DE2217132A1

DE2217132A1 - Festes, oral einzunehmendes Arznei mittel

Info

Publication number: DE2217132A1
Application number: DE19722217132
Authority: DE
Inventors: Irving East Rockaway Berk Jerome New Rochelle NY Franklin (V St A )
Original assignee: West Laboratories, Ine , Long Is land, N Y (V St A )
Priority date: 1971-04-12
Filing date: 1972-04-10
Publication date: 1972-10-26
Also published as: FR2132856A1; GB1378348A; FR2132856B1; CA982478A

Description

West Laboratories, Inc.

4-2-16 West Street. Long Island City,

State of New York, USA

Festes, oral einzunehmendes Arzneimittel

Die Erfindung betrifft ein festes, oral einzunehmendes Arzneimittel zur Bekämpfung der Drogensüchtigkeit.

In dem Versuch, die Drogensüchtigkeit und insbesondere die Heroinsüchtigkeit zu bekämpfen, hat man in den letzten Jahren der oralen Verabreichung von Drogen^ die das Verlangen nach Narkotika sehr herabsetzen und die euphprieerzeugende Wirkung des Heroins oder anderer süchtigmachender Drogen unterbinden, beträchtliche Aufmerksamkeit gewidmet. Besonders ermutigende Ergebnisse wurden bei Verwendung von Methadon in der Form der freien Base oder der Säuresalzs, wie des Methadon-hydrochlorids, erzielt. Methadon kann zwar bei oraler Verabreichung selbst etwas süchtig machen, hat aber keine euphorieerzeugenden Eigenschaften und vermag bei Süchtigen das Verlangen nach anderen Drogen und die euphorieerzeugsnde Wirkung anderer Drogen zu unterbinden.

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Die craie Verabreichung von Methadon oder seinen Säuresalzen erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß man es in Einheitsdosierungen in Pulver oder wasserlösliche Tabletten einbringt, eine solche Einheitsdosierung in einer geringen Menge Orangensaft oder einem anderen Fruchtsaft auflöst und den Patienten diese Lösung trinken läßt. Die Wirkung der Behandlung hängt weitgehend davon ab, daß eine bestimmte Behandlungsvorschrift befolgt wird. Bei ambulanter Behandlung wird dem Patienten eine begrenzte Anzahl von Dosierungen mit genauen Anweisungen, die Häufigkeit der Einnahme betreffend, ausgehändigt.

Bei der Herstellung von Methadon oder seine Säuresalze enthaltenden Tabletten für eine Verwendung in der oben beschriebenen Weise hat es sich eingeführt, gut wasserlösliche Präparate zu verwenden, so daß das Pulver oder die Tabletten rasch und gut für die Verabreichung in Fruchtsaft gelöst werden können. Die bisher erhältlichen Pulver· und Tabletten lösen sich aber auch gut in reinem Wasser unter -üldung von Lösungen, die ziemlich leicht filtriert und durch Eindampfen eingeengt werden können. Der dabei erhaltene wäßrige Rückstand kann ausreichende Mengen an Methadon enthalten, urr von Süchtigen als Ersatz für die Drogen, ai:· die sie gewöhnt sind, injiziert zu werden. Diese Möglichkeit wird von Drogensüchtigen leicht erkannt, und die sich daraus ergebende Notwendigkeit der Überwachung der Einnahme von Methadon oder seiner Säuresalze hat der Verwendung dieses Mittels für eine sich über einen längeren Zeitraum erstreckende Therapie durch orale Verabreichung Grenzen gesetzt.

Außerdem sind die herkömmlichen Methaüon-hydrochlorid-Tabletten gefährlich, wenn eine Anzahl von ihnen gleichzeitig eingenommen werden, und tatsächlich ist von Todesfällen bei Kindern, die den an einen ambulant behandelten Patienten ausgehändigten Vorrat an Methadon-hydrochlorid gefunden und eingenommen hatten, berichtet worden.

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Die Zusammensetzung des Arzneimittels gemäß der Erfindung und seine hervorragenden und vorteilhaften Eigenschaften werden am besten aus einer chronologischen Beschreibung seiner Entwicklung ersichtlich.

