CS276556B6 - Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component - Google Patents
Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component Download PDFInfo
- Publication number
- CS276556B6 CS276556B6 CS903838A CS383890A CS276556B6 CS 276556 B6 CS276556 B6 CS 276556B6 CS 903838 A CS903838 A CS 903838A CS 383890 A CS383890 A CS 383890A CS 276556 B6 CS276556 B6 CS 276556B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxodipine
- tablet
- pharmaceutical composition
- composition according
- prosobel
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká farmaceutického prostředku s regulovatelnou biodisponibilitou obsaženého, orálně aplikovatelného léčiva. Tento prostředek je představitelem léčiv, která náleží do skupiny inhibitorů vápníku.The invention relates to a pharmaceutical composition with a controlled bioavailability of an orally administrable medicament contained therein. This agent is a drug which belongs to the group of calcium inhibitors.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Oedněmi z těchto léčiv jsou deriváty dihydropyridinu mající vynikající kardiovaskulární vlastnosti, jejichž využitelnost je však omezena problémy s jejich rozpouštěním in vivo, tedy ve vodném prostředí.One of these drugs are dihydropyridine derivatives having excellent cardiovascular properties, but their utility is limited by their solubility problems in vivo, i.e. in an aqueous environment.
Byly proto konány pokusy zaměřené na získáni speciální galenické formy, která by umožňovala přizpůsobit uvolňováni in vivo takovýchto účinných látek dosaženi takových plasmatických hodnot, jež by postačily pro denní dávku, al už je rozpustnost těchto účinných látek jakékoliv.Attempts have therefore been made to obtain a special galenic form which would enable the in vivo release of such active substances to be achieved to achieve plasma values sufficient for the daily dose, whatever the solubility of the active substances.
3e známo sdružovat účinnou látku s krystalickým vodorozpustným substrátem, jakým je napřiklad polyethylenglykol nebo polyvinylpyrrolidon, do podoby disperzního činidla k získání retardovaných forem, jak je to popsáno napřiklad ve francouzském patentovém spise č. 2,565.822. Avšak u takto ziskané disperze, přeměněné do tablet nebo tobolek s obvyklými vehikuly, docházi, jak je to uvedeno v citovaném francouzském patentovém spise, k rychlému uvolňováni léčiva během jeho postupu v žaludku, leda by bylo chráněno esterem mastné kyseliny s glycerolem či enterálnim obalem pro gastrointestinálni absorpci. Toto rychlé uvolňováni má zpravidla za následek sekundární účinky, jeko jsou boleni hlavy, červené skvrny na pokožce atd.It is known to associate the active ingredient with a crystalline water-soluble substrate, such as polyethylene glycol or polyvinylpyrrolidone, as a dispersing agent to obtain retarded forms, as described, for example, in French Patent No. 2,565,822. However, the dispersion thus obtained, converted into tablets or capsules with conventional excipients, as indicated in the French patent, exhibits rapid drug release during its gastric process unless it is protected by a fatty acid ester with glycerol or an enteric coating for gastrointestinal absorption. This rapid release generally results in secondary effects such as headaches, red spots on the skin, etc.
Zkušenost ukázala, že vytvoření takovýchto disperzi veda ve známých fyzikálně-chemických podmínkách zpravidla k produktu v podobě tvrdých, nesnadná rozdrtitelných kusů. Poněvadž drceni je spojeno se zahřátim, stává se účinná látka nestabilní a může přinejmenším dojit k částečnému rozkladu. V ostatních případech vznikají lepkavé látky, a kletými se nesnadno manipuluje a jsou tudíž průmyslově obtížně, vyrobitelné (viz pojednáni Stability problems under speciál consideration of solid dispersion of drugs, S.T.P.Experience has shown that the formation of such dispersions, under known physicochemical conditions, generally results in a product in the form of hard, difficult to crush pieces. Since crushing is associated with heating, the active ingredient becomes unstable and can at least partially decompose. In other cases, sticky substances are formed and are difficult to handle and are industrially difficult to manufacture (see Stability problems under special consideration of solid dispersion of drugs, S.T.P.
Pharms 1 (7), str. 660 až 665 (1985)).Pharms 1 (7), pp. 660-655 (1985)).
četná řešení navrhovaná v literatuře dosud nevedla k takovému řešeni, které by vyhovovalo podmínkám absorpce a poskytlo bezprostřední obal léčiva po spolknuti a po dalších 24 hodin.Numerous solutions suggested in the literature have not yet resulted in a solution that would meet the conditions of absorption and provide immediate drug packaging upon ingestion and for a further 24 hours.
Účelem vynálezu je navrhnout orální formu takovýchto léčiv, která poskytuje stálou pokrývku po celých 24 hodin při jediné denní dávce i tehdy,’ když tyto sloučeniny jsou málo rozpustné nebo zcela nerozpustné ve vodě. Ovládnuti biodisponibility zahrnuje zpomaleni nebo zrychleni difúze podle potřeby, zejména Však možnost učinit ji pravidelnou.The purpose of the invention is to propose an oral form of such medicaments which provides a permanent blanket for 24 hours at a single daily dose even when these compounds are poorly soluble or completely insoluble in water. Controlling biodisponibility involves slowing or accelerating diffusion as needed, particularly the ability to make it regular.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstata vynálezu spočívá ve volbě specifického proteinového substrátu umožňujícího dosáhnout tohoto cíle.The object of the invention is to select a specific protein substrate to achieve this goal.
