DE1944693C3

DE1944693C3 - Pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE1944693C3
Application number: DE1944693A
Authority: DE
Inventors: Gilbert S. Dr. Lafayette Ind. Banker
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1968-09-03
Filing date: 1969-09-03
Publication date: 1978-08-24
Also published as: DE1944693B2; FR2017311B1; MY7300483A; DE1944693A1; CA927282A; FR2017311A1

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen für eine Verabreichung auf oralem Wege mit gesteuertem Arzneimittel wirkstoff-Abgabevermögen mit -iinem Polymeren als Träger sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitung.

Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit gesteuertem Arzneimittelwirkstoff-Abgabevermögen verwendete man bisher Methoden, welche darin bestanden, den Arzneimittelwirkstoff einzukapseln. Arzneimittelwirkstoff-Granulate oder -Tabletten mit Filmen aus geeigneten Materialien zu überziehen, den Arzneimittelwirkstoff mit einem lonenaustauscherharz zu kombinieren, chemisch einen basischen Arzneimittelwirkstoff mit einem sauren Polymergel zu kombinieren oder physikalisch den Arzneimittelwirkstoff mit einer Polymerenmatrix zu umgeben.

Viele Arzneimittelwirkstoffe, die in Form von oral zu verabreichenden flüssigen Dosierungen eingesetzt werden wie beispielsweise Hustenpräparate, bestehen aus Lösungen, Sirups oder Suspensionen. Derartige Präparate werden im menschlichen Körper mit einer nicht steuerbaren Geschwindigkeit absorbiert. Außerdem gestaltet sich oft die Verabreichung derartiger Präparate schwierig. Ferner ist die Verabreichung unangenehm und oft nicht gefahrlos. Bei der Verabreichung vieler Arzneimittelwirkstoffe treten unerwünschte Nebenwirkungen auf wie beispielsweise Übelkeit, Schwindeligkeit, Sehstörungen oder starker Schweißausbruch, und zwar insbesondere dann, wenn eine schnelle Absorption große Arzneimittelwirkstoff-Mengen, die sich weitgehend dem toxischen Bereich nähern, in das Blut einbringt. Viele oral zu verabreichende Präparate erzeugen aufgrund der in ihnen enthaltenen Arzneimittelwirkstoffe einen bitteren Geschrmiek oder üben eine betäubende Wirkung auf die Zunge sowie die umgebenden Schleimhäute aus. Diese Nebenwirkungen haben zur Folge, daß diese bisher bekannten oralen

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t» pharmazeutischen Präparate nicht besonders angenehm zum Einnehmen sind, wobei sie manchmal auch toxischer und gefährlicher als notwendig sind. Durch eine Hemmung der Freisetzung der Arzneiwirkstoffe oder durch die Schaffung der Möglichkeit, daß die Arzneimittelwirkstoffe allmählich an den Absorptionsstellen in Freiheit gesetzt werden, wird a) eine unerwünschte zu starke Beladung des Blutes mit dem Arzneimittelwirkstoff verhindert, während b) die Auflösung des Arzneimittelwirkstoffs so lange verzögert werden kann, bis der Arzneimittelwirkstoff Stellen mit hoher Acidität, an welchen der Arzneimittelwirkstoff in stärkerem Maße zu einer Zersetzung neigt, passiert hat. Außerdem wird c) die Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs in einem derartigen Maße verzögert, daß eine Magenreizung oder eine emetische Wirkung infolge der Auflösung des Arzneimittelwirkstoffs im Magen vermieden wird, während d) die Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs in eir-r solchen Weise verzögert werden kann, daß der Arzneimittelwirkstoff an den gewünschten Absorptionsstellen in einer hohen Konzentration zur Erzielung einer verbesserten Absorption verfügbar gemacht wird.

Die Herstellung der bisher bekannten, oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen ist relativ kostspielig, insbesondere deshalb, da aufwendige Beschichtungsvorrichtungen verwendet werden müssen. Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, pharmazeutische Zubereitungen zur Verabreichung auf oralem Wege auf einfache und wirtschaftliche Weise herzustellen, wobei diese Zubereitungen auch alle Klassen von Arzneimittelwirkstoffen, die sich durch eine basische oder saure Gruppe auszeichnen, enthalten können.

Diese Aufgabe wird bei einer pharmazeutischen Zubereitung der eingangs geschilderten Gattung dadurch gelöst, daß sie durch Kontaktieren eines wäßrigen Latex aus kolloidalen Polymerteilchen, die in den Magcn-Darm-Säftcn hydratisiert werden, anquellen oder sich auflösen, mit einem Arzneimittel erhalten worden ist.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zubereitung, welches darin besteht, daß man einen wäßrigen Latex in Form dispergierter Teilchen aus wenigstens einem sauren oder basischen Polymeren oder Mischungen davon, wobei das Polymere im Magen-Darm-Trakt hydratisierbar ist, mit einer Dispersion aus einem Wirkstoff, der mit dem Polymeren zu reagieren vermag, wobei das Dispergierungsmedium mit dem wäßrigen Latex verträglich ist, und wobei der Wirkstoff wenigstens teilweise in dem Dispergierungsmedium löslich ist, mischt, das in Form von Einzelteilchen anfallende Sorptionsproduki abtrennt und das Sorptionsprodukt zu einer oralen Dosisform formuliert.

In »Die Tablette«, von W. A. R i t s c h e 1, 1966 wird auf den Seiten 45 und 46 die Umsetzung von Kationenaustauschern mit alkalisch reagierenden Substanzen sowie von Anionenaustauschern mit sauer reagierenden Substanzen unter Bildung von Resinaten beschrieben.

Demgegenüber werden erfindungsgemäß Polymerla· tices eingesetzt, d. h. wäßrige Dispersionen kolloidaler oder praktisch kolloidaler Polymerleilchen.

Ionenaustauscherharze sind in typischer Weise vernetzte oder anderweitig wasserunlösliche oder nicht hydratisierbar gemachte Materialien, da sie sonst in einer lonenaustauschersäule quellen oder sich lösen

würden, wodurch ihre Funktionsweise verlorenginge. Demgegenüber handelt es sich erfindungsgemäß um Polymere, die im Magen-Darm-Trakt hydratisierbar, quellbar und/oder löslich sind. Außerdem ist die physikalische Form eines Latex, von der eines Ionenaustauschers, der in körniger fester Form vorliegt, verschieden.

Ferner unterscheiden sich Ionenaustauscherharze von den erfindungsgemäß eingesetzten Polymerlatices auch noch grundlegend bezüglich des Mechanismus, mit welchem die jeweiligen Materialien festgehalten und wieder freigesetzt werden. Im Falle der Ionenaustauscher erfolgt eine Resinatbildung, während erfindungsgemäß eine Chemisorption und/oder eine rein physikalische Absorption oder ein physikalischer Einschluß der Arzneimittelwirkstoffe an bzw. in den Polymerlatexteilchen erfolgt. Erfindungsgemäß werden die Arzneimittel in Form der freien Base oder der freien Säure und nicht in Form eines Salzes festgehalten.

Der wesentliche Vorteil der Verwendung von j?o Polymerlatexteilcb-sn gegenüber dem Einsatz von Ionenaustauscherharzen besteht darin, daß im ersteren Falle die Freisetzung der Arzneimittel pH-unabhängig und nur in Abhängigkeit davon erfolgt, daß die Latexteilchen im Darmtrakt anquellen, hydratisieren und/oder sich auflösen, während im Falle einer Resinatbildung die Abgabe in Abhängigkeit von der Dissoziationsgeschwindigkeit der gebildeten Salze erfolgt, die je nach dem gebildeten Salz stark von spezifischen pH-Werten, die extrem sein können, jo abhängt. Durch die Erfindung wird daher ein bezüglich der Arzneimittelfreigsbe pH-unabhängiges System zur Verfügung gestellt.

V/ie bereits erwähnt, liegen die erfindungsgemäß eingesetzten Polymeren in Fon.i eines wäßrigen Latex η vor. Unter »Latex« soll eine wäßrige Dispersion aus kolloidalen oder praktisch kolloidalen Polymerenteilchen verstanden werden. In üblicher Weise wird ein Polymerenlatex durch Emulsionspolymerisation hergestellt, wobei die Teilchengrößen dieses Latex im -in Mikron- und Submikron-Bereich liegen. Kleinere Mengen an organischen Flüssigkeiten, wie beispielsweise niederen Alkanolen, welche nicht die Reaktion zwischen dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff beeinflussen, können während der Umsetzung 4i zugegen sein. Enthält das Polymere sowohl basische als auch saure Gruppen, dann kann es zur Umsetzung mit basischen Arzneimittelwirkstoffen oder sauren Wirkstoffen verwendet werden. Enthält das Polymere jedoch nur saure Gruppen, dann muß die Arzneimittelwirkstoff basische Gruppe enthalten, damit die Chemisorption erfolgen kann, wobei jedoch auch in begrenztem Ausmaße eine physikalische Adsorption eintreten kann. Ist das Polymere basisch, dann muß in entsprechender Weise der Arzneimittelwirkstoff sauer sein. Ist der v, Arzneimittelwirkstoff sowohl sauer als auch basisch, dann kann das Polymere entweder basisch oder sauer sein.