Bei dem Versuch, den obigen Schwierigkeiten zu begegnen, vairde zunächst gefunden, daß die Verwendung einnehmbarer Peststoffe mit Eindickungswirkung als Komponente eines solchen Präparats zur Bekämpfung der Drogensüchtigkeit einen Mißbrauch durch In- · jektion dadurch verhindern kann, daß sie die Viskosität einer Lösung des Präparats während des Eindampfens bis zu einer für eine Injektion ausreichenden Konzentration so weit erhöht, daß die Injektion außerordentlich schwierig wird, sofern nicht ganz spezielle Geräte dafür verwendet werden. Weiterhin wurde gefunden, daß die Einbringung eines Zerfallmittels, wie Natriumbicarbonat, und einer festen einnehmbaren Säure den doppelten Vorteil hat, daß einerseits die Auflösung eines Präparats in der Form von Tabletten für eine orale Verabreichung nach dem üblichen Verfahren, d.h. in Lösung in Orangensaft oder dergl., beschleunigt wird und andererseits die Gefahr einer nicht geplanten Einnahme durch das unangenehme Gefühl, das eine sich unter Sprudeln im Mund lösende Tablette erzeugt, weitgehend beseitigt wird.

Bei der Herstellung von Präparaten mit diesen beiden Zusätzen wurde ein Überschuß an Natriumbicarbonat, d.h. eine größere Menge als zur Umsetzung mit der anwesenden einnehmbaren Säure erforderlich ist, verwendet, da ein solcher Überschuß bei der Auflösung des Präparats für die orale Verabreichung mit dem als Lösungsmittel verwendeten Fruchtsaft reagieren kann. Es zeigte sich, daß in dieser Weise unter Verwendung von Methadon-hydrochlorid als Therapeutikum hergestellte Tabletten in ihrer Wirkung bei der Behandlung von Drogensüchtigen den üblichen, die gleiche Menge an Methadon-hydrochlorid enthaltenden Tabletten vergleichbar s ind.

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BgI der Prüfung der Wirkung des Eindickungsmittel als Mittel zur Verhinderung eines Mißbrauchs durch Injektion wurden Tabletten in Wasser gelöst, und die Lösung wurde dann erwärmt, um einen Teil des Wassers abzudampfen. Bei fortschreitender Eindampfung stieg die Viskosität der Lösung erwartungsgemäß an. Gleichzeitig erfolgte aber ein unerwartetes Absinken der Methadonkonzentration in der Lösung. Weitere Untersuchungen ergaben, daß das Erwärmen der Lösung von der Entwicklung von Kohlendioxyd aus dem Natriumbicarbonat begleitet war, wodurch der pH-Wert allmählich anstieg, und daß dadurch eine Ausfällung von Methadon während des Eindampfens der Lösung bewirkt wurde.

Untersuchungen der Löslichkeit von Methadon in dem pH-Bereich von 6 bis 9 haben dann die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Werte ergeben:

Löslichkeit von Methadon, berechnet als das Hydrochlorld

JEiL	% löslich	mg/5 ml
6,4	4,4	220
. 7,0	1,0	50
7,05	0,85	42,5
7,10	0,57	28,5
7,50	0,20	10
7,60	0,12	6
8,10	0,03	1,5
8,8	<0,01	<0,5

In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, daß ein Süchtiger, um durch Injektion einer Methadcnlösung einen "Trip zu schmeißen" (achieve a "high"), etwa 20 mg Methadon in 1 bis 5 ml Wasser

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lösen muß. Aus der obigen Tabelle ergibt sich, daß zwar bei einem pH von. 7' oder darunter eine ausreichend konzentrierte Lösung hergestellt werden kann, daß dies aber bei einem pH von 7 oder darüber zunehmend schwieriger wird und daß bei einem pH über 7*50 die Löslichkeit von Methadon so gering wird, daß ein Mißbrauch durch Injektion vollkommen unmöglich wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein festes, über einen längeren Zeitraum oral zu verabreichendes Arzneimittel zur Bekämpfung von Drogensuchtigkeit, das neben dem TherapeutIkum eine Komponente enthält, die die Ausfällung eines groiBen Teiles des Therapeut ikums bewirkt, wenn das Mittel in Wasser gelöst und die Lösung dann eingedampft wird, während es gleichzeitig eine vollständige Auflösung des Mittels in Orangensaft oder einem vergleichbaren sauren Mediunij, das eine Injektion verbietet-, zuläßt«, Die Verringerung der Löslichkeit kann erzielt werden,, indem man eine Substanz verwendet, die entweder direkt bei der Dispergierung des Arzneimittels in Wasser ein pH von etwa 7_S5 bis 10 erzeugt, oder bei der Dispergierung zunächst ein pH von wenigstens 6 erzeugt, das dann bei der- Einengung der Lösung auf 7*5 oder darüber ansteigt, oder es kann eine Substanz verwendet werden,, die mit dem Therapeutikum ein Salz,, das bei einem sauren pH löslich ist, bei etwa neutralem oder bei alkalischem pH jedoch eine merklich verringerte Löslichkeit hat, bildet»

