DE3218059A1 - Eine pharmazeutisch aktive substanz enthaltende mikrokapsel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Eine pharmazeutisch aktive substanz enthaltende mikrokapsel und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Eine pharmazeutisch aktive Substanz enthaltende Mikrokapsel und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Ethylzellulose-Mikrokapseln und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, Ethylzellulose-Mikrokapseln herzustellen durch Anwendung einer Flüssig-Flüssig-Phasentrennung
von Ethylzellulose in Cyclohexan. In den geprüften japanischen Patentveröffentlichungen 528/1967,
11399/1969 und 30136/1975 wird beschrieben, dass man diese Mikrokapseln erhält, indem man eine heisse
Lösung von Ethylzellulose und einem eine Phasentrennung auslösenden Mittel (Butylkautschuk, Polybutadien,
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Polyethylen, Polyisobutylen) herstellt, Teilchen eines Kernmaterials in der Lösung dispergiert und
die Lösung dispergiert, bis sich die Ethylzellulose von der Dispersion abtrennt und eine Flüssigphase
5 bildet, die sich um die Teilchen aus dem Kernmaterial abscheidet, worauf man dann die so gebildeten
Mikrokapseln gewinnt. Aus US-PS 3 531 418 ist ein Verfahren zur Herstellung von Ethylzellulose-Mikrokapseln
bekannt, bei dem man kein eine Phasentren-
nung einleitendes Mittel zugibt, d.h. dass die
Ethylzellulose durch Temperaturänderung direkt ausgeflockt wird. Nach den bekannten Verfahren ist es
jedoch schwierig. Mikrokapseln zu erhalten, die eine pharmazeutisch aktive Verbindung im Magen schnell
15 freigeben, weil die kompakte Wandstruktur von Ethylzellulose die Freigabe der pharmazeutisch aktiven
Verbindung retardiert.
Gemäss der vorliegenden Erfindung erhält man pharmazeutisch
aktive Verbindungen enthaltende Ethylzellulose-Mikrokapseln,
welche die pharmazeutisch aktive Verbindung im Magen oder Magensaft schnell freigeben. Erfindungsgemäss werden eine pharmazeutisch
aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln gezeigt, deren Umhüllungswandungen im wesentlichen
aus Ethylzellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterial bestehen. Die Erfindung
betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Ethylzellulose-Mikrokapseln.
30
Erfindungsgemäss kann man pharmazeutisch aktive
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Verbindungen enthaltende Mikrokapseln, deren Umhüllungswandungen im wesentlichen aus Ethylzellulose
und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen, polymeren Material bestehen, herstellen, indem man folgende
Stufen durchführt:
(i) Auflösen von Ethylzellulose in einem Lösungsmittel,
(ii) Dispergieren von Teilchen eines pharmazeutisch aktiven Mittels (Kernmaterials) in der Lösung,
(iii) Kühlen der Dispersion in Gegenwart eines wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterials,
bis sich die Ethylzellulose aus der Dispersion unter Bildung von Umhüllungswandungen um die Teilchen des
Kernmaterials abtrennt, und
(iv) Gewinnen der so gebildeten Mikrokapseln.
