DD297332A5 - NEW ORAL DRUG PREPARATION TO IMPROVE AVAILABILITY - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Arzneizubereitung zur Verbesserung der Bioverfuegbarkeit eines Medikamentes. Der Einbau natuerlicher Proteine in die Zusammensetzung hat eine kontrollierbare Freisetzung des Wirkstoffes zur Folge. Das macht Formen mit Einheitsdosen moeglich, die vor allem bei den Dihydropyridinen anwendbar sind, die calciumantagonistische Eigenschaften besitzen. Diese Sonderformen koennen zur Durchfuehrung taeglicher therapeutischer Einnahmen verwendet werden.The invention relates to a novel pharmaceutical preparation for improving the bioavailability of a medicament. The incorporation of natural proteins into the composition results in a controllable release of the active ingredient. This makes forms with unit doses possible, which are especially applicable to the dihydropyridines which have calcium antagonistic properties. These special forms can be used to carry out daily therapeutic revenues.
Description
Hierzu 7 Seiten ZeichnungenFor this 7 pages drawings
insbesondere derer, die die Klasse der Calciumhemmer bilden, zu beherrschen.especially those who form the class of calcium inhibitors.
jedoch durch Probleme der In-vivo-Auf lösung, also in wäßrigem Milieu eingeschränkt wird.However, is limited by problems of in vivo solution, ie in an aqueous environment.
ausreichenden Plasmaspiegeln anpassen zu können.be able to adjust sufficient plasma levels.
dem französischen Patent 2.565.822 beschrieben ist. Die sich ergebende Dispersion, die mit herkömmlichen Arzneiträgern inFrench Patent 2,565,822. The resulting dispersion, which is compatible with conventional excipients in
schnelle Abgabe des Medikamentes, wenn dieses in den Magen gelangt", sofern diese für gastrointestinale Absorption durcheinen Fettsäureglycorinester oder durch einen Enteroüberzug geschützt wurde. Diese schnelle Abgabe hat im allgemeinenrapid delivery of the drug when it enters the stomach, "provided it has been protected for gastrointestinal absorption by a fatty acid glycine ester or by an enteric coating
klebrige, schwer gewinnbare und folglich industriell schwer nutzbare Substanzen erhalten („Stability Problems under specialconsideration of solid dispersion of drugs", S.T.P.Pharma 1 |7] 660-665 (1985)).sticky, difficult-to-recover and thus industrially difficult-to-use substances ("Stability Problems under specialconsideration of solid dispersion of drugs", S.T.P.Pharma 1 | 7] 660-665 (1985)).
-2- 237 332-2- 237 332
Mit den zahlreichen, in der Literatur vorgeschlagenen Lösungen ist es bis zum heutigen Tage nicht gelungen, die Absorptionsbedingungen zu erfüllen, durch die eine sofortige Wirkung dps Medikamentes nach Einnahme und regelmäßig fortdauernd über 24 Stunden erreicht wird.With the numerous solutions proposed in the literature, it has not been possible to date to meet the absorption conditions which provide an immediate effect of the drug after ingestion and regularly lasting over 24 hours.
