CZ12025U1 - Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití - Google Patents
Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ12025U1 CZ12025U1 CZ200112305U CZ200112305U CZ12025U1 CZ 12025 U1 CZ12025 U1 CZ 12025U1 CZ 200112305 U CZ200112305 U CZ 200112305U CZ 200112305 U CZ200112305 U CZ 200112305U CZ 12025 U1 CZ12025 U1 CZ 12025U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- amlodipine
- amlodipine maleate
- composition according
- maleate
- Prior art date
Links
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims description 78
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 title claims description 58
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 62
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 38
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 17
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 15
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 11
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 4
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 4
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940066467 amlodipine 2.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078495 calcium phosphate dibasic Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 230000005476 size effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití
Oblast techniky
Předkládané technické řešení se zabývá farmaceutickými prostředky obsahujícími amlodipinmaleát a způsoby jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Blokátory vápníkových kanálů jsou využívány k léčení mnoha druhů srdečních onemocnění, jako je především angína nebo vysoký krevní tlak. Patent EP 089 167 a odpovídající patent US 4 572 909 představují skupinu substituovaných dihydropyridinových derivátů jako užitečných blokátorů vápníkových kanálů. Tyto patenty uvádějí jako jednu z nejvhodnějších sloučenin 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-{2-chlorofenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6methyl-l,4-dihydropyridin. Tato sloučenina, v současnosti běžně známá jako amlodipin, má následující vzorec:
Příklady 8, 11, 12 a 22 v patentu EP 089 167 ilustrují přípravu amlodipinu ve formě maleátové soli. Přestože existuje široké spektrum vhodných směsných solí s kyselinami, jako nejvhodnější směsná sůl s kyselinou je uváděna maleátová sůl.
Později uveřejněný patent EP 244 944 a odpovídající patent US 4 879 303 byly zaměřeny na přípravu besylátové (benzensulfonátové) soli amlodipinu. Je uváděno, že besylátová sůl je oproti jiným známým solím výhodnější, například pro snadný způsob přípravy. Proto byl tedy amlodipinbesylát namísto amlodipinmaleátu využit k vývoji komerčního farmaceutického prostředku od firmy Pfizer prodávaného ve Spojených státech amerických pod obchodním názvem NORVASC.
Přehled dostupných částí NORVASC (amlodipinbesylát) New Drug Application (NDA) podaných u U.S. Food & Drug Administration firmou Pfizer prozrazuje, že došlo během vývoje k odklonu od původního amlodipinmaleátu k amlodipinbesylátu. (Viz “Review of Originál NDA” pro NDA# 19-787 ze dne 10.10.1990, přístupné u FDA pod Freedom of Information Act). Důvodem k tomuto odklonu byly zřejmě problémy s přípravou tablet a stabilitou. Nicméně konkrétní příklady problémů se stabilitou nebo přípravou tablet nejsou veřejně zpřístupněny mezi informacemi poskytovanými FDA. Je zajímavé, že klinické studie NDA zahrnují využití maleátové soli a besylátové soli, jako dvou forem terapeuticky ekvivalentních solí (bioekvivalentních). V těchto studiích byl však amlodipinmaleát používán vždy ve formě kapsle nebo ve formě roztoku, nikoliv ve formě tablety.
Podstata technického řešení
Předkládané technické řešení se vztahuje k přípravě stabilních farmaceutických prostředků obsahujících amlodipinmaleát. První aspekt technického řešení se vztahuje k farmaceutickému prostředku obsahujícímu účinné množství amlodipinmaleátu a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, který se vyznačuje hodnotou pH v rozmezí 5,5 až 7,0. Je preferován
- 1 CZ 12025 Ul farmaceutický prostředek v pevném stavu, například ve formě tablety nebo kapsle. Dále se vztahuje k použití takových farmaceutických prostředků k léčení nebo prevenci anginy nebo vysokého krevního tlaku.
Stabilita je důležitou vlastností farmaceutického prostředku. Předkládané technické řešení je založeno na objevu, že problémy spojené s amlodipinmaleátem v dřívějších technikách mohou být překonány především kontrolou hodnoty pH farmaceutického prostředku, která by měla být v rozmezí 5,5 až 7,0, obvykle mezi 6,0 až 7,0. V tomto rozmezí jsou možné rozkladné reakce minimalizovány. Zvláště tvorba následujícího rozkladného produktu, uváděného zde jako amlodipinaspartát, je při tomto rozmezí pH omezena nebo znemožněna.
Amlodipinasparát
^-COOH
XOOH
Amlodipinaspartát vzniká adiční reakcí Michaelova typu mezi amlodipinem a kyselinou maleinovou. Jelikož jsou amlodipin a kyselina maleinová v amlodipinmaleátu ve vzájemném těsném kontaktu, možnosti, že dojde k adiční reakci, narůstají v průběhu času, proto je tedy třeba zvyšovat stabilitu. Kontrolou pH je adiční reakce výrazně potlačena nebo úplně znemožněna. Bylo tedy objeveno, že hodnoty pH přesahující 7,0 vedou k podpoře rozkladu amlodipinmaleátu na amlodipinaspartát. Pod hodnotou pH přibližně 5,5 dochází k podpoře jiných rozkladných reakcí, včetně tvorby pyridinového analogu amlodipinu vyznačujícího se následující strukturou: “Amlopyridin”
Preferovaná hodnota pH stabilizovaného farmaceutického prostředku z našeho technického řešení je v rozmezí přibližně 6,0 až 7,0, častěji mezi 6,1 nebo 6,2 až 6,8. Pro farmaceutické prostředky v pevném stavuje pH určováno přípravou suspenze materiálu s vodou (demineralizovanou vodou) a měřením pH této suspenze, jak je srozumitelné odborným pracovníkům zkušeným v oblasti měření pH pevných farmaceutických prostředků. Koncentrace farmaceutického prostředku v suspenzi je 20 hmotn. %. Hodnota pH je měřena jakoukoliv standardní metodou.
Farmaceutické prostředky v předkládaném technického řešení obsahují farmaceuticky účinné množství amlodipinmaleátu a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Stabilita farmaceutického prostředkuje stanovována obvykle po třech měsících, častěji po šesti měsících, v místnosti za kontrolovaných podmínek při 40 °C / 75 % RH a je vyjadřována snížením obsahu amlodipinu (nebo odpovídajícím zvýšením obsahu nečistot) nižším než 10 %, častěji nižším než 5 %, nejlépe nižším než 1 %. Jinak vyjádřeno, farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát podle předkládaného technického řešení vykazují shodnou nebo lepší uchovávací stabilitu než farmaceutické prostředky obsahující amlodipinbesylát. Například úbytek obsahu amlodipinu během skladování způsobený rozkladnými reakcemi je roven +/- 10 % nebo je nižší než úbytek obsahu amlodipinu ve farmaceutických prostředcích obsahujících amlodipinbesylát, především komerčních produktů.