Eine weitere Methode zur Steuerung der Freisetzung eines Arzneimittelwirkstoffs besteht darin, den Wirk- ho stoff entweder in Gegenwart einer löslichen Verdünnüngskömpönenle einzuschließen öder das lösliche Verdünnungsmittel später beim Vermählen des Produktes aus dem trockenen Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff zusammen mit der löslichen Komponente tr, zuzusetzen, die zur Erleichterung und Beschleunigung der anschließenden Freigabe des Wirkstoffs durch Auflösung dient. Geeignete Arzneimittelträger sind beispielsweise Mannit, Lactose, Harnstoff, Sorbit, Polyoxyäthylenglykole, Natriumchlorid oder dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Methoden sind in hohem Maße reproduzierbar und stellen stöchiometrische Methoden zum Einschließen von Arzneimittelwirkstoffen dar, wobei die Einschließung sowie die Gleichmäßigkeit und das Ausmaß der Verteilung des Arzneimittelwirkstoffs in molekularem oder ionischem Maßstäbe erfolgen.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Polymeren können aus einer Vielzahl im Handel erhältlicher Polymerer ausgewählt werden. Im allgemeinen werden diese Polymeren nach üblichen Emulsionspolymerisationsmethoden hergestellt Sie können eines oder mehren; Monomere mit entweder basischen oder sauren Gruppen enthalten. Von geeigneten sauren Gruppen seien beispielsweise Carboxylat, Sulfonat und Phosphonat. erwähnt. Geeignete Monomere, welche diese sauren Reste aufweisen, sind beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure Crotonsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, sulfoniertes Styrol, phosphoniertes Styrol oder dergleichen. Geeignete Monomere, welche eine basische Funktionalität aufweisen, sind beispielsweise Polyvinylamin, die Aminoalkylester der vorstehend erwähnten Säuren, wie beispielsweise Aminoäthylmethacrylat, oder dergleichen. Diese Monomeren sind mit anderen copolymerisierbaren Monomcen «»polymerisierbar, vorausgesetzt, daß das erhaltene Polymere keine nachteilige physiologische Reaktion ausübt Erfindungsgemäß geeignete Polymere sind beispielsweise diejenigen Polymeren, welche durch Copolymerisation eines oder mehrerer der vorstehend erwähnten sauren oder basischen Monomeren mit Vinylacetat., Vinylpropionat, Vinyläthern, Hydroxyäthylmethacrylat, Acrylnitril, Äthylen, Styrol, Vinylchlorid oder einem oder mehreren Alkylacrylat- oder -methacrylat-Monomeren hergestellt werden.

Die maximale Säuremenge in dem Copolymeren richtet sich nach der Löslichkeit der gesamten Copolymerenmasse, d. h., oberhalb eines bestimmten Säuregrades ist es nicht nötig, einen Latex zu bilden. Dieser Gehalt schwankt mit der Art der Säure sowie der anderen Monomeren. Beispielsweise kann Methacrylsäure in einer Menge bis zu ungefähr 75 Gewichts-% vorliegen, wenn eine Copolymerisation mit anderen Monomeren mit mittleren hydrophoben Eigenschaften, wie beispielsweise den niederen Alkylestern von Acrylsäure und Methacrylsäure, durchgeführt wird, während erwas mehr Säure dann eingesetzt werden kann, wenn die anderen Monomeren stark hydrophob sind, so wie dies beispielsweise bei Styrol der Fall isi. Umgekehrt liegt der maximale Säuregehalt bei eineir Verwendung von Säuren niedriger, die stärker hydrophil sind als Methacrylsäure, wie beispielsweise Maleinsäure, Acrylsäure oder Dergleichen. Das Vorliegen nichtionischer hydrophiler Gruppen, wie beispielsweise Ätherbindungen, Hydroxylgruppen oder dergleichen, bedingt ebenfalls eine Herabsetzung des maximalen Säuregehalts.

Der minimale Säuregehalt in dem Copolymeren richtet sich sowohl nach dem Vermögen des Polymeren, eine vernünftige Menge des Arzneimittelwirkstoff:. einzuschließen, als auch nach der Fähigkeit des Polymeren, hydratisiert zu werden, beispielsweise durch Verdaiiungsflüssigkeiten angequollen oder sogar aufgelöst zu werden, und zwar entweder im Magen (sauerer pH) oder in dem kleinen Intestinum (leicht basischer

pH), Das Quellen braucht nicht besonders ausgeprägt zu sein. Das Polymere enthält eine ausreichende Säuremenge, wenn ein getrocknetes Pulver, das aus dem Polymeren hergestellt worden ist, seine Größe im Magensaft oder in der Intestinumflüssigkeit bei einer Temperatur von 37°C ungefähr verdoppelt. Diese Wirkung fördert die Verteilung des Arzneimittelwirkstoffs, so daß dieser dem Körper in einfacherer Weise zur Verfügung gestellt wird, als dies dann der Fall ist, wenn das Polymere gegenüber den Verdauungssäften inert ist Dies ist für die erfindungsgemäßen, aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden Produkte von großer Bedeutung, und zwar infolge des Einschlusses in molekularem Maßstab im Gegensatz zu den Arzneimittelwirkstoff-Kanälen, die dann erzeugt werden, wenn ein trockenes Polymeres mit einem Arzneimittelwirkstoff vermischt wird, worauf die Mischung tablettiert wird. Auch die minimale Säuremenge schwankt mit der Art der Säure sowie der anderen Monomeren. Bei Copolymeren aus Methacrylsäure mit Monomeren mit mittleren hydrophoben Eigenschaften, wie sie vorstehend definiert wurden, sollten ungefähr 10% der Säure in zweckmäßiger Weise vorliegen. Hydrophobere Comonomere erfordern einen höheren Säuregehalt, während hydrophilere Comonomere (wie beispielsweise nichtionische solubilisierende Gruppen) oder hydrophilere Säuren (Acrylsäure, Maleinsäure oder dergleichen) die Verwendung niedrigerer Säuregehalte erlauben.

Die erfindungsgemäß geeigneten Latices sind Polymerenprodukte, die nach einem Emulsionsverfahren hergestellt werden. Es handelt sich um kolloidale Polymerendispersionen, wobei diese Dispersionen gewöhnlich mit einem Feststoffgehalt von 20-60%, bezogen auf das Gewicht, in den Handel gebracht werden. Die Latices, welche sich erfindungsgemäß eignen, sind stark konzentrierte· dispergierte Polymerensysteme aus Materialien mit hohen Molekulargewichten. Es ist unmöglich, derartige Materialien in einer hohen Konzentration in Lösung zu bringen, und zwar infolfe mangelnder Löslichkeit sowie aufgrund von Einschränkungen infolge der Viskosität. Beispielsweise wird geschätzt, daß eine derartige typische Polymerenemulsion etwa 10¹⁴ oder 100 Trillionen Polymerenteilchen pro ecm der Dispersion enthält.

Es ist vorzuziehen, Polymere zu verwenden, die durch Emulsionspolymerisation hergestellt werden, da derartige Polymere leicht verfügbar sind und in einer geeigneten physikalischen Form vorliegen. Polymerendispersionen, die nach anderen Verfahren hergestellt werden, können ebenfalls verwendet werden. Beispielsweise können Copolymere durch eine Polymerisation in eine- nichtwäßrigen Dispersion hergestellt werden, worauf anschließend die organische Phase durch Wasser ersetzt wird. Diese und andere Polymerisations methoden Sind bekannt und fallen nicht in den Rahmen der Erfindung.

Wie bereits erwähnt, lassen sich die erfindungsgemäßen Methoden auf alle Arzneimittelwirkstoffe mit sauren und/oder basischen Gruppen anwenden. Enthält der Arzneimittelwirkstoff eine basische Stickstoffgruppe, dann kann der Wirkstoff erfindungsgemäß entweder als freies Amin oder als Salz, beispielsweise als Hydrochlorid oder Sulfat, verwendet werden.