Gegenstand dieser Erfindung ist, eine orale Form solcher Medikamente vorzuschlagen, durch di ι eine konstante Wirkung über 24 Stunden bei einer einzigen täglichen Einnahme erzielt wird, auch wenn diese Bestandteile wer ig oder gar nicht in Wasser löslich sind. Die Beherrschung der Bioverfügbarkeit verlangt je nach dem Fall die Verlangsamung ο Jc; die Beschleunigung, vor allem aber, die Regelmäßigkeit der Diffusion.The object of this invention is to propose an oral form of such medicaments by which a constant effect is obtained over a period of 24 hours with a single daily intake, even if these constituents are soluble in water or not at all. The control of bioavailability requires, depending on the case, the slowdown ο Jc; the acceleration, but above all, the regularity of the diffusion.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die praktische Bedeutung. Das im französischen Patent Nr. 2.562.069 beschriebene Oxodipiri (oder 1,4-Dihydro-4-(2'-,3'-methylendioxyphenyl)-methyl- und ethyl-3,5-pyridindicarboxvlat) hat eine starke calchemmende Wirkung gezeigt, die bei der Behandlung kardiovaskulärer Störungen, wie zum Beispiel Hypertonie, eingesetzt werden kann. Seine geringe Wasserlöslichkejt scheint jedoch seine Verwendungsmöglichkeiten bei pharmazeutischen Zusammensetzungen einzuschränken.The following example illustrates the practical meaning. Oxodipiri (or 1,4-dihydro-4- (2 '-, 3'-methylenedioxyphenyl) -methyl- and ethyl-3,5-pyridinedicarboxlate) described in French Patent No. 2,562,069 has shown a strong calchemizing effect. which can be used in the treatment of cardiovascular disorders, such as hypertension. Its low solubility in water, however, appears to limit its uses in pharmaceutical compositions.
Die Verwendung herkömmlicher Lösungsmittel, wie zum Beispiel nichtwäßriger Lösungsmittel (zum Beispiel Ethanol) oder die Beigabe von Netzmitteln ist mit einer In-vivo-Verabreichung nun aber nicht immer vereinbar.The use of conventional solvents such as non-aqueous solvents (for example, ethanol) or the addition of wetting agents is now not always compatible with in vivo administration.
Die Untersuchung der In-vitro-Lösungskinetik, die einerseits in destilliertem Wasser und andererseits in Darmsaft durchgeführt wurde, zeigt, daß bereits eine Verbesserung erzielt wird, wenn ein Oxodipin-polyvinylpyrrolidoncopräzipitat anstatt des reines Oxodipins verwendet wird, dessen Lösung langsam und verläuft, was sich in einer langsamen und begrenzten In-vivo-Absorption ausdrückt.The investigation of the in vitro dissolution kinetics, which was carried out on the one hand in distilled water and on the other hand in intestinal juice, shows that an improvement is already achieved when an oxodipine-polyvinylpyrrolidone coprecipitate is used instead of pure oxodipin, the solution of which is slow and runs, which expressed in a slow and limited in vivo absorption.
Diese feste Dispersion weist jedoch die bereits bei bekannten Verfahren hervorgehobenen Unzulänglichkeiten auf, das heißt, daß sie sehr schnell und intensiv fast den gesamten Wirkstoff freisetzt, wodurch keine gute Beherrschung der Bioverfügbarkeit über einen Tag hinweg möglich wird.However, this solid dispersion has the deficiencies already highlighted in known processes, that is, it releases very fast and intensively almost all of the drug, thereby failing to provide good control of bioavailability over one day.
Figur 1 zeigt die intestinale In-vivo-Lösungskinetik beim Menschen von zwei Oxodipinpräparaten, die oral verabreicht wurden:Figure 1 shows in vivo human intestinal in vivo dissolution kinetics of two oxodipine preparations administered orally:
„Pulver" aus reinem Oxodipin und „feste Oxodipinlösung" in Polyvinylpyrrolidon gegenüber einer oralen hydroalkoholischen Bezugslösung, die eine 100%ige Absorption erbringt, wobei jede Form eine Dosis von 20mg Wirkstoff enthielt. Es ist ersichtlich, daß das „Pulver" höchstens 20% dor verabreichten 20mg freisetzt, während die „feste Lösung" 100% freisetzt, die beinahe sofort vollständig absorbiert werden.Pure oxodipine "powder" and "oxodipine solid solution" in polyvinylpyrrolidone versus an oral hydroalcoholic reference solution which provides 100% absorption, each containing a dose of 20mg of active ingredient. It can be seen that the "powder" releases at most 20% of the administered 20 mg, while the "solid solution" releases 100%, which are almost completely absorbed almost immediately.
