening.

Vaste doseringsvormen met voorkeur bevatten als belangrijkste hulpstof microkristallijne cellulose, een calciumfosfaat, vooral calciumwaterstoffosfaat, of een combinatie daarvan. De som van de andere hulpstoffen, 20 indien aanwezig, is in het algemeen minder dan 25 gew.%, meer gebruikelijk minder dan 10 gew.% en in sommige gevallen minder dan 5 gew.% van het totale farmaceutische preparaat. Andere hulpstoffen met voorkeur zijn een desintegrerend middel zoals natriumzetmeelglycollaat 25 en/of een smeermiddel zoals magnesiumstearaat en/of talk

Voor een farmaceutisch preparaat dat amlodipinemale-aat en microkristallijne cellulose als de enige hulpstof omvat, is bijvoorbeeld aangetoond dat het goede stabiliteit tegen de vormirig van onzuiverheden verschaft.

30 De farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding kunnen worden gemaakt met technieken die algemeen bekend zijn in het vakgebied. In het algemeen wordt het amlodipinemaleaat gemengd met één of meer hulpstoffen om een mengsel te vormen. Het mengen kan nat 35 of droog worden uitgevoerd (d.w.z. wel of niet met behulp van een organische oplosmiddel of vloeibaar verdunnings-middel in de werkwijze) en het kan verkorrelen, het vormen van een slurrie of het mengen van poeders inhou- 1018755« 10 den. Een droge werkwijze heeft echter de voorkeur. Het mengsel kan, na eventueel verder bewerken, worden samengeperst tot tabletten of worden afgevuld in capsules zoals gelatinecapsules. In het algemeen is het te mengen 5 amlodipinemaleaat in de vorm van deeltjes. De opslagsta-biliteit van het farmaceutische preparaat van de onderhavige uitvinding wordt in het algemeen verhoogd door gebruik te maken van grotere deeltjesgroottes. Bij voorkeur is de gemiddelde deeltjesgrootte van het amlodipine-10 maleaat tenminste 20 micron, met meer voorkeur tenminste 100 micron en in sommige uitvoeringsvormen tenminste 300 micron. Als het stellen van de pH van het preparaat nodig is, wordt deze bij voorkeur gesteld vóór het bewerken tot de uiteindelijke vorm zoals een tablet of capsule.

15 Tabletten gemaakt van de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid door het nat verkorrelen van een mengsel van amlodipinemaleaat en een vaste drager/verdunningsmiddel zoals calciumfosfaat van de juiste kwaliteit, met behulp van een verkorrelend oplos-20 middel zoals water of ethanol; het drogen van het natte granulaat; het zeven van het granulaat; mengen met natri-umzetmeelglycollaat en magnesiumstearaat en samenpersen van het tabletmengsel tot tabletten. De controle van de pH en/of het stellen van de pH-waarde zou ten voordele 25 ingevoegd moeten worden vóór het mengen met magnesiumstearaat. In dit voorbeeld worden zowel de verkorrelstap als de mengstap beschouwd als "meng"stappen, omdat amlodipinemaleaat en een hulpstof worden gemengd.

Weer een andere geschikte werkwijze omvat direct 30 samenpersen van het mengsel van amlodipinemaleaat en hulpstof(fen). In deze werkwijze worden de bestanddelen met elkaar gemengd om een samenpersbaar mengselpreparaat te maken, dat vervolgens wordt samengeperst tot een tablet. Een mengsel dat amlodipinemaleaat, microkristal-35 lijne cellulose en/of calciumfosfaat omvat en eventueel natriumzetmeelglycollaat en/of magnesiumstearaat, kan bruikbaar zijn voor het vormen van een tablet door direct samenpersen. Bijvoorbeeld een mengsel dat amlodipinemale- 1018755n 11 aat, calciumwaterstoffosfaat, microkristallijne cellulose en natriumzetmeelglycollaat bevat en een pH van 5,5 - 7,0 heeft, kan worden gemengd, opnieuw worden gemengd met magnesiumstearaat en worden geperst om een stabiele 5 tablet te vormen.

De tabletten van de onderhavige uitvinding, die amlodipinemaleaat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat en magnesiumstearaat bevatten, eventueel met de toevoeging van calciumwaterstoffosfaat, lijden 10 niet aan het probleem dat de tablet aan de tablettenpons plakt, zoals vermeld is in de stand der techniek met betrekking tot andere amlodipinepreparaten (zie het hierboven genoemde EP 244 944). Derhalve kan het preparaat van de onderhavige uitvinding worden geproduceerd op 15 industriële schaal zonder technische problemen.

Tabletten kunnen worden bekleed met een geschikte deklaag. De deklaag kan bijvoorbeeld een barrière voor vocht zijn als hulp bij de opslagstabiliteit of voor een preparaat met een langdurig of vertraagd afgevende dek-20 laag, zoals die welbekend zijn in het vakgebied.

Alternatieve doseringsvormen zijn capsules, zowel zachte als harde capsules. Het gestabiliseerde amlodipi-nemaleaatpreparaat van de uitvinding zoals hierboven beschreven, wordt afgevuld in capsules met in het vakge-25 bied bekende technieken, in hoeveelheden die de gewenste therapeutische dosis van amlodipine bevatten.