Níže uvedený příklad toto prakticky blíže objasňuje.The example below illustrates this in more detail.
Oxodipin, což mathylethylester kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl—4-(2ř, 3'-msthylendioxyfenyl)-3,5—pyridínkarboxylové, popsaný ve francouzském patentovém spise č·. 2,562.069, má vysoký inhibični účinek vůči vápníku, jenž jej Čini vhodným pro aplikaci při léčeni kardiovaskulárních poruch, jako je například vysoký krevní tlak. Přesto však sa jeho malá vodorozpustnost zdála omezovat možnosti jeho využiti ve farmaceutických prostředcích.OXODIPINE which mathylethylester of l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2 ', 3'-msthylendioxyfenyl) -3,5-pyridinecarboxylic acid, as described in French Patent No. ·. No. 2,562,069, has a high calcium inhibitory effect, making it suitable for administration in the treatment of cardiovascular disorders such as high blood pressure. Nevertheless, its low water solubility seemed to limit the possibilities of its use in pharmaceutical compositions.
□enže použití obvyklých solubilizačnich prostředků, jako jsou nsvodná rozpouštědla (napřiklad ethanol), nebo přidání smáčedel neni vždy kompatibilní s aplikaci léčiva in vivo.However, the use of conventional solubilizers, such as non-aqueous solvents (eg ethanol), or the addition of surfactants is not always compatible with the administration of the drug in vivo.
CS 276 556 B6CS 276 556 B5
Zkoumáni kinetiky rozpouštění in vitro, jednak v destilované vodě, jednak v intestinálni tekutině, ukazuje,’ že ee dosáhne zlepšeni již použitím koprecipitátu oxodipinu s polYvinylpyrrolidonem v porovnání s použitím pouhého oxodipinu, jehož rozpouštěni je pomalé a omezené, což se projevuje pomalou a omezenou absorpci in vivo.Examination of the in vitro dissolution kinetics, both in distilled water and in the intestinal fluid, shows that it is already improved by using oxodipine-polyvinylpyrrolidone coprecipitate compared to using only oxodipine, which dissolves slow and limited, resulting in slow and limited absorption in vivo.
Avšak tato tuhá disperze vykazuje nedostatky, uvedené již v popisu dosavadního stavu techniky, které spočívají ve skutečnosti, že se z ni velmi rychle a prudce uvolňuje téměř veškeré množství účinné látky, což nedovoluje dobré zvládnuti biodisponibility po celý den.However, this solid dispersion has the drawbacks already mentioned in the prior art that it releases almost all of the active ingredient very rapidly and violently, which does not allow good control of biodispersibility throughout the day.
Na obr. 1 je znázorněn průběh rychlosti intestinálního rozpouštěni in vivo v lidském organismu dvou přípravků oxodipinu podaných orálně: čistého oxodipinu v podobě prášku a tuhého roztoku“ oxodipinu v pOlyvinylpyrrolidinu, v porovnání s referenčním vodně-alkoholickým roztokem aplikovaným orálně, skýtajícím 100%ní absorpci, přičemž každá z těchto forem obsahuje 20 mg účinné látky. Ze zmíněného grafu je zřejmé, že přáškováj' forma uvolni nanejvýš 20 % z podaných 20 mg, zatímco tuhý roztok uvolni 100 % účinné látky téměř ihned, kteréžto množství se dokonale absorbuje.Figure 1 shows the in vivo rate of intestinal dissolution in the human body of two oxodipine formulations administered orally: pure oxodipine powder and solid oxodipine solution in polyvinylpyrrolidine, compared to a reference aqueous-alcoholic solution administered orally giving 100% absorption each containing 20 mg of active ingredient. It can be seen from the graph that the powder form releases at most 20% of the 20 mg administered, while the solid solution releases 100% of the active ingredient almost immediately, which amount is perfectly absorbed.
Při dalším výzkumu bylo zjištěno, že sdruženi tuhého roztoku oxodipinu (například s polyvinylpyrrolidonem) s proteiny umožňuje získat therapeuticky účinnou soustavu, zajišťující regulováni absorpce a biodisponibility. Z těchto proteinů byly vybrány specificky dva, které umožňuji dosáhnout,1 v rámci zmíněného sdruženi; těchto cílů:Further research has found that combining a solid solution of oxodipine (e.g., polyvinylpyrrolidone) with proteins makes it possible to obtain a therapeutically effective system ensuring regulation of absorption and bioavailability. Specifically, two of these proteins have been selected which make it possible to achieve 1 within said association; the following objectives:
- převést nerozpustné látky do roztoku,’- to convert insoluble substances into solution,
- regulovat uvolňováni rozpustných látek,- to regulate the release of soluble substances,
- poskytnout organismu rychlou dávku (z náplně tablety či tobolky) a regulovanou dávku,’- provide the body with a quick dose (from a tablet or capsule fill) and a controlled dose,
- zlepšit rozpustnost, absorpci a biodisponibilitu in vivo v lidském organismu.- improve the in vivo solubility, absorption and bioavailability of the human body.