Von basischen Arzneimittelwirkstoffen seien beispielsweise Dextroamphetamin, racemir.ches Amphetamin. d-DesoAyephedrin, Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluorpcrar'n, Methapyrilen, Diphenylhydramin, Chlorprophenypridamin, Chlorpheniramin, Kodein, Atropin, Reserpin. Strychnin, Phenylephrin, Phena/ocin, Pilocarpin, Morphin, Homatropin, Ephedrin, Dihydrokodetnon, Pyrilamin oder dergleichen erwähnt Amphotere Arzneimittelwirkstoffe können ebenfalls verwendet werden. Erwähnt seien beispielsweise Penicillinie sowie ihre Salze, Cephalosporine sowie ihre Salze und Derivate. Erfindungsgemäß geeignete saure Arzneimittelwirkstoffe sind beispielsweise die Barbiturate, Aspirin

ίο oder dergleichen.

Die Ha.uptmenge der Arzneimittelwirkstoffe, etwa 90%, weist eine basische Funktionalität auf. Daher wird die Erfindung nachstehend unter Bezugnahme auf einen basischen Arzneimittelwirkstoff sowie ein saures Polymeres beschrieben. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß die Erfindung in gleicher Weise auf ein basisches Polymeres zusammen mit einem sauren Arzneimittelwirkstoff anwendbar ist

Bei der Auswahl eines Verfahrens, bei dessen Durchführung der Arzneimittelwirkstoff und das Polymere kontaktiert werden, daT-.:t eine Wechselwirkung zur Erzeugung der fertigen Zubereitung erfolgt, die sich dadurch auszeichnet, daß der in ihr enthaltene Wirkstoff verzögert freigegeben oder erst im Darm freigesetzt wird, ist man sehr flexibel. In Frage kommen beispielsweise ein Vermischen in einer Rohrleitung, ein Vermischen im Gegenstrom laufender Flüssigkeitsströme, eine Strahlvermischung (d. h. das Einspritzen eines Strahls aus einer flüssigen Phase in einen anderen Strahl

in oder in einen im Gegenstrom sich bewegenden Strahl aus der anderen flüssigen Phase), eine Vermischung in einem Tank oder eine ähnliche Vermischung im flüssigen !Zustand. Es wurde ferner gefunden, daß die Tatsache, ob das Vermischen mit einer hohen oder einer niederen Scherwirkung während des Arzneimittelwirk stoff-Sorptions und -Einschließverfahrens durchgeführt wird oder ob die Geschwindigkeit der Zumischung der einen Komponente zu der anderen groß oder klein ist, nur eine geringe Wirkung auf das Sorptions- und Einschließverfahren ausübt. Soll eine maximale Arzneimittelwirkstoff-Sorption erzielt werden, dann hat es sich als zweckmäßig erwiesen, den Wirkstoff in Lösung der Polymerenlösung zuzusetzen. Dabei ist es nicht wesentlich, ob der Arzneimittelwirkstoff vollständig in der wäßrigen Phase löslich ist Von Bedeutung ist lediglich die Tatsache, daß eine höhere Konzentration an Ionen als an dem aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden Reaktionsprodukt geliefert wird. Ist der Arzneimittelwirkstoff nur teilweise löslich, dann reagieren die Ionen in Lösung mit dem Polymeren. In dem Maß, in welchem durch die Reduktion Ionen aus der Lösung entfernt werden, löst sich weiterer Arzneimittelwirkstoff auf, und zwar so lange, bis die Reaktion beendet ist. Der Arzneimittelwirkstoff und das Polymere brauchen nicht in stöchiometrischen Mengen umgesetzt we/den. Der Wirkstoff kann in einer Menge obernalb der Menge eingesetzt werden, welche mit dem Polymeren reagieren. Das Vorliegen eines derartigen Arzneimittelwirkstoff-Anteih in den erfindungsgemäßen Zubereitungen, wobei dieser Anteil physikalisch und mechanisch eingeschlossen ist, d. h. nicht durch Chemisorption an das Polymere gebunden ist, und im ."!!gemeinen nicht an einer lonenentladung der Polymerenemulsion zur

b5 Bewirkung einer Koagulierung der Emulsion teilnimmt kann folgenden Zwecken dienen:
I. Einer Erhöhung der Gesamtgeschwindigkeit der Arzneimitlelwirkstoff-Freigabe, sofern ein derarti-

ger physikalisch und mechanisch eingeschlossener Arzneimittelwirkstoff eine gute Löslichkeit in dem oberen Magen-Darm-Trakt besitzt,

2. einer Herabsetzung der gesamten Arzneimittelwirkstoff-Freigabegeschwindigkeit aus der fertigen Zubereitung, falls die mechanisch eingeschlossene Fraktion keine gute Löslichkeit in dem oberen Magen-Darm-Trakt besitzt, oder

3. der Schaffung der Möglichkeit der Verwendung eines Arzneimittelwirkstoffs, welcher in einer Form vorliegt, die nur mechanisch eingeschlossen werden kann, um bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens zusammen mit einem gleichen oder einem anderen Arzneimittelwirkstoff, der molekular eingeschlossen werden kann, kombiniert werden zu können, und zwar zur Erhöhung der Gesamt-Arzneimittelwirkstoff-Konzentration der fertigen Zubereitung auf mehr als 60%. Dieser Wert stellt gewöhnlich die obere Grenze einer Arzneirp'Uplwirkstnff-Konzentraiion dar. die durch eine Sorption in molekularem Maßstäbe eines Arzneimittelwirkstoffs aus einer Lösung erzielt werden kann. Außerdem wird eine geeignete Kombination aus Arzneimittelwirksioffen ermöglicht, wobei jedem Wirkstoff seine eigene gesteuerte Freigabegeschwindigkeit zukommt.

Die Zugabe eines Arzneimittelwirkstoffs, der sich nichi in Lösung befindet oder der nicht ohne weiteres in Lösung in der Polymerenemulsion oder in einem Lösungsmittel, das mit der Polymerenemulsion mischbar ist. gehen kann, und der nicht auf andere Weise als auf mechanische Weise eingeschlossen werden kann, ist nicht das Hauptziel der vorliegenden Erfindung, da eine derartige Einschließung weniger gleichmäßig und reproduzierbar ist als das Hauptmerkmal der vorliegenden Erfindung, d. h. die Sorption eines Arzneimittelwirkstoffs aus einer Lösung in molekularem bis ionischem Maßstab. Jedoch kann erfindungsgemäß zur Herstellung ausgezeichneter Produkte auch die Kombinat on aus Sorption in molekularem Maßstab und Einschließen in grobem physikalischem Maßstab angewendet werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erf ndung wird der Arzneimittelwirkstoff einem beträchtlichen Überschuß des Polymeren zugesetzt. Bestimmte Arzneimittelwirkstoffe müssen in sehr exakten Dosierungseinheiten verabreicht werden, wobei jede Einheit nur einige wenige Mikrogramm des Wirkstoffs enthält. Ist in einer derartigen Dosierungseinheit zu wenig Wirkstoff vorhanden, dann kann die Behandlung der jeweiligen Krankheit negativ verlaufen, während ein Überschuß des Arzneimittelwirkstoffs über der gewünschten Menge zu einem Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen oder zu einer direkten akuten Toxizität führen kann. Auch dann, wenn der Unterschied zwischen einer wirksamen Dosis und einer toxischen Dosis gering ist, ist eine exakte Formulierung wesentlich. Die derzeit ausgeübten Methoden einer mechanischen Vermischung fein vermahlener Puder werfen Probleme hinsichtlich einer genauen Steuerung der Menge des Wirkstoffs in jeder Dosierungseinheit auf. Von den in Frage kommenden Variablen seien die Teilchengröße, auf welche der Wirkstoff reduziert worden ist die relativen Teilchengrößenverteilungen von Arzneimittelwirkstoff und Polymerem sowie die Gleichmäßigkeit der Vermischung der Teilchen untereinander erwähnt. Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine einfache und genaue Steuerung der Arzneimit-

tclwirkstoff-Verteilung, wobei die Wirkstoffverteilung, welche erfindungsgemäß auf seiner physikalisch-chemischen Grundlage beruht, gleichmäßiger ist al. dies auf mechanischem Wege möglich ist. Dies wird durch Kontaktierung einer wäßrigen Lösung des Arzneimittclwirkstoffs mit einem beträchtlichen Überschuß des Polymeren ermöglicht. Der sich in Lösung befindliche Arzneimittelwirkstoff wird in der Emulsion in Form getrennter Moleküle oder Ionen verteilt. Diese Moleküle oder Ionen werden statistisch in dem Polymeren verteilt. Daher ist erfindungsgemäß anstelle der Aufteilung von 1 gdes Arzneimittelwirkstoffs in 100 000 ungefähr gleiche Teilchen durch feines Vermählen eine wesentlich gleichmäßigere Verteilung des Wirkstoffs in Form von 6 χ IO²ⁱ Molekülen/Mol in dem Polymeren möglich, beispielsweise bei einer Menge von I g des Arzneimittelwirkstoffs pro kg des Polymeren. Daher gestaltet sich die Formulierung einfacher, wobei erheblich die Reproduzierbarkeit des Vermischens verbessert wird und die Masse an dispergiertem Arzneimittelwirkstoff um viele Größenordnungen reduziert wird. Ein typischer Arzneimittelwirkstoff mit einem Molekulargewicht von 300 erzeugt 2 χ 10·'' Moleküle oder Ionen pro jeweils I g in Lösung im Vergleich zu I χ 10⁵ bis 1 χ 10' vermahlene Teilchen prog.