Geschikt verpakkingsmateriaal voor het verpakken van de farmaceutische doseringsvormen zijn plastic of glazen houders en pleisters. In het bijzonder pleisters gemaakt 30 van impermeabele materialen (polyethyleen van hoge dichtheid of aluminium) zijn voordelig, omdat ze kunnen bijdragen aan een verlaging van de snelheid van de vorming van afbraakonzuiverheden, namelijk de onzuiverheid amlo-pyridine, tijdens opslag.

35 De farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding worden gebruikt bij het behandelen of voorkomen van angina of hypertensie, zoals eerder gedefinieerd, door het toedienen van een effectieve hoeveelheid van het fOf 8755· 12 farmaceutische preparaat aan een patiënt die dat behoeft. In het algemeen is het farmaceutische preparaat een eenheidsdosis. Individuele eenheidsdosispreparaten bevatten in het algemeen 1 - 100 mg amlodipinemaleaat, meer 5 gebruikelijk 1 - 25 mg. Bij voorkeur zijn eenheidsdoses die amlodipinemaleaat bevatten, equivalent aan 1,25, 2,5, 5 of 10 mg amlodipine, zoals tabletten of capsules voor orale toediening. Het farmaceutische preparaat wordt 1 -3 keer per dag toegediend, bij voorkeur eenmaal per dag. 10 De bovengenoemde preparaten zijn ook bruikbaar bij het verminderen van symptomen van hartfalen, het verbeteren van de systolische linker ventrikelfunctie en het verhogen van de trainingscapaciteit in patiënten met ischemi-sche LVD en hartfalen zonder gelijktijdige angina.

15 Amlodipinemaleaatpreparaten van onze uitvinding kunnen ook worden gebruikt bij medische toepassingen in combinatie met andere antihypertensieve en/of anti-angina middelen, bijvoorbeeld ACE-remmers zoals benazepril. De combinatie kan gerealiseerd worden in de vorm van een 20 enkel combinatiepreparaat, bijv. een capsule die amlodipinemaleaat en benazepril-hydrochloride bevat, of door afzonderlijke toediening van geneesmiddelen die de bovengenoemde middelen bevatten. Op vergelijkbare wijze kan amlodipinemaleaat ook worden gecombineerd met MHG-CoA 25 reductasenremmers, in het bijzonder statines zoals lovas-tine, simvastine, atorvastine, enz.

Derhalve verschaft de onderhavige uitvinding verder een werkwijze voor het behandelen en/of voorkomen van één of meer van de ziekten angina, hypertensie en hartfalen 30 (de Stoornissen) door het toedienen van een farmaceutisch preparaat van onze uitvinding, dat een effectieve en/of profylactische hoeveelheid amlodipinemaleaat bevat, aan iemand die daaraan lijdt en dat behoeft. 1 1018755· 13

De onderhavige uitvinding verschaft ook het gebruik van het preparaat van de uitvinding bij de productie van een geneesmiddel voor het behandelen en/of voorkomen van één of meer van de Stoornissen.

5

Voorbeelden VOORBEELD 1 Amlodipinemaleaattabletten gebaseerd op 10 calciumfosfaat als hulpstof 1018755* 14

Cn Οι Οι

D> BB B

B Di Di

Dl o h £ £ oi — £ oo - ft - MD oo o o oo ^ O CN CN Ν' - - ft Η Η H CN CO •Μ1 Γ0

Dl Dl

Dl Dl B B

Dl B £ Dl Dl

Ö ε Lfl B Ë MD

φ — H LTJ O t" jjMincN - - o o - JJ — - H CN - ft CÖ CN Γ0 Γ0 MD CN H ft | 0 Dl Dl D)

£U Φ ε B B

η B Dl Dl ^ Dl o η £ £ ui ai —' E oo · ,¾ Q - MD 00 O O 00 H ' o CN CN - - cn Φ HH HCNCO^n 1 -I ' — ......... ' ....... ...... -

I—I

•H Dl Dl

& Dl Dl £ B

O Dl B B Dl Dl

pi £ Lfl £ £ MD

Μ — H LD o t> Φ U Lfl CN - - O O - P ^- - - H CN - - 01 . cn m m md cn H ft d cö-------- ^ Dl Dl Dl

jj Dl B B _ _ B

cö B Öl 01 (ö Dl o η B £ oi u-i —- 6 oo mffl - MD OD O O 00 O '—' O CN CN ->-01 <4_| HH H CN 00 Γ0 £--------

P

n Dl Dl

h Dl Dl B B

^ Dl £ B Dl Dl

lfl £ £ MD

υ H LD O Γ- m < lil CN - - O O - ^-- - H CN - -Ol ,0 CN CO CO MD CN H 01

2 4-> Φ JJ

4J CÖ P CÖ (rt cö -r-i i (Ö

^ P Φ ‘H rH M

(rt CÖ rH l Η Φ CÖ

Q. > CÖ M H ai CU

0) £ Φ -U < P CÖ £ 4-J

<i . jj φ a> jj co ·· -η jj jj jj ra a m tl cl P cöcö-hw η raai aicö £

Ij a ai-H-H £ MH -H O CÖ-HCfl N(Ö P

m HQi Qi gffl PcfefflU MO £h-H

p-1 ·η CÖ -Η ·Η PO t> rtj ^ -H rH P rH EO rH

η -Η £> Ό Ό -H <JH M U E"< TD OP -H O Φ CÖ n< JJ-HO o u m Φ Ή i P M rH MO p cö

H U pH rH rH 0 -U Q <! ft ÜH JJ >i Dl-P

CÖ b1 £ g CD JJ (Ö -Η Φ CÖ rH CÖ O

_ ft W cö < UED^III so I3D S H

cö .....- II 1.1 I I J

'101 8755« 15 0) *H oV> M U v, o^O oq H ft to X G (t) (0 — 0 > > <r> cm in ---- G vo vo oq m £ (0 ft·'- > vo m in 0)

