DE69723248T2

DE69723248T2 - Vergällungsstoffe für sympathomimetische aminsalze

Info

Publication number: DE69723248T2
Application number: DE69723248T
Authority: DE
Inventors: Michael W. NICHOLS; William Bess; Stanley Lech
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1997-04-01
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2017-04-02
Also published as: US6136864A; ATE244019T1; TW522012B; ES2202605T3; AR006571A1; AU2436097A; UY24512A1; EP0894010A2; PE20011304A1; NZ332233A; PT894010E; WO1997037689A3; EP0894010B1; CA2250010A1; WO1997037689A2; AU711752B2; DE69723248D1; JP2001527514A; SI0894010T1; MX9807594A

Description

1. GEBIET DER ERFINDUNG
Es wird angenommen, dass die legal und weitläufig verfügbaren Säuresalze von sympathomimetischen Aminen, wie den Dekongestanzien Pseudoephedrinhydrochlorid, Pseudoephedrinsulfat, Ephedrinhydrochlorid und Phenylpropanolaminhydrochlorid, bei der chemischen Synthese von illegalen Arzneistoffen bzw. Drogen, wie Methamphetamin, Amphetamin, Methcathinon und Cathinon, verwendet werden. Diese Erfindung macht durch die Einarbeitung von einer oder mehreren Vergällungsstoffverbindungen kommerziell verfügbare „frei verkäufliche" („over the counter") („OTC") Medikamente, die sympathomimetische Aminsalze enthalten, als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von illegalen Drogen viel weniger geeignet. Der/Die Vergällungsstoff(e) zeigt/zeigen chemische oder physikalische Eigenschaften, die die Isolierung des reinen sympathomimetischen Aminsalzes aus einem Produkt, das eine Kombination des/der Vergällungsstoffs/e und des sympathomimetischen Aminsalzes enthält, schwierig oder im Wesentlichen unmöglich machen. Weil die Isolierung von reinem sympathomimetischem Aminsalz unausführbar gemacht wird, werden Versuche zum Anwenden von in dieser Erfindung vorgeschlagenen Zusammensetzungen als eine Quelle für Ausgangsmaterial zur Synthese von illegalen Drogen ein verfälschtes Produkt bei Einbußen in der Ausbeute ergeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich der Begriff „Vergällungsstoff" auf eine Verbindung, deren Trennung von sympathomimetischen Aminsalzen schwierig oder im Wesentlichen unmöglich ist, sodass die Synthese von illegalen Drogen aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen unausführbar gemacht wird und/oder illegale Drogen in einer verfälsch ten Form erzeugt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich der Begriff „Vergällungsstoff" auf Materialien, die physikalisch bei der Extraktion der sympathomimetischen Aminsalze aus den pharmazeutischen Produkten stören (das heißt, die Viskosität der pharmazeutischen Produkte in Lösung emulgiert und/oder verändert), sodass die Reinigung der sympathomimetischen Aminsalze aus den pharmazeutischen Produkten nicht ausführbar gemacht wird. Der Vergällungsstoff ist aufgrund seines Vorliegens in OTC-Medikamenten selbstverständlich für Säuger pharmakologisch und biologisch verträglich.
2. HINTERGRUND DER ERFINDUNG
2.1. SYMPATHOMIMETISCHE PHARMAZEUTIKA
Sympathomimetische Verbindungen üben, wie der Name impliziert, biologische Wirkungen, ähnlich jenen, die durch Aktivierung des sympathetischen Nervensystems erzeugt werden, aus. Beispielsweise wirkt die pharmazeutische Verbindung Pseudoephedrin durch Veranlassen der adrenergen Nervenendigungen, Norepinephrin freizusetzen, wodurch α- und β-Norepinephrin-Rezeptoren, insbesondere in Blutgefäßen des oberen Atmungstrakts, stimuliert werden, als ein indirektes sympathomimetisches Mittel. Dies wiederum führt zu Vasokonstriktion und Schrumpfung von geschwollenen Geweben in den Nebenhöhlen und Nasalgängen.
2.2. DAS PROBLEM VON ILLEGALER UMWANDLUNG
Methamphetamin ist eine starke und zerstörerische Droge, die illegal auf der Straße als „Crack", „Meth" und „Speed" vertrieben wird. Illegale Verwendung von Methamphetamin wird immer üblicher. Allein in Kalifornien haben die Krankenhäuser eine mehr als 300-prozentige Erhöhung von Notaufnahmen von Methamphetamin-Missbrauch in den letzten zehn Jahren zu verzeichnen.
Eines der wirksamsten Ausgangsmaterialien bei der Synthese von Methamphetamin ist Ephedrin, das strenger Regu lierung bzw. Gesetzgebung unterliegt und deshalb schwierig zu erhalten ist. Zunehmend wird Pseudoephedrin, ein Enantiomer von Ephedrin, bei der Herstellung von Methamphetaminen verwendet. Pseudoephedrin kann aus einem Pseudoephedrinsalz, wie Pseudoephedrinhydrochlorid, erhalten werden, welches ein üblicher Bestandteil von frei verkäuflichen („OTC")-Medikamenten ist.
Pseudoephedrinhydrochlorid kann aus OTC-Medikamenten durch Suspendieren/Auflösen der kommerziellen Produkte in Wasser isoliert werden. Die erhaltene Aufschlämmung/Lösung wird filtriert und dann mit Base behandelt, um das Aminsalz, Pseudoephedrinhydrochlorid, zu neutralisieren, wodurch die freie Base von Pseudoephedrin erzeugt wird. Die freie Base, die begrenzte Wasserlöslichkeit aufweist, wird dann in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Ether, extrahiert. Die Extraktion dient als ein Reinigungsschritt. Ansäuerung zum Erzeugen des Aminhydrochlorids, gefolgt von Extraktion in Wasser, ist normalerweise hinreichend, um geeignetes reines Pseudoephedrinhydrochlorid herzustellen.
Es wäre natürlich von großem Vorteil, die Umwandlung von sympathomimetischen Aminverbindungen, unter Halten der OTC-Verfügbarkeit, zu verhindern oder davon abzuhalten.
WO 94/28870 offenbart eine kaubare Erkältungs/Nebenhöhlenzubereitung, umfassend ein bitter schmeckendes Gemisch eines Dekongestanz, wie Pseudoephedrin, und eines Antihistamins, wie Diphenhydramin und/oder Chlorpheniraminmaleat, welches ohne bitteren, metallischen Geschmack oder unangenehmes Mundgefühl durch Adsorbieren des aktiven Arzneistoffgemisches auf einem Siliziumdioxidträger hergestellt wird. Eine tatsächliche Multisymptomlinderungsformulierung wird durch die wahlweise Zugabe eines Antitussivums, wie Dextromethorphanhydrobromid, und/oder Analgetikums, wie Meclofenaminsäure, Aspirin oder Ibuprofen, hergestellt.
3. KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf die Zugabe von einem oder mehreren pharmazeutisch und biologisch verträglichen Vergällungsstoffen zu sympathomimetischen Aminsalz-enthaltenden pharmazeutischen Produkten gerichtet, um diese Produkte als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von illegalen Drogen weniger geeignet zu machen.
Der/Die Vergällungsstoff(e) zeigt/zeigen chemische oder physikalische Eigenschaften, die die Isolierung des reinen sympathomimetischen Aminsalzes aus einem Produkt, das eine Kombination des/der Vergällungsstoffs/e und des sympathomimetischen Aminsalzes enthält, schwierig oder im Wesentlichen unmöglich machen. Weil die Isolierung von reinem sympathomimetischem Aminsalz unmöglich gemacht wird, werden Versuche zum Anwenden von in dieser Erfindung vorgeschlagenen Zusammensetzungen als eine Quelle für Ausgangsmaterial zur Synthese von illegalen Drogen ein verfälschtes Produkt mit Einbußen in der Ausbeute ergeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich der Begriff „Vergällungsstoff" auf eine Verbindung, deren Trennung von sympathomimetischen Aminsalzen schwierig oder im Wesentlichen unmöglich ist, sodass die Synthese von illegalen Drogen aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen unausführbar gemacht wird und/oder illegale Drogen in einer verfälschten Form erzeugt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich der Begriff „Vergällungsstoff" auf Materialien, die physikalisch bei der Extraktion der sympathomimetischen Aminsalze aus den pharmazeutischen Produkten stören (das heißt, emulgiert und/oder verändert die Viskosität der pharmazeutischen Produkte in Lösung), sodass die Reinigung der sympathomimetischen Aminsalze aus den pharmazeutischen Produkten nicht ausführbar gemacht wird. Der Vergällungsstoff ist aufgrund seines Vorliegens in OTC-Medikamenten selbstverständlich für Säuger pharmakologisch und biologisch verträglich.
Die vorliegende Erfindung ist auf Vergällungsstoffenthaltende sympathomimetische Aminprodukte und Verfahren für deren Herstellung gerichtet. Die Vergällungsstoff-enthaltenden sympathomimetischen Aminprodukte werden für bekannte Indikationen, die durch sympathomimetische Amine behandelt werden, angewendet.
4. BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
Zur einfacheren Beschreibung und nicht zur Begrenzung wird die Beschreibung der Erfindung im Einzelnen in die nachstehenden Unterabschnitte: i) Vergällungsstoff, ii) sympathomimetische Amine und iii) Zusammensetzungen geteilt.
4.1. VERGÄLLUNGSSTOFF
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Vergällungsstoff" auf eine Verbindung, die (i) eine physikalische Eigenschaft aufweist, die ihre Trennung von einem sympathomimetischen Amin schwierig oder im Wesentlichen undurchführbar macht, und/oder (ii) eine chemische Eigenschaft, die mit illegaler sympathomimetischer, auf Amin basierender Arzneistoffsynthese in Wechselwirkung tritt.
Verschiedene Löslichkeit in unterschiedlichen Lösungsmitteln ist eine physikalische Eigenschaft, die die Trennung eines Vergällungsstoffs aus einem sympathomimetischen Amin verkompliziert oder ausschließen kann. Beispielsweise umfasst die Isolierung von sympathomimetischen Aminen aus OTC-Zubereitungen im Allgemeinen die Schritte von (i) Auflösen der OTC-Zubereitung in wässeriger Lösung; (ii) Filtrieren; (iii) Zugeben von Base, unter Herstellung der in Wasser relativ unlöslichen, hydrophoben freien Basenform des sympathomimetischen Amins; (iv) Filtrieren der ausgefällten freien Base; (v) Extrahieren der verbleibenden freien Base in lipophiles Lösungsmittel; (vi) Verdampfen des Lösungsmittels; und (vii) Auflösen der freien Base in Säure, um das Säuresalz des sympathomimetischen Amins zu regenerieren. Ein Vergällungsstoff mit ähnlicher Löslichkeit würde während jedem die ser Schritte schwierig oder unmöglich von dem sympathomimetischen Amin zu trennen sein. In Abhängigkeit von der chemischen Struktur des Vergällungsstoffs, kann sie durch die Zugabe von Base oder Säure oder durch Einwirkung von wässerigen oder lipophilen Lösungsmitteln wesentlich verändert werden oder nicht. Erwünscht ist, dass bei jedem Schritt des Reinigungsverfahrens die Löslichkeit des Vergällungsstoffs (in welcher Form auch immer) mit jener des sympathomimetischen Amins vergleichbar ist. Die Löslichkeit kann mit Hilfe von Löslichkeitskonstanten der einzelnen Lösungsmittel, siehe beispielsweise angeführt in (The Handbook of Chemistry and Physics, 77. Ausgabe, Copyright 1996), quantifiziert werden. In besonderen nicht begrenzten Ausführungsformen kann die Löslichkeitskonstante für den Vergällungsstoff bei jedem Schritt des Reinigungsverfahrens in der Löslichkeitskonstante des sympathomimetischen Amins um + 50 Prozent oder weniger, vorzugsweise + 30 Prozent oder weniger, bevorzugter + 20 Prozent oder weniger, und noch bevorzugter + 10 Prozent oder weniger, variieren. Diese Variationen können sich von Schritt zu Schritt des Reinigungsverfahrens unterscheiden.
Alternativ kann der Vergällungsstoff physikalische Eigenschaften aufweisen, die sich von jenen des sympathomimetischen Amin unterscheiden, jedoch trotzdem die Reinigung des sympathomimetischen Amins erschweren. Beispielsweise kann der Vergällungsstoff eine Substanz sein, die in wässeriger Lösung schlecht löslich ist, sodass Zusammensetzungen, umfassend sowohl Vergällungsstoff als auch sympathomimetisches Amin, schwierig aufzulösen sind (beispielsweise Vergällungsstoff – beschichtete Teilchen, umfassend sympathomimetisches Amin, und sympathomimetisches Amin, eingebettet in eine Vergällungsstoffmatrix).
In weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen kann ein Vergällungsstoff ein oder mehrere chemische Eigenschaften aufweisen, die bei der illegalen Drogensynthese stören. Solche Störung kann auftreten bei einem Schritt oder bei verschiedenen Schritten von entweder der Reinigung des sympatho mimetischen Amins oder seiner Umwandlung in eine illegale Droge. Die Begriffe „Stören" und „Störung" beziehen sich auf eine Behinderung der Reinigung und/oder eines Umwandlungsverfahrens im Ergebnis einer chemischen Reaktion, die den Vergällungsstoff beinhaltet. Beispielsweise kann chemische Reaktion des Vergällungsstoffs eine Produktverbindung erzeugen, die nichttoxisch ist, die jedoch einen unangenehmen Geschmack, Geruch, emetischen Effekt, usw., aufweisen kann. Alternativ kann das Vorliegen von Vergällungsstoff Reaktanten, die für das sympathomimetische Amin einzusetzen sind, im Übermaß erfordern, wodurch sich die Wirksamkeit der Reinigung und/oder Umwandlung vermindert.
Die Menge des zusammen mit dem sympathomimetischen Aminsalz extrahiertem Vergällungsstoff kann analytisch bewertet werden. Wenn das Extraktionsverfahren jenes ist, das üblicherweise durch die bekannten „meth cooks" ausgewählt wird (das heißt, freie Base von sympathomimetischem Amin, extrahiert aus Wasser in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (Secrets of Methamphetamine Manufacture, Vierte Ausgabe, 1996)), kann die Menge an freie Base-Vergällungs-stoff von Lösungsmittelextrakten zusammen mit dem sympathomimetischen Amin größer als 50% der Anfangsmenge des Vergällungsstoffs sein; bevorzugter kann die extrahierte Menge an Vergällungsstoff etwa 60% bis etwa 100% der Anfangsmenge an Vergällungsstoff sein, und besonders bevorzugt kann die extrahierte Menge an Vergällungsstoff etwa 90% bis etwa 100% der Anfangsmenge des Vergällungsstoffs sein. Es kann erwartet werden, dass die Menge an zusammen mit den sympathomimetischen Aminsalzen extrahiertem Vergällungsstoff in Abhängigkeit von dem besonderen angewendeten Extraktionsverfahren variiert.