Der Anmelder hat im Verlauf seiner Forschungen herausgefunden, daß durch eine Kombination einer festen Lösung (von Oxodipin mit Polyvinylpyrrolidon zum Beispiel) mit Proteinen ein zufriedenstellendes therapeutisches System erzielt werden konnte, das die Kontrolle der Absorption und der Bioverfügbarkeit gewährleistet. Bei diesen Proteinen haben sich zwei besonders herauskristallisiert, da es mit ihnen innerhalb dieser Kombination möglich ist, die folgenden Ziele zu erreichen:Applicant has discovered in the course of his research that by combining a solid solution (of oxodipin with polyvinylpyrrolidone, for example) with proteins a satisfactory therapeutic system could be achieved which would ensure control of absorption and bioavailability. Two of these proteins have emerged particularly well, since within this combination it is possible to achieve the following goals:
- Lösen der unlöslichen Bestandteile- Dissolving the insoluble constituents
- Kontrolle der Freisetzung löslicher Bestandteile- Control of the release of soluble constituents
- Verfügbarkeit für den Organismus einer schnellen (Applikations-) Dosis und einer kontrollierten Dosis- Availability for the organism of a fast (application) dose and a controlled dose
- Verbesserung der In-vivo-Auflösung, -Absorption und -Bioverfügbarkeit beim Menschen.- Improvement of in vivo dissolution, absorption and bioavailability in humans.
Diese natürlichen Proteine werden entrahmter Frischmilch entnommen und sind unter dem Namen PROSOBEL-L85 und PROSOBEL-L60 im Handel.These natural proteins are taken from skimmed fresh milk and are commercially available under the names PROSOBEL-L85 and PROSOBEL-L60.
Es wurden Tabletten und Gelatinekapseln mit Oxodipin oder anderen Dihydropyridinen als Wirkstoff hergestellt. Dann wurden sie gesunden, freiwilligen Personen oral verabreicht; die Wirkstoffplasma-Spiegel wurden in regelmäßigen Abständen kontrolliert.Tablets and gelatin capsules with oxodipine or other dihydropyridines as active ingredient were prepared. Then they were given to healthy volunteers orally; the drug plasma levels were controlled at regular intervals.
Herstellung eines Oxodipin-Polyvlnylpyrrolldon-CopräzlpltatsPreparation of an Oxodipine Polyvinylpyrrolidone Coprugate
In einen 20-l-Reaktionsbehälter werden 5800ml reines Ethanol gegeben, danach werden portionsweise unter Rühren 2600g Polyvinylpyrrolidon hinzugefügt. Es wird auf ungefähr 3O0C erwärmt, um alles aufzulösen, dann werden 650g Oxodipin hinzugefügt. Das ganze wird langsam auf i-ngefähr 8O0C erhitzt, um eine vollständige Lösung zu erreichen, und stehengelassen.5800 ml of pure ethanol are added to a 20 l reaction vessel, after which 2600 g of polyvinylpyrrolidone are added in portions with stirring. It is heated to about 3O 0 C to dissolve everything, then 650g Oxodipin be added. The whole is heated slowly to i-ngefähr 8O 0 C to achieve complete solution and allowed to stand.
Einige Kristalle haben sich an den Wände:. Jes Ballons zurückgebildet. Es wird 1 Liter Ethanol hinzugefügt und das ganze erneut auf 8O0C erhitzt, um das Produkt zu lösen. Es wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur (ungefähr 2O0C) ruhen gelassen, und dann wird die Lösung verdampft. Das erhaltene Produkt wird mehrere Stunden bei 800C getrocknet, gemahlen und dann mit einem Sieb von 400 pm gesiebt.Some crystals have been on the walls :. Jes balloons regressed. It is added 1 liter of ethanol and the whole again heated to 8O 0 C to dissolve the product. It is 24 hours at ambient temperature (about 2O 0 C) allowed to stand, and then the solution is evaporated. The resulting product is dried for several hours at 80 0 C, ground and then sieved with a sieve of 400 pm.