•H

m G o in h ft to W G (0 (0 — 0 > > σν oq m

---. G Μ Η O

W Ê (0

ft'-' > h VO VD

U

Μ φ 0) -j- I—i

-HO £ G

U 1¾ -Η o 4-1 G E QJ ft

(0 (0 (0 Xi I

(0 MU G 0)

Ή <U Φ -H G

to > G Ό -n 0

0 Φ (0 G G ,G

(W G1 > PQ ft 2 44____ 0 4-) -s* to o

ft Si < G

<U K -H

4-) (0 W H

(0 O O (0

§ ft U PQ

ε φ < -η sj G ft O -n E-i

-H K -H G I

O Eh Q ft < pH ________ (0 O oY>

O

•Γ oq φ G

H -H <u

M G U 4J

> id ^4J α» 41 41 h > G Q) Η r- in (U Η H ^ *· ·· 4-) a ω Λ vo m in (0 ft (0

£ I — 4J

Ό > n *a< n G G ^ G H r- in (U -H ^ (d s ** -.

g ft —· > vo m in 4-> Ο) — — —

4J PQ ft P

X -η M —' ^

•Η -H <D

G 4-) £ --- U UB — — -

_q (0 G < ft U

φ ft G — —· — Ü 1111 1018755« 16 Ö (ü

JJ

JJ

(ö > 0) a _ _ di ai

Di οι ε ε CU Dl BB Dl Dl jj ë ιη ε ε uo JJ H UI O Γ"

O -— LD CM - O O

0 h - - h cm - - en M '-'cm imro vo cm Η σι

Dl co_________ ö) •n

JJ

rH

dl <u

Ti 0) X) Dl Dl Dl ü di ε ε ε <U ë Dl σι r—I Dl O H ë ε 01

rH 0 CO

-H ^ -- U) 00 O O CO

XJKOCM CM rh - - CTi U — H H I H CM CO 'ί ro

CO

U_________ 0) > Ü ai > jj rö Dl Dl cö d di ε ε <υ Di ε ε Di σι

rH & ui ë ε UI

tö H ui o C"

ë — UI CM - - O O

dl CD' - η cm - - σι G —cm nin ujcmhcji

•H

ft_________ o Ö <u

rH 0) CO

g rH O

m tö ·> rH jj ra ti 6 JJ 3 (ö η) tö H IÖ rH rö

-Η t> <U tö i—I rH

nH £> MH <U rH

CU CD O O

rj CO O — υ

in fÖ JJ JJ ΜΗ Γ- CU >1 JJ

Λ fÖIÖMH-CjrHtÖ «Ö (Ö O VD Tl Dl CÖ U Ü CU CU JJ ·Η rH Kt μ }H CÖ HHCQffiHOltÖ q. CU > IÖ IÖ Kft H d) 1)

φ B BB dl — IÖ ε JJ

u ëJJ<U<D<ujJ jj jj co o, ^ÖÖÜUcÖ-nCQdlg ij £ CU -Η -Η -Η £ -Η -Η N 3 Q) rH ft ft ft ë KJ Kj ë ‘rl

-n IÖ -Η -H -rl KJ > rM a CD rH

n -H > X) Ό Xj ·Η H o -H 1> tö

jj-HOOOUd)KjiHöcö P-I K-l Ö Η H rl rlU U JJ Dl JJ

^ ΐ0σεεε(0,0·Ηίβ(00

Λ ftWfö<<u>S!z;SB

A I III III -j---- 1018755· 17

De deeltjesgrootte van de amlodipinealeaatstof die gebruikt werd voor de productie van de partijen A - F, werd gemeten met laserdiffractie en het bleek, dat minder dan 90 % van de deeltjes kleiner is dan 240 micron en 50 5 % van de deeltjes kleiner is dan 80 micron.

Dit amlodipinemaleaat werd vermalen tot een deeltjesgrootte van 10 - 20 micron en gebruikt voor het produceren van de partijen (G) en (H). Daarnaast werd een andere partij amlodipinemaleaat met deeltjesgroottes van 10 90 % minder dan 11 micron en 50 % minder dan 6 micron gebruikt voor het produceren van partij (I).

c) Productiewerkwijzen

De partijen (A) - (F) en (I) zijn als volgt geproduceerd: 15 - Het amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 μια zeef.

De andere hulpstoffen zijn gezeefd door een 850 μτη zeef.

Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat 20 werden 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.tn. gemengd in een vrije val-mixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 %-ige waterige slurrie.

Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poe-dermengsel werd nog eens 5 minuten gemixt bij ongeveer 25 25 o.p.m.

Tabletten van 2,5 mg en/of 10 mg werden samengeperst met behulp van een Korsch EKO excentrische pers.

De partijen (G) en (H) zijn als volgt geproduceerd: 30 - Amlodipinemaleaat werd vermalen.

De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 850 μπι zeef.

- Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat werden 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemengd in een 35 vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 %-ige waterige slurrie.

0018755"* 18

Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poe-dermengsel werd nog eens 5 minuten gemixt bij ongeveer 25 o.p.m.

Tabletten van 2,5 mg / 10 mg werden samenge-5 perst op een Korsch EKO excentrische pers.