In Abhängigkeit von dem angewendeten Extraktionsverfahren kann das Ausmaß, zu dem die Vergällungsstoffe die Leichtigkeit und Wirksamkeit der Wiedergewinnung der sympathomimetischen Aminsalze aus sympathomimetischen Aminenthaltenden Formulierungen beeinflussen, quantifiziert wer den. Wenn das Extraktionsverfahren jenes, beschrieben von Uncle Fester in „The Secrets of Methamphetamine Manufacture", Vierte Ausgabe, Seiten 158–159, ist, ist nach einigen Stunden die Ausbeute an sympathomimetischem Aminsalz aus der Formulierung nicht mehr als etwa 70% der Gesamtmenge an sympathomimetischem Aminsalz in der Formulierung. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Ausbeute nicht mehr als 50%, und in einer bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Ausbeute nicht mehr als etwa 30%, und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Ausbeute nicht mehr als etwa 10%.
Nicht-begrenzende Beispiele von Vergällungsstoffen, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, werden nachstehend angeführt.
4.1.1. AMINVERBINDUNGEN
In einer ersten Reihe von nicht-begrenzenden Ausführungsformen können die Säuresalze der Aminverbindungen, die als im Wesentlichen in Wasser lösliche, hydrophile Säuresalze und im Wesentlichen in Wasser unlösliche, hydrophobe freie Basen vorliegen, als erfindungsgemäßer Vergällungsstoff verwendet werden. Diese Aminverbindungen zeigen physikalische und chemische Eigenschaften, die den sympathomimetischen Aminsalzen ähnlich sind.
Während bevorzugt Aminverbindungs-Vergällungsstoffe hierin offenbart werden, sollte es selbstverständlich sein, dass beliebige Aminverbindung, die als ein im Wesentlichen in Wasser lösliches hydrophiles Säuresalz und als eine im Wesentlichen in Wasser unlösliche, hydrophile freie Base vorliegen, als ein Vergällungsstoff verwendet werden können. Solche Amin-enthaltenden Vergällungsstoffverbindungen können asymmetrische Zentren aufweisen und als Racemate, racemische Gemische, einzelne Diastereomeren oder Enantiomeren vorliegen, wobei alle isomeren Formen in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind.
In nicht-begrenzenden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die Löslichkeit von Aminverbindungs-Vergällungsstoff und seiner freien Base etwa die gleiche wie die Löslichkeit des sympathomimetischen Aminsalzes bzw. seiner freien Base. Der Vergällungsstoff und seine freie Base wird ähnliche Löslichkeit in Wasser und lipophilem Lösungsmittel, bezogen auf sympathomimetische Amine, aufweisen; wobei der Vergällungsstoff vorzugsweise in Wasser löslich und in einem lipophilen Lösungsmittel praktisch unlöslich ist und seine freie Base in Wasser schlecht löslich ist und in einem lipophilen Lösungsmittel frei löslich ist.
Ein bevorzugtes Amin, das die vorangehenden Kriterien erfüllt, ist ein Säureadditionssalz von Chinin (beispielsweise Chininmonohydrochlorid oder Chininbisulfat). Chinin ist als ein Salz sehr wasserlöslich und ist als eine freie Base in Wasser nahezu unlöslich. Die freie Base ist jedoch in einer breiten Vielzahl von organischen Lösungsmitteln sehr löslich. Weiterhin hat Chinin verschiedene funktionelle Gruppen, die unter den Reduktionsbedingungen, die normalerweise verwendet werden, um die illegale Droge aus Pseudoephedrinhydrochlorid oder Phenylpropanolaminhydrochlorid herzustellen, reaktiv sind. Diese zusätzlichen Nebenreaktionen machen das allgemeine Reaktionsgemisch viel komplizierter und machen es schwieriger, das Produkt zu reinigen. Chinin wird auch in der Amerikanischen Liste „Generally Regarded as Safe" („G. R. A. S.") angeführt und kann deshalb für Säuger als pharmakologisch und biologisch verträglich betrachtet werden.
In anderen, nicht-begrenzenden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist der Aminverbindungs-Vergällungsstoff ein Säuresalz einer Verbindung mit der Strukturformel I:
worin R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ ausgewählt sind aus dem Nachstehenden: Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy, Hydroxyl, Halogen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und substituiertem oder unsubstituiertem Heterocyclus; R₃ und R₄ können auch -CH₂-S-Y sein, worin Y Wasserstoff; substituiertes oder unsubstituiertes C_1-12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-12-Alkoxy, Hydroxyl, Halogen, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl und substituierter oder unsubstituierter Heterocyclus darstellt. X kann Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff-R₆ sein, worin R₆ das Gleiche wie R₁ ist. N ist eine ganze Zahl von null bis fünf. Ungeachtet dem Vorangehenden können R₁ und R₂ nicht Halogen sein, R₃ und R₄ können nicht Phenyl sein und R₅ kann nicht Wasserstoff oder Halogen sein. Wenn jede Variable (beispielsweise Aryl, Heterocyclus, R₁, R₂, R₃, usw.) mehr als einmal in einem Bestandteil oder in jeder Formel dieser Erfindung vorkommt, ist seine Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von seiner Definition bei jedem anderen Vorkommen. Auch Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind zulässig, nur, wenn solche Kombinationen stabile Verbindungen ergeben. Ausgenommen wo angeführt, ist, wenn „Akyl" hier verwendet wird, beabsichtigt, sowohl verzweigt- als auch nicht verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der ausgewiesenen Anzahl an Kohlenstoffatomen einzuschließen; „Alkoxy" gibt eine Alkylgruppe der ausgewiesenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die an eine Sauerstoffbrücke gebunden sind, wieder. „Halogen" oder „Halo", wie hierin verwendet, bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jod oder Jod-. Wie hierin verwendet, mit angeführten Ausnahmen, soll „Aryl" jeden stabilen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Kohlenstoffring mit bis zu 7 Mitgliedern in jedem Ring bedeuten, worin mindestens ein Ring aromatisch ist. Der Begriff Heterocyclus oder heterocyclisch, wie hierin verwendet, ausgenommen, wo angeführt, gibt einen stabilen, 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder stabilen, 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen, heterocyclischen Ring wieder, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der Kohlenstoffatome und ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfasst, worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann, und einschließlich jede bicyclische Gruppe, in der jeder der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Der heterocyclische Ring kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das die Erzeugung einer stabilen Struktur ergibt.
Bevorzugte Aminverbindungs-Vergällungsstoffe, die Säuresalze von Verbindungen der Strukturformel I darstellen, sind Salze von Aminosäureamiden. Aminosäureester und Aminosäureamide sind dem Fachmann gut bekannt. Bevorzugte Beispiele dieser Vergällungsstoffe schließen Salze von Cysteinethylester, Glycin-t-butylester, Leucinamid, Methioninethylester, Methylcystein, Methylmethionin, Prolinbenzylester, Serinethylester, Tryptophanmethylester und Ethylglycin ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
Weitere Vergällungsstoffe, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, schließen in Wasser lösliche Vitamine, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Vitamin-B-1 (Thiaminhydrochlorid), Vitamin-B-6 (Pyridoxinhydrochlorid), und Salze von Vitamin-K5 ein.
4.1.2. GERUCH-ERZEUGENDER VERGÄLLUNGSSTOFF
In einer zweiten Reihe von nicht-begrenzenden Ausführungsformen können die gemäß der Erfindung verwendeten Vergällungsstoffe Verbindungen sein, die während der Reinigung und/oder Umwandlung von sympathomimetischen Aminen bei der illegalen Drogensynthese schlecht riechend werden. Der Geruch ist vorzugsweise unangenehm und stechend. Der Geruch kann während der Herstellung von illegalen Drogen freigesetzt werden und dabei ein solches Präparat ungenießbar machen und/oder als ein erkennbares Signal für die Gesetzeshüter dienen, dass illegale Drogen an einem bestimmten Ort hergestellt werden. Illegale, aus Ausgangsmaterialien, die Gerucherzeugenden Vergällungsstoff umfassen, hergestellte Drogen können selbst einen ungenießbaren Geruch und/oder Geschmack beibehalten. Jedoch erzeugen solche Vergällungsstoffe nicht den unangenehmen Geschmack oder Geruch, wenn die Produkte, die den Vergällungsstoff umfassen, in der legal beabsichtigten Weise verwendet werden.
In bestimmten, nicht-begrenzenden Ausführungsformen der Erfindung kann der Geruch-erzeugende Vergällungsstoff Schwefel enthalten, sodass während der Reinigung/Umwandlung ein schwefelartiger Geruch erzeugt werden kann. Beispiele für solche Schwefel-enthaltenden, Geruch-erzeugenden Vergällungsstoffe schließen Magnesiumsulfat, Natriumsulfat, die Säuresalze von Schwefel-enthaltenden Aminosäuren, wie Methionin-HCl, Ethylcystein-HCl, Ethylmethionin-HCl, Methylcystein-HCl und Methylmethionin-HCl, ein. Wenn solche Schwefelenthaltenden Verbindungen illegalen Reaktionsbedingungen unterzogen werden, werden schlecht riechender Schwefelwasserstoff, Mercaptane mit niedrigem Molekulargewicht und/oder Schwefeldioxid erzeugt.
In anderen, nicht-begrenzenden Ausführungsformen der Erfindung kann der Geruch-erzeugende Vergällungsstoff Stickstoff enthalten. Beispiele für solche Stickstoffenthaltenden, Geruch-erzeugenden Vergällungsstoffe schließen Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Mono-, Di- und Trialkylaminhydrochloride, Succinamid und Glutarsäurediamid ein. Wenn solche stickstoff-enthaltenden Verbindungen illegalen Reaktionsbedingungen unterzogen werden, können schlecht riechendes Ammoniak, Amine mit niedrigem Molekulargewicht und Diamine mit niedrigem Molekulargewicht, wie Putrescin und Cadaverin, hergestellt werden. Die vorangehenden Stickstoff-enthaltenden Vergällungsstoffe können ihren unangenehmen Geruch während der alkalischen Extraktions- und Isolierungsschritte aus dem Umwandlungsverfahren entwickeln.
4.1.3. GUMMIS UND/ODER VISKOSITÄTS-MODIFIZIERUNGSMITTEL
In einer dritten Reihe von nicht-begrenzenden Ausführungsformen können die gemäß der Erfindung verwendeten Vergällungsstoffe Verbindungen sein, die Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel sind. In einer besonderen Reihe von Ausführungsformen umfasst der Vergällungsstoff ein oder mehrere Gummi und Viskositäts-Modifizierungsmittel.
Die Gummis und Viskositäts-Modifizierungsmittel, die in der vorliegenden Erfindung angewendet werden, sind jene, die (i) gute Wasserlöslichkeit und/oder Quellvermögen; und (ii) schlechte organische Lösungsmittellöslichkeit, um deren bevorzugte Extraktion zu verhindern, besitzen. Gummis und Viskositäts-Modifizierungsmittel sind dem Fachmann bekannt, jedoch ist in einem speziellen, nicht-begrenzenden Beispiel das verwendete Material eine Polyethylenoxidverbindung, die sehr gute Löslichkeit in Wasser und sehr schlechte Löslichkeit in lipophilem Lösungsmittel aufweist und die in Wasser ein schlammiges, Schleim-ähnliches Gel bildet. Polyethylenoxidverbindungen mit einem Molekulargewicht von etwa 2 000 000 sind besonders bevorzugt (beispielsweise Polyox N-60K, Union Carbide). Andere nicht-begrenzende Beispiele von Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmitteln schließen Xanthangummi, Guargummi und Alkylcellulosen, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, ein.
In einer besonderen Reihe von Ausführungsformen kann eine Kombination von Vergällungsstoffen verwendet werden, die ein oder mehrere Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittel und ein oder mehrere oberflächenaktive Stoffe umfasst. Ohne auf eine Theorie festgelegt zu werden, erhöht die Kombination von oberflächenaktivem Stoff und dem Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittel die Hydratationsgeschwindigkeit des Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittels und Versuche zum Extrahieren in organische Lösungsmittel ergeben Emulgierung. Wie das Gummi/Viskositäts-Modifizierungs-mittel hat der oberflächenaktive Stoff sehr gute Löslichkeit in Wasser und sehr schlechte lipophile Lösungsmittellöslichkeit. Oberflächenaktive Stoffe sind für den Fachmann bekannt und können nichtionisch, kationisch, anionisch, Seifen, Vorstufen von Seifen und amphotere oberflächenaktive Stoffe sein. In einem speziellen, nicht-begrenzenden Beispiel ist der oberflächenaktive Stoff (a) ein Poly(oxypropylen)-Poly(oxyethy-len)-Copolymer, das ein nichtionisches oberflächenaktive Stoff/Emulgator/Gelierungsmittel mit sehr guter Löslichkeit in Wasser darstellt und das ein Gel in Wasser bildet (beispielsweise Pluronic F127 (BASF)), hat eine schlechte Löslichkeit in lipophilen Lösungsmitteln mit erhöhten Anteilen von Ethylenoxidsubstitution); und/oder (b) Natriumlaurylsulfat, ein anionisches Tensid/Netzmittel mit einer sehr guten Wasserlöslichkeit und sehr schlechten lipophilen Lösungsmittellöslichkeit, welches sowohl die Geschwindigkeit als auch das Ausmaß der Hydratation von Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittel und einigen oberflächenaktiven Stoffen beschleunigt.
Insbesondere kann in einer Reihe von Ausführungsformen eine Kombination von Vergällungsstoffen verwendet werden, die ein oder mehrere Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittel, ein oder mehrere oberflächenaktive Stoffe und ein oder mehrere Emulgatoren umfasst, wobei die Kombination davon während Reinigungsverfahren von sympathomimetischem Amin schwieriger zu trennen ist als jedes von solchen verwendeten Vergällungsstoffen allein.
Beispielsweise kann eine Kombination von zwei nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffen/Emulgatoren/ Verdickungsmitteln und einem ionischen oberflächenaktiven Stoff/ Emulgator/Netzmittel (jedes davon wird getrennt als ein Vergällungsstoff betrachtet) verwendet werden. In einem speziellen, nicht-begrenzenden Beispiel sind die in Kombination verwendeten Materialien (a) eine Polyethylenoxidverbindung; (b) ein Poly(oxypropylen)-Poly(oxyethylen)-Copo-lymer; und (c) Natriumlaurylsulfat.