-2CZ 12025 Ul
Forma amlodipinmaleátu není blíže omezena a zahrnuje formy bezvodé, solváty, hydráty a částečné hydráty stejně tak jako formy krystalické a amorfní. Kromě toho může poměr amlodipinu k maleátu kolísat a konkrétně zahrnuje rozšířenou formu 1:1, připravitelnou podle známých technik.
Množství amlodipinu není blíže omezeno a zahrnuje jakékoliv množství, které přináší farmaceutický účinek. Amlodipinmaleát může být používán zejména k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo angíny podáváním účinného množství pacientům, kteří tuto léčbu potřebují. Specifický druh angíny není blíže omezen a konkrétně zahrnuje chronickou angínu pectoris a vasospastickou angínu (Prinzmetalova angina). Sloučenina může být podávána jakoukoliv vhodnou cestou, zahrnující orální nebo parenterální podávání v závislosti na formě dávky. “Pacienti”, pro které je léčba určena, zahrnují člověka a zvířata, především savce. Obvykle je množství amlodipinmaleátu v jednotkové dávce v rozmezí mezi 1 až 100 mg, častěji mezi 1 až 25 mg, nejčastěji 1, 1,25, 2,5, 5 nebo 10 mg (vyjádřeno v množství volné báze).
Amlodipinmaleát může být připraven jakoukoliv ze známých metod zaznamenaných v dřívějších technikách, včetně těch popsaných ve výše zmiňovaných patentech EP 089 167 a US 4 572 909. Je žádoucí, aby byl aktivní amlodipinmaleát dostatečně čistý. Například obsah nečistot jako je amlodipinaspartát, amlopyridin atd., které mohou vznikat při syntéze, by měl být omezený, nejlépe nižší než 2 hmotn. %, ačkoliv taková čistota není pro předkládané technické řešení vyžadována. Farmaceutické prostředky podle předkládaného technického řešení obsahují také alespoň jednu pomocnou látku. “Pomocnou látkou”, jak je zde uváděno, je míněna jakákoliv farmaceuticky přijatelná neaktivní složka farmaceutického prostředku. Jak je dobře známé, pomocné látky zahrnují ředidla, pojivá, lubrikanty, rozkladače, barviva, ochranné látky, regulátory pH, atd. Pomocné látky jsou vybírány podle požadovaných fyzikálních vlastností výsledné formy, například získání tablety o požadované tvrdosti a drobivosti, rychle dispergovatelné a snadno polykatelné, atd. Požadovaná míra uvolňování aktivní látky z farmaceutického prostředku po jeho podání také hraje roli při volbě pomocné látky. Je preferována míra uvolňování srovnatelná s mírou uvolňování u komerčně dostupných tablet amlodipinbesylátu. Vhodné pomocné látky pro použití v tomto technického řešení zahrnují:
- ředidlo jako je hydrogenfosforečnan vápenatý, laktóza, mannitol atd.
- pojivo jako je mikrokrystalická celulosa nebo modifikovaná celulosa, povidon, atd.
- rozkladač jako je glykolát sodný vázaný na škrob, crosspovidon
- lubrikant jako je stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný, mastek ;
- barvivo, chuťová látka atd.
pH farmaceutického prostředku může být kontrolováno nebo upravováno vhodným výběrem pomocných látek. Mělo by být zřejmé, že amlodipinmaleát je mírně kyselý. Například nasycený vodný roztok amlodipinmaleátu má hodnotu pH přibližně 4,8. Tudíž používání pomocných látek, které jsou pH inertní, tj. mají malý nebo žádný vliv na pH, obvykle vede k tvorbě nealkalických farmaceutických prostředků, protože amlodipinmaleát sám o sobě působí jako vlastní regulátor pH. Příkladem pH inertní pomocné látky je mikrokrystalická celulosa. Farmaceutický prostředek obsahující amlodipinmaleát a mikrokrystalickou celulosu obvykle vykazuje hodnotu pH přibližně 6. Pro srovnání, odpovídající farmaceutický prostředek obsahující amlodipinbesylát obvykle vykazuje hodnotu pH přibližně 7 a odpovídající farmaceutický prostředek obsahující volnou bázi amlodipinu vykazuje hodnotu pH přibližně 9. Komerčně dostupné tablety obsahující amlodipinbesylát a prodávané pod obchodním názvem Norvasc vykazují hodnotu pH obvykle mezi 7,02 až 7,35 (opět měřeno v 20% (hmotn.) suspenzi).
Pomocné látky ovlivňující pH mohou být také použity. Při vývoji farmaceutických prostředků musí být hodnota pH brána v úvahu tak, aby bylo výsledné celkové pH farmaceutického prostředku v rozmezí 5,5 až 7,0.
Například komerčně dostupné/farmaceuticky přijatelné fosforečnany vápenaté jsou obvykle alkalické, to jest mají hodnotu pH, měřenou jak je popsáno výše, v 20% suspenzi, vyšší než 7.
- 3 CZ 12025 Ul
Například u DI-TAB, komerčně dostupného dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého, je udávána hodnota pH 7,4. Přesto vykazují některé typy nebo třídy fosforečnanů vápenatých kyselé nebo neutrální pH. Toto nižší pH může být charakteristické pro určité typy fosforečnanů, nebo může být ovlivněné procesy během zpracovávání materiálu, například odstraňováním nečistot/promýváním. Například bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý mívá obvykle hodnotu pH přibližně 7,3, ale A-Tab ™ (Rhodia), také bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, má hodnotu pH přibližně 5,0. Další příklady komerčně dostupných nealkalických fosforečnanů vápenatých zahrnují DiCAFOS A (Budenheim), vykazující pH přibližně 7 (10% suspenze), a Fujicalin SG (Fuji), vykazující pH v rozmezí 6,1 až 7,2 (5% suspenze). Použitím nealkalického fosforečnanu vápenatého jako pomocné látky lze docílit přípravy farmaceutického prostředku o požadovaném pH. Alternativně lze k dosažení požadovaného pH použít směsi různých fosforečnanů vápenatých vyznačujících se hodnotou pH vyšší než 7 i nižší než 7.