Zahlreiche Polymermaterialien, die in Wasser bei einem pH von nicht mehr als 5 löslich sind, können
als wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterialien bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele
für solche Polymermaterialien sind Dialkylaminoalkylzellulose (z.B. Diethylaminomethylzellulose),
Benzylaminoalkylzellulose (z.B. Benzymaminomethylzellulose), Carboxyalkyl-(benzylamino)-Zellulose
(z.B. Carboxymethyl-^benzylamino)-Zellulose), Dialkylaminoacetatzelluloseacetat
(z.B. Diethylaminoacetatzelluloseacetat), Zelluloseacetat-dialkylamino-hydroxyalkylether
(z.B. Zelluloseacetat-lS^N-di-n-butylamino-
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hydroxypropylether), Piperidyl-alkyl-hydroxyalkylzellulose
(z.B. Piperidyl-ethyl-hydroxypropylzellulose,
Piperidyl-ethyl-hydroxyethylzellulose), Carboxyalkylpiperidyl-stärke
(z.B. Carboxymethyl-piperidyl-stärke), Poly-dialkylaminoalkylstyrol (z.B. Poly-diethylaminomethylstyrol),
Polyvinylacetacetal-dialkylaminoacetat (z.B. Poly-vinylacetacetal-dimethylaminoacetat, PoIyvinylacetacetal-diethylaminoacetat),
2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer,
N-Vinylglycin-Styrol-
10 Copolymer, ein Copolymer aus (A) Dialkylaminoalkyl-
methacrylat und (B) einem oder zwei Alkylmethacrylaten
(z.B. DimethylaminoethyImethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer,
Butylmethacrylat-2-Dimethylaminoethyl-
Methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer), ein Copoly-
15 mer aus (A) 2-Alkyl-5-vinylpyridin, (B) Alkylacrylat
oder Acrylnitril und (C) Methacrylsäure (z.B. 2-Methyl-•
5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methylacrylsäure-Copolymer,
2-Methyl-5-vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copolymer),
ein"Copolymer aus 2-Vinyl-5-alkylpyridin und Styrol (z.B. 2-Vinyl-5-ethylpyridin-Styrol-Copolymer)
und ein Copolymer aus 2-Vinylpyridin und Alkylmethacrylat
(z.B. 2-Vinylpyridin-Methylmethacrylat-Copolymer).
25 Bevorzugte Beispiele für solche Polymermatexialien
sind Diethylaminomethylzellulose, Benzylaminomethylzellulose,
Carboxymethyl-(benzylamino)-Zellulose, Diethylaminoacetatzelluloseacetat, Celluloseacetat-N,N-di-n-butylamino-hydroxypropylether,
Piperidy1-ethy1-hydroxypropylzellulose,
Piperidyl-ethyl-hydroxyethylzellulose,
Carboxymethyl-piperidyl-stärke,
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Polyvinylacetacetal-diethyl-aminoacetat, 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer,
N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer, Dimethylaminomethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer,
butylmethacrylat-2-Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer,
2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer,
2-Vinyl-5-vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copolymer,
2-Vinyl-5-ethylpyridin-Styrol-Copolymer und 2-Vinylpyridin-Methylmethacrylat-Copolymer.
Noch bevorzugtere Beispiele solcher Polymermaterialien sind 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer,
Polyvinylacetacetal-Diethylaminoacetat, Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-Copolymer
und Zelluloseacetat-N,N-di-n-
15 butylamino-hydroxypropylether.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Mikrokapseln
wird es bevorzugt, dass diese Polymermateralien einen Teilchendurchmesser von nicht mehr als 1/10 des Kernmaterials
haben und insbesondere ein Teilchengrösse von nicht mehr als 50 μπι und insbesondere von nicht
mehr als 20 um. Vorzugsweise werden diese Polymermaterialien
in einer Menge von 0,1 bos 20 g und insbesondere 0,5 bis 10g pro g Ethylzellulose verwendet.
Andererseits ist Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt
von 47 bis 55 W/W-% als wandbildendes Material für die vorliegende Erfindung bevorzugt. Die Viskosität
der Ethylzellulose, gemessen bei 25°C an einer 5 W/W-%-Lösung in Toluol/Ethanol (4:1) liegt im Bereich
von 3 bis 500 cps und insbesondere 20 bis 200 cps.
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Vorzugsweise wird die Ethylzellulose in einer Menge von 0,05 bis 5 g und insbesondere 0,1 bis 1 g pro
g des Kernmaterials verwendet.
Jedes Lösungsmittel, das Ethylzellulose bei einer Temperatur von 70 bis 800C löst und das Kernmaterial
sowie das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial nicht löst, kann bei der vorliegenden Erfindung
verwendet werden. Geeignete Beispiele für diese Lösungsmittel sind Cyclohexan, ein Gemisch aus
Cyclohexan und n-Eexan. Bevorzugt als Lösungsmittel wird Cyclohexan.