Wie vorstehend erwähnt, kann der Arzneimittelwirkstoff bei der Vereinigung mit der Polymerenemulsion in Form ein?r wäßrigen oder hauptsächlich wäßrigen Lösung des Arzneimittelwirkstoff-Salz.es in molekularem Maßstabe eingeschlossen werden. Jedoch kann es in einigen Fällen zweckmäßiger sein, den Wirkstoff in Form seiner freien Base oder ip Form seiner freien Säure mit der Polymerenemulsion zu kombinieren, wobei die freie Base in Form einer wäßrigen Lösung, in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder in Form einer wäßrigen Dispersion zugesetzt wird. Ist die Arzneimittelwirkstoff-Base leicht löslich, so wie dies bei Phenylpropanolamin der Fall ist. dann kann der Arzneimittelwirkstoff in Form einer wäßrigen Lösung mit der Polymerenemulsion kombiniert werden. Die meisten kationischen Arzneimittelwirkstoffe in Form der freien Base oder die anionischen Arzneimittelwirkstoffe in Form der freien Säure sind in Wasser unlöslich und können der Polymerenemulsion direkt als ölige Flüssigkeit oder unlösliches Pulver oder als Dispersion der freien Base oder Säure in einem wäßrigen Medium oder in Form einer Lösung der freien Base oder Säure in einem organischen Lösungsmittel, das nicht die Reaktion zwischen dem Arzneimittelwirkstoff und dem Polymeren beeinflußt, zugesetzt werden. Wie vorstehend erwähnt, besteht die vorteilhafteste Form "ier Zugabe häufig darin, den Arzneimittelwirkstoff in seiner verteiltesten Form zuzusetzen, d. h., ihn in Lösung zu zumischen.

Da der pH der meisten physikalisch stabilen Polymerenemulsionen, welche ein Polymeres mit einer sauren funktionellen Gruppe enthalten, überwiegend sauer ist, wird eine Arzneimittelwirkstoff-Base, die mit derartigen Polymerenemulsionen kombiniert wird, wenigstens teilweise in die Arzneimittelwirkstoff-Salzform (ionisiert) umgewandelt und ist von einem solchen Salz nicht mehr unterscheidbar, das anfänglich der Lösung zugegeben worden ist Natürlich muß eine merkliche Umwandlung der Wirkstoffbase in die ionisierte Form erfolgen, bevor die Koagulierung der Poiyrr-.erendispersion beendet ist.

Die wäßrige Lösung oder Dispersion, welche durch

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Kontaktieren des Arzneimittelwirkstoffs mil dem Polymeren in der beschriebenen Weise erzeugt wird, kann als solche zur lOrmulierung einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, beispielsweise durch Einstellen des pH-Wertes, durch Zugabe eines Färbematerials und/oder eines geschmacksverleihenden Stoffes oder dergleichen. Es ist jedoch vorzuziehen, das Reaktionsprodukt von der flüssigen Phase abzutrennen · nd anschließend das Produkt zu Tabletten, Pulver oder ahnlichen pharmazeutischen Zubereitungen unter Anwendung üblicher Methoden sowie unter Einsatz üblicher Kompoundierungsbestandteilc zu formulieren. Ist das Produkt selbst unlöslich, so läßt es sich in einfacher Weise durch Filtration, Zentrifugieren oder dergleichen abtrennen. Andere Maßnahmen zur Abtrennung des aus dem Arzneimittclwirkstoff und dem Polymeren bestehenden Produktes bestehen in einer Koagulierung, beispielsweise durch Zugabe eines geeigneten Elektrolyten oder eines Polymeren mit einer

IO

zur Koagulierung eines anionischen Polymcrcnlatcx eingesetzt werden kann.

Wird das dem Arzneimittelwirkstoff und dem Polymeren bestehende koagulierte System nicht unmittelbar nach seiner Bildung von der flüssigen Phase abgetrennt, dann kehrt nur eine unmerkliche Menge des Arzneimittelwirkstoffs erneut in Lösung zurück, d.h., diese Menge wird desorbiert. Wird beispielsweise das Reaktionsprodukt von der wäßrigen Phnse 72 Stunden lang nicht abgetrennt, dann findet man nur eine vernachlässigbare Menge des Arzneimittelwirkstoffs, der in die wäßrige Phase zurückgekehrt ist.

Die Geschwindigkeit der Wechselwirkung der Ar/ neimittelwirkstoff-Sorption zwischen bestimmten Ar/ neimitteln und Polymeren ist erfindungsgemäß groß, wobei das Gleichgewicht innerhalb ^sli Stunde oder weniger bei Zimmertemperatur (ungefähr 20°C) er reicht wird. Daher scheint eine Chemisorption schnell stattzufinden, worauf sich anschließend unter den

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Filtration oder ein Zentrifugieren, eine Sprühtrocknung, eine Gefriertrocknung, eine Vakuumeindampfung oder dergleichen anschließen.

Man kann dann einen Nicht-Arzneimittelwirkstoff-Elektrolyten zur Beschleunigung des Koagulierungsverfahrens zusetzen, wenn entweder geringe Arzneimittelwirkstoff-Mengen eingeschlossen werden sollen (10% oder weniger und gewöhnlich 2% oder weniger in dem trockenen, aus Polymeren und Arzneimittelwirkstoff bestehenden Produkt), wobei die genannten Mengen nicht dazu ausreichen, den erforderlichen Ausflockungswp t der Polymerenemulsion zu erreichen, oder wenn eine vollständige Arzneimittelwirkstoff-Sorption nicht zweckmäßig ist, dies ist dann der Fall, wenn man eine übermäßig verzögerte Arzneimittelwirkstoff-Freisetzung verhindern will. Der Ausflockungswert (Konzentration der zur Erzeugung einer sichtbaren Koagulierung nach einem bestimmten Zeitintervall, gewöhnlich 5 oder 10 Minuten erforderlichen Ionen) für ein gegebenens lon schwankt weitgehend in Abhängigkeil von den verschiedenen anionischen oder kationischen Polymerenemulsionen. Eine Rolle spielende Faktoren sind beispielsweise die Intensität der Ladung auf den Polymerenkolloidteilchen, der pH, anders Additive oder Stabilisierungsmittel, die Temperatur, die Tatsache, ob gerührt wird, die Zugabe von Desolvatisierungslösungsmitteln oder andere Wirkungen. In ähnlicher Weise schwankt die Menge der verschiedenen Arzneimittelwirkstoffe, die zur Erzeugung einer Koagulierung einer einzigen Polymerenemulsion erforderlich ist, in erheblichem Maßstabe, und zwar ebenso wie die Konzentration des Elektrolyten. Der vorstehend erwähnte erste Fall, und zwar die Zugabe eines Nicht-Arzneimittelwirkstoff-Elektrolyten zur Beschleunigung der Koagulierung bei geringen Arzneimittelwirkstoff-Mengen, ist gewöhnlich die Ursache für die Zugabe eines weiteren Nicht-Arzneimittelwirkstoff-Elektrolyten. Es ist darauf hinzuweisen, daß mehrwertige Kationen die stärkste Wirkung zur Koagulierung anionischer Kolloide ausüben. Werden derartige Kationen eingesetzt, so Findet man sie natürlich auch in der fertigen Zubereitung. Elektrolyte, wie beispielsweise Magnesiumsulfat Natriumphosphat und Aluminiumchlorid, haben sich als besonders wirksame Koagulierungsmittel bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung erwiesen. Ein anionischer Polymerenlatex kann ebenfalls.dazu verwendet werden, einen kationischen Polymerenlatex zu koagulieren, während ein kationischer Polymerenlatex langsam eine Desorption anschließt, wobei die Desorp tion von der Konzentration an Arzneimittelwirkstoff und Polymeren abhängt.