Tyto přírodní proteiny se získají extrakci čerstvého mléka zbaveného tuku a jsou v obchodě dostupné pod označením PROSÓBEL L 85 a PROSOBEL L 60.These natural proteins are obtained by the extraction of fresh, de-fat milk and are commercially available under the designations PROSÓBEL L 85 and PROSOBEL L 60.
Oe proto předmětem vynálezu farmaceutický prostředek s regulovatelnou biodisponibilitou účinné látky, který se vyznačuje tim, že zahrnuje derivát dihydropyridinu jakožto inhibitor vápníku,' 20 až 60 % hmot. obvyklých vehikuli a 30 až 60 % hmot. koncentrovaných mléčných proteinů PROSOBEL.Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition with controllable bioavailability of the active ingredient, characterized in that it comprises a dihydropyridine derivative as a calcium inhibitor, 20 to 60% by weight. % of conventional vehicles and 30 to 60 wt. of concentrated milk proteins PROSOBEL.
Oako derivát dihydropyridinu obsahuje prostředek podle vynálezu oxodipin v podobě koprecipitátu oxodipinu s poylvinylpyrrolidonem, nebo nifédipin.The Oako dihydropyridine derivative comprises the composition of the invention oxodipine in the form of a co-precipitate of oxodipine with polyvinylpyrrolidone, or nifedipine.
Prostředek podle vynálezu je výhodně obsažen v tobolce, představující jedinou denní dávku, nebo je v podobě tablety, obsahující jedinou denní dávku.The composition of the invention is preferably contained in a capsule representing a single daily dose or in the form of a tablet containing a single daily dose.
Tato tableta sestává výhodně ze dvou vrstev, z nichž první obsahuje dávku z rychle se uvolňující náplně,’ zatímco druhá vrstva se uvolňuje pomalu.The tablet preferably consists of two layers, the first containing a dose of the rapidly releasing filler, while the second layer releasing slowly.
Příklady provedeni vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Byly vyrobeny tablety a tobolky s oxodipinem nebo jinými dihydropyridiny jako účinnou látkou. Byly aplikovány orálně zdravým dobrovolníkům; plasmatické hodnoty účinné látky byly zjišťovány v pravidelných intervalech.Tablets and capsules were prepared with oxodipine or other dihydropyridines as the active ingredient. They were administered orally to healthy volunteers; the plasma values of the active substance were measured at regular intervals.
Přiklad 1Example 1
Příprava koprecipitátu oxodipinu s polyvinylpyrrolidonemPreparation of oxodipine coprecipitate with polyvinylpyrrolidone
Do reaktoru o objemu 20 litrů se vnese 5800 ml bezvodého ethanolu a pak, za míchání v dílčích dávkách celkem 2600 g polyvinylpyrrolidonu. Reakčni směs se zahřívá až na teplotu přibližně 30 °C k úplnému rozpuštěni polyvinylpyrrolidonu, načež se přidá 650 g oxodipinu. Směs se mirně zahřivá až na teplotu přibližně 80 °C, čimž se ziská čirý roztok, který se ponechá stát.A 20 L reactor was charged with 5800 mL of anhydrous ethanol and then, while stirring in portions, a total of 2600 g of polyvinylpyrrolidone. The reaction mixture is heated up to about 30 ° C to completely dissolve the polyvinylpyrrolidone, then 650 g of oxodipine are added. The mixture is gently heated to about 80 ° C to give a clear solution which is allowed to stand.
CS 276 556 B6CS 276 556 B5
Na stěnách reaktoru se znovu objeví několik krystalů, přidá se 1 litr ethanolu a směs se znovu zahřeje na teplotu 80 °c; aby se tyto krystaly rozpustily. Po rozpuštění ss reakční směe ponechá stát 24 hodiny při teplotě místnosti (přibližně 20 °C), načež se roztok odpaří. Vzniklý produkt se suší několik hodin pří teplotě 80 °C; načež se rozmělni a prošije sítem o velikosti ok 400 ^um.Several crystals reappear on the reactor walls, 1 liter of ethanol is added and the mixture is reheated to 80 ° C; to dissolve these crystals. After dissolution of the reaction mixture, it is allowed to stand at room temperature (about 20 ° C) for 24 hours, then the solution is evaporated. The resulting product was dried at 80 ° C for several hours; and then ground and sieved through a 400 µm sieve.
Spektrometrickou analýzou ultrafialovými paprsky se zjisti toto složenis (350 nm) oxodipin t 19^9 % polyvinylpyrrolidon : 77,6 % zbytkový ethanol : 1200 ppmThe following composition (350 nm) of oxodipine t19-9% polyvinylpyrrolidone: 77.6% residual ethanol: 1200 ppm was determined by ultraviolet ray analysis.
Přiklad 2 .Example 2.
