DD297332A5 - Neue orale arzneizubereitung zur verbesserung der verfuegbarkeit - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Arzneizubereitung zur Verbesserung der Bioverfuegbarkeit eines Medikamentes. Der Einbau natuerlicher Proteine in die Zusammensetzung hat eine kontrollierbare Freisetzung des Wirkstoffes zur Folge. Das macht Formen mit Einheitsdosen moeglich, die vor allem bei den Dihydropyridinen anwendbar sind, die calciumantagonistische Eigenschaften besitzen. Diese Sonderformen koennen zur Durchfuehrung taeglicher therapeutischer Einnahmen verwendet werden.
Description
Hierzu 7 Seiten Zeichnungen
insbesondere derer, die die Klasse der Calciumhemmer bilden, zu beherrschen.
jedoch durch Probleme der In-vivo-Auf lösung, also in wäßrigem Milieu eingeschränkt wird.
ausreichenden Plasmaspiegeln anpassen zu können.
dem französischen Patent 2.565.822 beschrieben ist. Die sich ergebende Dispersion, die mit herkömmlichen Arzneiträgern in
schnelle Abgabe des Medikamentes, wenn dieses in den Magen gelangt", sofern diese für gastrointestinale Absorption durcheinen Fettsäureglycorinester oder durch einen Enteroüberzug geschützt wurde. Diese schnelle Abgabe hat im allgemeinen
klebrige, schwer gewinnbare und folglich industriell schwer nutzbare Substanzen erhalten („Stability Problems under specialconsideration of solid dispersion of drugs", S.T.P.Pharma 1 |7] 660-665 (1985)).
-2- 237 332
Mit den zahlreichen, in der Literatur vorgeschlagenen Lösungen ist es bis zum heutigen Tage nicht gelungen, die Absorptionsbedingungen zu erfüllen, durch die eine sofortige Wirkung dps Medikamentes nach Einnahme und regelmäßig fortdauernd über 24 Stunden erreicht wird.
Gegenstand dieser Erfindung ist, eine orale Form solcher Medikamente vorzuschlagen, durch di ι eine konstante Wirkung über 24 Stunden bei einer einzigen täglichen Einnahme erzielt wird, auch wenn diese Bestandteile wer ig oder gar nicht in Wasser löslich sind. Die Beherrschung der Bioverfügbarkeit verlangt je nach dem Fall die Verlangsamung ο Jc; die Beschleunigung, vor allem aber, die Regelmäßigkeit der Diffusion.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die praktische Bedeutung. Das im französischen Patent Nr. 2.562.069 beschriebene Oxodipiri (oder 1,4-Dihydro-4-(2'-,3'-methylendioxyphenyl)-methyl- und ethyl-3,5-pyridindicarboxvlat) hat eine starke calchemmende Wirkung gezeigt, die bei der Behandlung kardiovaskulärer Störungen, wie zum Beispiel Hypertonie, eingesetzt werden kann. Seine geringe Wasserlöslichkejt scheint jedoch seine Verwendungsmöglichkeiten bei pharmazeutischen Zusammensetzungen einzuschränken.
Die Verwendung herkömmlicher Lösungsmittel, wie zum Beispiel nichtwäßriger Lösungsmittel (zum Beispiel Ethanol) oder die Beigabe von Netzmitteln ist mit einer In-vivo-Verabreichung nun aber nicht immer vereinbar.
Die Untersuchung der In-vitro-Lösungskinetik, die einerseits in destilliertem Wasser und andererseits in Darmsaft durchgeführt wurde, zeigt, daß bereits eine Verbesserung erzielt wird, wenn ein Oxodipin-polyvinylpyrrolidoncopräzipitat anstatt des reines Oxodipins verwendet wird, dessen Lösung langsam und verläuft, was sich in einer langsamen und begrenzten In-vivo-Absorption ausdrückt.
Diese feste Dispersion weist jedoch die bereits bei bekannten Verfahren hervorgehobenen Unzulänglichkeiten auf, das heißt, daß sie sehr schnell und intensiv fast den gesamten Wirkstoff freisetzt, wodurch keine gute Beherrschung der Bioverfügbarkeit über einen Tag hinweg möglich wird.