Diese Funktionen können von verschiedenen einnehmbaren Peststoffen ausgeübt werden. Beispiele für exnnehmbare Feststoffe,, die in wäßriger Lösung ein alkalisches pH ergebend sind lösliche Carbonate, Bicarbonate« Phosphate und saure Phosphate von Alkali- und Erdalkalimetallen. Von diesen sind die Bicarbonate und insbesondere das iJatriun-bicarbonat bevorzugt _s weil^ wie oben erwähnt, durch die Entwicklung von CO,-, während des Erwärmens einer wäßrigen Lösung bei dem Versuch, sie einzudampfen, das pH fortschreitend nach höheren Werten verschoben wird»

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Wenn NgHCO₇ als der das pH regelnde Zusacz"verwendet wird, so können zusätzliche Mengen zusammen mit einer stcchiornetrisch äquivalenten Menge an einer festen Säure, wie Milchsäure, Weinsäure und dergl.5 verwendet werden. Das Gemisch von Natriumbicarbonab und Säure verursacht ein Sprudeln, das den Zerfall und die Auflösung einer Tablette in einem wäßrigen Medium beschleunigt und darr.it eine rasche Zubereitung einer Lösung einer Dosis an den] Arzneimittel .in V/asser oder Fruchtsaft erleichtert. Gleichzeitig verhindert ein solches Gemisch die unbeabsichtigte Einnahme von Tabletten, v/eil .das groi3e Volumen von Kohlendioxyd, das entwickelt wird, wenn eine Sprudeltablette in den Mund genommen wird, so unangenehm ist, daß man sie wieder von sich gibt.

Beispiele für einnehmbare Feststoffe, die bei etwa neutralem oder alkalische::': p" unlösliche Salze des Therapeut ikums bilden und gleichzeitig ben saurem ;o.vi löslich sind, sind Alkaloid fällende Mitteb, w-..·:. ,., .i-r-bsänr 2 und Flkrclonsärne, ivenn aas Arzneimittel ' ge;r.;i:"^:; ci^r- bnfnnlrnn eintn rnbbn-r Znsat;.:' zur Herabsetzung der Lof..1 :.;?■ hi-:si^f" ^v-o ''.'b'-rr-apvüt. ,.-üums in Wasei-.r enthält, so kann es f;Ui3e.r;-i.2:T: :: "Ib Trrteil brlrl-il enthalten.., die den Zerfall einer Table j ■;■■.? Ι^ΐ jbli.:r.igen, beispielsweise Natiniumbicarbonat: im Kombination ri: -■:■:'..:':υr der obsn angegebenen Säuren.

Die Γ·'-"η.;;■:■": an. ;.ΐ> pH regelrnier Kompcnerite, cie in das Arzneimittel d.ngebra^, ..-.Γ· .·ν:ν-:η rr.".r's bb->gt e:was ·^?οη der Art des Therapeut ikums und :.-r b:-b:-:.:bb:ben Ib^ierun:- ab, benn das Therapeutikum Mel:h:::Jcn~r,-.:::·. :rnb.orii- ist, so wir-d eine Tablette oder eine andere feet·.- i;nn-.^:.b-? .b. 3Is , die irr allgemeinen '(O η^? Methadon-hydroc-blor ..^ ■-;■;■ Vb".;. :'.'..."■ -i.w'- ';C b '·..-■ 120 j-;-.v. ftr.ree Lo fonr ounces) WaSSf=.?, ;:-n-;-:_;a.b neb,, ^in-·'" andern.: :a';"sh GetrVnk (pH 5 oder öarur ::■>;"-·; :n-"^b bevor >j.:_e v.-.i\ cern 'b^brben cing---r:o:r.rr.en wird. Wenn ; e::.--- 1 Virsuabl, aus eir_:er ^olcn^n b-inn ^?oni des Arzneimittels eins in/iizierbare Kethadcnlcoarirr; herzustellen, so würde er sie in einer Mindestmonge an Wasser, vermutlich weniger als

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10 ml_# auflösen, da größere Mengen an Wasser die Konzentrierung der Droge erschweren wurden. Daher iot die Menge an das pH regelndem Mittel je Sinheitsdosis so zu wählen, daß die gewünschte pH-Regelung erfolgt, wenn eine Einheitsdosic in etwa 10 ml Wasser gelöst wird.