Příprava tobolek obsahujicich 10 mg oxodipinuPreparation of capsules containing 10 mg of oxodipine
Do baňky misiče Turbula ss vnesou složky (A)Ϊ které se pak misi 10 minut za vzniku homogenní směsi. Vzniklá směs ss promisi s mazivy (B) a touto směsi sa náplni tobolky č. 1,Into the flask of the Turbula ss mixer, components (A) nes are introduced which are then mixed for 10 minutes to form a homogeneous mixture. The resulting mixture is blended with lubricants (B) and this mixture is filled with capsule # 1,
Tobolky F (A) Koprecipitát oxodipinu O,“050 g (s obsahem 20 % tj. 10 mg oxodipinu) hydroxypropYlmethylcelulóza 0;018 gCapsules F (A) Oxodipine co-precipitate 0.150 g (containing 20% i.e. 10 mg oxodipine) hydroxypropyl methylcellulose 0.018 g
PROSOBEL L 60 ' O,'113 g kukuřičný škrob 0,014 g laktóza Oj‘O32 gPROSOBEL L 60 'O,' 113 g maize starch 0,014 g lactose Oj‘O32 g
0,227 g (B) mastek (2301 - 2A) 0,0022 g stearát hořečnatý (2493-SW) 0,0022 g0,227 g (B) talc (2301-2A) 0,0022 g magnesium stearate (2493-SW) 0,0022 g
Obsah jedné tobolky 0,2314 gContent of one capsule 0.2314 g
Tobolka GTobolka G
Použije ee týchž množství a týchž složekj avšak PROSOBEL L 60 se nahradí přípravkem PROSOBEL L 85.It will use the same amounts and the same ingredients but PROSOBEL L 60 will be replaced by PROSOBEL L 85.
Přiklad 3Example 3
Vyrobí se tableta o dvou vrstvách, vytvořená fyzikálním spojením (slepením) dvou dílčích tablet; (C) s rychlým uvolňováním a (O) s pomalým uvolňováním, obsahujicich účinnou látku smisenou s obvyklými vahikuly,' a 3 přípravkem PROSOBEL L 85 nebo L 60 (které skýtají obdobné výsledky).A two-layer tablet is formed, formed by physically joining two sub-tablets; (C) rapid release and (O) slow release containing the active ingredient mixed with conventional scales, and 3 with PROSOBEL L 85 or L 60 (which provide similar results).
Celek tvoři therapeutickou soustavu, která dovoluje řízené uvolňovací dávky z náplně a jeji postupné uvolňováni.The whole forms a therapeutic system that allows controlled release doses from the cartridge and its sustained release.
Výhodná složeni těchto dílčích tablet jsou:Preferred compositions of these sub-tablets are:
Dílčí tableta (C) (v hmotnostních procentech) .Partial tablet (C) (in percent by weight).
100100 ALIGN!
CS 276 556 B6CS 276 556 B5
Dílčí tableta (0) v hmotnostních procentech)Partial tablet (0) in percent by weight)
Koprecipitét oxodipinu PROSOBEL (L 85 nebo L 60) hydroxypropYlniethylcelulóza škrob laktozaOxodipine coprecipite PROSOBEL (L 85 or L 60) hydroxypropyl ethylcellulose starch lactose
COMPŘXTOL mastek stearát hořečnatýCOMPŘXTOL talc magnesium stearate
100100 ALIGN!
Dílčí tableta (C) obsahuje například 5 mg oxodipinu a dílčí tableta (0) 10, 15, 20 mg oxodipinu, což umožňuje, aby jednotlivé dávky obsahovaly 15, 20 a 25 mg oxodipinu.The sub-tablet (C) contains, for example, 5 mg of oxodipine and the sub-tablet (0) of 10, 15, 20 mg of oxodipine, allowing the unit doses to contain 15, 20 and 25 mg of oxodipine.
Nové farmaceutické farmy podle vynálezu byly předmětem zkoušek in vitro a in vivo.The novel pharmaceutical farms of the invention have been tested in vitro and in vivo.
Na obr. 1 (Kinetika intestinálniho rozpouštěni in vivo v lidském organismu dvou forem oxodipinu - φ o prášek, + tuhý roztok,' 20%ni; osa X - doba od aplikace, osa Y procenta rozpuštěné substance: výsledky jsou průměrné hodnoty zjištěné u 6 osob) jsou znázorněna, při stejné dávce, procentová množství účinné látky absorbované lidským organismem (intestinálni tekutina), čistého oxodipinu v prášku a v tuhém roztoku koprecipitátu oxodipinu s polyvinylpyrrolidonem (obsahujícího 20 % oxodipinu). Oe patrné, že v případě tuhého roztoku dochází k bezprostřednímu a mohutnému uvolněni oxodipinu (což s sebou přináší již zmíněné sekundární reakce organismu), zatímco v případě čistého oxodipinu nepřekračuje absorpce 20 %) což neni dostatečné.In Fig. 1 (Kinetics of intestinal dissolution in vivo in human organism of two forms of oxodipine - φ o powder, + solid solution, 20% ni; X-axis from time of application, Y-axis percent dissolved substance: results are mean values found in 6 The percentages of active ingredient absorbed by the human body (intestinal fluid), pure oxodipine powder and solid solution of co-precipitate oxodipine with polyvinylpyrrolidone (containing 20% oxodipine) are shown at the same dose. It can be seen that in the case of a solid solution there is an immediate and powerful release of oxodipine (resulting in the aforementioned secondary reactions of the organism), whereas in the case of pure oxodipine the absorption does not exceed 20%) which is not sufficient.