Namísto nealkalického fosforečnanu vápenatého nebo vedle něj mohou být použity i další kyselé pomocné látky, buď sami o sobě nebo k vyvážení pH alkalických pomocných látek. Příkladem takové kyselé pomocné látky je rozkladač Explotab™ vyráběný firmou Penwest, což je zpolymerovaný škrob nízko substituovaný glykolátem sodným. K docílení požadovaného pH mohou být dále také použita činidla upravující pH. Tato činidla zahrnují farmaceuticky přijatelné kyseliny jako je kyselina maleinová, kyselina citrónová nebo kyselina askorbová (poslední dvě mají také schopnost působit jako antioxidační látky) a farmaceuticky přijatelné báze jako je oxid vápenatý nebo oxid hořečnatý. Soli slabých kyselin a/nebo slabých bází patří také mezi vhodné regulátory pH, protože působí jako pufry udržující pH na nižších nebo vyšších hodnotách podle chemické podstaty jejích sloučenin.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného technického řešení nejsou blíže omezeny ve smyslu formy prostředku nebo způsobu jeho podávání. Jsou zde zahrnuty dávky pro orální podávání stejně tak jako pro parenterální podávání. Farmaceutický prostředek může být ve formě kapaliny, ve stavu pevném nebo v suspenzi. Je preferován farmaceutický prostředek ve formě pevné dávky, jako je tableta, kapsle nebo sáček určený k orálnímu podávání.
Preferované dávky v pevné formě obsahují jako hlavní pomocnou látku mikrokrystalickou celulosu, fosforečnan vápenatý, především hydrogenfosforečnan vápenatý nebo jejich kombinaci. Celkový obsah ostatních pomocných látek, pokud jsou nějaké přítomny, je obvykle nižší než 25 hmotn. %, častěji nižší než 10 hmotn. % a v některých případech nižší než 5 hmotn. % hmoty farmaceutického prostředku. Mezi další preferované pomocné látky patří rozkladače, jako je glykolát sodný vázaný na škrob, a/nebo lubrikanty jako je stearát hořečnatý a/nebo mastek.
Například u farmaceutického prostředku obsahujícího amlodipinmaleát a mikrokrystalickou celulosu jako jedinou pomocnou látku byla prokázána dobrá stabilita proti tvorbě nečistot.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného technického řešení mohou být připraveny pomocí obecně známých technik. Obvykle je amlodipinmaleát smísen s jednou nebo více pomocnými látkami za tvorby směsi. Míšení může být provedeno za mokra nebo za sucha (to jest použitím nebo nevyžitím rozpouštědla nebo kapalného ředidla v tomto procesu) a může zahrnovat granulování, drcení nebo míšení prášků. Suchý proces je upřednostňován. Směs po případné další úpravě může být slisována do tablet nebo plněna do kapslí jako jsou želatinové kapsle. Amlodipinmaleát určený k míšení je většinou ve formě částic. Uchovávací stabilita farmaceutického prostředku je obvykle zvýšena při použití větších velikostí částic. Preferovaná průměrná velikost částic amlodipinmaleátu je alespoň 20 μιη, častěji alespoň 100 pm, při některých postupech alespoň 300 pm. Pokud je potřeba upravit pH farmaceutického prostředku, je vhodné tak provést ještě před zpracováním do konečné formy jako je tableta nebo kapsle.
Tablety vyráběné podle překládaného technického řešení mohou být vyrobeny například mokrou granulací směsi amlodipinmaleátu a pevného nosiče/ředidla, jako je fosforečnan vápenatý příslušného typu, s pomocí granulačního rozpouštědla jako je voda nebo ethanol, sušením mokrého granulátu, prosíváním granulátu, míšením s glykolátem sodným vázaným na škrob a stearátem hořečnatým s lisováním směsi do tablet. Před míšením se stearátem hořečnatým by
-4CZ 12025 Ul měla být provedena kontrola hodnoty pH a/nebo případná úprava hodnoty pH. V tomto příkladu jsou oba kroky, krok granulace a krok míšení, považovány za kroky “míšení”, protože amlodipinmaleát a pomocná látky jsou smíseny.
Jiný vhodný postup zahrnuje přímou kompresi směsi amlodipinmaleátu a pomocné látky (pomocných látek). Při tomto postupu jsou složky smíseny dohromady za tvorby lisovatelné směsi, která je následně slisována to tablety. Směs, která obsahuje amlodipinmaleát, mikrokrystalickou celulosu a/nebo fosforečnan vápenatý a případně glykolát sodný vázaný na škrob a/nebo stearát hořečnatý, může být použita k výrobě tablet přímou kompresí. Například směs obsahující amlodipinmaleát, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu a glykolát sodný vázaný na škrob, která má hodnotu pH 5,5 až 7,0 může být smísena dohromady, poté dále smísena se stearátem hořečnatým a slisována za vzniku stabilní tablety.
Tablety podle předkládaného technického řešení obsahující amlodipinmaleát, mikrokrystalickou celulosu, glykolát sodný vázaný na škrob a stearát hořečnatý, případně s přídavkem hydrogenfosforečnanu vápenatého, nevykazují problémy s ulpíváním na razidle tablet, jak je zaznamenáno v dřívějších technikách týkajících se jiných metod výroby amlodipinu (viz. výše citovaný patent EP 244 944). Farmaceutický prostředek podle předkládaného technického řešení může být tedy vyráběn bez technologických problémů v průmyslovém měřítku.
Tablety mohou být pokryty vhodným potahem. Potah může sloužit například jako bariéra vlhkosti a může tak zvyšovat uchovávací stabilitu nebo zrychlené či zpožděné uvolňování.
Alternativní formy dávky jsou kapsle, měkké i tvrdé kapsle. Stabilizovaný farmaceutický prostředek obsahující amlodipinamaleát podle předkládaného technického řešení, jak je popsáno výše, je plněn do kapslí pomocí dobře známých technik, v množství odpovídajícím požadované terapeutické dávce amlodipinu.
Vhodné obalové materiály pro balení farmaceutických dávek jsou plastové nebo skleněné nádobky nebo blistry. Zvláště výhodné jsou blistry vyrobené z nepropustných materiálů (vysokohustotní polyethylen nebo hliník), protože mohou přispívat k omezení tvorby rozkladných nečistot, jmenovitě nečistot amlopyridinu, během uchovávání.
Farmaceutické prostředky předkládaného technického řešení jsou využívány k léčení nebo prevenci angíny nebo vysokého krevního tlaku, jak bylo dříve definováno, podáváním účinného množství farmaceutického prostředku příslušným pacientům. Farmaceutický prostředek je běžně připravován v jednotkové dávce. Jednotlivé jednotkové dávky farmaceutických prostředků obvykle obsahují 1 až 100 mg amlodipinmaleátu, častěji 1 až 25 mg. Jsou preferovány jednotkové dávky obsahující amlodipinmaleát v množství ekvivalentním 1,25, 2,5, 5, 10 mg amlodipinu, jako jsou tablety nebo kapsle určené k orálnímu podávání. Farmaceutický prostředek je podáván 1 až 3krát denně, přednostně jedenkrát denně. Výše uvedené farmaceutické prostředky jsou také využívány při redukci symptomů srdečního selhání, při zlepšování systolické funkce levé srdeční komory a při zvyšování pohybových schopností pacientů s ischemickou LVD a srdečním selháním bez současné angíny.
Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát podle předkládaného technického řešení mohou být také využívány v medicínských aplikacích v kombinaci s jinými antihypertenzitivními a/nebo antianginálními prostředky, například s ACE-inhibitory jako je benazepril. Spojení může být provedeno formou jednoduchého směsného prostředku, například kapsle obsahující amlodipinmaleát a benazeprilhydrochlorid, nebo odděleným podáváním léků obsahujících výše zmíněné sloučeniny. Podobně může být amlodipinmaleát kombinován s inhibitory HMG-CoA reduktasy, konkrétně statiny jako je lovastin, simvastatin nebo atorvastatin, atd.
Předkládaný technické řešení dále umožňuje použití farmaceutického prostředku podle předkládaného technického řešení k výrobě léku určeného k léčení a/nebo prevenci jakékoliv nemoci angíny, vysokého krevního tlaku a srdečního selhání.
- 5 CZ 12025 Ul
Příklady provedení technického řešení
Příklad 1: Tablety amlodipinmaleátu založené na hydrogenfosforečnanu vápenatém jako pomocné látce
a) Farmaceutické prostředky vyznačující se různou hodnotou pH ve formě tablet obsahujících 5 hydrogenfosforečnan vápenatý
Dávka | ÍA) | (B) | (C) | (D) | (E) | (F) |
Odp. množství amlodipinu | 2,5 mg | 10 mg | 2,5 mg | 10 mg | 2,5 mg | 10 mg |
Amlodipinmaleát | 3,21 mg | 12,8 mg | 3,21 mg | 12,8 mg | 3,21 mg | 12,8 mg |
Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý: - Di CAFOS A - A-TAB - Fujicalin | 31,5 mg | 126,0 mg | 31,5 mg | 126,0 mg | 31,5 mg | 126,0 mg |
Mikrokrystalická celulosa | 62,05 mg | 248,1 mg | 62,05 mg | 248,1 mg | 62,05 mg | 248,1 mg |
Glykolát sodný vázaný na škrob | 2,0 mg | 8,0 mg | 2,0 mg | 8,0 mg | 2,0 mg | 8,0 mg |
Stearát hořečnatý | 1,0 mg | 4,0 mg | 1,0 mg | 4,0 mg | 1,0 mg | 4,0 mg |
Celkem | 99,76 mg | 398,9 mg | 99,76 mg | 398,9 mg | 99,76 mg | 398,9 mg |
Typy použitého bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého:
Dávka.. | Konečné pH 20% (hmotn.) suspenze z tablet | Typ , CaHPO4. | Dodavatel CaHPO4. | pH 5% (hmotn.) suspenze CaIIPO4 | pH 20% (hmotn.) suspenze CaHPO4 |
(A),(B) | 6,13,6,19 | Di CAFOS A | Budenheim | 7,29 | 6,69 |
(E), (F) | 5,74, 5,74 | Fujicalin | Fuji | 6,12 | 5,62 |
(C), (D) | 5,53,5,54 | A-TAB | Rhone- Poulenc | 6,03 | 5,25 |
b) Farmaceutické prostředky ve formě tablet obsahujících amlodipinmaleát vyznačující se ío různou velikostí částic
Dávka | (G) | (H) | O) |
Odp. množství báze amlodipinu | 2,5 mg | 10 mg | 2,5 mg |
Amlodipinmaleát, mletý | 3,21 mg | 12,8 mg | - |
Amlodipinmaleát | - | - | 3,21 mg |
Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý (pH 6,7) | 31,5 mg | 126,0 mg | 31,5 mg |
Mikrokrystalická celulosa | 62,05 mg | 248,1 mg | 62,05 mg |
Glykolát sodný vázaný na škrob | 2,0 mg | 8,0 mg | 2,0 mg |
Stearát hořečnatý | 1,0 mg | 4,0 mg | 1,0 mg |
Celkem | 99,76 mg | 398,9 mg | 99,76 mg |
Velikost částic amlodipinmaleátu použitého pro přípravu dávek A až F byla změřena laserovou difrakcí a bylo prokázáno, že méně než 90 % částic je menších než 204 pm a 50 % částic je menších než 80 pm.
-6CZ 12025 Ul
Tento amlodipinmaleát byl rozemlet na velikost částic 10 až 20 pm a byl použit pro přípravu dávek G až H. Pro přípravu dávky I byl alternativně použit amlodipinmaleát vyznačující se velikostí částic v 90 % menší než 11 pm a v 50 % menší než 6 pm.
Příklad 2: Tablety obsahující mikrokrystalickou celulosu
a) Složení
Dávka | (J) | (K) |
Odp. množství báze amlodipinu | 2,5 mg | 10 mg |
Amlodipinmaleát | 3,21 mg | 12,8 mg |
Mikrokrystalická celulosa | 75,55 mg | 302,1 mg |
Předsušený bramborový škrob | 20,0 mg | 80,0 mg |
Stearát hořečnatý | 0,5 mg | 2,0 mg |
Mastek | 0,5 mg | 2,0 mg |
Celkem | 99,76 mg | 398,9 mg |
Výrobní postup:
- Amlodipinmaleát byl proset přes 500pm síto.
- Další pomocné látky byly prosety přes 850pm síto.
- Všechny pomocné látky kromě stearátu hořečnatého a mastku byly mixovány v mixéru po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm. Byla zjištěna hodnota pH ve 20% vodné suspenzi.
- Byl přidán stearát hořečnatý a mastek a prášková směs byla mixována dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.
- 2,5 mg a 10 mg tablety byly vylisovány pomocí excentrického lisu Korsch ΕΚ0.
Charakteristiky prostředku ve formě tablet:
pH 20% (hmotn.) suspenze : - Dávka (J) = 5,92 - Dávka (K) = 5,96
Příklad 3: Tablety amlodipinmaleátu obsahující mannitol
Složení
Dávka | (L) |
Odp. množství báze amlodipinu | 10 mg |
Amlodipinmaleát | 12,8 mg |
Mannitol | 370,1 mg |
Glykolát sodný vázaný na škrob | 8,0 mg |
Stearát hořečnatý | 6,0 mg |
Mastek | 2,0 mg |
Celkem | 398,9 mg |
Výrobní postup
- Amplodipinmaleát byl proset přes 500pm síto.