Die Dosierung durch UV-Spektrometrie erbrachte die folgenden Ergebnisse (360nm) OXOPIDIN: 19,9% PVP: 77,6% Ethanolrest: 1200 ppmDosing by UV spectrometry gave the following results (360 nm) OXOPIDIN: 19.9% PVP: 77.6% Ethanol residue: 1200 ppm
Herstellung von Gelatinekapseln mit 20mg OxodipinPreparation of gelatin capsules with 20mg oxodipine
In den Behälter eines Mischgerätes „Turbula" werden die Bestandteile (A) eingebracht und 10 Minuten lang homogenisiert.In the container of a mixer "Turbula" the ingredients (A) are introduced and homogenized for 10 minutes.
Es wird mit den Schmiermittelbestandteilen (B) gemischt, und mit diesem Gemisch werden Gelatinekapseln Nr. 1 gefüllt.It is mixed with the lubricant ingredients (B), and gelatin capsules No. 1 are filled with this mixture.
Für eine Gelatinekapsel mit einem Inhalt von 0,2314gFor a gelatin capsule with a content of 0.2314g
Es werden die gleichen Mengen und die gleichen Bestandteile verwendet, PROSOBEL L60 wird jedoch durch PROSOBEL-L85 ersetzt.The same quantities and components are used, but PROSOBEL L60 is replaced by PROSOBEL-L85.
für schnelle Freisetzung und (D) für langsame Freisetzung gebildet wird und die den Wirkstoff enthält, dem herkömmlicheis formed for rapid release and (D) for slow release and which contains the active ingredient, the conventional
ermöglicht.allows.
100100
reines Oxodipin (Pulver) und in fester Lösung von Oxodipin-Polyvinylpyrrolidonsopräzipitat (mit 20% Oxodipin) aus. Es isterkennbar, daß im Fall der festen Lösung eine sofortige und massive Oxodipin-Freisetzung erfolgt (was die bereitsbeschriebenen Nebenreaktionen hervorrief), während im Fall des reinen Oxodipins nicht mehr als eine 20%ige Absorptionerreicht wurde, was ungenügend ist.pure oxodipine (powder) and in solid solution of oxodipine-Polyvinylpyrrolidonsopräzipitat (with 20% oxodipine). It can be seen that in the case of the solid solution an immediate and massive oxodipine release occurs (which elicited the side reactions already described), whereas in the case of pure oxodipine no more than 20% absorption was achieved, which is insufficient.
sowie der Prozentsatz an absorbiertem Oxodipin wurden über den gesamten Zeitraum von 24 Stunden kontrolliert. Dieand the percentage of oxodipine absorbed were monitored over the entire 24 hour period. The
(Copräzipitat) oder zu langsamen Absorption (Pulver) liegen, was der Beweis für eine bessere Absorptionskontrolle mit(Coprecipitate) or too slow absorption (powder), which is proof of better absorption control with
beeinflußt.affected.
kontrolliert wurde. Die Ergebnisse werden mit denen verglichen, die nach Verabreichung des Pulvers und des Copräzipitats auforalem Wege erhalten werden.was controlled. The results are compared with those obtained by oral administration after administration of the powder and coprecipitate.
festzustellen, daß das Copräzipitat in weniger als einer Stunde zu einer Blutkonzentration von 95ng/ml Serum führt und daßdetermine that the coprecipitate leads to a blood concentration of 95 ng / ml serum in less than one hour and that
gleichen Mengen wie in Beispiel 2 und 3 beherrscht.the same quantities as in Examples 2 and 3 dominated.