Tobolky F a G (podle přikladu 2) byly podány 6 zdravým dobrovolníkům a plasmatické hodnoty oxodipinu jakož i absorbovaná množství oxodipinu v procentech byla sledována po celých 24 hodin. Výsledky byly porovnány s výsledky získanými s obvyklými farmaceutickými formami (vodně-alkoholický roztok) koprecipitét)’ čistý práškový oxodípín).Capsules F and G (according to Example 2) were administered to 6 healthy volunteers and the oxodipine plasma values as well as the percentage absorbed oxodipine were monitored for 24 hours. The results were compared with those obtained with conventional pharmaceutical forms (aqueous-alcoholic solution) (coprecipite) (pure oxodipine powder).
Na obr. 2 (Oxodipin 10 mg; koprecipitét +) roztok = O; tobolka F a g) tobolka G = O) jsou znázorněny výsledky (průměrná hodnota) dosažené po 3 hodinách) představující maximální koncentraceí jež jsou poloviční v porovnáni s koprecipitátem.In Fig. 2 (Oxodipine 10 mg; coprecipite +) solution = 0; capsule F and g) capsule G = O) shows results (mean value achieved after 3 hours) representing maximum concentrations that are half that of the coprecipitate.
Z obr. 3 (Kinetika rozpouštěni in vivo (průměrné hodnoty) pro tuhý roztok*, pro formy F X a G β z přikladu 2 a pro práškový oxodipin Φ ; osa X » počet hodin od aplikace, osa Y » množství absorbované in vivo v %; nahoře v pravém rohu: Souhrn rozpuštěných fi a nerozpuštěných Q podílů - a) práškový oxodipin; tobolka F, tobolka G, b) tuhý roztok) je patrné) že procenta absorbovaná z tobolek obsahujících PROSOBEL leži uprostřed mezi příliš rychlou absorpci (koprecipitét) a příliš pomalou (prášek), což je důkazem lepší regulovatelnosti absorpce s přípravkem PROSOBEL.From Fig. 3 (In vivo dissolution kinetics (average values) for solid solution *, for FX and G β forms of Example 2 and for powdered oxodipine Φ; X axis »hours after application, Y axis» amount absorbed in vivo in% top right corner: Summary of dissolved a and undissolved Q fractions - (a) oxodipine powder; capsule F, capsule G, b) a solid solution) it is evident) that the percentages absorbed from PROSOBEL-containing capsules lie in the middle between too rapid absorption (coprecipite) and too slow absorption (powder), indicating better control of absorption with PROSOBEL.
Rovněž je z obr. 3 zřejmé) že typ zvoleného přípravku PROSOBEL (L 60 nebo L 85) nemá vliv na výsledky in vivo v lidském organismu.It is also evident from Figure 3 that the type of PROSOBEL selected (L 60 or L 85) does not affect in vivo results in the human body.
Tablety podle přikladu 3 s obsahem 15, 20 a 25 mg oxodipinu byly aplikovány 6 zdravým dobrovolníkům. Na obr. 4 (Oxodipin - průměrná hodnota za stanoveni u 6 osob; plasma; tableta s obsahem 25 mg = 4) tableta s obsahem 20 mg = O - tableta s obsahem 15 mg = Φ) a v Tabulce X je zachycen vývoj plasmatických koncentraci sledovaných po celých 24 hodin. Výsledky jsou porovnány s výsledky ziskanými po orální aplikaci práškového oxodipinu a koprecipitátu.The tablets of Example 3 containing 15, 20 and 25 mg oxodipine were administered to 6 healthy volunteers. Fig. 4 (Oxodipine - mean value for determination in 6 persons; plasma; tablet containing 25 mg = 4) tablet containing 20 mg = O - tablet containing 15 mg = Φ) and Table X shows the development of plasma concentrations monitored for 24 hours. The results are compared with those obtained after oral administration of oxodipine powder and coprecipitate.
CS 276 5S6 B6CS 276 5S6 B6
Tabulka ITable I
Plasmatické koncentrace pozorované po jediné aplikaci tablet s obsahem 15, 20, 25 mg oxodipinu 6 zdravým osobám (průměrná hodnota).Plasma concentrations observed after single administration of 15, 20, 25 mg oxodipine tablets to 6 healthy subjects (mean).
Přiklad s tabletou obsahující 20 mg je porovnán se stejnou dávkou obsaženou ve známých formách (Tabulka II a obr. 5 -Oxidipin- průměrná hodnota ze stanoveni u 6 osobf plasma: koprecipitát = JL, tableta 20 mg = ·, práškový oxodipin ·» · 20 mg).An example of a tablet containing 20 mg is compared to the same dose contained in known forms (Table II and Fig. 5 -Oxidipine- mean value from 6 persons in plasma: co-precipitate = JL, tablet 20 mg = ·, powdered oxodipine · »· 20 mg).