Figur 1 zeigt die intestinale In-vivo-Lösungskinetik beim Menschen von zwei Oxodipinpräparaten, die oral verabreicht wurden:
„Pulver" aus reinem Oxodipin und „feste Oxodipinlösung" in Polyvinylpyrrolidon gegenüber einer oralen hydroalkoholischen Bezugslösung, die eine 100%ige Absorption erbringt, wobei jede Form eine Dosis von 20mg Wirkstoff enthielt. Es ist ersichtlich, daß das „Pulver" höchstens 20% dor verabreichten 20mg freisetzt, während die „feste Lösung" 100% freisetzt, die beinahe sofort vollständig absorbiert werden.
Der Anmelder hat im Verlauf seiner Forschungen herausgefunden, daß durch eine Kombination einer festen Lösung (von Oxodipin mit Polyvinylpyrrolidon zum Beispiel) mit Proteinen ein zufriedenstellendes therapeutisches System erzielt werden konnte, das die Kontrolle der Absorption und der Bioverfügbarkeit gewährleistet. Bei diesen Proteinen haben sich zwei besonders herauskristallisiert, da es mit ihnen innerhalb dieser Kombination möglich ist, die folgenden Ziele zu erreichen:
- Lösen der unlöslichen Bestandteile
- Kontrolle der Freisetzung löslicher Bestandteile
- Verfügbarkeit für den Organismus einer schnellen (Applikations-) Dosis und einer kontrollierten Dosis
- Verbesserung der In-vivo-Auflösung, -Absorption und -Bioverfügbarkeit beim Menschen.
Diese natürlichen Proteine werden entrahmter Frischmilch entnommen und sind unter dem Namen PROSOBEL-L85 und PROSOBEL-L60 im Handel.
Es wurden Tabletten und Gelatinekapseln mit Oxodipin oder anderen Dihydropyridinen als Wirkstoff hergestellt. Dann wurden sie gesunden, freiwilligen Personen oral verabreicht; die Wirkstoffplasma-Spiegel wurden in regelmäßigen Abständen kontrolliert.
Herstellung eines Oxodipin-Polyvlnylpyrrolldon-Copräzlpltats
In einen 20-l-Reaktionsbehälter werden 5800ml reines Ethanol gegeben, danach werden portionsweise unter Rühren 2600g Polyvinylpyrrolidon hinzugefügt. Es wird auf ungefähr 3O0C erwärmt, um alles aufzulösen, dann werden 650g Oxodipin hinzugefügt. Das ganze wird langsam auf i-ngefähr 8O0C erhitzt, um eine vollständige Lösung zu erreichen, und stehengelassen.
Einige Kristalle haben sich an den Wände:. Jes Ballons zurückgebildet. Es wird 1 Liter Ethanol hinzugefügt und das ganze erneut auf 8O0C erhitzt, um das Produkt zu lösen. Es wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur (ungefähr 2O0C) ruhen gelassen, und dann wird die Lösung verdampft. Das erhaltene Produkt wird mehrere Stunden bei 800C getrocknet, gemahlen und dann mit einem Sieb von 400 pm gesiebt.
Die Dosierung durch UV-Spektrometrie erbrachte die folgenden Ergebnisse (360nm) OXOPIDIN: 19,9% PVP: 77,6% Ethanolrest: 1200 ppm
Herstellung von Gelatinekapseln mit 20mg Oxodipin
In den Behälter eines Mischgerätes „Turbula" werden die Bestandteile (A) eingebracht und 10 Minuten lang homogenisiert.
Es wird mit den Schmiermittelbestandteilen (B) gemischt, und mit diesem Gemisch werden Gelatinekapseln Nr. 1 gefüllt.
Bezugskapseln F | Kopräzipitiertes Oxodipin | 0,050 g |
(A) | (mit 20 %, d. h. 10 mg Oxodipin) | |
HPMC15 000 | 0,018 g | |
(Hydroxy-propylmethyl-cellulose) | ||
PROSOBEL-L 60 | 0,113g | |
MAISSTÄRKE | 0,014 g | |
LACTOSE | 0,032 g | |
0,227 g | ||
TALK (2301-ZA) | 0,0022 g | |
(B) | Mg-Stearat | 0,0022 g |
Für eine Gelatinekapsel mit einem Inhalt von 0,2314g
Es werden die gleichen Mengen und die gleichen Bestandteile verwendet, PROSOBEL L60 wird jedoch durch PROSOBEL-L85 ersetzt.
für schnelle Freisetzung und (D) für langsame Freisetzung gebildet wird und die den Wirkstoff enthält, dem herkömmliche
ermöglicht.