Die Menge an zu den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zugegebenen Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmitteln ist jene Menge, die für eine vergällende Wirkung ausreicht. In Abhängigkeit von der Formulierung ist die Menge an Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmitteln jene Menge, die für eine vergällende Wirkung auf die Zusammensetzung ausreicht, jedoch unwirksam, um „gesteuerte oder verzögerte Freisetzung", wie diese Begriffe im Allgemeinen für den Fachmann verständlich sind, bereitzustellen. Durch einen anderen Weg ausgewiesen, ist die Menge der Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel jene Menge, die ausreichend ist, um eine vergällende Wirkung auf die Zusammensetzung zu haben, ohne Eingehen von Kompromissen mit der sofortigen Art der Freisetzung von oder Bioverfügbarkeit oder Dosierungshäufigkeit, die mit frei verkäuflichen sympathomimetischen Aminenthaltenden Zusammensetzungen verbunden ist.
Solche Kombinationen von Vergällungsstoffen, die physikalisch mit sympathomimetischer Aminreinigung in Wechselwirkung treten, eröffnen die nachstehenden Vorteile. Zuerst ist die Schwierigkeit des Isolierens von sympathomimetischem Amin aus solchen Vergällungsstoff-enthaltenden Produkten stark erhöht. Darüber hinaus ist die Menge an Lösungsmitteln und die benötigte Zeit zum Erreichen von hinreichender Reinigung von sympathomimetischen Aminen erhöht. Weiterhin senkt das Vergällungsstoffgemisch die Ausbeute an pro Reaktion erzeugtem sympathomimetischem Amin. Jedes der vorangehenden Merkmale macht die illegale Drogensynthese aus erfindungsgemäßen Produkten in der Regel aufgrund schlechter Wirksamkeit, hoher Kosten und erhöhter Aufklärungsgefahr unausführbar.
4.1.4. EINGEKAPSELTE GUMMIS UND/ODER VISKOSITÄTS-MODIFIZIERUNGSMITTEL
In einer vierten Reihe von nicht-begrenzenden Ausführungsformen können die erfindungsgemäß verwendeten Vergällungsstoffe Verbindungen sein, die in Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmitteln eingekapselt sind. In einer be sonderen Reihe von Ausführungsformen umfasst der Vergällungsstoff mehr als ein eingekapseltes Gummi und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel.
Obwohl nicht berücksichtigt ist, durch eine Theorie gebunden zu sein, ermöglicht die Kombination des Einkapselungsmaterials und des Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel das Vorliegen von hohen Mengen Gummi und/oder Viskositäts-Modifi-zierungsmittel in Vergällungsstoff-enthaltenden Formulierungen. Wie in dem vorangehenden Abschnitt ausgewiesen, wirken Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel als Vergällungsstoff in sympathomimetischen Amin-enthaltenden Formulierungen. Leider kann das Vorliegen von hohen Mengen Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmitteln in den Formulierungen mit der Auflösung der sympathomimetischen Amine in den Formulierungen in ihrer normal beabsichtigten und gesteuerten Verwendung in Wechselwirkung treten. Es ist möglich, dass frei verkäufliche Arzneimittel, die hohe Mengen Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel enthalten, bei USP-Auflösungstests durchfallen und Bedenken bei den Behörden aufwerfen.
Es wurde jedoch gefunden, dass höhere Mengen Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel in sympathomimetischen Amin-enthaltenden Formulierungen vorliegen können, wenn die Vergällungsstoffe in Material eingekapselt sind, das entweder in unpolaren organischen Stoffen löslich ist und in wässerigen Lösungen unlöslich ist, oder hydrophobe Materialien, die eine mittlere niedrige Schmelztemperatur (das heißt zwischen etwa 50°C und etwa 90°C) aufweisen. D. h., es würden die Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel frei vorliegen, um als Vergällungsstoff zu wirken, wenn die sympathomimetischen Amin-enthaltenden Formulierungen bei illegalen Vorgängen missbraucht werden, jedoch relativ unverfügbar sein, um bei Auflösung und/oder Bioverfügbarkeit zu stören, wenn die Formulierungen in ihrer normal beabsichtigten und gesteuerten Verwendung angewendet werden. Das Konzept kann am besten durch die nachstehenden nicht-begrenzenden Beispiele erläutert werden.
Während vieler illegaler Vorgänge werden sympathomimetische Amin-enthaltende Formulierungen durch ein vorangehendes Vollsaugen bzw. Einweichen in einem unpolaren organischen Stoff, wie Toluol, behandelt, welches jegliche Gummis und/ oder Viskositäts-Modifizierungsmittel in den Formulierungen entfernen kann. Es wird vorgeschlagen, den Vergällungsstoff, wie Polyethylenoxid, in einem Material, das in Toluol löslich und in Wasser unlöslich ist, einzukapseln. Wenn das Produkt bei seiner normal beabsichtigten und gesteuerten Verwendung (das heißt, keine Exposition von unpolaren organischen Stoffen im menschlichen Körper) verwendet wird, wird der Vergällungsstoff eingekapselt verbleiben und es gibt wenig oder keine Wechselwirkung mit Auflösung und/oder Bioverfügbarkeit. Wenn das Produkt missbraucht wird (das heißt, illegale Drogenverarbeitung), wird Toluol das Einkapselungsmaterial extrahieren und das Polyethylenoxid freisetzen, um Reinigung des sympathomimetischen Amins aus der Formulierung extrem schwierig zu machen.
In einem weiteren Beispiel kann ins Auge gefasst werden, dass illegale Drogenhersteller die vergällende Wirkung von Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmitteln durch die Verwendung von erhöhten Temperaturen minimieren könnten. Die Filtrierbarkeit der Materialien aus der Lösung kann häufig durch Erhitzen der Lösung zum Vermindern der Viskosität verbessert werden. Wenn Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel in moderat niedrig schmelzenden, hydrophoben Materialien eingekapselt sind, um ihre Wechselwirkung unter Auflösung zu minimieren, und zu einer Formulierung gegeben werden, die bereits eine vergällende Menge an Gummi und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel enthält, um Filtration von einer wässerigen Lösung undurchführbar zu machen, würde dies die Möglichkeit der Anwendung der Heizstrategie zur Verbesserung der Filtrierbarkeit beseitigen. Da die Lösung erhitzt wird, würde als Ergebnis der heißeren Lösung weiteres Gummi und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel freigesetzt werden, unter Kompensieren von jeglicher Verbesserung der Filtrierbarkeit. Das Konzept würde einen höheren Anteil an Gummi und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel erlauben, welcher zu den sympathomimetischen Amin-enthaltenden Formulierungen zugegeben wird, ohne jede Wirkung auf die Auflösung oder Bioverfügbarkeit des Arzneimittelwirkstoffs. Es würde die Durchführbarkeit der Umgehung des Viskosität-modifizierenden Vergällungssystems unter Anwendung von Wärme zum Verbessern der Filtrierbarkeit der wässerigen Drogen-enthaltenden Lösung verhindern oder vermindern.
Solche Kombinationen von eingekapselten Vergällungsstoffen, die physikalisch bei der Reinigung von sympathomimetischem Amin stören, bieten die nachstehenden Vorteile. Zuerst wird die Schwierigkeit des Isolierens von sympathomimetischem Amin aus solchen Vergällungsstoff-enthaltenden Produkten stark erhöht. Darüber hinaus wird die zum Erreichen von hinreichender Reinigung von sympathomimetischen Aminen benötigte Menge an Lösungsmitteln und Zeit erhöht. Weiterhin senkt das Vergällungsstoffgemisch die Ausbeute an pro Reaktion erzeugtem sympathomimetischem Amin. Jedes der vorangehenden. Merkmale macht in der Regel die illegale Drogensynthese aus erfindungsgemäßen Produkten aufgrund der schlechten Wirksamkeit, hohen Kosten und gestiegener Entdeckungsgefahr undurchführbar.
Die Gummis und Viskositäts-Modifizierungsmittel, die in der vorliegenden Erfindung angewendet werden, sind jene, die (i) gute Wasserlöslichkeit und/oder Quellbarkeit; und (ii) schlechte organische Lösungsmittellöslichkeit, um deren bevorzugte Extraktion zu verhindern, besitzen. Gummis und Viskositäts-Modifizierungsmittel sind dem Fachmann bekannt, jedoch ist in einem speziellen, nicht-begrenzenden Beispiel das verwendete Material eine Polyethylenoxidverbindung, die sehr gute Löslichkeit in Wasser und sehr schlechte Löslichkeit in lipophilem Lösungsmittel aufweist und die ein schlammiges, Schleim-ähnliches Gel in Wasser bildet, Polyethylen oxidverbindungen mit einem Molekulargewicht von etwa 2 000 000 sind besonders bevorzugt (beispielsweise Polyox N-60K, Union Carbide). Andere nicht-begrenzende Beispiele von Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmitteln schließen Xanthangummi, Guargummi und Alkylcellulosen, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, ein.
In einer besonderen Reihe von Ausführungsformen kann eine Kombination von Vergällungsstoffen verwendet werden, die ein oder mehrere Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittel und ein oder mehrere oberflächenaktive Stoffe umfasst. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, erhöht die Kombination von oberflächenaktivem Stoff und/oder Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittel die Hydratationsgeschwindigkeit des Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittels, und Versuche, in organische Lösungsmittel zu extrahieren, ergeben eine Emulsion, Wie das Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittel hat der oberflächenaktive Stoff sehr gute Löslichkeit in Wasser und sehr schlechte lipophile Lösungsmittellöslichkeit. Oberflächenaktive Stoffe sind dem Fachmann bekannt und können nichtionisch, kationisch, anionisch, Seifen, Vorstufen von Seifen und amphotere oberflächenaktive Stoffe sein. In einem speziellen, nicht-begrenzen-den Beispiel ist der oberflächenaktive Stoff (a) ein Poly(oxypropylen)-Poly-(oxyethylen)-Copolymer, das ein nichtionisches Tensid/Emul-gator/Gelierungsmittel mit sehr guter Löslichkeit in Wasser ist und das ein Gel in Wasser bildet (beispielsweise Pluronic F127 (BASF)), eine schlechte Löslichkeit in lipophilen Lösungsmitteln bei erhöhten Anteilen von Ethylenoxidsubstitution) hat; und/oder (b) Natriumlaurylsulfat, ein anionischer oberflächenaktiver Stoff/Netzmittel mit sehr guter Löslichkeit in Wasser und sehr schlechter lipophiler Lösungsmittellöslichkeit, welches sowohl die Geschwindigkeit als auch das Ausmaß der Hydratation von Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittel und einigen oberflächenaktiven Stoffen beschleunigt.
In einer besonderen Reihe von Ausführungsformen kann eine Kombination von Vergällungsstoffen verwendet werden, die ein oder mehrere Gummi/Viskositäts-Modifizierungsmittel, ein oder mehrere oberflächenaktiven Stoffe und ein oder mehrere Emulgatoren umfasst, wobei die Kombination davon während der Reinigungsverfahren von sympathomimetischem Amin schwieriger zu trennen ist als jedes von solchen verwendeten Vergällungsstoffen allein.
Beispielsweise kann eine Kombination von zwei nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffen/Emulgatoren/Verdickungsmitteln und einem ionischen oberflächenaktiven Stoff/Emulgator/Netzmittel (jedes davon wird getrennt als ein Vergällungsstoff betrachtet) verwendet werden. In einem speziellen, nicht-begrenzenden Beispiel sind die in Kombination verwendeten Materialien (a) eine Polyethylenoxidverbindung; (b) ein Poly(oxypropylen)-Poly(oxyethylen)-Copo-lymer; und (c) Natriumlaurylsulfat.
Das in der vorliegenden Erfindung angewendete eingekapselnde Material ist jenes, welches in unpolaren organischen Stoffen, wie Toluol, sehr löslich ist und in Wasser und/oder einem hydrophoben Material, das niedrig schmelzend ist (das heißt zwischen etwa 50°C und etwa 90°C), unlöslich ist. Einkapselnde Materialien sind dem Fachmann bekannt, jedoch schließt in speziellen, nicht-begrenzenden Beispielen das verwendete einkapselnde Material Fettsäuren, natürliche wachse, synthetische Wachse und dergleichen und Gemische davon ein.
Fettsäuren werden im Allgemeinen in dem nachstehenden Abschnitt definiert. Besonders bevorzugte Fettsäuren schließen hydriertes Palmöl, hydriertes Rizinusöl, hydriertes Baumwollsamenöl, Stearinsäure, Palmitinsäure und Gemische davon ein.
Wachse sind niedrig schmelzende organische Gemische oder Verbindungen mit einem hohen Molekulargewicht, sind bei Raumtemperatur fest und sind im Allgemeinen ähnlich in der Zusammensetzung von Fetten und Ölen, ausgenommen jene Wachse, die keine Glyceride enthalten. Wachse können Kohlenwasserstoffe oder Ester von Fettsäuren und Alkoholen sein. In der vorliegenden Erfindung verwendbare Wachse schließen natürliche Wachse, wie tierische Wachse, Pflanzenwachse und Erdölwachse (das heißt Paraffinwachs, Spermacetiwachs, Carnaubawachs, Japanwachs, Bayberrywachs, Flachswachs, Bienenwachs, chinesisches Wachs, Schellackwachs, Lanolinwachs, Zuckerrohrwachs, Candelillawachs, mikrokristallines Wachs, Petrolatumwachs, Carbowachs und dergleichen und Gemische davon) ein.
Die Menge zum Einkapseln des Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittels verwendeten Einkapselungsmaterials ist jene Menge, die wirksam ist, um die Freisetzung von dem Gummi und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittels während der normalen menschlichen Verdauung der Vergällungsstoff-enthaltenden Formulierungen aufzuhalten oder zu verhindern, aber dennoch die Entfernung des Gummis und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittels aus den Formulierungen während des Missbrauchs erlaubt (das heißt, eine unpolare Vorvollsaugphase des normalen heimlichen Verfahrens zur Herstellung illegaler Drogen aus sympathomimetischen Aminen oder durch Erhöhen der Temperaturen zum Kreislaufführen eines Viskosität-modifizierenden Vergällungsstoffsystems). In einer Ausführungsform sollte das Einkapselungsmaterial ein Material sein, das das Gummi und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel beschichten kann und in wesentlichen Mengen aus dem Gummi und/oder Viskositäts-Modifizierungsmittel in einer Formulierung durch einen unpolaren organischen Stoff, das heißt, etwa 30 bis etwa 40 Minuten bei einer Toluol-Vorvollsaugung, extrahiert wird.
4.1.5. EINGEKAPSELTE LÖSUNGSMITTEL-LÖSLICHE SEIFENVORSTU-FEN/OBERFLÄCHENAKTIVE STOFFE
In einer fünften Reihe von nicht-begrenzenden Ausführungsformen können die erfindungsgemäß verwendeten Vergällungsstoffe Verbindungen sein, die Seifenvorstufen und/oder oberflächenaktive Stoffe einkapseln, die in unpolaren organischen Lösungsmitteln löslich sind, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf eingekapselte Fettsäuren. In einer besonderen Reihe von Ausführungsformen umfasst der Vergällungsstoff mehr als eine eingekapselte Lösungsmittel-lösliche Seifenvorstufe/oberflächenaktive Stoff.