Tabulka IITable II
CS 276 556 B6CS 276 556 B5
Tabulka IX - pokračováníTable IX - continued
Plasmatické koncentrace, pozorované po jediné orální aplikaci tři forem oxodipinu 6 zdravým osobám (průměrná hodnota).Plasma concentrations observed after a single oral administration of three forms of oxodipine to 6 healthy subjects (mean).
tohoto porovnáni vyplývá, že hodnoty dosažené s regulovaným uvolňováním leži prakticky mezi hodnotami zjištěnými u dvou známých forem (obr. 5) a jsou dokonale regulovány .v průběhu čtyřiadvacetihodinového období. Zejména je zřejmé, že v době kratší než jedna hodina vyvolá koprecipitát v krvi koncentraci 95 ng.ml”1 séra a že na obr. 5 je z technických důvodů znázorněna příslušná křivka teprve od 1 hodiny 5 minut (43 ng.ml ^).This comparison shows that the values achieved with controlled release lie practically between the values found in the two known forms (FIG. 5) and are perfectly controlled over a 24 hour period. In particular, it is evident that in less than one hour, the blood co-precipitate induces a serum concentration of 95 ng.ml -1 and that, for technical reasons, the corresponding curve is only shown from 1 hour 5 minutes (43 ng.ml -1).
Analýza výsledků potvrzuje (obr. 6 - Oxodipin: průměrná hodnota ze stanoveni u 6 osob; koprecipitát =M, tableta 20 mg », práškový oxodipin = ·) dobrou regulovatelnost rozpouštění-absorpce účinné látky z tablety.Analysis of the results confirms (Fig. 6 - Oxodipine: mean value from 6 persons; co-precipitate = M, 20 mg tablet, powdered oxodipine = ·) good controllability of dissolution-absorption of the active substance from the tablet.
CS 276 556 B6CS 276 556 B5
Tabulka IIITable III
Z výsledků uvedených v Tabulce III vyplývá, že biodisponibilita každé ze zmíněných forem je úplná u koprecipitátu (100 %), nízká u práškového oxodipinu (31 %) a vynikající u tablet (86 až 92 %) po uplynuti 12 hodin.The results shown in Table III show that the bioavailability of each of these forms is complete for co-precipitate (100%), low for oxodipine powder (31%) and excellent for tablets (86-92%) after 12 hours.
Tyto výsledky byly porovnány s výsledky, dosaženými při zkouškách s jinými dihydropyridiny, zejména s nifadipinem.These results were compared with those obtained with other dihydropyridines, especially nifadipine.
Z diagramu na obr. 7 (Kinetika rozpouštěni in vitro shodných prostředků obsahujících oxodipin (--) a nifedipin (---), sdružených s přípravkem PROSOBEL (dole) a bez něho (nahoře): osa X = čas, osa Y = % rozpuštěné substance) vyplývá shodné chováni při použiti oxodipinu a nifedipinu. Rychlosti rozpouštěni, velmi rychlé u obou těchto dihydropyridinů (v surovém stavu u nifedipinu, velmi dobře rozpustného ve vodě, a v koprecipitovaném stavu u oxodipinu), jsou regulovány přidavkem přípravku PROSOBEL, ve stejných formulacích jako v příkladech 2 a 3.From the diagram in Figure 7 (In vitro dissolution kinetics of identical formulations of oxodipine (-) and nifedipine (---) associated with and without PROSOBEL (bottom): X-axis = time, Y-axis =% solubility of oxodipine and nifedipine. The dissolution rates, very fast for both of these dihydropyridines (raw state for nifedipine, very soluble in water, and coprecipitated state for oxodipine), are controlled by the addition of PROSOBEL, in the same formulations as in Examples 2 and 3.
Z toho je možno usoudit, že PROSOBEL zpomaluje, což je velmi překvapivé pro odborníka, rozpouštěni dihydropyridinů ve vodném prostředí a umožňuje připravit nové a originální farmaceutické formy dihydropyridinů s regulovatelnou biodisponibilitou.From this it can be concluded that PROSOBEL slows down, which is very surprising for the person skilled in the art, the dissolution of dihydropyridines in an aqueous medium and makes it possible to prepare new and original pharmaceutical forms of dihydropyridines with adjustable bioavailability.