Pharmazeutisch aktive Verbindungen (oder Medikamente),
15 die als einzukapselndes Kernmaterial gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind
pharmazeutisch aktive Verbindungen Oder Arzneimittel, die entweder fest, gelartig oder halbfest sind. Um
eine homogene Dispersion bei der Mikroverkapselungs-
20 stufe zu bilden, hat die pharmazeutisch aktive Verbindung oder das Arzneimittel vorzugsweise eine Teilchengrösse
von 30 bis 1.000 μΐη und insbesondere 50 bis 500 um. Geeignete, als Feststoffe zu verwendende
Materialien für die Mikroverkapselung sind beispiels-
25 weise Vitamine (z.B. Ascorbinsäure), Aminosäuren (z.B. Kaliumaspartat, Magnesiumaspartat), Minerale (z.B.
Kaliumchlorid) und antibakterielle Mittel (z.B. Benzylpenicillin-kaliumsalz, Sulfomethizol)m Antitumormittel
(z.B. 5-Fluorouracil, Bleomycinhydrochlorid), metabo-
30 lische Mittel (z.B. Glutathion), kardiovaskuläre Mittel (z.B. Dilthiazemhydrochlorid), Analgetika (z.B.
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Acetylsalizylsäure), Antihistaminika (z.B. Diphenylhydraminhydrochlorid),
neuropsychotropische Mittel (z.B. Kalzium-N-( ff, ff-dihydro-ß,ß-dimethylbutyryl)-
^-aminobutyrat, die Verdauungsorgane beeinflussende Mittel (z.B. Methylmethioninsulfoniumchlorid, 1,1-Dimethyl-5-methoxy-3-(dithien-2-yl-methylen)-piperidiniumbromid,
ausgefälltes Kalziumkarbonat, 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-2-dimethylamino-2-phenylbutanmaleat),
die Atmungsorgane beeinflussende Mittel (z.B. Trimethochinolhydrochlorid) usw.. Auch halbfeste Stoffe sind für die Mikroverkapselung geeignet,
z.B. Aufschlämmungen, wie solche aus 30 W/W-% Natriumpolyacrylat,
40 W/W-% Wasser und 30 W/W-% 5-Fluorouracil. Auch in Gelform vorliegende, pharmazeutisch
aktive Verbindungen können mikroverkapselt werden, z.B.
ein Dextrangel, in dem ein Medikament (z.B. Methyl-■
methioninsulfoniumchlorid) adsorbiert ist, sowie mit Formalin behandeltes Gelatinegel mit einem darin
dispergierten Medikament (z.B. Sulfamethomedin).
Weiterhin kann das mikrozuverkapselnde Kernmaterial eine wasserlösliche organische Säure enthalten· Diese
organische Säure dient dazu, die Freigabe der pharmazeutisch aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln zu
beschleunigen. Beispiele für solche organischen Säuren sind Hydroxy-niedrigalkan-dikarbonsäuren (z.B. Apfelsäure,
Weinsäure), Hydroxy-niedrigalkan-trikarbonsäuren (z.B. Zitronensäure)1, Niedrigalkan-dikarbonsäuren
(z.B. Malonsäure, Bernsteinsäure), und Niedrig-. alken-dikarbonsäuren (z.B. Maleinsäure, Fumarsäure).
Vorzugsweise soll die Säure eine Teilchengrösse von
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nicht mehr als 30 μΐη haben. Weiterhin wird bevorzugt,
dass die Menge der Säure in dem Kernmaterial in einem Bereich von 90 W/W-% und insbesondere 10 bis
80 W/W-% liegt. Das eine organische Säure enthaltende Kernmaterial kann man herstellen, indem man eine
Mischung des Kernmateriäls und der organischen Säure in üblicher Weise bereitet und granuliert (z.B. durch
Nassgranulierung, Trockengranulierung), wobei die Teilchengrösse des eine organische Säure enthaltenden
Kernmaterials vorzugsweise im Bereich von 30 bis 1.000 lim liegt.
Bei der Herstellung von Mikrokapseln mit einer pharmazeutisch aktiven Verbindung gemäss der vorliegenden
15 Erfindung wird vorzugsweise Ethylzellulose in einem
Lösungsmittel, wie einem der vorerwähnten, gelöst und
dann werden die Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung (des Kernmaterials) zu der Lösung unter
Rühren gegeben und dort dispergiert. Dabei soll in diesem Fall Ethylzellulose vorzugsweise bei einer Temperatur
von 70 bis 800C gelöst werden. Es wird auch bevorzugt, Ethylzellulose in einer Konzentration von
0,5 bis 10 W/W-% und insbesondere 1 bis 5 W/W-% zu lösen.