Voorbeeld 2 Tabletten die microkristalliine cellulose bevatten a) Samenstelling 10 Partij nummer (J) (K)

Equivalent van base van amlo- 2,5 mg 10 mg dipine

Amlodipinemaleaat 3,21 mg 12,8 mg

Microkristallijne cellulose 75,55 mg 302,1 mg 15 Voorgedroogd aardappelzetmeel 20,0 mg 80,0 mg

Magnesiumstearaat 0,5 mg 2,0 mg

Talk 0,5 mg 2,0 mg

Totaal 99,76 mg 398,9 mg 20 Productiewerkwijze

Amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 μπι zeef.

De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 850 μπι zeef.

25 - Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat en talk werden 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemengd in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 %-ige waterige slurrie.

Magnesiumstearaat en talk werden toegevoegd en 30 het poedermengsel werd nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemixt.

Tabletten van 2,5 mg en 10 mg werden samengeperst met behulp van een Korsch EKO excentrische pers.

1018755· 19

Eigenschappen van het tabletpreparaat: pH van 20 %-ige (v/V) slurrie: - Partij (J) = 5,92 - Partij (K) = 5,92. VOORBEELD 3 Amlodipinemaleaattabletten die mannitol 5 bevatten

Samenstelling

Partij nummer (L)

Equivalent van base van amlodipine 10 mg 10 Amlodipinemaleaat 12,8 mg

Mannitol 370,1 mg

Natriumzetmeelglycollaat 8,0 mg

Magnesiumstearaat 6,0 mg

Talk 2,0 mg 15 Totaal 398,9 mg

Productiewerkwijze

Amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 μπι zeef.

20 De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 850 μπι zeef.

Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat en talk werden 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemengd in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in 25 een 20 %-ige waterige slurrie.

Magnesiumstearaat en talk werden toegevoegd en het poedermengsel werd nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemixt.

Tabletten van 10 mg werden samengeperst met 30 behulp van een Korsch ΕΚ0 excentrische pers.

1018755« 20

Voorbeeld 4 Amlodipinemaleaattabletten met een pH hoger dan 7 (vergelijkend voorbeeld)

Samenstelling (pH van de 20 %-ige w/v slurrie: 8,68)

Partij nummer (X) 5 Equivalent van base van amlodipine 2,5 mg

Amlodipinemaleaat 3,21 mg

Calciumwaterstoffosfaat, watervrij 31,5 mg (pH 6,69)

Magnesiumoxide, zwaar 0,5 mg 10 Microkristallijne cellulose 62,05 mg

Natriumzetmeelglycollaat 2,0 mg

Magnesiumstearaat 1,0 mg

Totaal 100,26 mg 15

Productiewerkwijze

Het amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 μχη zeef.

De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 20 850 /zm zeef.

Amlodipinemaleaat, magnesiumoxide en ongeveer 30 % van de hoeveelheid microkristallijne cellulose (MCC) werden 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemengd in een vrije-valmixer, De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 25 %-ige waterige slurrie.

De resterende hoeveelheid MCC, watervrij calciumwaterstof fosfaat en natriumzetmeelglycollaat werden toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemengd in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd 30 gecontroleerd in een 20 %-ige waterige slurrie.

- Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poe-dermengsel werd nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemixt.

1018755* 21

Tabletten van 2,5 mg en evenredig grotere tabletten van 10 mg werden samengeperst met behulp van een Korsch EKO excentrische pers.

5 Voorbeeld 5 Stabiliteitsstudies op amlodipinemaleaatta-bletten

Stabiliteitsstudies op de in de Voorbeelden 1-4 geproduceerde partijen werden uitgevoerd in een thermostatische kamer, die gesteld was op 40 ± 2°C en 75 ± 5 % 10 relatieve vochtigheid, in diverse verpakkingsmaterialen (HDPE flessen, PVC/PVDC/PE pleisters) of op een open schaal. Analyse van de actieve stof en het gehalte aan onzuiverheden werd uitgevoerd met een HPLC-werkwijze, waarbij gebruik werd gemaakt van referentiematerialen van 15 amlodipinemaleaat en de belangrijkste afbraakonzuiverhe-den: amlodipineaspartaat (Z#204) amlo-pyridine (Z#202) 20 Apart werden twee minder belangrijke onzuiverheden, Z#203 en Z#205 gedetecteerd en geïdentificeerd.

Het gehalte aan andere gedetecteerde onzuiverheden/ af braakproduc ten werd berekend door middel van inter7 ne normalisatie.

25 , In de volgende tabellen is de bepaling van de actieve stof uitgedrukt in milligrammen, het gehalte aan onzuiverheden is uitgedrukt in percentage.