Vynález samozřejmě neni omezen na uvedené přiklady; je dokonale použitelný a účinný, at má směs obsahující PROSOBEL podobu granuli, tobolek nebo jakoukoliv tuhou nebo polotuhou formu vhodnou pro orální aplikaci, jako například mukoadhezivni nébo pastovitóu, nebo i podobu suspenze. Zkušenost ukázala, že podle typu uvažované formy nebo podle vodorozpustCS 276 556 B6 nosti použité účinné látky umožňuje přídavek 10 až 70 % přípravku PROSOBEL přizpůsobit biodfcponibilitu léčiva požadovaným plasmatickým hodnotám.Of course, the invention is not limited to the examples given; it is perfectly usable and effective whether the composition comprising PROSOBEL is in the form of granules, capsules or any solid or semi-solid form suitable for oral administration, such as mucoadhesive or pasty, or even a suspension. Experience has shown that the addition of 10 to 70% of PROSOBEL allows the drug's bioavailability to be adjusted to the required plasma levels, depending on the type of form or the water solubility of the active ingredient used.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8910605A FR2650502B1 (en) | 1989-08-07 | 1989-08-07 | NEW ORAL GALENIC FORM IMPROVING BIOAVAILABILITY |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS383890A3 CS383890A3 (en) | 1992-06-17 |
| CS276556B6 true CS276556B6 (en) | 1992-06-17 |
Family
ID=9384532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903838A CS276556B6 (en) | 1989-08-07 | 1990-08-03 | Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0412877A1 (en) |
| JP (1) | JPH0377819A (en) |
| KR (1) | KR910004181A (en) |
| CN (1) | CN1049455A (en) |
| AU (1) | AU631235B2 (en) |
| CA (1) | CA2022447A1 (en) |
| CS (1) | CS276556B6 (en) |
| DD (1) | DD297332A5 (en) |
| DE (1) | DE4023136A1 (en) |
| FI (1) | FI903885A0 (en) |
| FR (1) | FR2650502B1 (en) |
| GB (1) | GB2234898A (en) |
| HU (1) | HU204997B (en) |
| IE (1) | IE902629A1 (en) |
| IL (1) | IL95105A0 (en) |
| IN (1) | IN170789B (en) |
| LU (1) | LU87777A1 (en) |
| MA (1) | MA21923A1 (en) |
| NO (1) | NO903442L (en) |
| NZ (1) | NZ234593A (en) |
| OA (1) | OA09301A (en) |
| PE (1) | PE491A1 (en) |
| PT (1) | PT94823A (en) |
| TN (1) | TNSN90111A1 (en) |
| ZA (1) | ZA905886B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59309678D1 (en) * | 1992-01-17 | 1999-08-05 | Alfatec Pharma Gmbh | Process for the preparation of active ingredient-containing powders, granules or pellets with a framework of hydrophilic macromolecules and their use |
| DE4221880A1 (en) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Alfatec Pharma Gmbh | Solid and liquid solutions of poorly water-soluble drugs |
| KR20030089147A (en) * | 2002-05-16 | 2003-11-21 | 슈라펫 주식회사 | Water bottle for pet |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE854414C (en) * | 1949-04-26 | 1952-11-04 | Dieter Dr Med Ellenbeck | Process for the production of injectable solutions of more or less poorly soluble medicaments |
| GB715874A (en) * | 1952-10-03 | 1954-09-22 | Horlicks Ltd | A tablet for use in treating peptic ulcers |
| GB906422A (en) * | 1958-05-02 | 1962-09-19 | Wellcome Found | Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations |
| US3015611A (en) * | 1959-08-25 | 1962-01-02 | Nysco Lab Inc | Low density whey-bound tablets |
| GB1063872A (en) * | 1962-08-11 | 1967-03-30 | Wellcome Found | Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical compositions |
| US3594467A (en) * | 1968-10-09 | 1971-07-20 | Richardson Merrell Inc | Long-lasting troche |
| US3922379A (en) * | 1973-12-17 | 1975-11-25 | Abbott Lab | Microencapsulation process |
| US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| CA1184492A (en) * | 1981-01-14 | 1985-03-26 | Masataka Morishita | Preparation having excellent absorption property |
| FR2524312B1 (en) * | 1982-04-01 | 1985-10-04 | Tech Cuir Centre | NOVEL FORMS OF MICRO-ENCAPSULATION OF DRUG SUBSTANCES BY HOMOGENEOUS LAYERS OF NATIVE COLLAGEN |
| JPS59101423A (en) * | 1982-12-02 | 1984-06-12 | Takada Seiyaku Kk | Novel solid pharmaceutical preparation of nifedipine |
| CA1249968A (en) * | 1984-04-05 | 1989-02-14 | Kazuo Kigasawa | Ointment base |
| US4670251A (en) * | 1984-05-30 | 1987-06-02 | Igene Biotechnology, Inc. | Microcrystalline tableting excipient derived from whey |
| NZ217844A (en) * | 1985-10-11 | 1989-10-27 | Sumitomo Pharma | A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin |
| IL78017A (en) * | 1986-03-03 | 1989-06-30 | Yissum Res Dev Co | Sustained release tablets of theophylline |
| DE3702105A1 (en) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Bayer Ag | PARENTERAL SOLUTION |
| WO1988006457A1 (en) * | 1987-03-04 | 1988-09-07 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Medicinal composition containing albumin as carrier and process for its preparation |
| CA1324083C (en) * | 1987-03-09 | 1993-11-09 | Tetsu Miyoshi | Pharmaceutical preparations containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