Teiltablette C (in Gew.-%) | 23,4 |
Oxodipincopräzipitat | 70,1 |
ELCEMA-G 250 | 6,5 |
PRIMOJEL (Carboxymethyl-Stärke) | 100 |
Teiltablette D (in Gew.-%) | 22 |
Oxodipincopräzipitat | 50 |
PROSOBEL (L 85 oder L 60) | 8 |
HPMC | 6 |
Stärke | 4 |
Lactose | 8 |
COMPRITOL | 1 |
Talk | 1 |
Mg-Stearat | |
100
reines Oxodipin (Pulver) und in fester Lösung von Oxodipin-Polyvinylpyrrolidonsopräzipitat (mit 20% Oxodipin) aus. Es isterkennbar, daß im Fall der festen Lösung eine sofortige und massive Oxodipin-Freisetzung erfolgt (was die bereitsbeschriebenen Nebenreaktionen hervorrief), während im Fall des reinen Oxodipins nicht mehr als eine 20%ige Absorptionerreicht wurde, was ungenügend ist.
sowie der Prozentsatz an absorbiertem Oxodipin wurden über den gesamten Zeitraum von 24 Stunden kontrolliert. Die
(Copräzipitat) oder zu langsamen Absorption (Pulver) liegen, was der Beweis für eine bessere Absorptionskontrolle mit
beeinflußt.
kontrolliert wurde. Die Ergebnisse werden mit denen verglichen, die nach Verabreichung des Pulvers und des Copräzipitats auforalem Wege erhalten werden.
festzustellen, daß das Copräzipitat in weniger als einer Stunde zu einer Blutkonzentration von 95ng/ml Serum führt und daß
gleichen Mengen wie in Beispiel 2 und 3 beherrscht.
verlangsamt und die Erzielung ursprünglicher und neuer pharmazeutischer Formen von Dihydropyridinen mit kontrollierter
Natürlich soll durch die aufgeführten Beispiele die Erfindung nicht eingeschränkt werden, die voll anwendbar und wirksam ist, wenn die PROSOBEL enthaltende Mischung in Form von Granulaten, Kapseln oder in jeglicher anderen festen oder halbfesten Form, wie zum Beispiel als Schleimhautgel oder als Paste oder auch als Suspension, vorliegt. Je nach der betrachteten Form oder je nach Wasserlöslichkeit des eingesetzten Wirkstoffes hat das Experiment gezeigt, daß durch die Zugabe von 10 bis 70% PROSOBEL die Bioverfügbarkeit d6s Medikamentes den gewünschten Plasmaspiegeln angepaßt werden kann.
Tablette 16 mg | Tablette 20 mg | Tablette 25 mg | |
Konzentration | Konzentration | Konzentration | |
Zeit(h) | in ng/ml | in ng/ml | in ng/ml |
0,00 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
0,17 | 2,0 | 1,8 | 2,9 |
0,33 | 10,0 | 11,9 | 12,0 |
0,50 | 19,5 | 17,2 | 16,1 |
0,66 | 19,9 | 18,1 | 17,0 |
0,83 | 17,8 | 17,1 | 18,6 |
1,00 | 17,0 | 16,2 | 15,7 |
1,25 | 18,2 | 14,2 | 14,4 |
1,50 | 16,4 | 12,8 | 14,3 |
2,00 | 16,0 | 12,3 | 12,0 |
3,00 | 12,2 | 13,8 | 14,4 |
4,00 | 8,0 | 12,5 | 14,7 |
6,00 | 3,7 | 8,4 | 9,3 |
8,00 | 2,0 | 4,2 | 5.G |
10,00 | 1,7 | 3,4 | 4,3 |
12,00 | 1,6 | 2,8 | 3,2 |
14,00 | 0,9 | 2,1 | 2,8 |
24,00 | — | 1,0 | 1,3 |
28,00 | - | 0,6 | 0,6 |
Plasmakonzentration, die nach einmaliger Gabe der Tabletten mit 15,20,25mg bei β gesunden Personen beobachtet wurden (Mittel). Tabelle Il
Pulver 20 mg | Copräzipitat20mg | Tablette 20 mg | |
Konzentration | Konzentration | Konzentration | |
Zeit(h) | in ng/ml | in ng/ml | in ng/ml |
0,00 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
0,17 | 1,2 | 1,4 | 1,8 |
0,33 | 1,4 | 28,9 | 11,9 |
0,50 | 2,7 | 76,3 | 17,2 |
0,66 | 4,2 | 95,5 | 18,1 |
0,83 | 5,0 | 93,4 | 17,1 |
1,00 | 6,0 | 75,8 | 16,2 |
1,25 | 6,8 | 55,7 | 14,2 |
1,50 | 6,5 | 43,4 | 12,8 |
2,00 | 6,2 | 28,2 | 13,3 |
3,00 | 5,1 | 15,7 | 13,8 |
4,00 | 4,0 | 10,5 | 12,5 |
6,00 | 2,4 | 5,0 | 8,4 |
8,00 | 1,6 | 3,0 | 4,2 |
10,00 | 1,4 | 2,2 | 3,4 |
12,00 | 1,2 | 1,9 | 2,8 |
14,00 | 1,0 | 1,4 | 2,1 |
24,00 | 1,2 | 1,0 | 1,0 |
28,00 | - | - | 0,6 |
Plasmakonzentrationen, die nach einmaliger oraler Gabe von droi Oxodipin-Formen bei 6 gesunden Personen beobachtet wurden (Durchschnitt).