1018755· 22 « 0, ,- - - - - - - - - - - ü (Ö > T3 co co po cm o N· o- m »4 cm po cm in 'i N N o Q) ^ CO O O «— O CM CM CM O CM O N* O- CO O C\J O «- 0 S οΓ o σ o o o" oT^ooo’o* eo - o o o r—1 g---------------------

*H

1 i CO in PO PO O P*- M N N >i M Ό in -«4 rO PO N- M po O O t— O CM (M (VI O C\J o co «- co o ro o po •v ---*-- - - ' ' - « (0 «-* CM O O O O O (M «— O O O O CM «— O O O T-* Λ o---------------------

ÏQ

ö 0) ^

Qc O CO m CM O co in PO *4 O (Μ Ό N. Oh in po >» © O - oot-ocm m cm o po © in in ro o Ό o «— u. O * ·. » >· » Ί **«»** -«* r- O O O O © O' o o O O O 0*0000«“ ë - oY> m Γ" ·**_ ¢0 CO PO PO O P*- T* t- ·ί r- fo lO O P*-- -4 N- m r- Γ^* fO O O «— O CM PO CM O *4 o LA PO PO O N- O «— r) w -»»«>·* ·» -·*··*»* ------ :f w CM O O O O © CM O O O O O (M O O O O -r- o o_____________________ •ro Ή Λ * Ό in in po m «— co cm in po po o» co po O» «— in

1, Λ CO r o r o N CO *— O CM O PO Ό «- O CM O PO

H £Q m * » * ------ ------

Q) wO-OOOOO O- O O O O O O' O O O O O

o >--------------------- ü) en 4->

-H

0 ιη ιη o Ό «o in o -4 «— m o O po *“ «- (M

*4 «— O «— O PO -4 «- o CM O PO -4 CM O PO O *4 to N · » «· * » " N - *. — ». * «. “· [Q r\i o o o o o η,οοοοο ruooooo a) Ή ~~ - Ό 2

4J

w w

JJ

H

OJ /«s r» n rs n ±J « « · «

Zj M w JD w .Ω ^ *H cj co co rngi: ? ü έ s ü Έ •H-gg J2 ? g ii | g 3

Jj n w η η η η φ β v η η o λ (L> B w λ η λ n O

fH g m 3* μ 3 g « h &*« ** i$ g M

'w I t)wvw*v/ClU'-'^*-|,^CK 4iv-/h^v'C

Ij tfi O «Λ O V> O

rX O >. cm po -4 m «- >. cm po -4 in K) >- cm po *4 m CO o © o o · o o o o —» o o o o

11 CS (M CM CM CM V II (O CM CM CM CM -M |f CTJ CM CM CM ΛΙ -M

_ ^53333,2^53333,2^533¾¾^ < 1 - —> — t —I- ... I- 1-1-1 -1 I .1-j tot 8755·

Stabiliteitsstudies uitgevoerd in PVC/PE/PVDC pleister bij 40°C/75 % RV.

23 T = 0 maanden (A) (B) (J) (K) 5 Analyse 2,51 9,99 2,52 10,33 Z#202 0,11 0,11 0,20 0,20 Z#203 0,00 0,00 0,00 0,00 Z#204 0,15 0,14 0,00 0,00 Z#205 0,01 0,01 0,00 0,00 10 T onbekend 0,31 0,31 0,46 0,49 T = 3 maanden

Analyse 2,49 9,49 2,49 9,99 Z#202 0,15 0,15 0,07 0,05 Z#203 0,00 0,00 0,00 0,03 15 Z#204 0,26 0,29 0,46 0,40 Z#205 0,01 0,01 0,02 0,02 T onbekend 0,36 0,34 0,45 0,38 T = 6 maanden

Analyse 2,45 9,49 2,45 9,94 20 Z#202 0,23 0,21 0,17 0,11 Z#203 0,04 0,04 0,04 0,04 Z#204 0,46 0,39 0,64 0,54 Z#205 0,01 0,00 0,02 T onbekend 0,57 0,54 0,64 0,51 25 1018755·

Stabiliteitsstudies uitgevoerd in een open schaal bij 40°C/75% RV.

24 t = 0 maanden (J) (K)

Analyse 2,49 10,18 5 Z#202 0,04 0,04 Z#203 0,02 0,03 Z#204 0,19 0,17 Z#205 0,01 0,01

Tot. onbekend 0,42 0,36 10 t = 1 maand

Analyse 2,44 10,14 Z#202 0,08 0,07 Z#203 0,02 0,03 Z#204 0,34 0,36 15 Z#205 0,01 0,01

Tot. onbekend 0,45 0,42 t = 3 maanden

Analyse 2,41 9,72 Z#202 0,22 0,21 20 Z#203 0,04 0,04 Z#204 0,50 0,54 Z#205 0,03 0,03

Tot. onbekend 0,63 0,56 1018755··

Stabiliteitsstudies uitgevoerd in een HDPE houder bij 40°C/75% RV.

25 T = 0 maanden (A) (B) (J) (K) (L)

Analyse 2,51 9,99 2,52 10,33 10,11 5 Z#202 0,11 0,11 0,20* 0,20* 0,19* Z#203 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Z#204 0,15 0,14 0,00* 0,00* 0,00* Z#205 0,01 0,01 0,00 0,00 0,00 T. onbekend 0,31 0,31 0,46 0,49 0,40 10 T = 3 maanden

Analyse 2,52 9,84 2,51 10,26 8,69 Z#202 0,13 0,15 0,41* 0,37* 0,45* Z#203 0,00 0,00 0,03 0,00 0,05 Z#204 0,27 0,23 0,00* 0,00* 0,00* 15 Z#205 0,03 0,03 0,07 0,05 0,01 T. onbekend 0,33 0,32 0,41 0,49 0,66 T = 6 maanden

Analyse 2,49 9,83 2,47 10,26 Z#202 0,15 0,15 0,08 0,05 20 Z#203 0,00 0,00 0,00 0,03 Z#204 0,44 0,41 0,44 0,38 Z#205 0,02 0,01 0,10 0,08 T. onbekend 0,46 0,44 0,44 0,37 * Waarden voor Z#202 en Z#204 samen.