Die Polymerenemulsions-Systcme. die sich crfin-

-'"> dungsgemäß als geeignet erwiesen haben, zeigen eine Hydratisierung, wie sich aus einem Anquellen oder einer Auflösung in dem physiologischen pH-Bereich Jer Magen-Darm-Flüssigkeiten bei normaler Körpertem peratur (37°C) zu erkennen gibt. Die Auflösungsge-

in schwindigkeit eines typischen Polymeren, das in verzögerter Weise den in ihm enthaltenen Wirkstoff freigibt, geht aus der folgenden Tabelle I hervor:

Tabelle I

Auflösungsgeschwindigkeit des Latex A*)

Zeitspanne in	% gelöst	pH der
eingetauchtem		Flüssigkeit
Zustand, Stunden
1	7,4	1,4
2	7,1	1.4
3	7,7	2,1
4	7,7	2,6
5	11,2	5,5
6	60,0	6,9
8	100,00	7,4

*) Der Latex A ist ein Acrylcopolyrneres, das ungefähr 35% einer Carbonsäure-Funktionalitiit besitzt. Der Latex enthält -,o 40% Feststoffe.

Die Temperatur scheint keine merkliche Wirkung auf Jas Sorptionsverfahren selbst auszuüben. Die Reaktion zwischen dem Latex A und Methapyrilen erfolgt mit gleicher Wirksamkeit bei 4 und 25° C. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird das erfindungsgemäße Verfahren normalerweise bei Zimmertemperatur durchgeführt Spielen jedoch die Löslichkeit oder die Stabilität des Arzneimittelwirkstoffs eine Rolle, dann können höhere oder tiefere Temperaturen von 0 —100°C eingehalten werden.

Das bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Sorptionsverfahrens erhaltene, aus dem Arzneimittelwirkstoff und dem Polymeren bestehende Dispersions- system kann in üblicher Weise von der restlichen Phase oder von der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt werden, worauf sich ein Trocknen und ein Vermählen zu einem Granulat oder tm einem frei fließenden Pulver

anschließt. Das Granulat oder das Pulver kann anschließend zu oralen Dosierungsformen verarbeitet oder in einem flüssigen Träger suspendiert werden.

Zur Herstellung des getrockneten Produkts kann man sich der üblichen Trocknungsverfahren bedienen, beispielsweise einem direkten Einwirkenlassen von Wärme, einem Trocknen im Vakuum, einem Sprühtrocknen oder dergleichen. Es ist darauf hinzuweisen, daß TrocknungstciTiperaturen, welche den Glaspunkt des Polymeren übersteigen, dahingehend wirken, daß das System aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff verdichtet wird. Eine derartige Verdichtung kann die Wirkung haben, daß der Arzncimittelwirkstoff erst nach einer längeren Zeitspanne freigesetzt wird, und zwar durch Herabsetzung der wirksamen Oberflächenl'reisetzungs-Sl eilen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Reaktionen werden bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Beispiel 1

Methapyrilen-Hydrochloricl 200,0 g

Destilliertes Wasser 1000,0 ml

Latex A 1250,0 ml

Das Methapyrilen-Hydrochlorid wird in dem destillierten Wasser gelöst, worauf unter kontinuierlichem Rühren unter Verwendung eines Rührers langsam der Latex zugesetzt wird. Unmittelbar nach der Zugabe zu der Arzneimittelwirkstoff-Lösung erfolgt eine Ausflokkung und Koagulierung des Latex. Nach beendeter Zugabe des Latex wird die erhaltene Aufschlämmung weitere 5 Minuten gerührt. Die Mischung wird anschließend durch grobes gesintertes Glasfilter unter Vakuum filtriert. Das gesammelte feste Material wird in flache Glasschalen gegeben und bei 50^cC während einer Zeitspanne von ungefähr 4 Stunden getrocknet. Das erhaltene körnige getrocknete Material wird anschließend zu einer entsprechenden Größe zerkleinert oder vermählen (Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,4 mm und Hammer), worauf eine gleichmäßige Teilchengröße ausgesiebt wird (und zwar durch Sieben durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm).

Die Reproduzierbarkeit des Einschließungsverfahrens gemäß Beispiel 1 geht aus der Tabelle Il hervor.

	Tabelle II	mg Methapyrilen-HCI	Durchschnitt
	Nr. der Charge	pro g des gesammelten	von 2 Unter
		Feststoffs	suchungen
~i		1353	13434
1	1	13439
"3		133,05	136,08
T¹	2	139,11
I		133^4	133,91
i	3	133,87
		13039	13038
1	4	129,77
		13235	13232
	5	131,69
i		127,22	129.6P
I	6	13138

Beispiel 2

Bestandteile

Menge

, Methapyrilen-Hydrochlorid-Lösung

Latex A

0,1 m M/25 ml
25 ml

Die Arzneimittelwirkstoff-Lösung wird in die Polymerenemulsion während einer Zeitspanne von 3 — 5 Minuten unter Rühren mittels eines Magnetrührers cinpipettiert. Das nichtkoagulierte Polymercnkolloid, welches den sorbierten Arzncimittelwirkstoff trägt, wird anschließend mechanisch durch Ultrazentrifugicren (30 000Upm) während einer Zeitspanne von I Stunde abgetrennt und getrocknet. Das erhaltene Produkt enthält 0,08 mMol des Arzneimiltelwirkstoffs, was einer ungefähr 80%igen Einschließung in molekularem Maßstabe entspricht. In diesem PaIIe ist das Einschließen nicht aut ein mechanisches Einschließen zurückzuführen, da keine Ausflockung oder Koagulierung erfolgt. Diese Methode wird anschließend widerholt, wobei die dabei erhaltenen Ergebnisse mit den Ergebnissen verglichen werden, die unter Verwendung einer ausgeflockten Probe ermittelt worden sind.

Tabelle III

Wirkung der Ausflockung auf das Einschließen von Methapyrilen^J) durch den Latex A und Einschließen von Methapyrilen ohne Ausflockung

mMol an umgesetztem Methapyrüen³)
Nichtausgeflockt^b)

Aufigeflockl')

0,732
0,732
0,732

0,767
0,770
0,761

·') Insgesamt 0,100OmMoI Methapyrilen-Hydrochlorid werden einer jeden Probe zugesetzt.

^b) Das Polymere (Latex A) wird von der nichtausgeflockten Polymerenemulsion durch Ultrazentrifugiercn abgetrennt.

^c) Der Latex wird durch Zugabe von 15 ml einer 4%igen Lösung (Gewicht/Volumen) Kaliumchlorid ausgedockt.

Amin-Arzneimittelwirkstoff-Basen, welche als wasserlösliche Pulver oder viskose ölartige Flüssigkeiten vorliegen können, können ebenfalls in wirksamer Weise eingeschlossen werden. Aminbasen, welche schnell in ein wasserlösliches Salz durch Ansäuern der Polymerenemulsion umgewandelt werden können, können teilweise oder vollständig in das lösliche Salz vor oder während der Koagulierung der Polymerenemulsion und des Einschließens des Arzneimittelwirkstof ^:s umgewandelt werden. Aminbasen, die als viskose Flüssigkeiten vorliegen, können ebenfalls in der Polymerenemulsion unter Verwendung eines zugesetzten grenzflächenaktiven Mittels dispergiert und anschließend darauf als solche eingeschlossen werden, wie beispielsweise gemäß folgendem Beispiel:

Beispiel 3	5,0 ml
Chlorpheniramin-Base	2,0 g
Natriumlaurylsulfat	30,0 g
Magnesiumsulfat	200,0 ml
Gereinigtes Wasser	1'300,OmI
Latex B

Der Latex B ist ein Acrylcopolymeres, das eine ungefähr 40%ige Carbonsäure-Funktionalität enthält.

Der Latex B weist einen Feststoffgehalt von ungefähr 28% auf.

Im einzelnen wird wie folgt verfahren: die Chlorpheniraniin-Base und das Natriumlaurylsulfat werden mit dem Latex B so lange vermählen, bis die Dispersion gleichmäßig ist. Dann wird das MgSO4 in Wasser gelöst und dem Emulsionssystem zugesetzt. Anschließend erfolgt eine Abtrennung und Trocknung.

Beispiel 4

Acrylpolymerenemulsionen werden dazu verwendet, um die Wirkung des Carboxylgehaltes des F'olymeren auf die Menge des Arzneimittelwirkstoffs zu untersuchen, der an das Polymere gebunden ist. Die Zusammensetzung der Polymeren ist praktisch identisch, mit der Ausnahme, daß in einer der Eimulsionen die Hälfte der Acrylsäure durch ihren Methylester ersetzt ist.