Dosisprozente, die nach Absorption und Leberpassage in den Organismus übergegangen sind
Zeit(h) | Pl'lvnr | Copräzipitat | Tablette | Tablette | Tablette |
20 mg | 15mg | 20 mg | 25mg | ||
0,00 | - | — | - | — | — |
0,17 | 2,5 | 32 | 2,4 | 2,1 | 5,9 |
0,33 | 1,6 | 60 | 12,6 | 12,1 | 15 |
0,50 · | 4,5 | 75 | 26,2 | 20,3 | 23,5 |
0,66 | 6,6 | 87 | 32,7 | 24,5 | 26 |
0,83 | 7,0 | 93 | 35,5 | 26 | 28,1 |
1,00 | 9,3 | 96 | 38,9 | 31,9 | 28,3 |
1,25 | 11 | 96 | 46,4 | 31,0 | 30,5 |
1,50 | 11,4 | 97 | 50,2 | 33 | 32,8 |
2,00 | 14,0 | 97 | 59,0 | 41,1 | 39,2 |
3,00 | 16,6 | 100 | 68,7 | 51,0 | 48,1 |
4,00 | 18 | 100 | 72,7 | 61,7 | 53,7 |
6,00 | 19,8 | 100 | 74,5 | 71,1 | 61,0 |
8,00 | 21,2 | 100 | 75,6 | 74,8 | 63,8 |
10,00 | 22,6 | 100 | 77,2 | 78,5 | 66,6 |
12,00 | 23,8 | 100 | 79,2 | 81,1 | 68,2 |
relative Bioverfüg | - | - | - | - | - |
barkeit im Vergleich | |||||
zur Lösung | 31% | 100 | 86% | 92% | 88% |
Fig. 1: Kinetik der intestinalen In-vivo-Lösung zweier Oxodipinpräparate beim Menschen. (Mittlere Ergebnisse bei 6 Personen)
1 %gelöst 2 feste Lösung (20%) 3 Pulver
Fig. 2: 1 Mittlere Versuchsperson 2 Copräzipitat 3 Lösung 4 Form F 5 Form G 6 Zeit Fig. 3: Mittlere Kinetiken
1 % in-vivo absorbiert 2 Pulver 3 feste Lösung 4 gelöst (%) 5 ungelöst (%) In-vivo-Lösungskinetiken in Abhängigkeit von der festen Lösung ( ) der Formen F (♦) und G (O) nach Beispiel 2 und des Pulvers «>)·
Die Darstellung dergelösten und ungelösten Gesamtanteile befindet sich für jede der Formen oben rechts. Fig. 4: 1 Mittel η = 6 Versuchspersonen 2 Tablette 25 mg 3 Tablette 20 mg 4 Tablette 15 mg Figur5-6: 1 Mitteln = 6Versuchspersonen 2 Copräzipitat 3 Tablette20mg 4 Pulver20mg Fig. 7: In-vitro-Lösungskinetiken in Abhängigkeit von der Zeit bei gleichen Oxodipin- und Nifedipin-Präparaten mit PROSOBEL (unten oder ohne PROSOBEL (oben)
1 % gelöst 2 Zeit
Claims (16)
1. Verfahren zur Kontrolle der Bioverfügbarkeit eines oralen Medikamentes, das darin besteht, den wirkungslosen Arzneiträgern 10 bis 70Gew.-% natürliche Proteine beizugeben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die natürlichen Proteine aus Milch gewonnen werden.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, bei dem die natürlichen Proteine PROSOBEL sind.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung für eine kontrollierbare Bioverfügbarkeit, die mindestens einen Wirkstoff, der als Calciumhemmer wirkt, gewöhnliche Arzneiträger und natürliche Proteine enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, bei der der calciumhemmende Stoff ein Dihydropyridin ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, bei der der Wirkstoff Oxodipin ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, bei der der Wirkstoff Nifedipin ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, bei dem die natürlichen Proteine aus Milch gewonnen werden.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, bei dem die Proteine PROSOBEL sind.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4,5,6,8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nifedipin und PROSOBEL L60 enthält.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4,5,6,8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Oxodipin und PROSOBEL L85 enthält.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4,5,7,8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nifedipin und PROSOBEL L60 enthält.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4,5,7,8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nifedipin und PROSOBEL L85 enthält.