- Další pomocné látky byly prosety před 850pm síto.
- Všechny pomocné látky kromě stearátu hořečnatého a mastku byly mixovány v mixéru po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm. Byla zjištěna hodnota pH ve 20% vodné suspenzi.
- Byl přidán stearát hořečnatý a mastek a prášková směs byla mixována dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.
-7 CZ 12025 Ul
- 2,5 mg a 10 mg tablety byly vylisovány pomocí excentrického lisu Korsch EKO.
Příklad 4: Tablety obsahující amplodinmaleát vyznačující se hodnotou pH vyšší než 7 (srovnávací příklad)
Složení (pH 20% (hmotn.) suspenze: 8,68)
Dávka | (X) |
Odp. množství báze amlodipinu | 2,5 mg |
Amlodipinmaleát Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý (pH 6,69) | 3,21 mg 31,5 mg |
Oxid hořečnatý, těžký | 0,5 mg |
Mikrokrystalická celulosa | 62,05 mg |
Glykolát sodný vázaný na škrob | 2,0 mg |
Stearát hořečnatý | 1,0 mg |
Celkem | 100,26 mg |
Výrobní postup:
- Amlodipinmaleát byl proset přes 500pm síto.
- Další pomocné látky byly prosety přes 850pm síto.
- Amlodipinmaleát, oxid hořečnatý a přibližně 30 % množství mikrokrystalické celulosy (MCC) bylo mixováno v mixéru po dobu 10 minut při přibližně 25 rpm.
-Bylo přidáno zbývající množství MCC, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý aglykolát sodný vázaný na škrob a směs byla mixována v mixéru po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm. Byla zjištěna hodnota pH ve 20% vodné suspenzi.
- Byl přidán stearát hořečnatý a prášková směs byla mixována dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.
- 2,5 mg tablety a úměrně větší 10 mg tablety byly vylisovány pomocí excentrickém lisu Korsch ΕΚ0.
Příklad 5: Studie stability tablet obsahujících amlodipinmaleát
Studie stability dávek připravených v příkladech 1 až 4 byly provedeny v termostatované komoře nastavené na 40 ± 2 °C a 75 ± 5 % relativní vlhkosti v různých obalových materiálech (HDPE nádobky, PVC/PVDC/PE blistry) nebo v nezakryté misce. Stanovení obsahu aktivní složky a obsahu nečistot bylo provedeno pomocí metody HPLC, s použitím referenčních vzorků amlodipinmaleátu a hlavních (majoritních) degradačních nečistot:
amlodipinaspartát (Z#204) amlopyridin (Z# 202).
Dále byly zjištěny a identifikovány dvě vedlejší (minoritní) nečistoty Z#203 a Z#205.
Obsah dalších zjištěných nečistot/degradačních produktů byl vypočten pomocí metody interní normalizace.
V následujících tabulkách je obsah aktivní složky vyjádřen v miligramech, obsah nečistot je vyjádřen v procentech.
-8CZ 12025 Ul
Studie stability prováděné při 40 °C / 75% RH (relativní vlhkosti) v nezakryté misce (vliv pH)
t=0 měsíců | (A) | (B) | (E) | (F) | (C) | (D) |
Obsah (mg/tab) | 2,45 | 9,85 | 2,38 | 10,01 | 2,38 | 9,88 |
Z#202 (%) | 0,15 | 0,15 | 0,08 | 0,08 | 0,05 | 0,08 |
Z#203(%) | 0,00 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
Z#204 (%) | 0,16 | 0,15 | 0,13 | 0,12 | 0,13 | 0,12 |
Z#205 (%) | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,31 | 0,28 | 0,27 | 0,28 | 0,27 | 0,27 |
T= 1 měsíc | ||||||
Obsah (mg/tab) | 2,48 | 9,82 | 2,31 | 9,55 | 2,23 | 9,29 |
Z#202 (%) | 0,15 | 0,15 | 0,21 | 0,23 | 1,27 | 1,25 |
Z#203(%) | 0,00 | 0,03 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
Z#204 (%) | 0,24 | 0,23 | 0,41 | 0,30 | 0,27 | 0,22 |
Z#205 (%) | 0,01 | 0,01 | 0,03 | 0,02 | 0,04 | 0,03 |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,35 | 0,31 | 0,58 | 0,56 | 0,83 | 0,72 |
T= 3 měsíce | ||||||
Obsah (mg/tab) | 2,40 | 9,69 | 2,30 | 9,57 | 2,16 | 8,94 |
Z#202 (%) | 0,20 | 0,18 | 0,37 | 0,39 | 1,85 | 1,85 |
Z#203(%) | 0,03 | 0,03 | 0,04 | 0,05 | 0,04 | 0,04 |
Z#204 (%) | 0,31 | 0,29 | 0,77 | 0,63 | 0,33 | 0,27 |
Z#205 (%) | 0,01 | 0,01 | 0,05 | 0,04 | 0,03 | 0,02 |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,42 | 0,35 | 1,11 | 1,10 | 1,37 | 1,10 |
Studie stability prováděné v PVC/PE/PVDC blistru při 40 °C / 75% RH (relativní vlhkosti)
T= 0 měsíců | (A) | (B) | (J) | (K) |
Obsah | 2,51 | 9,99 | 2,52 | 10,33 |
Z#202 | 0,11 | 0,11 | 0,20 | 0,20 |
Z#203 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
Z#204 | 0,15 | 0,14 | 0,00 | 0,00 |
Z#205 | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,00 |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,31 | 0,31 | 0,46 | 0,49 |
T= 3 měsíce , . . | ||||
Obsah | 2,49 | 9,49 | 2,49 | 9,99 |
Z#202 | 0,15 | 0,15 | 0,07 | 0,05 |
Z#203 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,03 |
Z#204 | 0,26 | 0,29 | 0,46 | 0,40 |
Z#205 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,02 |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,36 | 0,34 | 0,45 | 0,38 |