f0ÏS?üS* 26

Vergelijkende stabiliteitsstudies uitgevoerd op het preparaat met basische pH (open schaal, 40°C 75 % RV) t = 0 maanden (X) 5 Analyse 2,52 Z#202 0,04 Z#203 0,03 Z#204 0,13 Z#205 0,00 10 Tot. onbekend 0,30 T ss 1 maand

Analyse 2,43 Z#202 0,06 Z#203 0,03 15 Z#204 1,73 Z#205 0,00

Tot. onbekend 0,51 1018755· 27

Stabiliteitsstudies uitgevoerd bij 40°C/75 % RV, open schaal (invloed van deeltjesgrootte) t = 0 maanden__(A)__(B)__(G)__(H)__(I)

Analyse (mg/tab.) 2,45__9,85 2,38__10,12 2,54 5 Z#202 (%)__0,15 0,15 0,05 0,05 0,10 Z#2Q3 (%)__0,00 0,03 0,00 0,01 0,04 Z#204 (%)__0,16 0,15 0,03 0,03 0,01 Z#205 (%)__0,01 0,01 0,00 0,00 0,02

Tot. onbekend__0,31 0,28 0,17 0,11__0,26 10 T = 1 maand_

Analyse__2,48 9,82 2,29 9,88 _ Z#202 (%)__0,15 0,15 0,17 0,14 _ Z#203 (%)__0,00 0,03 0,01 0,01 _ Z#204 (%)__0,24 0,23 0,52 0,48 _ 15 Z#205 (%)__0,01 0,01 0,02 0,02 _

Tot. onbekend__0,35 0,31 0,22 0,19 _ t = 2 maanden

Analyse (mg/tab.) 2,46 9,87 2,22 9,64__2,35 Z#202 (%)__0,17 0,16 0,28 0,25 0,34 20 Z#203 (%)__0,00 0,00 0,01 0,01 0,03 Z#204 (%)__0,28 0,28 1,02 1,01 0,41 Z#205 (%)__0,01 0,01 0,03 0,03 0,04

Tot, onbekend__0,47 0,43 0,63 0,52 0,60 t s 3 maanden______ 25 Analyse (mg/tab.) 2,40 9,69 2,24__9,36__2,36 Z#202 (%)__0,20 0,18 0,18 0,16 0,39 Z#203 (%)__0,03 0,03 0,01 0,01 0,11 Z#204 (%)__0,31 0,29 1,26 1,34 0,53 Z#205 (%)__0,01 0,01 0,05 0,04 0,04 30 Tot. onbekend 0,42 0,35 0,90 0,74__0,64 1018755« 28

Voor een vergelijking van stabiliteit, wordt de toename in totale onzuiverheden, geïdentificeerd en ongeïdentificeerd, ten opzichte van het niveau op t = 0 maanden 5 bekeken.

Toename in totale (A) (B) (G) (Η) (I) onzuiverheden in %

Na 3 maanden bij +0,33 +0,24 +1,82 +1,43

10 40°C/75% RV

Vergeli-jkende stabiliteitsstudie met Norvasc (commerciële amlodipinebesvlaattabletten

Stabiliteitsstudies uitgevoerd in een originele pleister 15 bij 40°C/75 % RV.

1018755« 29

Norvasc® 5 mg partij Norvasc® 10 mg partij 81040100 (DE) 901-05941 (NL) t = 0 maanden

Analyse 5,19 9,99 5 Z#202 0,04 0,02 Z#203 0,01 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,00 tot. onbekend 0,12 0,12 10 t = 3 maanden

Analyse 5,13 9,70 Z#202 0,16 0,17 Z#203 0,03 0,00 Z#204 0,00 0,00 15 Z#205 0,00 0,00 tot. onbekend 0,38 0,62 t = 6 maanden

Analyse 4,97 9,58 Z#202 0,28 0,27 20 Z#203 0,00 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,00 tot. onbekend 0,49 0,78 1018755·

Stabiliteitsstudies uitgevoerd op een open schaal bij 40°C/75 % RV.

30

Norvasc® 2,5 mg Norvasc® 10 11¾ partij 8QP115A partij N-09 (Sp) ___(VS)__ 5 t = 0 maanden Analyse 2,44 9,91 Z#202 0,08 0,82 Z#203 0,00 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,00 10 tot. onbek. 0,02 0,34 t = 1 maand Analyse 2,44 8,90 Z#202 0,18 2,17 Z#203 0,04 0,19 Z#204 0,00 0,01 15 Z#205 0,00 0,00 tot. onbek. 0,10 1,21 t = 2 maanden Analyse 2,39 7,98 Z#202 0,27 3,24 Z#203 0,00 0,00 20 Z#204 0,00 0,00 Z#2-5 0,00 0,03 tot. onbek. 0,33 2,51 t = 3 maanden Analyse 2,34 7,68 Z#202 0,37 3,98 25 Z#203 0,00 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,03 tot. onbek. 0,27 2,76 10187 55m 31

Voorbeeld 6 Amlodipinemaleaatcapsules Samenstellingen 5 Partij nummer (CA), (CB)

Equivalent aan amlodipine 5,0 mg

Amlodipinemaleaat 6,42 mg

Microkristallijne cellulose 72,6 mg

Voorgedroogde aardappelzetmeel 20,0 mg 10 Magnesiumstearaat 0,5 mg

Totaal 99,52 mg

Partij nummer (CC) (CX)