Obwohl nicht auf eine Theorie festgelegt zu sein, werden die Kombination des Einkapselungsmaterials und der Lösungsmittel-löslichen Seifenvorstufe und/oder oberflächenaktive Stoff die Extraktion der Seifenvorstufe und/oder oberflächenaktiven Stoffs aus den sympathomimetischen Aminenthaltenden Formulierungen verhindern oder verzögern, wenn die Formulierungen zu einem Vorvollsaugen eines unpolaren organischen Stoffes, wie Toluol, während des normalen heimlichen Verfahrens zur Herstellung von illegalen Drogen aus sympathomimetischen Amin-enthaltenden Formulierungen behandelt werden. Seifenvorstufen und oberflächenaktive Stoffe selbst wirken als Vergällungsstoff, sind jedoch anfällig für Extraktion durch ein vorangehendes Vorvollsaugen mit einem unpolaren organischen Stoff. Wenn die Seifenvorstufen und oberflächenaktiven Stoffe in ein Material eingekapselt werden, das in unpolaren Lösungsmitteln schlecht löslich ist, aber in Wasser löslich ist, werden sie in den sympathomimetischen Amin-enthaltenden Formulierungen während der Lösungsmittelwäsche verbleiben. Später, wenn die Formulierungen in Wasser aufgeschlämmt werden, wird das eingekapselte Material gelöst und die Seifenvorstufen und/oder oberflächenaktive Stoffe werden zum physikalischen Stören bei der Reinigung des sympathomimetischen Amins freigesetzt.
In einem bevorzugten, nicht-begrenzenden Beispiel der vorliegenden Erfindung sind Seifenvorstufen Fettsäuren, wie jene, die in unpolaren organischen Stoffen, wie Toluol, löslich sind. Fettsäuren sind Carbonsäuren, abgeleitet von oder enthalten in einem tierischen oder pflanzlichen Fett oder Öl. Fettsäuren sind aus einer Kette von Alkylgruppen, enthaltend 4 bis 22 Kohlenstoffatome, zusammengesetzt und zeichnen sich durch eine endständige Carbonsäuregruppe aus.
In der vorliegenden Erfindung verwendbare Fettsäuren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Decensäure, Docosansäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Ölsäure und dergleichen und Gemischen davon. Die bevorzugten Fettsäuren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure und Gemischen davon. Die besonders bevorzugte Fettsäure ist Stearinsäure.
In einem bevorzugten, nicht-begrenzenden Beispiel der vorliegenden Erfindung wirken Ester von Fettsäuren oder Fettalkoholen als oberflächenaktive Stoffe, die in unpolaren organischen Stoffen, wie Toluol, löslich sind. Ester von Fettsäure mit etwa 10 bis etwa 31 Kohlenstoffatomen und Fettalkohole mit etwa 12 bis etwa 31 Kohlenstoffatomen, Ester mit einem Kohlenstoffatomgehalt von etwa 24 bis etwa 62 Kohlenstoffatomen, sind besonders bevorzugt.
Beispiele für Fettsäureester schließen Monoglycerylester, Diglycerylester oder Triglycerylester (Glyceride), welcher ein Ester ist, gebildet aus einer Fettsäure mit etwa 10 bis etwa 31 Kohlenstoffatomen, und Glycerin, worin eine oder mehrere der Hydroxylgruppen von Glycerin mit einer Fettsäure substituiert ist, ein. Beispiele für verwendbare Glyceride sind Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Glyceryltristearat, Glyceryldipalmitat, Glyceryltripalmitat, Glycerylmonopalmitat, Glyceryldilaurat, Glyceryltrilaurat, Glycerylmonolaurat, Glyceryldidocosanoat, Glyceryltridocosanoat, Glycerylmonodocosanoat, Glycerylmonocaproat, Glyceryldicaproat, Glyceryltricaproat, Glycerylmonomyristat, Glyceryldimyristat, Glyceryltrimyristat, Glycerylmonodecenoat, Glyceryldidecenoat, Glyceryltridecenoat und dergleichen und Gemische davon. Die bevorzugten Glyceride sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Glyceryltristearat und Gemischen davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die lösungsmittellösliche Seifenvorstufe und/oder der oberflächenaktive Stoff ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stearinsäure, Glycerinmonooleat und Glycerinmonostearat. Besonders bevor zugt ist die lösungsmittellösliche Seifenvorstufe und/oder das Tensid Stearinsäure.
Das in der vorliegenden Erfindung angewendete Einkapselungsmaterial ist jenes, das in unpolaren organischen Stoffen, wie Toluol, schlecht löslich und in Wasser löslich ist. Einkapselungsmaterialien sind dem Fachmann bekannt, jedoch in einem speziellen, nicht-begrenzenden Beispiel ist das verwendete Einkapselungsmaterial Maltodextrin, Dextrin, Acacia und Alkylcellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylcellulose.
Die Menge an zum Einkapseln der lösungsmittellöslichen Seifenvorstufen und/oder der oberflächenaktive Stoffen verwendeten Einkapselungsmaterials ist jene Menge, die wirksam ist, um die Entfernung der Seifenvorstufen und oberflächenaktive Stoffe aus den Formulierungen während einer unpolaren vorvollsaugphase des normalen heimlichen Verfahrens zur Herstellung von illegalen Drogen aus sympathomimetischen Aminen zu verzögern oder zu verhindern. Im Allgemeinen sollte das Einkapselungsmaterial ein Material sein, das die seifenvorstufen und oberflächenaktive Stoffe beschichten kann und die Extraktion einer wesentlichen Menge der Seifenvorstufen und oberflächenaktive Stoffe aus einer Formulierung durch einen unpolaren organischen Stoff; das heißt etwa 30 bis etwa 40 Minuten bei einer Toluol-Vorvollsaugung, verhindert.
Die eingekapselten Vergällungsstoffe, die physikalisch mit der sympathomimetischen Aminreinigung stören, bieten die nachstehenden Vorteile. Zuerst wird die Schwierigkeit des Isolierens des sympathomimetischen Amins aus solchen Vergällungsstoff enthaltenden Produkten stark erhöht. Außerdem werden die zum Erreichen von hinreichender Reinigung von sympathomimetischen Aminen benötigten Lösungsmittelmengen und benötigte Zeit erhöht. Weiterhin senkt das Vergällungsstoffgemisch die Ausbeute an pro Reaktion hergestelltem sympathomimetischem Amin. Jeder der vorangehenden Faktoren macht die Ausführung illegaler Drogensynthese aus erfindungsgemäßen Produkten in der Regel aufgrund schlechter Wirksamkeit, hoher Kosten und gestiegener Entdeckungsgefahr undurchführbar.
4.2. SYMPATHOMIMETISCHE AMINE
Sympathomimetische Amine sind jene Verbindungen, die Vasokonstriktion in dem vaskulären Bett der Nasenschleimhaut verursachen, was ein Schrumpfen der angeschwollenen Schleimmembranen ergibt und somit Entwässerung fördert und Nasenluftstrom verbessert. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die sympathomimetischen Amine der vorliegenden Erfindung jene mit der Strukturformel II:
worin R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ ausgewählt sind aus dem Nachstehenden: Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy, Hydroxy und Halogen. Ungeachtet des Vorangehenden sind R₁₁ und R₁₂ nicht Halogene. Wie hierin verwendet, kann der Begriff „sympathomimetisches Amin" sich auf ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer Verbindung beziehen, das asymmetrische Zentren aufweisen kann und als Racemate, racemische Gemische, einzelne Diastereomeren oder Enantiomeren, mit allen isomeren Formen, die in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind, vorkommen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die sympathomimetischen Amine kommerziell als nasale Dekongestanzien verwendet. Spezielle Beispiele der Säuresalze von syμpathomimetischen Amindekongestanzien werden üblicherweise in OTC-Arzneimitteln gefunden, die einschließen: Phenylephrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid, Pseudoephedrinsulfat und Ephedrinhydrochlorid.
Beispiele für illegale Drogen, die aus sympathomimetischen Aminen umgewandelt werden, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Methamphetamin, Amphetamin, Methcathinon und Cathinan. Die Umwandlung von illegalen Drogen aus sympathomimetisches Amin enthaltenden Aminen ist dem Fachmann bekannt und tritt durch eine Vielzahl von Oxidations- und Reduktionsreaktionen auf.
4.3. ZUSAMMENSETZUNGEN
Die Menge an Vergällungsstoff(n) und sympathomimetischen Aminsalzen in einer beliebigen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist in einem Verhältnis von etwa 100 : 1 bis etwa 1 : 100, vorzugsweise etwa 10 : 1 bis etwa 1 : 10. Bevorzugter ist die Menge an Vergällungsstoff(n) und sympathomimetischen Aminsalzen in einer beliebigen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Verhältnis von etwa 3 : 1 bis etwa 1 : 3. Besonders bevorzugt ist die Menge an Vergällungsstoff(n) und sympathomimetischen Aminsalzen in jeder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Verhältnis von etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 2.
Allgemein kann die Gesamtmenge an Vergällungsstoff(n) in einer Einheitsdosiszubereitung von etwa 0,1 mg bis etwa 750 mg gemäß der besonderen Verabreichung und der Stärke des sympathomimetischen Aminsalzes variiert oder eingestellt werden. wenn Pseudoephedrinhydrochlorid das sympathomimetische Aminsalz darstellt, liegt die Konzentration des/der Vergällungsstoffs/e in einem Bereich von etwa 0,3 mg bis etwa 300 mg, besonders bevorzugt in einem Bereich von etwa 10 mg bis etwa 90 mg und am meisten bevorzugt in einem Bereich von etwa 15 mg bis etwa 60 mg. Wenn Phenylpropanolaminhydrochlorid das sympathomimetische Aminsalz ist, ist die Konzentration des/ der Vergällungsstoffs/e im Bereich von etwa 7,5 mg bis etwa 750 mg, bevorzugter im Bereich von etwa 25 mg bis etwa 225 mg besonders bevorzugt im Bereich von etwa 37,5 mg bis etwa 75 mg.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf Verfahren zum Herstellen der Vergällungsstoff/sympathomimetischen Aminsalzkombinationen gerichtet. Die Kombinationen werden durch Zugeben einer wirksamen Menge von mindestens einem Vergällungsstoff zu einer sympathomimetisches Aminsalz enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung hergestellt. Der/Die Vergällungsstoff/e kann/können einzeln oder als ein Gemisch zu der pharmazeutischen Zusammensetzung gegeben werden. Die vorliegende Erfindung ist auch auf Produkte, die durch solche Herstellungsverfahren hergestellt werden, gerichtet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend den/die Vergällungsstoff(e) und das/die sympathomimetische/n Aminsalz(e) (und, falls erwünscht, andere pharmazeutische Wirkstoffe, in einem innigen Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger), können gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Anmischungstechniken hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können eine breite Vielzahl von Formen, in Abhängigkeit von der Herstellungsform, die zur Verabreichung gewünscht ist, beispielsweise intravenös, oral oder parenteral, annehmen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Pastillen, oder flüssigen Zubereitungen, wie Lösungen und nichtwässerigen Suspensionen, annehmen.
Die Zusammensetzungen können unter Verwendung herkömmlicher Träger oder Exzipienten und gut etablierter Techniken formuliert werden. Ohne darauf beschränkt zu sein, schließen solche herkömmlichen Träger oder Exzipienten Verdünnungsmittel, Bindemittel und Klebstoffe (beispielsweise Cellulosederivate und Acrylderivate), Gleitmittel (beispielsweise Magnesium- oder Calciumstearat und Pflanzenöle, Polyethylenglycole, Talkum, Natriumlaurylsulfat, Polyoxylethylenmonostearat), Sprengmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel und Mischmaterialien, wie Puffer und Absorptionsmittel (einige von ihnen würden als Vergällungsstoffe angesehen werden), um eine besondere Zusammensetzung herzustellen, ein.
Nichtwässerige Suspensionen können durch Dispergieren der Vergällungsstoff/sympathomimetisches Amin-Zusammensetzungen in einem geeigneten nichtwässerigen Träger, gegebenenfalls mit der Zugabe von geeigneten Viskosität-verstärkendem(n) Mittel(n) (beispielsweise hydrierten essbaren Fetten, Aluminiumstearat, usw.), erhalten werden. Geeignete nichtwässerige Träger schließen beispielsweise Mandelöl, Erdnussöl, Sojabohnenöl oder fraktionierte Pflanzenöle, wie fraktioniertes Kokosnussöl, ein. Konservierungsstoff e) (beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylhydroxybenzoate, Natriumbenzoat oder Sorbinsäure, usw.) können, wie geeignet, eingeschlossen sein.
Eine breite Vielzahl von Arzneimitteln kann weiterhin in den erfindungsgemäßen Vergällungsstoff/sympathomimetisches Amin-Kombinationen vorliegen. Die Arzneistoffe können aus einer breiten Vielzahl von Drogen bzw. Arzneistoffen und deren Säureadditionssalzen ausgewählt werden. Geeignete Kategorien der Arzneistoffe, die angewendet werden können, können breit variieren. Erläuternde Kategorien und spezielle Beispiele schließen ein, a) Antitussiva, wie Dextromethorphan, Dextromethorphanhydrobromid, Noscapin, Carbetapentancitrat und Chlophedianolhydrochlorid; b) Antihistaminika, wie Chlorpheniraminmaleat, Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat, Phenyltoloxamincitrat, Diphenhydraminhydrochlorid, Promethazin und Triprolidin; c) antiasthmatische Arzneimittel, J2-Adrenergika, beispielsweise Salbutamol (Albuterol), Terbutalin, Carbuterol, Broxaterol, Aminophyllin, Theophyllin; d) Analgetika, wie Acetaminophen; und e) nicht-steroide antientzündliche Arzneimittel (NSAID), wie Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Acemethacin, Sulindac, Piroxicam, Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen.
Beliebige Kombinationen, Zusammensetzungen oder Produkte, die hierin beschrieben wurden, werden für bekannte Indikationen, behandelt durch sympathomimetische Amine, verwendet.
Die nachstehenden nicht-begrenzenden Beispiele erläutern die von den Erfindern bevorzugten Verfahren zur Herstellung der vergällten ein sympathomimetisches Aminsalz enthaltenden Zusammensetzungen der Erfindung.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
Pharmazeutische Tabletten wurden gemäß gut bekannter Formulierungsverfahren hergestellt. Die Tabletten enthielten Pseudoephedrinhydrochlorid und Chininhydrochlorid in Verhältnissen von 30 : 25 und 30 : 12,5.