Wenn dagegen ein Zusatz verwendet wird, der In der "Weise wirkt, daß er bei praktisch neutralem pH ein.unlösliches SaIa bildet,, so muß dieser Zusatz in wenigstens der stöchiometrisch zur Umsetzung mit dem Methadon oder einem anderen Therapeutikum in dem Mittel erforderlichen Menge anwesend sein.

Obwohl die oben beschriebenen Zusätze selbst schon die Überführung der Therapeutikums in ein injizierbares Mittel verhindern, werden dem Arzneimittel gemäß der Erfindung vorzugsweise noch eine oder mehrere Komponenten, die die Wirkung haben, die Konzentrierung der Droge durch eine rasche Erhöhung der Viskosität beim Eindampfen einer wäßrigen Lösung des Mittels zu verhindern, zugesetzt. Zu diesem Zweck können verschiedene einnehmbare Feststoffe mit Eindickungsvermögen verwendet werden. Beispiele hierfür sind Zucker oder von Zuckern abgeleitete Alkohole, wie" Lactose, Rohrzucker, Mannit, Sorbit und dergl., und polymere Materialien, wie Stärke, mikrokristalline Zellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Ä'thylZellulose, Carragöenin, Traganth, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon usw. Solche Zusätze oder Hilfsmittel sind vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,5 bis 1,5 g je Tablette, die eine Einheitsdosis an dem Therapeutikum (¹IO mg im Falle von Methadon-hydrochlorid) enthält, anwesend, oder anders ausgedrückt, das Gewichtsverhältnis dieser Art Zusatzstoff su dem Therapeutikum liegt zweckmäßig in dem Bereich von etwa 10:1 bis 40:l.

V/enn diese einnehmbaren festen Zusatzstoffs oder Hilfsmittel in dem Arzneimittel anwesend sind, wird bei dem Versuch, eine wäßri-

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ge Lösung so einzudampfen, daß ein wä3riges Konzentrat dea Thcrapeutikums, mit dem durch Injektion ein "Trip ge ε chin ία ε en" werden kann, ein hochviskoses Konzentrat, das nicht mit einer Injektionsspritze verabreicht werden kann, erhalten,

Obv.'ohl jede der oben beschriebenen Zusatzarten für eich den Mißbrauch der in Frage stehenden, für eine orale Verabreichung bei einer sich über längere Zeit erstreckenden Therapie bestimmten Arzneimittel verhindern kann, muß bedacht werden, daß der Trieb eines Süchtigen, sein Verlangen nach Drogen zu befriedigen, ihn außerordentlich geschickt in der Auffindung von Mitteln zur Herstellung eines injizierbaren Präparats macht. Alis diesem Grund ist es erwünscht, mehrere solche Zusätze zu verwenden. Die bevorzugten Arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten daher neben dem Methadon oder einem anderen Therapeutikum wenigstens eine das pH regelnde oder Salz bildende Komponente, durch die das Therapeutikum gefällt wird, und eine oder mehrere die Viskosität regelnde Komponenten oder Eindickungsmittel.

Bei der Herstellung von Tabletten oder anderen Formen von Einheit sdosierungen des Therapeutikums können natürlich außer den oben erwähnten Zusätzen und Hilfsstoffen noch andere, üblicherweise in Arzneimitteln anwesende feste Hilfsstoffe, einschließlich Formlösemitteln, wie Zinkstearat, wenn Tabletten hergestellt werden, anwesend sein. Auch übliche färbende Mittel und bzw. oder Geschmacksstoffe können anwesend sein. Geschmacksstoffe werden jedoch vorzugsweise fortgelassen, daß der bittere Geschmack des Therapeutikums, der bei der Verabreichung in Fruchtsaft oder einem anderen sauren Getränk verloren geht, die Gefahr einer unbeabsichtigten Einnahme des festen Mittels verringert.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