Equivalent aan amlodipine 5,0 mg 5,0 mg 15 Amlodipinemaleaat 6,42 mg 6,42 mg

Calciumwaterstoffosfaat, 31,5 mg 31,5 mg watervrij

Magnesiumoxide - 1,5 mg

Microkristallijne cellulo- 62,0 mg 62,0 mg 20 se

Natriumzetmeelglycollaat 2,0 mg 2,0 mg

Magnesiumstearaat 1,0 mg 1,0 mg

Totaal 102,92 mg 104,43 mg 25 1018755* 32 pH van capsules op t = 0

Partij nr. Sterkte Type calciumvaterstof- pH van 20 %-ige (m/V) fosfaat watervrij slurrie of gehalte in capsule (CC) 5,0 mg DiCAFOS A 6,10 5 (CX) 5,0 mg DiCAFOS A 9,59

Partij (CA) is als volgt geproduceerd:

Het amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 μτη zeef.

10 De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 850 μπι zeef.

Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat werden 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemengd in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 15 %-ige waterig slurrie.

Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poeder werd 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemengd in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 %-ige waterige slurrie.

20 Gelatine capsules werden afgevuld met dit poedermengsel.

Partij (CB) is als volgt geproduceerd:

Het amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 25 μτη zeef.

De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 850 μπι zeef.

- Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat werden 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemengd in een 30 vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 %-ige waterige slurrie.

Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemixt.

1018755· 33 HPMC capsules werden afgevuld met dit poeder- mengsel.

Partij (CC) werd als volgt geproduceerd: 5 - Het amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 μιη zeef.

De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 850 μπι zeef.

Alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat 10 werden 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemengd in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 %-ige waterige slurrie.

- Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poe-dermengsel werd nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 o.p.m.

15 gemixt.

Gelatine capsules werden afgevuld met dit poedermengsel.

Partij (CX) werd als volgt geproduceerd: 20 - Het amlodipinemaleaat werd gezeefd door een 500 μτη zeef.

De andere hulpstoffen werden gezeefd door een 850 μπι zeef.

- Amlodipinemaleaat, magnesiumoxide en ongeveer 25 30 % van de hoeveelheid microkristallijne cellulose (MCC) werden 10 minuten bij ongeveer 20 o.p.m. gemengd in een vrije-valmixer.

De resterende hoeveelheid MCC, watervrij calci-umwaterstoffosfaat en natriumzetmeelglycollaat werden 30 toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten bij ongeveer 25 o.p.m. gemengd in een vrije-valmixer. De pH-waarde werd gecontroleerd in een 20 %-ige waterige slurrie.

- Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 o.p.m.

35 gemixt.

Gelatine capsules werden afgevuld met dit poedermengsel met behulp van een automatische capsulevul-machine.

1018755· 34

Voorbeeld 7 Stabiliteitsstudies op amlodipinemaleaatcapsules

Stabiliteitsstudies op partijen die bereid waren in Voorbeeld 6, werden in wezen uitgevoerd zoals 5 beschreven in Voorbeeld 5.

1018755*

Stabiliteitsstudies uitgevoerd in PVC/PE/PVDC pleister bij 40°C/75 % RV.

35 t = 0 maanden (CA) (CB) 5 Analyse 5,13 4,98 Z#202 0,04 0,04 Z#203 0,03 0,03 Z#204 0,12 0,12 Z#205 0,00 0,00 10 tot. onbekend 0,32 0,31 t = 3 maanden

Analyse 4,82 4,76 Z#202 0,08 0,06 Z#203 0,02 0,02 15 Z#204 0,15 0,14 Z#205 0,01 0,00 tot. onbekend 0,39 0,38 t = 6 maanden

Analyse 4,67 4,81 20 Z#202 0,14 0,10 Z#203 0,04 0,02 Z#204 0,23 0,18 Z#205 0,02 0,01 tot. onbekend 0,45 0,42 25 1018755· 36

Twee een maand durende stabiliteitsstudies uitgevoerd in een open schaal.

t = 0 maanden (CC) (CX) 5 Analyse 4,91 4,72 Z#202 0,04 0,04 Z#2 03 0,03 0,04 Z#204 0,12 0,13 Z#205 0,00 0,00 10 tot. onbekend 0,28 0,29 T = 1 maand @

25°C/60 % RV

Analyse 4,85 4,70 Z#2 02 0,05 0,05 15 Z#203 0,04 0,04 Z#204 0,13 0,14 Z#205 0,00 0,00 tot. onbekend 0,28 0,28 T = 1 maand @

20 40°C/75 % RV

Analyse 4,76 4,16 Z#202 0,06 0,08 Z#203 0,04 0,03 Z#204 0,15 11,36 25 Z#205 0,00 0,00 tot. onbekend 0,28 0,62 1018755« 37

Stabiliteitsstudies uitgevoerd in een HDPE houder.

t = 0 maanden (CA) (CB)

Analyse 4,99 5,01 5 Z#202 0,05 0,04 Z#203 0,03 0,03 Z#204 0,12 0,11 Z#205 0,00 0,00 tot. onbekend 0,31 0,30 10 T = 3 maanden @

25°C/60 % RV

Analyse 5,07 4,77 Z#202 0,04 0,04 Z#203 0,03 0,04 15 Z#204 0,12 0,12 Z#205 0,00 0,00 tot. onbekend 0,30 0,32 T = 3 maanden @

40°C/75 % RV

20 Analyse 5,01 4,65 Z#202 0,05 0,05 Z#203 0,03 0,04 Z#204 0,12 0,13 Z#205 0,00 0,00 25 tot. onbekend 0,29 0,32 1018755* 38

Stabiliteitsstudies op commercieel verkrijgbaar Amlor® (amlodipinebesylaat) capsules.