10 ml einer 0,1-m Methapyrilen-Hydrochlorid-Lösung werden einem gleichen Volumen eines jeueii Polymeren unter Rühren zugesetzt. Die Polymeren flocken unter Bildung einer klebrigen Masse aus. Die ausgeflockten Materialien werden mittels eines groben gesinterten Glasfilters entfernt und zu kleinen Stücken zerbrochen. Die ausgeflockten Materialien werden anschließend viermal mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, in Petri-Schalen gegeben und in einem Ofen bei einer Temperatur von 70⁰C während einer Zeitspanne von 24 Stunden getrocknet.

Tabelle IV

Zusammensetzung der verwendeten Polymeren¹¹)

Polymerlatex

Latex C

Latex D

% Athylacrylat % Methylacrylat % Acrylsäure	60 20 20	60 0 40
Viskosität, cP pH der Emulsion	8 3,7	73 3,6
% Feststoffe	25	30

Andere Bestandteile beider Emulsionen:

2'/2% Nonylphenol plus 13 Mol Äthylenoxyd,
1% Natriumlaurylsulfat und
'/2% K2S2O8.

^b) Die Teilchengröße beider Polymerer liegt zwischen 0.10 und 0,15 μ.

Aliquots von Lösungen von ungefähr 1 g eines jeden ausgeflockten Materials gemäß Tabelle IV in 100 ml einer 1 n-Natriumhydroxydlösung werden untersucht, wobei man sich einer spektrophotometrischen Methode bedient. Unter Verwendung der gleichen Polymeren ausgeflockte Materialien, die durch Zugabe von Aluminiumchlorid anstelle von Methapyrilen-Hydrochlorid hergestellt worden sind, werden ebenfalls in einer 1 n-Natriumhydroxydlösung aufgelöst Diese Lösungen besitzen keine unterschiedliche Extinktion, so daß die zur Durchführung dieses Versuchs verwendeten Polymeren nicht die Analysenwerte des Methapyrilens beeinflussen.

Der Latex C (20% Acrylsäure) ist mit 0,1179 mMol Methapyrilen pro g des Polymeren in Umsetzung getreten, während 0,2236 mMol Methapyrilen pro g des Latex D (40% Acrylsäure) gebunden worden sind. Der Latex C enthält 50% der Acrylsäure des Latex D und schließt 52% der Methapyrilen-Menge ein wie der Latex D. Diese Beziehung zwischen dem Acrylsäuregehalt des Polymeren und dem Ausmaß der Methapyrilen-

'< Wechselwirkung mit dem Polymeren zeigt, daß die Carboxylgruppen eine Rolle bei den Wechselwirkungen zwischen den ArzneimittelwirkMoffen und den Polymeren spielen.

Das Einschließen einer Kombination aus löslichen

1» und unlöslichen Arzneimittelwirkstoff-Salzen stellt eine weitere Methode zur Steuerung der Arzneimittelwirkstoff-Frcisetzungsgeschwindigkeit aus den aus den Arzneimittelwirkstoffen und den Polymeren bestehenden Systemen dar. Das Vorliegen eines unlöslichen oder

π langsam löslichen Arzneimittelwirkstoffs setzt die anschließend an die Verabreichung anfänglich freigesetzte Arzneimittelwirkstoff-Menge herab.

Beispiel 5

"'" Kombination aus löslichen und unlöslichen

Arzneimittel wirkstoff- Formen

Chlorpromazin-Hydrochlorid 25 g

Chlorpromazin-Benzoat 25 g

r, Magnesiumsulfat 10 g

Destilliertes Wasser 500 ml

Latex E*) 800 ml

* I Latex E ist ein Acrylcopolymcres. das ungefähr 70% einer Carbonsäure-Funktionalilät besitzt und einen Festslofigchali ⁱⁿ von 20% aufweist.

Im einzelnen wird wie folgt verfahren: Das Arzneimittelwirksioff-Hydrochlorid sowie das Magnesiumsulfat werden in Wasser gelöst, worauf das unlösliche

j-j Arzneimittelwirkstoff-Benzoatsalz in die Lösung eingebracht und in dieser verteilt wird. Dann wird langsam unter Vermischen die Polymerenemulsion zugesetzt, worauf die koagulierte Masse abfiltriert und abgetrennt wird und anschließend getrocknet und vermählen wird.

4(1 Polymerenemulsionen mit wechselndem hydrophilen Charakter oder wechselnder Wasserlöslichkeit können kombiniert werden, wobei sich bei entsprechenden Kombinationen verschiedene Löslichkeitseigenschaften. Bindeeigenschaften und SorptionsHgenschaftcn erzielen lassen. Polymere mit entgegengesetztem ionischen Charakter koagulieren, wie man annimmt, bei gegenseitigem Vorliegen. Jedoch können anionische oder kationische Polymerenemulsionen in zufriedenstellender Weise zusammen mit nichtionischen Polymerenemulsionen verwendet werden.

Beispiel 6	50 g
Kodeinphosphat	50 g
Magnesiumsulfat	200 ml
Destilliertes Wasser	1000 ml
Latex C	1000 ml
Latex F*)

*)Der Latex F ist ein Acrylcopolymeres, das eine Carbonsäure Funktionalität von ungefähr 13% aufweist und einen F- ststoffgehalt von 45% besitzt.

Im einzelnen verfährt man wie folgt: Kodeinphosphat' und das Magnesiumsulfat werden in Wasser gelöst, worauf die zwei Polymerenlösungen gründlich miteinander vermischt werden und die gemischten Emulsionen der Arzneimittelwirkstoff-Lösung zugesetzt werden. Dann wird 15 Minuten lang gemischt, worauf filtriert, getrocknet und gemahlen wird.

Beispiel 7

Kodeinalkaloid
Methanol
Latex D

Im einzelnen wird wie folgt verfahren:das Kodeinalkaloid wird in dem Methanol gelthil;,, worauf die erhaltene Lösung der kolloidalen Dispersion zugesetzt wird. Das organische Lösungsmittel »idgt dazu, das Kolloid zu dehydratisieren und seine Koagulierung zu bewirken. 50,OmI einer 10%igen MsSI'hi-Lösung oder einer anderen entsprechenden Elektrolytlösung können zur Beendigung des Koagulierungsverfiiiliirens zugesetzt werden, worauf sich die Zugabe der Arcneimittelwirkstoff-Lösung anschließt. Dann wird das Produkt abgetrennt und getrocknet und vermahtain..

Die Dialysefreisetzung des aus dein Arzneimittelwirkstoff und dem Polymeren bestehenden Systems wird zur Bestimmung der Tatsache untersucht, ob der Arzneimittelwirkstoff permanent an das Polymer« gebunden bleibt. Zuerst wird festgestellt, daß da; 20,0 g Polymere per se nicht durch die verwendete semiper-

100,0 ml rneable Membran dialysiert. Dann wird ermittelt, da£

1000,0 ml ϊ das Methapyrilen-Hydrochlorid frei durch die semiper

meable Membran dialysiert. Die Dialysefreisetzung de; aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstofl bestehenden Systems gemäß Beispiel 1 wird anschließend bestimmt Dabei stellt man f*_-st daß dei ίο Arzneimittelwirkstoff in einer Menge von 87—98% füi eine Dialyse verfügbar ist.

Beispiel 8

Die In-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit des Produktes gemäß Beispiel 1 wird untersucht Dabei werder sechs Proben verwendet Die Durchschnittswerte sind in der Tabelle V zusammengefaßt Dabei stellt mar zwischen den Werten der sechs Proben nur geringfügi-

ge Unterschiede fest

Tabelle V Zeit (Stunden)

>/2 V/2

2'/2

4'/2

6'/2

Mittlere Freisetzung, %
pH

45,7	62,6	71,7	79,8	99,1	98,4
13	13	23	6,7	73	73

Beispiel 9

Die Wirkung des Verhältnisses des Polymeren zu dem Arzneimittelwirkstoff auf die Freisetzuriigsgeschwindigkeit geht aus der Tabelle Vl hervor. Dabei wird das Produkt gemäß Beispiel 1 verwendet, rniiil der Ausnahme, daß die Menge des Methapyrilens variiert wird. Die Produkte werden so weit vermählen, dall sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm hindurchgehen. Es wird eine derartige Menge des Produktes verwendet, daß in jeder Probe 100 mg des

Arzneimittelwirkstoffs enthalten sind. Diese Menge wird in einen verschlossenen Glasbehälter gegeben, in welchem sich 60 ml einer künstlichen Magenflüssigkeit (ohne Pepsin) befinden. Diese Flüssigkeit wird auf 37° C vorgewärmt Während des Tests werden die Behälter

bei 37° C gehalten und mit 41 Upm gedreht.