Wird die vorerwähnte Dispersion in Gegenwart eines wasserunlöslichen,- säurelöslichen Polymermaterials
abgekühlt, so scheidet sich die Ethylzellulose in Form eines Gels aus der Dispersion durch Ausflockung
30 ab und bildet eine Überzugswandung um die Teilchen des Kernmaterials, wobei gleichzeitig das erwähnte
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wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial in die Überzugswandung der embrionalen Mikrokapseln
inkorporiert wird. Vorzugsweise wird die Dispersion in einer Rate von 0,05 bis 4°C und insbesondere
0,1 bis 2°C pro Minute abgekühlt.
Das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial kann zu der Disperion entweder vor dem Abkühlen der
Dispersion oder während der Kühlstufe zugegeben werden. Es wird besonders bevorzugt, dass das Polymermaterial
zu der Dispersion in dem Stadium zugegeben wird, bei welchem sich die Überzugswandungen aus
Ethylzellulose in Form eines Gels um die Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung (des Kernmaterials)
ausbilden und die so gebildeten Überzugswandungen eine Viskosität von 0,1 bis 50 Poise und insbesondere
1 bis 10 Poise haben. Da die Überzugswandungen einer Viskosität im vorerwähnten Bereich auf und um das
Kernmaterial, gebildet werden, indem man die Dispersion auf 55 bis 75°C und insbesondere auf 60 bis 700C
abkühlt, wird vorzugsweise das Polymermaterial zu der Dispersion gegeben, wenn diese auf die erwähnte
Temperatur gekühlt wurde. Wird die Dispersion dann weiter auf eine Temperatur von nicht mehr als 400C
25 (z.B. 30 oder 200C) gekühlt, dann schrumpfen die
so gebildeten embrionalen Mikrokapseln und werden durch Lösungsmittelverlust aus den Wandungen verfestigt und
ergeben stabile Ethylzellulose-Mikrokapseln.
30 Die so erhaltenen Mikrokapseln können in üblicher Weise gewonnen werden, z.B. durch Dekantieren,
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Zentrifugieren oder Filtrieren. Gewünschtenfalls
können die Ethylzellulose-Mikrokapseln mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Cyclohexan, Petrolether,
η-Hexan) gewaschen werden und dann in üblicher Weise (z.B. mit Heissluft) getrocknet werden.
Bei der Durchführung der Phasentrennung der Ethylzellulose
kann man in Kombination mit der Ethylzellulose ein eine Phasentrennung einführendes Mit-
tel, ein Organopolysiloxan und ein oberflächenaktives
Mittel verwenden. Geeignete Beispiele für eine Phasentrennung einleitende Mittel sind Polyethylen, Butylkautschuk,
Polyisobutylen und Polybutadien. Geeignete OrganopoIysiloxane sind Dimethylpolysiloxan und
Methylphenylpolysiloxan. Geeignete oberflächenaktive
Mittel sind beispielsweise Ester von C12-1J Fettsäu-•
ren mit Sorbitan (z.B. Sorbitanmonolaurat, Sorbitansesquilaurat, Sorbitantrilaurat und Sorbitanmonooleat)
und Ester von Cg-1g Fettsäuren mit Glyzerin (z.B.
Glyzerinmonocaprylat, Glyzerinmonolaurat, Glyzerinmonooleat),
ein Phospholipid,(z.B. Sojabohnenphospholipid) und Kalziumstearoyl-2-lactylat. Vorzugsweise
werden das eine Phasentrennung einleitende Mittel, Organopolysiloxan und oberflächenaktive Mittel der
Ethylzelluloselösung vor dem Auflösen des Kernmaterials in der Lösung zugegeben. Eine geeignete Konzentration
für das eine Phasentrennung einleitende Mittel ist 0,1 bis 10 W/V-%, für das Organopolysiloxan 0,01
bis 10 W/V-% und für das oberflächenaktive Mittel
30 0,003 bis 10 W/V-% in der Ethylzelluloselösung.