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Beispiel 1

Für die Herstellung von etwa 20000 Methadon-hydrochlorid-Tabletten wurden die folgenden Substanzen verwendet:

Methadon-hydrochlorxd (USP-Pulver) 800 g

Mannit-Pulver 5720 g

Lactose 58OO g

Maisstärke-Pulver 8200 g

Polyvinylpyrrolidon 3^-0 g

Weinsäure 5000 g

Methylzellulose - 100 g

. Äthylzellulose 100 g

Zinkstearat 200 g

mikrokristalline Zellulose l400 g

Natriumbicarbonat zum Auffüllen auf 39000 g

Die angegebenen Mengen an Methadon-hydrochlorid, Mannit, Lactose, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und Weinsäure werden bis zur Homogenität miteinander vermischt. Dann wird eine geeignete Menge an Granulierungslösung aus 50$ Methanol und 50$ entmineralisiertem Wasser zugesetzt. Die so benetzte Masse wird gesiebt und gleichmäßig auf mit Papier bedeckten Schalen ausgebreitet und dann in geeigneten öfen bei 100 bis 110° getrocknet. Das Trocknen ist als beendet anzusehen, wenn der Feuchtigkeitsgehalt auf unter einen Höchstwert von 0,5$ gesunken ist. Dann wird das Material erneut gesiebt. Die gesiebte Masse wird gewogen und dann in ein Mischgefäß übergeführt und mit den angegebenen Mengen an Methylzellulose, Äthylzellulose, Zinkstearat und mikrokristalliner Zellulose versetzt. Schließlich wird die Masse mit Natriumbicarbonat auf das angegebene Gesamtgewicht aufgefüllt. Diese Masse wird dann bis zu Homogenität durchmischt. Das so erhaltene Gemisch wird geprüft und dann in eine Tablettenpresse zur Herstellung von Tabletten, von denen jede 40 mg Methadon-hydrochlorid enthält, überführt.

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io -

Nach der gleichen Rezeptur kann mit oder ohne das Zinks;>earat durch einfaches Vermischen ohne Granulieren ein Pulver nerge- ' stellt v.^Terden. Alternativ kann das Verpressen zu Tabletten fortgelassen und das Granulat als solches verwendet werden. Mit der gleichen Rezeptur können auch Tabletten mit einem Gehalt von je 5 bis 100 mg Methadon-hydroehlorid hergestellt werden, wenn dier. für eine Therapie erforderlich erscheint.

Wenn eine wie oben beschrieben hergestellte Tablette in etwa 1Γ;0 ecm Orangensaft eingebracht wird, zeigt sie sofort ihre Brausewirkung und zerfällt innerhalb etwa 3 Minuten vollständig. Durch leichtes Rühren wird der Zerfall beschleunigt und eine gleichmäßige Dispergierung gewährleistet. Die Einnahme einer solchen Suspension von einem Patienten hat sich e.ls ebenso wirksam erwiesen wie die Einnahme entsprechender Suspensionen, die mit 40 mg U.S.P. Methadon-hydrochlorid oder anderen im Handel erhältlichen 40 mg Tabletten hergestellt sind.

Eine 40 mg enthaltende Tablette wurde in etwa 120 rnl (4 ounces) Wasser von Zimmertemperatur eingebracht. Die Brausewirkung setzte spontan ein. Die Dispergierung war innerhalb 3 Minuten beendet. Die Suspension wurde gerührt, um sie einheitlich zu machen, und durch ein Filterpapier (Whatman number 31) filtriert, bis ein klares Piltrat erhalten war. Das pH des Filtrats betrug 6,7. Die •Analyse ergab einen Gehalt von etwa 0,35 mg/rnl Methadon-hydrochlorid, d.h. praktisch die theoretische Menge. Diese sehr verdünnte Lösung könnte zwar injiziert werden, hatte aber für eine unerlaubte parenterale Verabreichung nur geringen \vert, weil sie zu stark verdünnt ist.

Die filtrierte Lösung wurde dann unter schwachem Erwärmen mittels einer Heizplatte in einem stetigen Luftstrom eingeengt. Als das Volumen der Lösung auf 20 ml, entsprechend einem "theoretischen" Methadon-hydrochlorid-Gehalt von 2 mg/ml, gesunken war, bildete

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sich in dem Behälter ein Schlamm von amorphem Material, Die Analyse ergab, daß in dem flüssigen Anteil praktisch kein Methadon-hydrochlorid, d.h. weniger als- 0,1 mg/ml., enthalten war. Das pH des Filtrats betrug 8,8.