| DK179687D0 (en) * | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Farma Food As | PREPARATION |
| ATE90205T1 (en) * | 1987-09-08 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | WATER-INSOLUBLE CYTOKINS. |
-
1989
- 1989-08-07 FR FR8910605A patent/FR2650502B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-07-17 IL IL95105A patent/IL95105A0/en unknown
- 1990-07-18 IE IE262990A patent/IE902629A1/en unknown
- 1990-07-19 IN IN578/MAS/90A patent/IN170789B/en unknown
- 1990-07-20 NZ NZ234593A patent/NZ234593A/en unknown
- 1990-07-20 DE DE4023136A patent/DE4023136A1/en not_active Withdrawn
- 1990-07-26 ZA ZA905886A patent/ZA905886B/en unknown
- 1990-07-26 PT PT94823A patent/PT94823A/en not_active Application Discontinuation
- 1990-08-01 LU LU87777A patent/LU87777A1/en unknown
- 1990-08-01 CA CA002022447A patent/CA2022447A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-01 EP EP90402199A patent/EP0412877A1/en not_active Withdrawn
- 1990-08-02 MA MA22193A patent/MA21923A1/en unknown
- 1990-08-03 GB GB9017144A patent/GB2234898A/en not_active Withdrawn
- 1990-08-03 PE PE1990173269A patent/PE491A1/en unknown
- 1990-08-03 CS CS903838A patent/CS276556B6/en unknown
- 1990-08-04 KR KR1019900011979A patent/KR910004181A/en not_active Application Discontinuation
- 1990-08-06 OA OA59830A patent/OA09301A/en unknown
- 1990-08-06 AU AU60239/90A patent/AU631235B2/en not_active Ceased
- 1990-08-06 JP JP2209061A patent/JPH0377819A/en active Pending
- 1990-08-06 NO NO90903442A patent/NO903442L/en unknown
- 1990-08-06 DD DD90343250A patent/DD297332A5/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 HU HU904909A patent/HU204997B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 CN CN90106874A patent/CN1049455A/en active Pending
- 1990-08-06 FI FI903885A patent/FI903885A0/en not_active Application Discontinuation
- 1990-08-07 TN TNTNSN90111A patent/TNSN90111A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS383890A3 (en) | 1992-06-17 |
| ZA905886B (en) | 1991-04-24 |
| LU87777A1 (en) | 1990-12-11 |
| DD297332A5 (en) | 1992-01-09 |
| HU204997B (en) | 1992-03-30 |
| MA21923A1 (en) | 1991-04-01 |
| EP0412877A1 (en) | 1991-02-13 |
| FR2650502A1 (en) | 1991-02-08 |
| IN170789B (en) | 1992-05-23 |
| CN1049455A (en) | 1991-02-27 |
| PT94823A (en) | 1991-04-18 |
| IL95105A0 (en) | 1991-06-10 |
| CA2022447A1 (en) | 1991-02-08 |
| NZ234593A (en) | 1993-04-28 |
| FR2650502B1 (en) | 1994-05-27 |
| OA09301A (en) | 1992-09-15 |
| HUT55230A (en) | 1991-05-28 |
| FI903885A0 (en) | 1990-08-06 |
| KR910004181A (en) | 1991-03-28 |
| IE902629A1 (en) | 1991-02-27 |
| HU904909D0 (en) | 1991-01-28 |
| TNSN90111A1 (en) | 1991-03-05 |
| DE4023136A1 (en) | 1991-02-14 |
| NO903442L (en) | 1991-02-08 |
| NO903442D0 (en) | 1990-08-06 |
| PE491A1 (en) | 1991-01-26 |
| GB2234898A (en) | 1991-02-20 |
| GB9017144D0 (en) | 1990-09-19 |
| AU6023990A (en) | 1991-02-07 |
| JPH0377819A (en) | 1991-04-03 |
| AU631235B2 (en) | 1992-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0142561B1 (en) | Long-acting nifedipine preparation | |
| DE60118008T2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH AMLODIPINMALEAT | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| HU230771B1 (en) | Sustained release vitamin composition | |
| AU2001290354A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| US6100274A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions | |
| EA019614B1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof | |
| PT85128B (en) | METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING AS ACTIVE INGREDIENT 4- (1-METHYL-4-PYRIDYLIDENE) -4H-BENZO- {4,5} CYCLOHEPTA (1,2-B) -THIOFENE-10 (9H) - ONA | |
| CA2764172A1 (en) | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| JPH03500288A (en) | Extended release nifedipine formulation | |
| CA2325014C (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions | |
| JPS63310827A (en) | Sustained release pharmaceutical containing nicotinic aid derivative as principal agent | |
| CS276556B6 (en) | Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component | |
| KR100590622B1 (en) | Stabile compositions comprising levosimendan and alginic acid | |
| WO2008149201A2 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| JPS58213712A (en) | Pp-1466-containing pharmaceutical preparation having prolonged effect | |
| JP2023183350A (en) | Lacosamide solid preparation | |
| KR950007229B1 (en) | Pharmacentical compositions containing ketotifen | |
| JPS59184126A (en) | Medicinal composition containing 2,6-bis-diethanolamino-4, 8-dipiperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidine | |
| CZ12025U1 (en) | Pharmaceutical preparations containing amlodipine maleate and use thereof | |
| KR20030070594A (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| PL199813B1 (en) | Prolonged release oral solid pharmaceutical acebutolol preparation and method of its production | |
| KR20080037425A (en) | Composition with improved photostability |