T= 6 měsíců | ||||
Obsah | 2,45 | 9,49 | 2,45 | 9,94 |
Z#202 | 0,23 | 0,21 | 0,17 | 0,11 |
Z#203 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
Z#204 | 0,46 | 0,39 | 0,64 | 0,54 |
-9CZ 12025 Ul
Tabulka - pokračování
Z#205 | 0,01 | 0,00 | 0,02 | |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,57 | 0,54 | 0,64 | 0,51 |
Studie stability prováděné v nezakryté misce při 40 °C / 75% RH (relativní vlhkosti)
t= 0 měsíců | (J) | (K) |
Obsah | 2,49 | 10,18 |
Z#202 | 0,04 | 0,04 |
Z#203 | 0,02 | 0,03 |
Z#204 | 0,19 | 0,17 |
Z#205 | 0,01 | 0,01 |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,42 | 0,36 |
t= 1 měsíc | ||
Obsah | 2,44 | 10,14 |
Z#202 | 0,08 | 0,07 |
Z#203 | 0,02 | 0,03 |
Z#204 | 0,34 | 0,36 |
Z#205 | 0,01 | 0,01 |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,45 | 0,42 |
t= 3 měsíce | ||
Obsah | 2,41 | 9,72 |
Z#202 | 0,22 | 0,21 |
Z#203 | 0,04 | 0,04 |
Z#204 | 0,50 | 0,54 |
Z#205 | 0,03 | 0,03 |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,63 | 0,56 |
Studie stability prováděné v HDPE nádobě při 40 °C / 75% RH (relativní vlhkosti)
T= 0 měsíců | (A) | (B) | (J) | (K) | (1 ) |
Obsah | 2,51 | 9,99 | 2,52 | 10,33 | 10,11 |
Z#202 | 0,11 | 0,11 | 0,20* | 0,20* | 0,19* |
Z#203 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
Z#204 | 0,15 | 0,14 | 0,00* | 0,00* | 0,00* |
Z#205 | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,31 | 0,31 | 0,46 | 0,49 | 0,40 |
T= 3 měsíce | |||||
Obsah | 2,52 | 9,84 | 2,51 | 10,26 | 8,69 |
Z#202 | 0,13 | 0,15 | 0,41* | 0,37* | 0,45* |
Z#203 | 0,00 | 0,00 | 0,03 | 0,00 | 0,05 |
Z#204 | 0,27 | 0,23 | 0,00* | 0,00* | 0,00* |
Z#205 | 0,03 | 0,03 | 0,07 | 0,05 | 0,01 |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,33 | 0,32 | 0,41 | 0,49 | 0,66 |
t= 6 měsíců | |||||
Obsah | 2,49 | 9,83 | 2,47 | 10,26 | |
Z#202 | 0,15 | 0,15 | 0,08 | 0,05 |
- 10 CZ 12025 Ul
Tabulka - pokračování
Z#203 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,03 | |
Z#204 | 0,44 | 0,41 | 0,44 | 0,38 | |
Z#205 | 0,02 | 0,01 | 0,10 | 0,08 | |
Neznámé příměsi celkem (%) | 0,46 | 0,44 | 0,44 | 0,37 |
* Hodnoty Z#202 a Z#204 sečtené dohromady
Srovnávací studie stability prováděné u prostředku s alkalickým pH (nezakrytá miska, 40 °C / 75% RH (relativní vlhkost)
t= 0 měsíců | (X) |
Obsah | 2,52 |
Z#202 | 0,04 |
Z#203 | 0,03 |
Z#204 | 0,13 |
Z#205 | 0,00 |
Nezn. celkem (%) | 0,30 |
t= 1 měsíc | |
Obsah | 2,43 |
Z#202 | 0,06 |
Z#203 | 0,03 |
Z#204 | 1,73 |
Z#205 | 0,00 |
Nezn. celkem (%) | 0,51 |
Studie stability prováděné při 40 °C / 75% RH (relativní vlhkosti), nezakrytá miska (vliv velikosti částic)
t= 0 měsíců | (A) | (B) | (G) | (H) | (I) |
Obsah (mg/tab) | 2,45 | 9,85 | 2,38 | 10,12 | 2,54 |
Z#202(%) | 0,15 | 0,15 | 0,05 | 0,05 | 0,10 |
Z#203(%) | 0,00 | 0,03 | 0,00 | 0,01 | 0,04 |
Z#204(%) | 0,16 | 0,15 | 0,03 | 0,03 | 0,01 |
Z#205(%) | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,00 | 0,02 |
Nezn. celkem (%) | 0,31 | 0,28 | 0,17 | 0,11 | 0,26 |
t®1 měsíc | |||||
Obsah (mg/tab) | 2,48 | 9,82 | 2,29 | 9,88 | - |
Z#202 (%) | 0,15 | 0,15 | 0,17 | 0,14 | - |
Z#203(%) | 0,00 | 0,03 | 0,01 | o,oi | - |
Z#204 (%) | 0,24 | 0,23 | 0,52 | 0,48 | - |
Z#205(%) | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,02 | - |
Nezn. celkem (%) | 0,35 | 0,31 | 0,22 | 0,19 | - |
t= 2 měsíce | |||||
Obsah (mg/tab) | 2,46 | 9,87 | 2,22 | 9,64 | 2,35 |
Z#202 (%) | 0,17 | 0,16 | 0,28 | 0,25 | 0,34 |
Z#203 (%) | 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,01 | 0,03 |
Z#204(%) | 0,28 | 0,28 | 1,02 | 1,01 | 0,41 |
Z#205 (%) | 0,01 | 0,01 | 0,03 | 0,03 | 0,04 |
Nezn. celkem (%) | 0,47 | 0,43 | 0,63 | 0,52 | 0,60 |
-11 CZ 12025 Ul
Tabulka - pokračování
t= 3 měsíce | |||||
Obsah (mg/tab) | 2,40 | 9,69 | 2,24 | 9,36 | 2,36 |
Z#202(%) | 0,20 | 0,18 | 0,18 | 0,16 | 0,39 |
Z#203(%) | 0,03 | 0,03 | 0,01 | 0,01 | 0,11 |
Z#204(%) | 0,31 | 0,29 | 1,26 | 1,34 | 0,53 |
Z#205(%) | 0,01 | 0,01 | 0,05 | 0,04 | 0,04 |
Nezn. celkem (%) | 0,42 | 0,35 | 0,90 | 0,74 | 0,64 |
K porovnávání stability je uvažováno zvýšení obsahu celkových nečistot, identifikovaných nebo neidentifikovaných, vzhledem k úrovni t = 0 měsíců:
Zvýšení obsahu celkových nečistot v % | (A) | (B) | (O | (H) | (I) |
Po 3 měsících při 40 °C / 75 % RH | + 0,33 | + 0,24 | + 1,82 | + 1,43 |
Srovnávací studie s prostředkem Norvasc (komerčně dostupné tablety amlodipinbesylátu)
Studie stability prováděné v originálním blistru při 40 °C / 75% RH (relativní vlhkosti)
Novarsc® 5 mg dávka 81040100 (DE) | Novarsc® 10 mg dávka 90105941 (NU | |||
t= 0 měsíců | ||||
Obsah | 5.19 | 9,99 | ||
Z#202 | 0.04 | 0,02 | ||
Z#203 | 0,01 | 0,00 | ||