A. man kombiniert Materialien 1–6.
B. man gibt Material 7 und 8 zu einer kleinen Menge der Charge und mischt (Schmiermittelgemisch).
C. Gebe Schmiermittelgemisch zu der Charge und mische gut.

BEISPIEL 2
Eine Extraktionsuntersuchung wurde ausgeführt, um die Trennbarkeit von Pseudoephedrinhydrochlorid und Chininhydrochlorid von den gemäß Beispiel 1 hergestellten Tabletten zu bestimmen. Die Untersuchung wurde durchgeführt, um die Eignung unter Verwendung von Chininhydrochlorid als ein Vergällungsstoff für Pseudoephedrinhydrochlorid zu bewerten. Es wurde aus der Untersuchung geschlussfolgert, dass Isolierung von reinem Pseudoephedrinhydrochlorid aus einem Chininhydrochlorid/Pseudoephedrinhydrochlorid-Kombinationsprodukt nicht unter Verwendung von herkömmlichen Extraktionstechniken, welche organische Lösungsmittel, wie Ether, verwenden, ausgeführt werden kann.
VERSUCH
Zwei Mengen der Tabletten von Beispiel 1, enthaltend Pseudoephedrinhydrochlorid und Chininhydrochlorid in Verhältnissen 30 : 25 und 30 : 12,5, wurden dem Bestimmen der Trennbarkeit der zwei Komponenten voneinander unterzogen.
Das nachstehende Extraktionsverfahren wurde für jede Menge der Tabletten ausgeführt.
Die Probe wurde zuerst in Wasser gelöst und die unlöslichen Exzipienten wurden absetzen lassen. Der Pseudoephedrinhydrochlorid- und Chininhydrochloridgehalt in dieser Lösung wurden durch HPLC bestimmt. Eine aliquote Menge Überstandsflüssigkeit wurde dann zu einem Scheidetrichter überführt, Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben und die Lösung wurde geschüttelt. Ein Niederschlag wurde gebildet und die Lösung wurde trübe, was auf die Bildung von Pseudoephedrin-freier Base hinweist. Als ein Reinigungsschritt wurden zwei Extraktionen mit Ethylether ausgeführt, um Pseudo ephedrin-freie Base und Chinin in die Etherphase zu extrahieren. Schließlich wurde eine aliquote Menge der Etherphase mit zwei Portionen 1,0 N Hydrochlorid zur Neubildung der Hydrochloridsalze extrahiert. Die Hydrochloridextrakte wurden dann durch HPLC getestet, um die relative Wirksamkeit des Extraktionsverfahrens zu bestimmen. Eine Peak-Reinheitsbestimmung von Pseudoephedrinhydrochlorid- und Chininhydrochloridpeaks in Chromatogrammen, vor und nach Extraktionsproben, zeigten die Peaks als rein.
Chininhydrochlorid wurde als ein Gemisch von Chininhydrochlorid und Dihydrochininhydrochlorid gemessen. Der Prozentsatz an Dihydrochinin in Chininhydrochlorid wurde als < 5% durch Flächenprozent gefunden.
BEISPIEL 3
Dies ist eine Formulierung für Tabletten, vergällt durch ein Gummi/Tensidsystem, das dann Zucker-beschichtet wird.
Verfahren:

A. Man vereinigt 1–6 in einem PK-Mischer.
B. Man mischt 15 Minuten
C. Abziehen von 2 kg des Pulvergemisches aus dem Mischer.
D. Man vereinigt 7 und 8 Gewicht/ ungefähr 2 kg von C.
E. Man mischt 5 Minuten.

BEISPIEL 4
Dies ist eine Formulierung für Tabletten, die durch ein Gummi/Tensidsystem vergällt sind.
Verfahren:

A Man mische Materialien 1–11 in einem PK-Mischer für 15 Minuten.
B Man gebe Material 12 zu ungefähr 200 g gemischtem A.
C Gebe C zu dem gemischten Material und mische 5 Minuten.
D Material Nr. 13, hergestellt als eine 10%ige Lösung in desionisiertem Wasser.
E Kerntabletten, sprühbeschichtet mit D.
F Beschichtete Tabletten, poliert man Gewicht/ Nr. 14.

BEISPIEL 5
Dies ist eine Formulierung für Kerntabletten, vergällt durch ein Gummi/Tensidsystem.
Verfahren:

A Man vereinige 1, 2, 3, 6, 9, 10 und 11. Mische, Sieb 30 Mesh.
B Man vereinige 5 und B. Mische.
C Zu C gebe man 4, mische, gebe 7 zu, mische. Sieb 30 Mesh.
D Gebe B zu C.
E Sieb 30 Mesh.
F Vereinige 12 und 13. Sieb 30 Mesh.
G Gebe F zu der Charge und mische. Tablettengewicht 92 mg/Tablette.

BEISPIEL 6
Dies ist eine Formulierung für Kerntabletten, die durch Methylmethionin-HCl vergällt sind.
Verfahren:

A Man mische Materialien 1–8 in einem PK-Mischer für 15 Minuten.
B Man gebe Material 9 zu ungefähr 100 g gemischtem A.
C Man gebe B zu dem gemischten Material und mische für 5 Minuten. Tablettengewicht 92 mg/Tablette

BEISPIEL 7
Dies ist eine Formulierung für Kerntabletten, die durch Methylmethionin-HCl vergällt sind.
Verfahren:

A Man mische Materialien 1–9 in einem PK-Mischer für 15 Minuten.
B Man gebe Material 10 zu ungefähr 100 g gemischtem A.
C Man gebe B zu dem gemischten Material und mische für 5 Minuten.