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, nach einem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Gelatinekapsel enthalten ist, die eine Einheits-Tagesdosis darstellt.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten vorliegt, die eine Einheits-Tagesdosis darstellen.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette aus zwei Schichten besteht, wobei eine der Schichten die Applikationsdosis zur schnellen Freisetzung und die andere diejenige mit langsamer Freisetzung enthält.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0701815T3 (da) * | 1992-01-17 | 2000-02-07 | Alfatec Pharma Gmbh | Fremgangsmåde til fremstilling af aktivstofholdige pulvere, granulater eller pellets med en grundstruktur af hydrofile makr |
DE4221880A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Alfatec Pharma Gmbh | Feste und flüssige Lösungen von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen |
KR20030089147A (ko) * | 2002-05-16 | 2003-11-21 | 슈라펫 주식회사 | 애완동물용 급수통 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE854414C (de) * | 1949-04-26 | 1952-11-04 | Dieter Dr Med Ellenbeck | Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Loesungen von an sich mehr oder weniger schwer loeslichen Arzneimitteln |
GB715874A (en) * | 1952-10-03 | 1954-09-22 | Horlicks Ltd | A tablet for use in treating peptic ulcers |
GB906422A (en) * | 1958-05-02 | 1962-09-19 | Wellcome Found | Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations |
US3015611A (en) * | 1959-08-25 | 1962-01-02 | Nysco Lab Inc | Low density whey-bound tablets |
GB1063872A (en) * | 1962-08-11 | 1967-03-30 | Wellcome Found | Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical compositions |
US3594467A (en) * | 1968-10-09 | 1971-07-20 | Richardson Merrell Inc | Long-lasting troche |
US3922379A (en) * | 1973-12-17 | 1975-11-25 | Abbott Lab | Microencapsulation process |
US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
CA1184492A (en) * | 1981-01-14 | 1985-03-26 | Masataka Morishita | Preparation having excellent absorption property |
FR2524312B1 (fr) * | 1982-04-01 | 1985-10-04 | Tech Cuir Centre | Nouvelles formes de micro-encapsulation de substances medicamenteuses par des couches homogenes de collagene natif |
JPS59101423A (ja) * | 1982-12-02 | 1984-06-12 | Takada Seiyaku Kk | 新規なニフエジピン固形製剤 |
CA1249968A (en) * | 1984-04-05 | 1989-02-14 | Kazuo Kigasawa | Ointment base |
US4670251A (en) * | 1984-05-30 | 1987-06-02 | Igene Biotechnology, Inc. | Microcrystalline tableting excipient derived from whey |
NZ217844A (en) * | 1985-10-11 | 1989-10-27 | Sumitomo Pharma | A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin |
IL78017A (en) * | 1986-03-03 | 1989-06-30 | Yissum Res Dev Co | Sustained release tablets of theophylline |
DE3702105A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Bayer Ag | Parenterale loesung |
US5051406A (en) * | 1987-03-04 | 1991-09-24 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Pharmaceutical composition using albumin as a carrier and process for producing the same |
CA1324083C (en) * | 1987-03-09 | 1993-11-09 | Tetsu Miyoshi | Pharmaceutical preparations containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
DK179687D0 (da) * | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Farma Food As | Praeparat |
ES2054815T3 (es) * | 1987-09-08 | 1994-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Citoquinas insolubilizadas en agua. |
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