Es ist bemerkenswert, daß der beschränkte Überschuß an Natriumbicarbonat in der Rezeptur dieses Beispiels bei der anfänglichen Auflösung ein praktisch neutrales pH zuläßt, so daß das Methadon beim Auflösen der Tablette in Wasser in der verdünnten Lösung bleibt. Ein Versuch jedoch, die Lösung einzuengen, verursachte die indirekte Wirkung eine Erhöhung des pH. Diese Auswertung der latenten Alkalinität von Natriumbicarbonat zur Verhinderung eines Mißbrauchs des Arzneimittels bei einer Entziehungstherapie ist ein wesentliches Merkmal der Erfindung. Bei Vervrendung eines höheren Überschusses an Natriumbicarbonat wird es, wenn dies erwünscht ist, möglich, das Methadon weniger löslich zu machen, so daß filtrierte Lösungen sofort einen verminderten Methadongehalt zeigen.

Eine weitere 40 mg Methadon-hydrochlorid enthaltende Tablette wurde in 10 ml Wasser eingebracht. In diesem Fall zerfiel die Tablette langsamer als bei Verwendung von 120 ml VJasser. Nach Rühren der Lösung_t und Absitzenlassen der Peststoffe (was eini~ ge Stunden in Anspruch nahm) konnten 8 ml einer trüben Lösung abgezogen werden. Die Analyse dieser Lösung ergab einen Gehalt von weniger als 0,1 mg/ml Methadon.

Zum Vergleich wurde eine handelsübliche, lachsfarbene, viergeteilte Tablette mit einem Gehalt von 40 mg Methadon-hydrochlorid und einem Gewicht von 1,70 g in 120 ml Wasser gegeben. Die Tablette dehnte sich aus und löste sich langsam in Wasser, während sich am Boden des Behälters ein feines Sediment bildete. Das pH der Lösung betrug 5,3. Dieses pH blieb über einige Minuten konstant. Die "Lösung" wurde durch Analysenfilterpapier filtriert,

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v.'üboi ein schv.^Tcrer· orangefarbener Rückstand, der praktisch kein Methadon enthielt, auf dem Filterpapier zurückgehalten wurde. Das Filtrat wurde auf einer Heizplatte vorsichtig bis auf 10# seines Volumens eingedampft, während welcher-Zeit das pH auf 5,1 sank. Durch weiteres Eindampfen wurde ein orangefarbener Film mit einem Gewicht von 0,16 g gebildet. Der Film war in 2,5 ml Wasser leslich und ergab eine trübe orangefarbene Lösung vom pH 4,6, die die kO mg Methadon enthielt und damit eine injizierbare Form des Therapeutikums darstellte.

Die akute orale Toxizität des Methadonrhydrochlorids in dein Mittel gemäß Beispiel 1 hat sich als beträchtlich niedriger ali: die akute orale Toxizität von Methadon-hydrochlorid U.S.P. erwiesen.

Beispiel 2

Nach der im folgenden angegebenen Rezeptur wird eine Mischung hergestellt und zu Tabletten mit einem Gehalt von je 40 mg Methadon-hydrochlorid verpreßt:

Teile

Methadon HCl	0,5
Lactose *	6,0
Mannit	2,0
Maisstärke	2,5
Dinatriumphosphat	0,25
Natriumcarboxymethylzellulose	0,5
MethylZellulose	0,5
Natriumsaccharin	0,2
Zinkstearat	0,75

Eine in dieser Weise hergestellte Tablette wurde in 120 ml destilliertem Wasser dispergiert. Das pH der Dispersion betrug 7,8. Durch Filtrieren und Einengen auf 10 ml wurde eine viskose gummiartige Masse von etwa dem gleichen pH erhalten..Die kon-

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zentrierte Lösung konnte nicht mit einer Spritze mit einer Nadel Nr. IS aufgesogen werden. Die Analyse eines Tropfens der klaren Flüssigkeit, die sich von' der gurnmiartigen Masse abtrennte,- ergab einen Methadongehalt von weniger als 1 mg/ml. '.