Z#204 | 0,00 | 0,00 | ||
Z#205 | 0,00 | 0,00 | ||
Nezn. celkem | 0,12 | 0,12 | ||
t= 3 měsíce | ||||
Obsah | 5,13 | 9,70 | ||
Z#202 | 0,16 | 0,17 | ||
Z#203 | 0,03 | 0,00 | ||
Z#204 | 0,00 | 0,00 | ||
Z#205 | 0,00 | 0,00 | ||
Nezn. celkem | 0,38 | 0,62 | ||
t= 6 měsíců | ||||
Obsah | 4,97 | 9,58 | ||
Z#202 | 0,28 | 0,27 | ||
Z#203 | 0,00 | 0,00 | ||
Z#204 | 0,00 | 0,00 | ||
Z#205 | 0,00 | 0,00 | ||
Nezn. celkem | 0,49 | 0,78 |
- 12CZ 12025 Ul
Studie stability prováděné v nezakryté misce při 40 °C / 75% RH (relativní vlhkosti)
Novarsc®· 2,5 mg dávka 8QPI15Λ (US) | Novarsc® 10 mg dávka N-09 (ES) | ||
t = 0 měsíců | Obsah | 2,44 | 9,91 |
Z#202 | 0,08 | 0,82 | |
Z#203 | 0,00 | 0,00 | |
Z#204 | 0,00 | 0,00 | |
Z#205 | 0,00 | 0,00 | |
nezn. celkem | 0,02 | 0,34 : | |
t = 1 měsíc | Obsah | 2,44 | 8,90 |
Z#202 | 0,18 | 2,17 | |
Z#203 | 0,04 | 0,19 | |
Z#204 | 0,00 | 0,01 | |
Z#205 | 0,00 | 0,00 | |
nezn. celkem | 0,10 | 1,21 | |
t = 2 měsíce | Obsah | 2,39 | 7,98 |
Z#202 | 0,27 | 3,24 | |
Z#203 | 0,00 | 0,00 | |
Z#204 | 0,00 | 0,00 . | |
Z#205 | 0,00 | 0,03 | |
nezn. celkem | 0,33 | 2,51 | |
t = 3 měsíce | Obsah | 2,34 | 7,68 |
Z#202 | 0,37 | 3,98 | |
Z#203 | 0,00 | 0,00 | |
Z#204 | 0,00 | 0,00 | |
Z#205 | 0,00 | 0,03 | |
nezn. celkem | 0,27 | 2,76 |
Příklad 6: Kapsle obsahující amlodipinmaleát
Složení:
Dávka | (CA), (CB) |
Odp. množství báze amplodipinu | 5,0 mg |
Amplodipinmaleát | 6,42 mg |
Mikrokrystalická celulosa | 72,6 mg |
Předsušený bramborový škrob | 20,0 mg |
Stearát hořečnatý | 0,5 mg |
Celkem | 99,52 mg |
Dávka | (CC) | (CX) |
Odp. množství báze amplodipinu | 5,0 mg | 5,0 mg |
Amplodipinmaleát | 6,42 mg | 6,42 mg |
Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý | 31,5 mg | 31,5 mg |
Oxid hořečnatý | - | 1,5 mg |
Mikrokrystalická celulosa | 62,0 mg | 62,0 mg |
Glykolát sodný vázaný na škrob | 2,0 mg | 2,0 mg |
Stearát hořečnatý | 1,0 mg | 1,0 mg |
Celkem | 102,92 mg | 104,43 mg |
pH kapslí při t=0
- 13 CZ 12025 Ul
Dávka | Hmotnost | Typ hydrogen fosforečnanu vápenatého bezvodého | pH 20% (hmotn.) suspenze obsahu kapsle |
(CC) | 5,0 mg | Di CAFOS A | 6,10 |
(CX) | 5,0 mg | Di CAFOS A | 9,59 |
Dávka CA byla připravena podle postupu:
- Amlodipinmaleát byl proset přes 500pm síto.
- Další pomocné látky byly prosety přes 850pm síto.
- Všechny další pomocné látky kromě stearátu hořečnatého byly mixovány v mixéru po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm. Byla zjištěna hodnota pH ve 20% vodné suspenzi.
- Byl přidán stearát hořečnatý a prášková směs byla mixována dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.
- Želatinové kapsle byly naplněny touto práškovou směsí.
Dávka CB byla připravena podle postupu:
- Amlodipinmaleát byl proset přes 500pm síto.
- Další pomocné látky byly prosety přes 850pm síto.
- Všechny další pomocné látky kromě stearátu hořečnatého byly mixovány v mixéru po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm. Byla zjištěna hodnota pH ve 20% vodné suspenzi.
- Byl přidán stearát hořečnatý a prášková směs byla mixována dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.
- HPMC kapsle byly naplněny touto práškovou směsí.
Dávka CC byla připravena podle postupu:
- Amlodipinmaleát byl proset přes 500pm síto.
- Další pomocné látky byly prosety přes 850pm síto.
- Všechny další pomocné látky kromě stearátu hořečnatého byly mixovány v mixéru po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm. Byla zjištěna hodnota pH ve 20% vodné suspenzi.
- Byl přidán stearát hořečnatý a prášková směs byla mixována dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.
- Želatinové kapsle byly naplněny touto práškovou směsí.
Dávka CX byla připravena podle postupu:
- Amlodipinmaleát byl proset přes 500pm síto.
- Další pomocné látky byly prosety přes 850pm síto.
- Amlodipinmaleát, oxid hořečnatý a přibližně 30 % množství mikrokrystalické celulosy (MCC) bylo mixováno v mixéru po dobu 10 minut při přibližně 25 rpm.
- Bylo přidáno zbývající množství MCC, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a glykolát sodný vázaný na škrob a směs byla mixována v mixéru po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm. Byla zjištěna hodnota pH ve 20% vodné suspenzi.
- Byl přidán stearát hořečnatý a prášková směs byla mixována dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.
- 14CZ 12025 Ul
- Želatinové kapsle byly naplněny touto práškovou směsí, s použitím automatického plnícího stroje.
Příklad 7: Studie stability kapslí obsahujících amlodipinmaleát
Studie stability u dávek připravených podle příkladu 6 byly provedeny shodně jak je popsáno 5 v příkladu 5.