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Pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltende Mikrokapseln, bei denen die Kapselwandungen aus Ethylzellulose
und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterial bestehen, kann man nach einem der
vorerwähnten Verfahren erhalten. Bevorzugte Mengen an Polymermaterialien, die in der Überzugswandung aus
Ethylzellulose enthalten oder inkorporiert sind, sind 0,2 bis 20 g und insbesondere 1 bis 10g pro g Ethylzellulose.
Erfindungsgemäss hergestellte, pharmazeutisch aktive
Verbindungen enthaltende Mikrokapseln weisen eine schnelle Freigabe des pharmazeutisch aktiven Mittels
(Kernmaterial) im Magen oder in anderen Verdauungs-
15 Organen auf, weil das in der Überzugswandung aus
Ethylzellulose enthaltene wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial sich schnell in Gegenwart von
Hydroniumionen, z.B. einer sauren Lösung, wie Magensaft, löst. Insbesondere werden die Überzugswandungen
der erfindungsgemäss hergestellten Mikrokapseln bei Berührung mit Hydroniumionen porös und wasserdurchlässig
und das eingedrungene oder durchgesickerte Wasser in den Mikrokapseln dient dazu, das Kernmaterial
zu lösen und es schnell aus den Mikrokapseln freizugeben. Wird ein eine organische Säure enthaltendes
Kernmaterial verwendet, dann dient diese Säure weiterhin dazu, die Freigabe der pharmazeutisch aktiven
Verbindung aus den Mikrokapseln zu beschleunigen, weil die Hydroniumionen, welche die organische Säure in
das Wasser freigeben, die Auflösung des Polymermaterials aus der Innenseite der Überzugswandung einleiten
- 21 -
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und die Porosität der Uberzugswandung erhöhen. Bei
den erfindungsgemässen Mikrokapseln kann man die Abgabegeschwindigkeit der pharmazeutisch aktiven
Verbindung durch geeignete Auswahl der Menge und, 5 der Art des Polymermaterials und/oder der organischen
Säure einstellen. Wie schon erwähnt, machen Hydroniumionen die die organische Säure in Wasser
abgeben, die Überzugswandung porös genug, um die
pharmazeutisch aktive Verbindung aus den Mikrokapseln
in den Magen abzugeben und dadurch zeigen solche
Mikrokapseln, die unter Verwendung eines eine organische Säure enthaltenden Kernmaterials hergestellt
wurden, keine wesentliche Retardierung bei der Freigabe
der pharmazeutischen Verbindung im Magen und zwar auch dann, wenn man Sie Patienten verabreicht,
die an einer Hypoazidität oder Anazidität leiden.
Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsforraen
der vorliegenden Erfindung werden in den nachfolgen—
20 den Beispielen beschrieben. In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten die Ausdrücke "Alkyl",
"Niedrigalkan" und "Niedrigalken" Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Alkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und Alken mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Versuch 1
Mikrokapseln, die Trimebutinmaleat (chemischer Name:
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy) -^-dimethylamino-S-phenylbutanmaleat)
enthielten, wurden nach der folgenden Methode hergestellt. Dann wurde die Ausbeute
der so erhaltenen Mikrokapseln, die Menge an darin enthaltenem aktiven Bestandteil und die 50 %-Abgabezeit
(d.h. die Zeit, die erforderlich war, um 50 % der aktiven Bestandteile aus den Mikrokapseln freizugeben)
untersucht.
METHODE 15"
(1) Kernmaterial:
20 Gew.-Teile einer wässrigen 15 W/V-%-igen Methylzelluloselösung'
wurden zu einer Mischung aus 23
20 Gew.-Teilen Trimebutinmaleat und 74 Gew.-Teilen
Laktose gegeben und die Mischung wurde in üblicher Weise granuliert und getrocknet. Das Granulat (Teilchengrösse
105 bis 210 Uta) wurde als Kernmaterial verwendet.
25 .