Tabletten dieser Zusammensetzung zerfallen leicht in 120 ml Orangensaft, wobei das Müthadon vollständig löslich ist. Die gleiche Rezeptur kann zur Herstellung von Dosierungen in Kapselform verwendet werden.

Beispiel 3

Ein Gemisch wie das in Beispiel 1 beschriebene, das jedoch 2400 g Gerbsäure, d.h. das Dreifache des Gewichtes an Methadon-hydrochlorid, enthielt, wurde hergestellt und zu 40 mg Tabletten verpreßt.

Wenn eine dieser Tabletten (mit einem Gehalt von ¹S-O mg Methadonhydrochlorid und 120 mg Gerbsäure) in 120 ml V/asser dispergiert und die Dispersion filtriert würde, betrug das pH 6,7* und das Filtrat enthielt etwa 0,02 mg Methadon-hydrochlorid je ml. Die theoretische Menge wäre etwa 0,33 mg/ml, d.h. eine beträchtliche Menge war von der Lösung abgetrennt.

Wenn eine weitere dieser Tabletten in 120 ml Orangensaft vom pH 4 gelöst und die Lösung filtriert wurde, so ergab sich ein Gehalt von 0,33 mg/ml an Methadon-hydrochlorid, der theoretischen Menge. D.h. die Löslichkeit in saurer Lösung war unbeeinträchtigt.

Beispiel 4

Eine weitere chemische Verbindung, die in der Entziehungstherapie Verviendung gefunden hat, ist Propoxyphen (4-Dimethylamino-3~ methyl-l^-diphenyl^-butanol-propionat). Die Löslichkeit seigenschaften von Propoxyphen sind für eine pH-Regelung günstig, wie sich aus der folgenden Zusammenstellung ergibt:.

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Löslichkeit von Propoxyphen, berechnet als das _Hy_drochlor i.j

pH	6	% löslich
6,5	>l,0
6,85	0,83
7,25	0,23
8,0	0,09
8,5	0,01
9,0	0,005 '
<0,002

>100

0,5 <0,2

Nach der folgenden Rezeptur wurde eine Mischung hergestellt; und zu Tabletten mit einem Gehalt von je 100 mg Propoxyphen-hydrochlorid verformt:

Propoxyphen-hydrochlorid 2000 g

Mannit 5000 g

Milchzucker . 5500 g

Maisstärke 8200 g

Poiyvinylpyrrolidon ²IOO g

Methylzellulose 100 g

Äthylzellulose :100 g

Weinsäure 5000 g

Zinkstearat (U.S.P.)-Pulver 200 g

mikrokristalline Zellulose l400 g Natriumbicarbonat zum Auffüllen auf 40000 g

Eine Tablette wurde in 120 ml Wasser gelöst. Das pH betrug.6,5· Die Lösung wurde filtriert und auf Propoxyphen analysiert. Das Piltrat enthielt etwa die "theoretische" Menge, 0,8 mg/ml. Dann wurde das Filtrat bei niedriger Temperatur mittels eines Luft-

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stromes eingedampft, wobei das pH rasch anstieg. Nachden: die Hälfte des Wassers abgetrennt war, betrug das pH 8/7« Als nur noch 10 ml V/asser vorhanden waren, betrug das pH 9*0· "Oi.e Analyse ergab, daß die Konzentration an Propoxypheii in diossn 10 ml Lösung praktisch Null war, d.h. weniger als 0,1 si g/ml betrug. Bei anderen Versuchen, bei denen die Lösung allein durch Erwärmen oder durch Stehenlassen bei Zimmertemperatur eingedampft wurde, wurden die gleichen Ergebnisse erzielt, ä.h* die zum Einengen der Lösung angewandte Methode beeinflußt die Ergebnisse nicht merklich.

Nach der gleichen Rezeptur können Tabletten mit einem Gehalt von 25 bis 200 mg Propoxyphen-hydrochlorid hergestellt werden, um die .Dosierung der erforderlichen Therapie anzupassen.

Das Arzneimittel gemäß der Erfindung dient hauptsächlich einersich über einen gewissen Zeitraum erstreckenden Therapie (maintenance therapy) der Drogensüchtigkeit.'Dem letztlichen Ziel einer Entziehung kann aber auch durch Behandlung mit Antidrogen und Antagonisten gedient werden. Auch bei der Herstellung von Mitteln, die solche Pharmazeutika, wie beispielsweise Naloxon, Cyclazocin und Thebain, enthalten, kann nach den hier gegebenen Lehren vorgegangen werden, um sicherzustellen, daß die Mittel für die Therapie oral eingenommen werden.