Studie stability prováděné v PVC/PE/PVDC blistru při 40 °C / 75% RH (rel. vlhkosti)
t=0 měsíců | (CA) | (CB) |
Obsah | 5,13 | 4,98 |
Z#202 | 0,04 | 0,04 |
Z#203 | 0,03 | 0,03 |
Z#204 | 0,12 | 0,12 |
Z#205 | 0,00 | 0,00 |
Nezn. celkem | 0,32 | 0,31 |
t=3 měsíce | ||
Obsah | 4,82 | 4,76 |
Z#202 | 0,08 | 0,06 |
Z#203 | 0,02 | 0,02 |
Z#204 | 0,15 | 0,14 |
Z#205 | 0,01 | 0,00 |
Nezn. celkem | 0,39 | 0,38 |
t=6 měsíců | ||
Obsah | 4,67 | 4,81 |
Z#202 | 0,14 | 0,10 |
Z#203 | 0,04 | 0,02 |
Z#204 | 0,23 | 0,18 |
Z#205 | 0,02 | 0,01 |
Nezn. celkem | 0,45 | 0,42 |
Dvě jednoměsíční studie stability prováděné v nezakryté misce
t=0 měsíců λ | (CC) | <t \) |
Obsah | 4,91 | 4,72 |
Z#202 | 0,04 | 0,04 |
Z#203 | 0,03 | 0,04 |
Z#204 | 0,12 | 0,13 |
Z#205 | 0,00 | 0,00 |
Nezn. celkem | 0,28 | 0,29 |
T = 1 měsíc @ 25 °C / 60% RH | ||
Obsah | 4,85 | 4,70 |
Z#202 | 0,05 | 0,05 |
Z#203 | 0,04 | 0,04 |
Z#204 | 0,13 | 0,14 |
Z#205 | 0,00 | 0,00 |
Nezn. celkem | 0,28 | 0,28 |
T = 1 měsíc @ 40 °C / 75% RH | ||
Obsah | 4,76 | 4,16 |
Z#202 | 0,06 | 0,08 |
Z#203 | 0,04 | 0,03 |
Z#204 | 0,15 | 11,36 |
- 15 CZ 12025 Ul
Tabulka - pokračování
Z#205 | 0,00 | 0,00 |
Nezn. celkem | 0,28 | 0,62 |
Studie stability prováděné v HDPE nádobě
t=0 měsíců | (CA) | (CB) |
Obsah | 4,99 | 5,01 |
Z#202 | 0,05 | 0,04 |
Z#203 | 0,03 | 0,03 |
Z#204 | 0,12 | 0,11 |
Z#205 | 0,00 | 0,00 |
Nezn. celkem | 0,31 | 0,30 |
T = 3 měsíce @ 25 °C / 60% RH | ||
Obsah | 5,07 | 4,77 |
Z#202 | 0,04 | 0,04 |
Z#203 | 0,03 | 0,04 |
Z#204 | 0,12 | 0,12 |
Z#205 | 0,00 | 0,00 |
Nezn. celkem | 0,30 | 0,32 |
T = 3 měsíce @ 40 °C / 75% RH | ||
Obsah | 5,01 | 4,65 |
Z#202 | 0,05 | 0,05 |
Z#203 | 0,03 | 0,04 |
Z#204 | 0,12 | 0,13 |
Z#205 | 0,00 | 0,00 |
Nezn. celkem | 0,29 | 0,32 |
Studie stability komerčně dostupných kapslí Amlor® (amlodipinbesylát)
Studie stability prováděné v originálním blistru
Amlor 5 kapsle dávka 9037002 | t = 0 měsíců | t = 3 měsíce 40 eC'75%RH |
Obsah | 4,59 | 4,44 |
Z#202 | 0,01 | 0,20 |
Z#203 | 0,00 | 0,00 |
Z#204 | 0,00 | 0,00 |
Z#205 | 0,00 | 0,00 |
Nezn. celkem | 0,06 | 0,37 |
V rámci zde popsaného předkládaného technického řešení bude zkušeným osobám jistě zřejmé, že při konkrétní realizaci jednotlivých konceptů a postupů zde popsaných mohou být praxí snadno odvozeny a provedeny jisté úpravy a změny, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a oblasti technického řešení, která je definována následujícími nároky na ochranu.
Claims (12)
- NÁROKY NA OCHRANUI. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství amlodipinmaleátu a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku a má hodnotu pH v rozmezí 5,5 až 7,0.5
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má hodnotu pH v rozmezí 6,0 až 7,0.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je v pevné formě.
- 4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačujíío cí se t í m , že pomocná látka je fosforečnan vápenatý nebo mikrokrystalická celulosa.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje fosforečnan vápenatý nebo mikrokrystalickou celulosu.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že pomocná látka je hydrogenfosforečnan vápenatý.15
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že pomocná látka je mikrokrystalická celulosa.
- 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že dále obsahuje kyselý regulátor pH.
- 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačuj í20 cí se tím, že je ve formě tablety.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že dále obsahuje vnější vrstvu obklopující tabletu, která zabezpečuje ochranu před světlem a vnější vlhkostí.II. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků laž8, vyzná25 čující se t í m , že je ve formě kapsle.
- 12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství amlodipinmaleátu v jednotkové dávce odpovídá 1 až 25 mg volné báze amlodipinu.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že množství 30 amlodipinmaleátu v jednotkové dávce odpovídá 1,25, 2,5, 5 nebo 10 mg volné báze amlodipinu.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ200112305U CZ12025U1 (cs) | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ200112305U CZ12025U1 (cs) | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ12025U1 true CZ12025U1 (cs) | 2002-03-04 |
Family
ID=5475579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ200112305U CZ12025U1 (cs) | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ12025U1 (cs) |
-
2001
- 2001-08-29 CZ CZ200112305U patent/CZ12025U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1309317B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
AU2001290354A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
US20100158959A1 (en) | Stable Combinations of Amlodipine Besylate and Benazepril Hydrochloride | |
US6100274A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions | |
CA2325014C (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions | |
WO2008132756A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of ramipril | |
AU2013346397B2 (en) | A pharmaceutical composition containing an ace inhibitor and a calcium channel blocker | |
WO2008149201A2 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
CZ12025U1 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití | |
AU2001100431A4 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
WO2007040511A1 (en) | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride | |
KR20030070594A (ko) | 암로디핀 말레에이트를 포함하는 약학 조성물 | |
KR100795313B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 | |
HK1055904B (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
EP1797885B1 (en) | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride | |
SI21062A2 (sl) | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat | |
CS276556B6 (en) | Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component | |
WO2007029124A2 (en) | Formulations containing pantoprazole free acid and its salts | |
ZA200305124B (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate. | |
NL1018755C1 (nl) | Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat. | |
HK1103658B (en) | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride | |
HK1117073A (en) | Sable composition of benazepril hydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20041007 |
|
MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20080829 |