(2) Herstellung von Mikrokapseln:
27 g Silikonharz, das den Forderungen gemäss Japanese Standards of Food Additive, 4. Ausgabe, entspricht
(wobei das Silikonharz hergestellt wurde durch Auflösen von Silikondioxid bis zu einer Konzentration von
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3 bis 15 W/W-% in Dimethylpolysiloxan (Viskosität
10 bis 1.100 Centistokes bei 250C)) sowie 20 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt 48,5 W/W-%, Viskosität
100 cps) wurden unter Rühren bei 80°C in 70 ml Cyclohexan gelöst. In der Lösung wurden 100 g Kernmaterial
dispergiert und die Dispersion wurde auf etwa 700C unter Rühren mit 400 Upm gekühlt. Zu der
Dispersion wurde eine Suspension aus 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer
(Molverhältnis 2,4:1,9:1, durchschnittliche Teilchengrösse
7 μΐη) in 200 ml Cyclo.hexan, enthaltend 0,8 g/
200 ml Sojabohnenphospholipid, gegeben und die Suspension
wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die dabei erhaltenen Mikrokapseln wurden abfiltriert und mit
η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Die Mikrokapseln gingen durch ein JIS-Standardsieb (350 pm
öffnung) hindurch. Trimebutinmaleat enthaltende Mikrokapseln, die der Spezifizierung "Pulver" gemäss
"The Pharmacopoeia of Japan", 9. Ausgabe, entspre-
20 chen, wurden auf diese Weise erhalten.
(3) Bewertung der Freigabezeit:
Die gemäss (2) erhaltenen Mikrokapseln wurden zu Wasser oder einer simulierten Magenflüssigkeit gegeben,
wie sie in "The Pharmacopoeia of Japan", 9. Ausgabe, spezifiziert wird, und die Mischung wurde
bei 37°C gerührt. Die Menge der freigegebenen aktiven
Substanz aus den Mikrokapseln wurde im Zeitverlauf gemessen und die 50 %-Freigabezeit der aktiven
Bestandteile wurde bestimmt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
- 24 -
Ver such Nr. |
Menge an ver wendetem Co polymer (g) |
0 | Ausbeute an Mikrokapseln (g) |
Menge an in den Mikrokapseln enthaltener ak tiver Substanz (%) |
50 %-Fr Wasser |
eigabezeit(min) simulierte Ma genflüssigkeit |
(erfindi | mgsgemässes Ver | fahren) | ||||
1 | 30 | 144 | 15,5 | 80 | 17 | |
2 | 100 | 209 | 10,7 | 87 | 8 | |
3 | 150 | 265 | 8,5 | 76 | 5 | |
(Kontro | LIe) | |||||
4 | 114 | 19,3 | 78 | 37 |
to
Ul
OO O
cn
CD
Versuch 2
Mikrokapseln, die Timepidiumbromid (chemischer Name: 1, i-Dimethyl-S-methoxy-S- (dithien-2-ylmethylen) piperidiniumbromid)
und Zitronensäure enthielten, wurden nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren
hergestellt. Dann wurde die Ausbeute der so erhaltenen Mikrokapseln, die Menge der in den Mikrokapseln
enthaltenen aktiven Bestandteile und die 50 %-Freigabezeit untersucht.
METHODE 15 (1) Kernmaterial:
28 Gew.-Teile einer 25 W/V-% Lösung von Polyvinylacetat
in Ethanol wurden zu einer Mischung aus 23 Gew.-Teilen Timepidiumbromid, 37 Gew.-Teilen Zitro-20
nensäure und 33 Gew.-Teilen Laktose gegeben und
die Mischung wurde in üblicher Weise granuliert und getrocknet. Das Granulat mit einer Teilchengrösse
von 105 bis 210 μπι wurde als Kernmaterial verwendet.