BEISPIEL 8 Zweck: Herstellung von eingekapseltem Polyethylenoxid
Man schmelze Nr. 1, gebe Nr. 2 hinzu und kühle auf Raumtemperatur. Vermahle zu einer Teilchengröße, die mit anderen Materialien in der Endformulierung kompatibel sind.
BEISPIEL 9 Zweck: Herstellung von eingekapseltem Xanthangummi
Man schmelze Nr. 1, gebe Nr. 2 hinzu und kühle auf Raumtemperatur. Vermahle zu einer Teilchengröße, die mit anderen Materialien in der Endformulierung kompatibel sind.
BEISPIEL 10 Zweck: Herstellung von eingekapselter Hydroxypropylmethylcellulose
Man schmelze Nr. 1, gebe Nr. 2 hinzu und kühle auf Raumtemperatur. Vermahle zu einer Teilchengröße, die mit anderen Materialien in der Endformulierung kompatibel sind.
BEISPIEL 11 Zweck: Herstellung von eingekapseltem Guargummi
Man schmelze Nr. 1, gebe Nr. 2 hinzu und kühle auf Raumtemperatur. Vermahle zu einer Teilchengröße, die mit anderen Materialien in der Endformulierung kompatibel sind.
BEISPIEL 12 Zweck: Herstellung von eingekapselter Hydroxyethylcellulose
Man schmelze Nr. 1, gebe Nr. 2 hinzu und kühle auf Raumtemperatur. Vermahle zu einer Teilchengröße, die mit anderen Materialien in der Endformulierung kompatibel sind.
BEISPIEL 13

Unter Verwendung des von Uncle Fester mitgeteilten Verfahrens, in „The Secrets of Methamphetamine Manufacture", wurden Extraktionen von verschiedenen Pseudoephedrin-HCl-enthaltenden Produkten durchgeführt. Extrahiert wurden SUDA- FED-Tabletten, SUDAFED-Tabletten Gewicht/Vergällungsstoff, ein Gemisch von generischen PSE-Tabletten, und das gleiche Gemisch von PSE-Tabletten Gewicht/Vergällungsstoff. Das verwendete Vergällungsstoffsystem war aus 2 mg Polyethylenoxid (Polyox), 5 mg Poloxamer (Carbopol) und 0,5 mg Natriumlaurylsulfat (SLS) zusammengesetzt.

SUDAFED-Tabletten	A 89%
SUDAFED Gewicht/ Vergällungsstoff	B 0% (Gewinnung nicht praktikabel)
Generische Tabletten	E 98%
Generisches Gewicht/ Vergällungsstoff	F 0% (Gewinnung nicht praktikabel)

ZUSAMMENFASSUNG
Eine Reihe von Extraktionsversuchen wurde durchgeführt, um das Ausmaß zu bestimmen, in dem das Vergällungsstoffsystem die Leichtigkeit und Wirksamkeit der Gewinnung von Pseudoephedrin (PSE) aus fertigen Produkten beeinflusst.
Unter Verwendung des von Uncle Fester in „The Secrets of Methamphetamine Manufacture", Vierte Ausgabe, Seiten 158–9, beschriebenen Verfahrens wurden fünf Produkte, jeweils enthaltend 30 mg Pseudoephedrin-HCl (PSE-HCl) pro Tablette, bewertet. Die Produkte waren:
SUDAFED 30 mg Tabletten
SUDAFED 30 mg Tabletten Gewicht/Vergällungsstoff
Generische 30 mg Tabletten
Generische 30 mg Tabletten
Gewicht/Vergällungsstoff
(zugegeben zu den vermahlenen Tabletten)
Es war nicht möglich, die zwei Produkte, die das Vergällungssystem enthielten, zu filtrieren. Unter Verwendung des Verfahrens von „Uncle Fester" wurde kein PSE aus den vergällten Produkten gewonnen. Es kann möglich sein, das PSE aus diesen Formulierungen zu isolieren, jedoch würde es beträcht liche Zeitaufwand und Erfahrung erfordern. Mengen an PSE waren aus den drei Produkten ohne das Vergällungsstoffsystem extrahierbar. Das Material war ungefähr 95% rein, ohne weitere Reinigung. Die zwei Produkte mit PSE-HCl als einzige_n Wirkstoff ergaben nahezu vollständige Wiedergewinnung. Die SUDAFED 30 mg Tabletten erzeugten 89% als reines PSE und die generischen 30 mg Tabletten ergaben 98% als reines PSE.
Das Vergällungsstoffsystem war beim Verhindern der Isalierung von PSE aus den Tabletten wirksam.
Materialien:
Die generischen 30 mg Tabletten Gewicht/Vergällungsstoff waren die vermahlenen generischen 30 mg Tabletten, zu denen das Vergällungsstoffgemisch während der anfänglichen Toluolextraktion gegeben wurde.
Das Toluol war Reagenzqualität. Die 20%ige Natriumhydroxidlösung wurde mit desionisiertem Wasser und Natriumhydroxid NF hergestellt. Das gesamte Wasser war desionisiert.
Ausrüstung:
Alle Extraktionen wurden unter Verwendung von Magnetstabrührern gerührt. Vakuumfiltrationen wurden unter Verwendung des „Hausvakuums" bei 22–25 mmHg durchgeführt. Die Filtrationen wurden mit entweder Whatman Nr.1 Filterpa pier oder Mr. Coffee-Kaffeefiltern durchgeführt. Die Vakuumfiltertrichter waren entweder 7,5 cm oder 11 cm Durchmesser Coors Porzellantrichter. Die flüssig/flüssig-Toluolextraktionen wurden mit einem 500-ml-Scheidetrichter ausgeführt und Toluol wurde an einem Büchi-011-Rotationsverdampfer unter Verwendung von „Hausvakuum" und einem 80°C-Wasserbad verdampft.
Verfahren:

1. Die Tabletten wurden in einem Mörser vermahlen und durch ein 20-Mesh-Sieb gesiebt.
2. Die vermahlenen Tabletten wurden in 300 ml Toluol aufgeschlämmt und eine (1) Stunde gerührt. Dieser Schritt wurde zum Trocknen und Entfernen des Gummivergällungsstoffsystems durchgeführt.
3. Die Aufschlämmung wird Vakuum-filtriert. Der Filterkuchen wird mit weiteren 100 ml Toluol gewaschen und luftgetrocknet. Die Toluollösung wird verworfen.
4. Der Filterkuchen wird zu 175 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben, 1 Stunde gerührt und dann Vakuumfiltriert.
5. Der Filterkuchen wird mit weiteren 50 ml Wasser gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt.
6. Das vereinigte Filtrat wird mit 20%iger NaOH-Lösung zu einem pH > 12 neutralisiert und für eine (1) Stunde gerührt.
7. Die Charge wird Vakuum-filtriert, um die ausgefällte freie Base von Pseudoephedrin zu entfernen. Die feste freie Base wird mit 50 ml Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Die Filtrate und die Waschlauge werden vereinigt und mit 2 × 100 ml Volumen Toluol extrahiert. Das Toluol wird zur Trockne eingedampft und die erhaltene freie Base zu jener zugegeben, die durch Filtration erhalten wurde.
8. Die theoretische Ausbeute ist 12,29 g der freien Base von Pseudoephedrin.

Ergebnisse:
A: SUDAFED 30 MG TABLETTEN
Die Toluolextraktion der vermahlenen Tabletten filtrierte sehr schnell (< 30 Sekunden). Die wässerige Aufschlämmung der vermahlenen Tabletten war nur etwas viskos; wahrscheinlich aufgrund des Zuckers und wird ohne Schwierigkeit abfiltriert. Nach Spülen wurde der Filterkuchen sehr leicht rosafarben und das Filtrat tiefrot. Nach Zugabe von Natriumhydroxid wurde eine wesentliche Menge Flockulierungsmittelmaterial gebildet. Dieses feste Material, die freie Base von Pseudoephedrin, wurde durch Vakuumfiltration leicht gesammelt und luftgetrocknet. Der Feststoff hatte eine leicht rosafarbene Färbung. 10,56 g Feststoffe wurden gewonnen. Toluolextraktion, gefolgt von Verdampfung, führte zu weiteren 0,9 g Feststoff. Gesamtausbeute ist 11,468 g Rohmaterial. Analytische Chemieanalyse zeigte das Material als 96,3 PSE. Tatsächliche Ausbeute an PSE ist 11,04 g PSE oder 90% der Theorie.
B: SUDAFED 30 MG TABLETTEN GEWICHT/VERGÄLLUNGSSTOFF
Die Toluolextraktion der vermahlenen Tabletten filtrierte sehr schnell (< 30 Sekunden). Die wässerige Aufschlämmung der vermahlenen Tabletten war viskos und sehr schlammig. Dies geschah aufgrund von sowohl dem Zucker als auch dem Polyox. Es gab keine wesentliche Sedimentation, auch nach Stehen für 24 Stunden. Die Aufschlämmung war weder in dem 7,5-cm-Trichter mit Papier Nr. 1, noch in dem 11-cm-Trichter mit den Mr. Coffee-Filtern filtrierbar. Nachdem die Aufschlämmung zuerst in dem Trichter angeordnet wurde, wurde eine kleine Menge Wasser durchgeleitet. Innerhalb 10 Minuten war die Fließgeschwindigkeit auf weniger als ein Tropfen pro 15 Sekunden herunter und verlangsamte. Kein Filter erzeugte mehr als 20 ml Filtrat vor dem Verlangsamen bis zu einem nahen Ende. Die Filtration und somit leichte Isolierung der freien Base ist aus dieser Formulierung nicht durchführbar.
E: GENERISCHE 30 MG TABLETTEN
Die Toluolextraktion der vermahlenen Tabletten filtrierte sehr schnell (< 30 Sekunden). Die wässerige Aufschlämmung der vermahlenen Tabletten filtrierte ohne Schwierigkeit. Nach Spülen war der Filterkuchen etwas rosafarben und das Filtrat tiefrot. Nach der Zugabe von Natriumhydroxid wurde eine wesentliche Menge an Flockulierungsmittelmaterial gebildet. Dieses feste Material, die freie Base, wurde durch Vakuumfiltration leicht gesammelt und luftgetrocknet. Der Feststoff hatte eine leicht rosafarbene Färbung. 10,04 g an Feststoff wurde gewonnen. Toluolextraktion, gefolgt von Verdampfung, führte zu weiteren 02,7 g Feststoff. Die Ausbeute ist 12,74 g Rohmaterial. Chemische Analyse zeigte das Material mit 94,75% PSE. Tatsächliche Ausbeute an PSE ist 12,07 g PSE oder 98% der Theorie.
F: GENERISCHE 30 MG TABLETTEN GEWICHT/VERGÄLLUNGSSTOFF
Die Toluolextraktion der vermahlenen Tabletten filtrierte sehr schnell (< 30 Sekunden). Die wässerige Aufschlämmung der vermahlenen Tabletten war viskos und sehr schlammig. Dies geschah aufgrund des Polyox. Es gab eine leichte Sedimentation nach Stehen für 24 Stunden. Das abgesetzte Material scheint Dicalciumphosphat zu sein. Die Aufschlämmung war weder mit dem 7,5-cm-Trichter mit Papier Nr. 1 noch dem 11-cm-Trichter mit den Mr. Coffee-Filtern filtrierbar. Nachdem die Aufschlämmung zuerst in den Trichter angeordnet wurde, gelangte eine kleine Wassermenge hindurch. Innerhalb 10 Minuten war die Fließgeschwindigkeit herunter auf weniger als ein Tropfen pro 15 Sekunden und verlangsamte. Keiner der Filter erzeugte mehr als 20 ml Filtrat vor dem Verlangsamen bis zu einem nahen Ende. Die Filtration und somit leichte Isolierung der freien Base ist aus dieser Formulierung nicht durchführbar.