Tabelle VI	pH	Freisetzung, %	19,7%·)	*283%)**	*33,4%)**
Zeit		t33%*)	60,4	60,4	74,3
'Stunden)	13	45,7	73,2	71,8	813
1/2	13	62,6	82,8	77,1	83,2
*VIi*	23	71.7	873	823	88,7
2·/2	67	79,8	93,1	92.0	91,7
4V2	73	ÜI9,1	94,7	943	92,6
6'/2	73	98,4
8

*) Methapyrilen-Menge in %, bezogen aull das Gewicht aus Polymerem und Arzneimittelwirkstoff.

B e Ii s ρ i e I 10

Das Tablettieren des erfindungsgemiiflen, aus dem Polymeren und dem Ar2:neimittelwirkstolf bestehenden Systems bietet eine weitere Möglichkeit, die Arzneimittelwirkstoff-Freisetzung zu steuern. Verwendet man ein Pulver aus dem Polymeren und dem A;"2eimittelwirkstoff mit emer solchen Teilchengröße, daß das Pulver durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0.23 mm hindurchgeht, dann ergibt nut· die geringste Arzneimittel wirkstoff-Konzentration, welche vorstehend getestet wurde, eine Freisetzungsgeschwindigkeit innerhalb eines idealen Bereichs. Ein Tablettieren der aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden Systeme setzt die Freisetzungsgeschwindigkeiten herab und schafft eine weitere Möglichkeit. hi die Freisetzung zu steuern. Dies ist insbesondere bei höheren Wirkstoff-Konzentrationen von Bedeutung. Im einzelnen gehen die Zusammenhänge aus der Tabelle VII hervor.

809 634/89

Tabelle VU

Zeit
Std

133% Arzneimittelwirkstoff
Tablette 10% Tabletten-Nr.

33,4% Arzneimittelwirkstoff
Tablette 10% Tab|etten-Nr.

Vergleich

Stärke

Stärke Vergleich

Stärke

45,7
62,6
71,7
79,8
69,1
98,4

45,5
643
73,8
81,8
97,0
100,0

17,2 45,6 593 68,1 763 86,7 743

83,2
88,7
91,7
92,6

16,1
30,0
40,0
483
56,7
63,7

253
38,1
51,0
53.8
63,8
64,4

Tablettenhärte 5,0 kg Tablettengewicht 746—758 mg Tablettenhärte 93 kg
Tablettengewicht 299—306 mg

Die Tabletten werden in einer solchen Weise hergestellt, daß sie 100 ml Methapyrilen-Hydrochlorid enthalten. Das aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehende Produkt besitzt eine solche Teilchengröße, daß es ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm zu passieren vermag. Die Tabletten werden aus dem Pulver in einer Carver-Presse unter einem Druck von 562 kg/cm² hergestellt Die Härte wird mittels einer Monsanto-Härtetestvorrichtung ermittelt. Die Testbedingungen, einschließlich der verwendeten Flüssigkeit, sind die gleiche wie in Tabelle Vl. Nichttablettierte Teile der Pulver werden zu Vergleichszwecken verwendet. jn

Die Tabletten, welche Stärke und 133% des Arzneimittelwirkstoffs enthalten, zerfallen in ungefähr 10 Minuten und zeigen die gleichen Freisetzungswerte wie das ursprüngliche Pulver. Die Tabletten mit dem Arzneimittelwirkstoff-Gehalt von 133%, die jedoch r> keine Stärke enthalten, quellen während einer Zeitspanne von '/2 bis I'/2 Stunden auf das ungefähr Zweifache ihrer Größe an, zerfallen jedoch nicht während der 8stündigen Testdauer. Etwas während der dritten oder der vierten Stunde des Tests beginnen die Tabletten m> sichtbar an Größe abzunehmen, da sich das Polymere selbst zu lösen beginnt. Nach Beendigung des Tests ist die Größe der Tabletten erheblich vermindert.

Die Tabletten, welche 33,4% des Arzneimittelwirkstoffs enthalten, und zwar gleichgültig, ob mit oder ohne r. Stärke, verhalten sich wie die Tabletten mit dem Wirkstoffgehalt von 133% ohne Stärke. Zur Erzielung einer vollständigen Freisetzung innerhalb der Testperiode ist entweder ein höherer Stärkegehalt oder eine geringere Tablettenhärte erforderlich. ,0

Beispiel 11

Das verzögerte Freigabevermögen des Produktes gemäß Beispiel I wird außerdem in vivo getestet. Meerschweinchen werden der Einwirkung eines kontinuierlichen Histamindampfes ausgesetzt. Dieser Dampf wird in der Weise erzeugt, daß eine 1 :80-Lösung von _hn Histamindiphosphat unter einem Quecksilberdruck von 70 mm vernebelt wird. Meerschweinchen, weiche nach weniger als 3,5 Minuten in Atemnot geraten, werden als empfindlich betrachtet. Die Zeit, die dazu erforderlich ist, eine Atemnot zu entwickeln, wird pro Tier in Sekunden gemessen. Alle Meerschweinchen-Tests zur Ermittlung der Empfindlichkeit werden während einer Zeitspanne von 24 — 48 Stunden durchgeführt. Zur Durchführung des Test werden alle Tiere 15. Stunden lang fasten gelassen, worauf sie gewogen werden. Dann werden sie entweder mit freiem Methapyrilen-Hydrochlorid oder mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 dosiert, wobei das Produkt gemäß Beispiel 1 auf eine solche Teilchengröße vermählen worden ist, daß die Teilchen durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm hindurchgehen. Außerdem enthält das Produkt 133% des Arzneimittelwirkstoffs. Die Verabreichung erfolgt in einer derartigen Menge, daß 2,5 mg des Wirkstoffs pro kg des Tiergewichts zugeführt werden. Der Arzneimittelwirkstoff sowie das aus dem Arzneimittelwirkstoff und dem Polymeren bestehende Produkt werden jeweils mit körnigem Rohrzucker zur Verabreichung verdünnt Die Mischungen werden in einer solchen Weise kodiert, daß die testende Person nicht weiß, an welche Tiere der freie Wirkstoff verabreicht worden ist. Es werden 20 Tiere verwendet, und zwar werden 10 mit dem freien Arzneimittelwirkstoff und 10 mit dem aus dem Arzneimittelwirkstoff und dem Polymeren bestehenden Produkt behandelt. Nach jeder Stunde werden die Tiere wie bei der Bestimmung der Empfindlichkeit der Einwirkung des Histamindampfes ausgesetzt. Tritt keine Atemnot während einer Zeitspanne ein, die dem Zweifachen der Zeit entspricht, welche bei der Durchführung des Empfindlichkeitstests für das jeweilige Tier erforderlich ist, dann wird das Tier als geschützt betrachtet. Bei einer Messung auf diese Weise beträgt die durchschnittliche Schutzzeit derjenigen Tiere, an welche der freie Wirkstoff verabreicht worden ist, 3,8 Stunden, während die Schutzzeit für die Tiere, an welche das aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehende Prod-ikt verabreicht worden ist, zu 8,7 Stunden ermittelt wird. Auf diese Weise kann die Schutzzeit gegenüber der Einwirkung von Histamindämpfen bei Verwendung des erfindungsgemäßen, aus dem Polymeren! und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden Produkt mehr als verdoppelt werden.

Beispiel 12

Zusätzlich zur Steuerung der Dauer oder Intensität der Arzneimittelwirkstoff-Wirkung kann die Arzneimittelwirkstoff-Freisetzung in der Weise modifiziert werden, daß man sich den akuten Toxizitäiseigcnschaften eines Arzneimittelstoffs anpassen kann.

Eine orale Dosis aus 200 mg/kg des freien Methapyrilen-Hydrochlorids tötet 5 von 6 Ratten innerhalb einer Zeitspanne von 30 Minuten nach der Verabreichung des

Wirkstoffs, Pie Ratten gehen in einem akuten konvulsivem Zustand zugrunde, 4 der 5 Ratten sind innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung tot, woraus hervorgeht, daß eine schnelle Absorption erfolgt und die Wirkung der Droge schnell einsetzt Eine der 6 Ratten überlebt eine 24stündige Zeitspanne.

Die gleiche Dosis (2 mg/kg) an Methapyrilen-Hydrochlorid, das, eingeschlossen in einem Polymeren, verabreicht wird, hat keine letale Wirkung auf 6 Ratten innerhalb einer Zeitspanne von 24 Stunden zur Folge, ι ο Die gleiche Einschlußverbindung wird an Meerschweinchen verabreicht, worauf die Meerschweinchen zur Untersuchung der Toxizität der Einwirkung von Histamindampf ausgesetzt werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen der akuten Toxizität zeigen, daß die Polymeren/Wirkstoff-Einschlußverbindung die Methapyrilen-Hydrochloridmenge begrenzt, weiche unmittelbar freigesetzt wird, wobei außerdem die Freisetzung über eine längere Zeitspanne hinweg gestreckt wird.