verlangsamt und die Erzielung ursprünglicher und neuer pharmazeutischer Formen von Dihydropyridinen mit kontrollierterslows down and the achievement of original and new pharmaceutical forms of dihydropyridines with controlled
Natürlich soll durch die aufgeführten Beispiele die Erfindung nicht eingeschränkt werden, die voll anwendbar und wirksam ist, wenn die PROSOBEL enthaltende Mischung in Form von Granulaten, Kapseln oder in jeglicher anderen festen oder halbfesten Form, wie zum Beispiel als Schleimhautgel oder als Paste oder auch als Suspension, vorliegt. Je nach der betrachteten Form oder je nach Wasserlöslichkeit des eingesetzten Wirkstoffes hat das Experiment gezeigt, daß durch die Zugabe von 10 bis 70% PROSOBEL die Bioverfügbarkeit d6s Medikamentes den gewünschten Plasmaspiegeln angepaßt werden kann.Of course, the examples set forth are not intended to limit the invention, which is fully applicable and effective when the PROSOBEL-containing mixture is in the form of granules, capsules or in any other solid or semi-solid form, such as mucous membrane gel or paste or as well Suspension, is present. Depending on the form considered or depending on the water solubility of the active ingredient used, the experiment has shown that the addition of 10 to 70% PROSOBEL the bioavailability d6s drug can be adapted to the desired plasma levels.
Plasmakonzentration, die nach einmaliger Gabe der Tabletten mit 15,20,25mg bei β gesunden Personen beobachtet wurden (Mittel). Tabelle IlPlasma concentration observed after single administration of the 15,20,25mg tablets in healthy individuals (mean). Table II
Plasmakonzentrationen, die nach einmaliger oraler Gabe von droi Oxodipin-Formen bei 6 gesunden Personen beobachtet wurden (Durchschnitt).Plasma levels observed after single oral administration of droi oxodipine forms in 6 healthy subjects (mean).
Dosisprozente, die nach Absorption und Leberpassage in den Organismus übergegangen sindDose percentages which have passed into the organism after absorption and passage through the liver
Fig. 1: Kinetik der intestinalen In-vivo-Lösung zweier Oxodipinpräparate beim Menschen. (Mittlere Ergebnisse bei 6 Personen)Fig. 1: Kinetics of intestinal in vivo solution of two oxodipine preparations in humans. (Mean results for 6 people)
1 %gelöst 2 feste Lösung (20%) 3 Pulver1% dissolved 2 solid solution (20%) 3 powder
Fig. 2: 1 Mittlere Versuchsperson 2 Copräzipitat 3 Lösung 4 Form F 5 Form G 6 Zeit Fig. 3: Mittlere KinetikenFig. 2: 1 Mean subject 2 Coprecipitate 3 Solution 4 Form F 5 Form G 6 Time Fig. 3: Mean kinetics
1 % in-vivo absorbiert 2 Pulver 3 feste Lösung 4 gelöst (%) 5 ungelöst (%) In-vivo-Lösungskinetiken in Abhängigkeit von der festen Lösung ( ) der Formen F (♦) und G (O) nach Beispiel 2 und des Pulvers «>)·1% in vivo absorbs 2 powders 3 solid solution 4 dissolved (%) 5 undissolved (%) In vivo solution kinetics depending on the solid solution () of forms F (♦) and G (O) according to Example 2 and of Powder «>) ·
Die Darstellung dergelösten und ungelösten Gesamtanteile befindet sich für jede der Formen oben rechts. Fig. 4: 1 Mittel η = 6 Versuchspersonen 2 Tablette 25 mg 3 Tablette 20 mg 4 Tablette 15 mg Figur5-6: 1 Mitteln = 6Versuchspersonen 2 Copräzipitat 3 Tablette20mg 4 Pulver20mg Fig. 7: In-vitro-Lösungskinetiken in Abhängigkeit von der Zeit bei gleichen Oxodipin- und Nifedipin-Präparaten mit PROSOBEL (unten oder ohne PROSOBEL (oben)The representation of the dissolved and unresolved total shares is for each of the shapes in the upper right corner. Fig. 4: 1 mean η = 6 subjects 2 tablet 25 mg 3 tablet 20 mg 4 tablet 15 mg Fig. 5-6: 1 means = 6 subjects 2 coprecipitate 3 tablet 20mg 4 powder 20mg Fig. 7: In vitro solution kinetics as a function of time for the same oxodipine and nifedipine preparations with PROSOBEL (below or without PROSOBEL (top)
1 % gelöst 2 Zeit1% solved 2 time
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