Außer den oben genannten Pharmazeutika können sich noch weitere als zur Behandlung von Drogensüchtigkeit geeignet erweisen, und in anderen therapeutischen Mitteln, die ein Arn in oder substituiertes Amin enthalten und deren Hydrochlorid in Wasser löslich, in alkalischer Lösung jedoch weitgehend unlöslich ist, können die gemäß der Erfindung verwendeten Fällurigs- und bzw. oder Eindickungsmittel verwendet werden.

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Claims

η β ρ r ix c h e

1. Festes, oral einzunehmendes Arzneimittel, das vor der Einnahme zum Zwecke der Auflösung dispergierbar ist, im wesentlichen bestehend aus: einem für die Bekämpfung von Drogensüchtigkeit verwendbaren Therapeutikum, das in der Form seines Hydrochloride in Wasser löslich, in einer Alkalilösung dagegen weitgehend unlöslich ist, einem Fällungsmittel, das entweder 1) ein einnehmbaros festes Alkalinisierungfc.rnittel, das, wenn es in Wasser gelöst ist, entv.'eder direkt oder beim Erwärmen oder Einengen der Lösung ein alkalisches pH ergibt, oder 2) eine einnehmbare Alkaloid fällende Substanz, die unter nicht-sauren Bedingungen als Fällungsmittc-l wirkt, oder 3) eine Kombination von 1) und 2) sowie pharmazeutisch zugelassene einnehmbare feste Hilfsstoffe enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Therapeutikum Propoxyphen oder ein Säuresalz davon ist.

J5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Therapeutikum Methadon oder ein Säuresalz davon ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fällungsmittel ein Alkalinisierungsmittel ist und in solcher Menge anwesend ist, daß das pH einer Lösung des Mittels in der Mindestmenge an V/asser in dem Bereich von 7,5 bis 10 liegt.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalinisierungsmittel Na^HPO^ ist.

6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fällunssmittel ein Alkalinisierungsmittel, das in wäßriger Lösung ein pH von wenigstens 6 ergibt und das pH beim Erwärmen oder Einengen der Lösung auf wenigstens 7,5 ansteigen läßt, ist.

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BAD CS"?¹*-! AL

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalinisierungsmittel NaHCO₇ ist.

8. Arzneimittel nach Anspruch 'J_t dadurch gekennzeichnet; daß es durch die Anwesenheit einer weiteren Menge an NaIICO- im Kombination mit einer festen Nahrungsmittelsäure beim Auflösen in wäßrigen Medien eine .Brausewirkung besitzt.

9. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fälliingsmittel Gerbsäure ist.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9.» dadurch gekennzeichnet, daß es als Hilfszusatz NaHCO., in Kombination mit einer festen Nahrungsmittelsäure enthält.

11. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren festen Zusatz eine Komponente enthält, die die Viskosität einer wäßrigen Lösung des Mittels bei seiner Konzentrierung ansteigen läßt und in solcher Menge anwesend ist, daß das Verhältnis von Zusatz zu Therapeutikum in dem Bereich von 10:1 bis 40:1 liegt.

12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es noch NaHCO-, in Kombination mit einer festen Nahrungsmittelsäure enthält.

. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es s Fällungsmittel NaHCC
Säuresalz davon enthält.

als Fällungsmittel NaHCO^₅ und als Therapeutikum Methadon oder ein

lh. Arzneimittel -nach Anspruch l"j>, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Form von Tabletten, von denen jede eine Einheitsdosis an dem Therapeutikum enthält, vorliegt.

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15. Arzneimittel viuch Anspruch lh, dadurch gekennzeichnet, daß jede Tablette ¹IO n.g Methadon-hydrochloricl enthält.

16. Arzneimittel nach Anspruch '12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Fällungsmitfcel NaHCCU und
oder ein Säuresalz davon enthält.

es als Fällungsmitfcel NaHCCU und als Therapeut ikurü Pro.poxyphen

17. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Form von Tabletten, von denen jede eine Einhoitßdosis an dem Therapeutikum enthält, vorliegt.

18. Arzneimittel nach Anspruch IY, dadurch gekennzeichnet, daß jede Tablette 100 mg Propo^paen-hydrochiorid enthält.

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