Ein weiteres Merkma! sowie ein Hauptanwendungsgcbiel der erfindungsgemäßen Produkte, weiche ein gesteuertes Freisetzungsvermögen besitzen, ist die damit verbundene größere Sicherheit, die verminderte Gefahr einer Überdosierung sowie die herabgesetzte Toxizität derartiger Produkte, und zwar im Vergleich zu den üblichen Arzneimittelwirkstoffep oder Arzneimittelwirkstoff-Produkten, welche ihren Wirkstoff in schneller und unkontrollierbarer Weise freisetzen. In dem vorstehenden Beispiel wird die verminderte jo Gefahr einer aktuven Toxizität eines aus einem Polymeren und eim-ti Arzneimittelwirkstoff bestehenden Systems gezeigt Während die akute Toxizität herabgesetzt wird, behält gleichzeitig das Methapyrilen-Polymerenprodukt seine wirksame Wirkstoffaktivtät r> bei, wie aus dem Schutz gegenüber Histamindampf gemäß Beispiel 11 zu ersehen ist.

Erfindungsgemäß können je nach der Comonomerenzusammensetzung der Polymerenemulsion sowie der Funktionalität des Polymeren, insbesondere seines Carboxylgehalts und dem Vorliegen anderer leicht hydratisierbarer Gruppen, der Art des Arzneimittelwirkstoffs sowie seiner Konzentration in dem fertigen, aus dem Polymeren und dem Arzneimittelwirkstoff bestehenden System sowie je nach anderen leicht 4> steuerbaren physikalisch-chemischen Faktoren, insbesondere je nach der dem System zugesetzten Carbonsäure, Produkte und Dosierungsformen hergestellt werden, die in molekular sorbierter, eingeschlossener und dispergierter Form Arzneimittelwirkstoffe enthal- >o ten. Diese Produkte und Dosierungsformen besitzen folgende Eigenschaften:

1. Sie vermögen in verzögerter Weise den Arzneimittelwirkstoff freizusetzen, und zwar nach einer Zeitspanne von 8 Stunden oder darüber, so daß v> therapeutische Aktivitätszeiten von 8-12 Stunden bei Herabgesetzter Toxizität erzielt werden.

2. Es erfolgt eine verzögerte oder enterische Arzneimittelwirkstoff-Freisetzung, wobei kein Arzneimittel im Magen in Freiheit gesetzt wird, und der mi restliche Arzneimittelwirkstoff in dem intestinalen Trakt freigegebenen wird.

3. Unangenehm schmeckende Arzneimittelwirkstoffc werden maskiert. Außerdem werden unerwünschte Gerüche des Arzneimittelwirkstoffs vermindert. b> Ferner werden eine Betäubung oder andere lokale Arzneimittelwirkstoff-Wirkungen auf die orale Mukosa unterbunden. Das Schwindelgefühl, das auf Arzneimittelwirkstoffe zurückzuführen ist, welche dem Magen reizen, wird herabgesetzt oder beseitigt

4. Physikalische und/oder chemische Unverträglichkeiten zwischen Arzneimittelwirkstoffen und anderen Chemikalien werden herabgesetzt oder verhindert und zwar durch den wirksamen Einschluß einer der Reaktanten in molekularem Maßstabe.

5. Die Toxizität von Arzneimittelwirkstoffen wird herabgesetzt, so daß der Wirkstoff in sicherer Weise zu handhaben ist

6. Erfindungsgemäß sind Zubereitungen aus sehr gleichmäßigen Dispersionen sehr kleiner Wirkstoffmengen möglich, wobei die Verteilung in molekularem bis ionischem Maßstab erfolgt

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die Anzahl der Chemisorptions-Stellen an bestimmten Polymeren oder Polymerenemulsionen sowie das Vorliegen anderer Koagulierungselektrolyten in der Arzneimittelwirkstoff-Lösung (insbesondere mehrwertige Kationen) Variablen sind, welche entweder eine Arzneimiueiwirkstoff-Sorption an das Polymerenkoiloid begünstigen oder behindern, so daß sowohl die Einschließung des Arzneimittelwirkstoffs als auch seine anschließende Auflösung und Freisetzung aus dem Arzneimittelwirkstoff/Polymeren-System beeinflußt und gesteuert werden. Eine derartige Steuerung ist ein erfindungsgemäß sehr vorteilhaftes Merkmal, das die Herstellung von Produkten ermöglicht, welche Arzneimittelwirkstoffe oder andere Substanzen sehr langsam freizusetzen vermögen. Ferner ist eine anfänglich schnelle Freisetzung sowie anschließend kontinuierlich eine langsamere Freisetzung imöglich. Ferner kann eine Freisetzung mit einer mittleren Geschwindigkeit erfolgen, und zwar je nach dem beabsichtigten Verwendungszweck des Endprodukts. Die vorstehend erwähnten Variablen, welche die Sorption und Freisetzung steuern, sind in ihrer Natur sowie in ihrem Wirkungsmechanismus physikalisch odeir chemisch und können genau gesteuert werden. Andere Faktoren, wie beispielsweise die Temperatur, die Vermischungsgeschwindigkeit während der Vereinigung des Wirkstoffs mit dem Polymeren sowie die Länge der Zeitspanne zwischen der Wechselwirkung zwischen dem Polymeren und dem Wirkstoff und der Abtrennung des koagulierten Polymeren, üben keine merkliche Wirkung auf die Ergebnisse oder die Gleichmäßigkeit der Ergebnisse aus. Dies ist ein deutlicher Vorteil gegenüber anderen bekannten pharmazeutischen Beschichtungsmethoden sowie gegenüber anderen bekannten Methoden, Arzneimittelwirkstoff chemisch einzuschließen, mechanisch einzuschließen oder zu binden.

Da^r> erfindungsgemäße Verfahren ist anderen Chemisorptionsverfahren, wie beispielsweise einem Ionenaustausch, insofern überlegen, als sich das Polymere bei der Durchführung dieses Verfahrens in einem maximalen Verteilungszustand befindet, eine kleine Teilchengröße besitzt sowie eine maximale Oberfläche aufweist und in einer hohen Konzentration vorliegt Das erfindungsgemäße Sorptionsverfahren arbeitet folglich schneller, reproduzierbarer und wirksamer.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ferner von einem einfachen Ionenaustausch insofern verschieden, als es sowohl eine Sorption als auch eine Einschließung umfaßt. Die Einschließung ist die Folge des Koagulierens. Die erfindungsgemäß eingesetzten Polymeren sind von den Polymeren verschieden, die in üblicher Weise für reine Chemisorptionen, wie beispielsweise einen

21 22

Ionenaustausch, verwendet werden, und zwar insofern, wird eine vollständigere Arznejmittelwirkstoff-Freiset-

als die Polymeren bei physiologischen pH-Werten zung gewährleistet, als dies dann der Fall isi, wenn

löslich oder hydratisierbar sind. Da die erfindiingsge- inerte Polymere verwendet werdun, bei denen die

maß eingesetzten Polymeren unter den im Magen- Arzneimittelwirkstoff-Freigabe auf einem Auslaugen

Darm-Trakt herrschenden Bedingungen nicht inert sind, 5 des Wirkstoffs beruht.

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Zubereitung für eine Verabreichung auf oralem Wege mit gesteuertem Arzneimittelwirkstoff-Abgabevermögen aus einem Polymeren, das ein Träger für ein Arzneimittel ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Kontaktieren eines wäßrigen Latex aus kolloidalen Polymerteilchen, die in den Magen-Darm-Säften hydratisiert werden, anquellen oder sich auflösen, mit einem Arzneimittel erhalten worden ist

2. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen wäßrigen Latex in Form dispergierter Teilchen aus wenigstens einem sauren oder basischen Polymeren oder Mischungen davon, wobei das Polymere im Magen-Darm-Trakt hydratisierbar ist, mit einer Dispersion aus einem Wirkstoff, der mit dem Polymeren zu reagieren vermag, wobei das Dispergiermedium mit dem wäßrigen Latex verträglich ist, und wobei der Wirkstoff wenigstens teilweise in dem Dispergierungsmedium löslich ist, mischt, das in Form von Einzelteilchen anfallende Sorptionsprodukt abtrennt 2ί und das Sorptionsprodukt zu einer oralen Dosisform formuliert.