Claims

Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines vergällungsstoffs und das Säuresalz eines sympathomimetischen Amins, wobei der Vergällungsstoff eine Aminverbindung ist, die als ein in Wasser lösliches, hydrophiles Säuresalz und eine in Wasser unlösliche, hydrophobe, freie Base vorliegt, mit der Maßgabe, dass der Vergällungsstoff kein Aminhydrochlorid-Antihistamin oder Antitussivum ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Vergällungsstoff chemische oder physikalische Eigenschaften aufweist, die die Isolierung und/oder Umwandlung des sympathomimetischen Aminsalzes aus einem Produkt, das eine Kombination aus dem Denaturierungsstoff und dem sympathomimetischen Aminsalz enthält, schwierig oder im Wesentlichen undurchführbar macht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Vergällungsstoff Strukturformel I aufweist:
worin: (i) R₁ und R₂ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem C_1-12-Alkyl, unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem C_1-12-Alkoxy, unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy, Hydroxyl, substituiertem Aryl, unsubstituiertem Aryl, substituiertem Heterocyclus und unsubstituiertem Heterocyclus, ausgewählt sind; (ii) R₃ und R₄ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy, Hydroxyl, Halogen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Heterocyclus, jedoch nicht Phenyl sein dürfen; und -CH₂-S-Y, worin Y Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-12-Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituierter oder unsubstituierter Heterocyclus bedeutet, ausgewählt sind; (iii) R₅ aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem und unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy, Hydroxyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Heterocyclus, ausgewählt ist; (iv) X aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff-R₆, worin R₆ das Gleiche wie R₁ ist, ausgewählt ist; und worin (v) m eine ganze Zahl von null bis fünf ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Vergällungsstoff in Wasser löslich und in einem lipophilen Lösungsmittel praktisch unlöslich ist und seine freie Base in Wasser schlecht löslich und in einem lipophilen Lösungsmittel frei löslich ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Vergällungsstoff das Säuresalz von Chinin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Vergällungsstoff ein in Wasser lösliches Vitamin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das sympathomimetische Amin ein Dekongestant ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Dekongestant eine legal erhältliche Verbindung mit der Strukturformel II:
darstellt, worin (i) R₇, R₈, R₁₀ und R₁₃ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem C_1-12-Alkyl, unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem C_1-12-Alkoxy, unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy, Hydroxy und Halogen, ausgewählt sind; und worin (ii) R₁₁ und R₁₂ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem C_1-12-Alkyl, unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem C_1-12-Alkoxy, unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy und Hydroxy, ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin das Dekongestant aus der Gruppe, bestehend aus Phenylephrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid, Pseudoephedrinsulfat, Ephedrinhydrochlorid und Gemischen davon, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Vergällungsstoff und das sympathomimetische Amin in einem Verhältnis von etwa 100 : 1 bis etwa 1 : 100 vorliegen.
Zusammensetzung, umfassend ein Säuresalz von Pseudoephedrin und eine wirksame vergällende Menge des Säuresalzes von Chinin.
Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einem pharmazeutisch und biologisch verträglichen Vergällungs stoff in einer Zusammensetzung mit sympathomimetischem Aminsalz, um die Isolierung und/oder Umwandlung des sympathomimetischen Aminsalzes schwierig oder im Wesentlichen unmöglich zu machen, wobei der Vergällungsstoff eine Aminverbindung ist, die ein in Wasser lösliches, hydrophiles Säuresalz und eine in Wasser unlösliche, hydrophobe, freie Base ist.
Verfahren zur Verwendung nach Anspruch 12, worin der Vergällungsstoff ausgewählt ist aus der Strukturformel I:
worin: (i) R₁ und R₂ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem C_1-12-Alkyl, unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem C_1-12-Alkoxy, unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy, Hydroxyl, substituiertem Aryl, unsubstituiertem Aryl, substituiertem Heterocyclus und unsubstituiertem Heterocyclus, ausgewählt sind; (ii) R₃ und R₄ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy, Hydroxyl, Halogen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Heterocyclus, jedoch nicht Phenyl sein dürfen; und -CH₂-S-Y, worin Y Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-12-Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituierter oder unsubstituierter Heterocyclus bedeutet, ausgewählt sind; (iii) R₅ aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem C_1-12-Alkyl, unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem C_1-12-Alkoxy, unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy, Hydroxyl, substituiertem Aryl, unsubstituiertem Aryl, substituiertem Heterocyclus und unsubstituiertem Heterocyclus, ausgewählt ist; (iv) X aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff-R₆, worin R₆ das Gleiche wie R₁ ist, ausgewählt ist; und worin (v) m eine ganze Zahl von null bis fünf ist.
Verfahren zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Vergällungsstoff in Wasser löslich und in einem lipophilen Lösungsmittel praktisch unlöslich ist und seine freie Base in Wasser schlecht löslich und in einem lipophilen Lösungsmittel frei löslich ist.
Verfahren zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Vergällungsstoff das Säuresalz von Chinin ist.
Verfahren zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Vergällungsstoff ein in Wasser lösliches Vitamin darstellt.
Verfahren zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei das sympathomimetische Amin ein Dekongestant ist.
Verfahren zur Verwendung nach Anspruch 17, wobei das Dekongestant eine Verbindung der Strukturformel II ist:
worin (i) R₇, R₈, R₁₀ und R₁₃ aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, substituiertem C_1-12-Alkyl, unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem C_1-12-Alkoxy, unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy, Hydroxy und Halogen, ausgewählt sind; und worin (ii) R₁₁ und R₁₂ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem C_1-12-Alkyl, unsubstituiertem C_1-12-Alkyl, substituiertem C_1-12-Alkoxy, unsubstituiertem C_1-12-Alkoxy und Hydroxy, ausgewählt sind.
Verfahren zur Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Dekongestant aus der Gruppe, bestehend aus Phenylephrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid, Pseudoephedrinsulfat, Ephedrinhydrochlorid oder Gemischen davon, ausgewählt ist.
Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines Vergällungsstoffs und das Säuresalz eines sympathomimetischen Amins, wobei der Vergällungsstoff Schwefel in einer Form enthält, dass Schwefelwasserstoff, Mercaptane und/oder Schwefeldioxid während der Reinigung und/oder Umwandlung des sympathomimetischen Amins aus der Zusammensetzung erzeugt werden.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei der Vergällungsstoff aus der Gruppe, bestehend aus Magnesiumsulfat, Natriumsulfat und einer Säure, ausgewählt ist.
Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines Vergällungsstoffs und das Säuresalz eines sympathomimetischen Amins, wobei der Vergällungsstoff Stickstoff in einer Form enthält, dass Ammoniak, Amine und/oder Diamine während der Reinigung und/oder Umwandlung des sympathomimetischen Amins aus der Zusammensetzung erzeugt werden.
Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin der Vergällungsstoff aus der Gruppe, bestehend aus Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Monoalkylaminhydrochlorid, Dialkylaminhydrochlorid, Trialkylaminhydrochlorid, Succinamid und Glutarsäurediamid, ausgewählt ist.
Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines Vergällungsstoffs und das Säuresalz eines sympathomimetischen Amins, wobei der Vergällungsstoff ein oder mehrere Gummi oder Viskositätsmodifizierungsmittel ist, welches in Wasser löslich und in unpolaren Lösungsmitteln im Wesentlichen unlöslich ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin die Zusammensetzung weiterhin ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin die Zusammensetzung einen nichtionischen oberflächenaktiven Vergällungsstoff und einen ionischen oberflächenaktiven Vergällungsstoff umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin das Gummi oder Viskositätsmodifizierungsmittel eine Polyethylenoxidverbindung ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 27, worin die Polyethylenoxidverbindung ein Molekulargewicht von etwa 2 000 000 aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin eines von den nichtionischen oberflächenaktiven Vergällungsstoffen ein Poly(oxypro-pylen)-Poly(oxyethylen)-Copolymer darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 29, worin das Poly(oxypropylen)-Poly(oxyethylen)-Copolymer Pluronic F127 ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 26, worin das ionische oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 26, worin die Vergällungsstoffe (i) ein nichtionisches Polyethylenoxidoberflächenaktives Mittel; (ii) ein nichtionisches Poly(oxypropylen)-Poly(oxyethylen)-Copolymer-oberflächenaktives Mittel; und (iii) Natriumlaurylsulfat umfassen.
Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines Vergällungsstoffs und das Säuresalz eines sympathomimetischen Amins, wobei der Vergällungsstoff eine oder mehrere Seifenvorstufe(n) oder oberflächenaktive Stoff, löslich in unpolaren organischen Stoffen, ist und der Vergällungsstoff mit einem Material eingekapselt ist, das in unpolaren organischen Stoffen schlecht löslich ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 33, worin die Seifenvorstufe eine Fettsäure mit einer 10–31 Kohlenstoffatome aufweisenden Kette ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 33, worin die Fettsäure Stearinsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 33, worin das Einkapselungsmaterial eine Alkylcellulose ist.
Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines Vergällungsstoffs und das Säuresalz eines sympathomimetischen Amins, wobei der Vergällungsstoff ein oder mehrere Gummi oder Viskositätsmodifizierungsmittel ist, welche in Wasser löslich und in unpolaren Lösungsmitteln im Wesentlichen unlöslich ist und der Vergällungsstoff mit einem Material eingekapselt ist, das in unpolaren organischen Stoffen schlecht löslich ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 37, worin das Gummi oder Viskositätsmodifizierungsmittel Polyethylenoxid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 37, worin das Einkapselungsmaterial Stearinsäure ist.
Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einem pharmazeutisch und biologisch verträglichen Vergällungsstoff nach Ansprüchen 20, 22, 24, 33 oder 37 in einer Zusammensetzung mit sympathomimetischem Aminsalz, um die Isolierung und/oder Umwandlung des sympathomimetischen Aminsalzes schwierig oder im Wesentlichen unmöglich zu machen.