Stabiliteitsstudies uitgevoerd in een originele pleister

5 Amlor 5 mg capsules t = 0 maanden t = 3 maanden partij 9037002 40°C/75 % RV

Analyse 4,59 4,44 Z#202 0,01 0,20 Z#203 0,00 0,00 10 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,00 tot. onbekend 0,06 0,37

Nu de uitvinding beschreven is, zal het voor des-15 kundigen in het vak makkelijk te begrijpen zijn dat verdere veranderingen en modificaties in de werkelijke implementatie van de hierin beschreven ideeën en uitvoeringsvormen gemakkelijk kunnen worden aangebracht of kunnen worden geleerd door de uitvinding in de praktijk 20 te brengen zonder af te wijken van de geest en het kader van de uitvinding zoals gedefinieerd door de volgende conclusies.

1018755·

Claims (26)

1. 2. Preparaat volgens conclusie 1, waarbij het preparaat een pH heeft van ongeveer 6,0 - 7,0.
2. 3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, waarbij het preparaat in vaste vorm is.
3. 4. Preparaat volgens één van de voorgaande conclu-10 sies, waarbij de hulpstof calciumfosfaat of microkristal- lijne cellulose is.
4. 5. Preparaat volgens conclusie 4, waarbij het preparaat calciumfosfaat en microkristallijne cellulose bevat.
5. 6. Preparaat volgens conclusie 4, waarbij de hulp stof calciumwaterstoffosfaat is.
6. 7. Preparaat volgens conclusie 4, waarbij de hulpstof microkristallijne cellulose is.
7. 8. Preparaat volgens één van de voorgaande conclu-20 sies, dat verder een zuur pH-stellend middel bevat.
8. 9. Preparaat volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij het preparaat in de vorm van een tablet is.
9. 10. Preparaat volgens conclusie 9, dat verder een buitenlaag als barrière tegen vocht en/of licht omvat die 25 de tablet omringt. II. Preparaat volgens één van de voorgaande conclusies 1-8, waarbij het preparaat in de vorm van een capsule is.
10. 12. Preparaat volgens één van de voorgaande conclu-30 sies, waarbij de hoeveelheid amlodipinemaleaat overeenkomt met 1,0 - 25 mg vrije base van amlodipine.
11. 13. Preparaat volgens conclusie 12, waarbij deze hoeveelheid amlodipinemaleaat overeenkomt met 1,25, 2,5, 5 of 10 mg vrije base van amlodipine. 1018755·
12. 14. Werkwij ze voor het behandelen of voorkomen van angina of hypertensie of hartfalen, die omvat het aan een patiënt die dat behoeft, toedienen van een effectieve hoeveelheid van het preparaat volgens één van de conclu- 5 sies 1 - 13.
13. 15. Werkwijze voor het maken van het preparaat volgens één van de conclusies 1, 3 - 13 of 2 - 13, die omvat het mengen van amlodipinemaleaat en tenminste één farmaceutisch aanvaardbare hulpstof om een mengsel te 10 vormen met een pH binnen het bereik van respectievelijk 5,5 - 7,0 of 6,0 - 7,0.
14. 16. Werkwijze, die omvat: het mengen van amlodipinemaleaat en tenminste één farmaceutisch aanvaardbare hulpstof om een mengsel met een pH 15 van 5,5 - 7,0 te vormen.
15. 17. Werkwijze volgens conclusie 16, die verder het samenpersen van dit mengsel tot een tablet omvat.
16. 18. Werkwijze volgens conclusie 16, die verder omvat het afvullen van capsules met dit mengsel om een 20 farmaceutische doseringsvorm te vormen.
17. 19. Werkwijze volgens conclusie 16, waarbij het mengen wordt uitgevoerd door nat verkorrelen.
18. 20. Werkwijze volgens conclusie 16, waarbij het mengen wordt uitgevoerd met een droge werkwijze.
19. 21. Werkwijze volgens conclusie 20, waarbij het amlodipinemaleaat als vaste deeltjes met een gemiddelde deeltjesgrootte van tenminste 100 micron wordt gemengd met de hulpstof.
20. 22. Tablet gemaakt volgens de werkwijze van één van 30 de conclusies 16, 17, 19, 20 of 21.
21. 23. Werkwijze, die omvat: het mengen van vaste deeltjes van amlodipinemaleaat met een gemiddelde deeltjesgrootte van tenminste 20 micron met een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof om een meng-35 sel te vormen.
22. 24. Werkwijze volgens conclusie 23, die verder omvat het afvullen van capsules met dit mengsel om een farmaceutische doseringsvorm te vormen. 1018755·
23. 25. Werkwijze volgens conclusie 23, die verder omvat het samenpersen van het mengsel om een tablet te vormen.
24. 26. Werkwijze volgens conclusie 23, waarbij de 5 gemiddelde deeltjesgrootte tenminste 100 micron is.
25. 27. Werkwijze volgens conclusie 23, waarbij het mengsel wordt gemengd met één of meer geschikte hulpstoffen om zo een pH te krijgen binnen het bereik van 5,5 - 7.
26. 28. Gebruik van een preparaat volgens één van de conclusies 1-13 voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van angina, hypertensie of hartfalen. 1018755·