25 (2) Herstellung der Mikrokapseln:
22r5 g Dimethylpolysiloxan (Viskosität 10.000 Centistokes
bei 25°C) und 25 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt 48,5 W/W-%, Viskosität 100 cps) wurden bei
800C unter Rühren in 700 ml Cyclohexan gelöst. 100 g
des Kernmaterials wurden in dieser Lösung dispergiert
- 26 -
- 26 -
und die Dispersion wurde unter Rühren mit 400 Upm auf etwa 75°C gekühlt. Zu der Dispersion wurde
eine Suspension aus 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer
(Molverhältnis 2,4:1,9:1) in 150 ml Cyclohexan, enthaltend 0,085 g/
150 ml Sojabohnenphospholipid, gegeben. Dann wurde die Dispersion in gleicher Weise wie im Versuch 1
beschrieben behandelt. Man erhielt Timepidiumbromid enthaltende Mikrokapseln, die der Spezifizierung
"Pulver" gemäss "The Pharmacopoeia of Japan", 9. Ausgabe, entsprachen.
Versuch Nr.
Menge an verwendetem Copolymer (g)
Ausbeute an Mikrokapseln
ig)
(erfindungsgemässes Verfahren)
125
(Kontrolle) 2
243
122
Menge an aktivem Bestandteil in den Mikrokapseln (%)
9,3
18,2
- 27 -
(3)
- 27 -
Bewertung der Freigabezeit:
Die gemäss (2) erhaltenen Mikrokapseln wurden zu
Wasser gegeben und die Mischung wurde bei 37°C gerührt. Die Menge (%) an aktivem Bestandteil, die
aus den Mikrokapseln freigegeben wurde, wurde mit Ablauf der Zeit untersucht und die 50 %-Freigäbezeit
der aktiven Bestandteile wurde daraus errechnet.
Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 3 gezeigt.
Zeit (min) |
Menge (%) an aktiven Bestandteilen, die aus den Mikrokapseln freigegeben wurden |
Kontrolle (Menge an Copolymer: 0 g) |
10 | Mikrokapseln gemäss der vorliegenden Erfindung (die Menge an Copolymer: 125 g) |
2 |
15 | 15 | 3 |
20 | 28 | 7 |
30 | 41 | 12 |
45 | 60 | 20 |
60 | 76 | 28 |
90 | 86 | 43 |
120 | 94 | 56 |
98 | 106 Minuten | |
50 %-Frei- 24 Minuten gabezeit |
- 28 -
30 g Polyethylen (Molekulargewicht 7.000) und 25 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt 48,0 W/W-%, Viskosität
45 cps) wurden bei 800C in 850 ml Cyclohexan gelöst und in der Lösung wurden 100 g Glutathion mit einer
Teilchengrösse von 105 bis 210 μΐη dispergiert. Die
Dispersion wurde unter Rühren mit 350 Upm auf etwa 65°C gekühlt. 150 g Polyvinylacetaldiethylaminoacetat
(Stickstoffgehalt 2,0 W/W-%, durchschnittliche Teilchengrösse 10 um) wurden allmählich zu der Dispersion
gegeben und die Dispersion wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mikrokapseln wurden durch Filtrieren
gewonnen, mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Die erhaltenen Mikrokapseln gingen durch
ein JIS-Standardsieb (250 μπι Öffnung) hindurch. Es wurden 265 g glutathionhaltige Mikrokapseln, die
der Erfordernis eines Pulvers gemäss "The Japanese Pharmacopoeia of Japan", 9. Ausgabe, entsprachen, erhalten.
Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Glutathion
36,4 W/W-%
50 %-Freigabezeit an Glutathion in Wasser (bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1)
106 Minuten
50 %-Freigabezeit an Glutathion in einer simulierten Magenflüssigkeit
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1)
17 Minuten - 29 -
Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 30 g
Polyisobutylen (Molekulargewicht 700.000) und 150 g Dimethylaminoethylmethacrylat-'Methylmethacrylat-Copolymer
(Molverhältnis 1:1, durchschnittliche Teilchengrösse 9r6 μκι) anstelle von Polyethylen und
Polyvinylacetal-Diethylaminoacetat verwendet wurden. 268 g glutathionhaltige Mikrokapseln,, die der Spezifizierung
eines Pulvers in der oben erwähnten Weise
entsprachen, wurden erhalten.
Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Glutathion
36,3 W/W-%
50 %-Freigabezeit an Glutathion in Wasser (bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1)
50 %-Freigabezeit an Glutathion in einer simulierten Magenflüssigkeit
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1)
98 Minuten 20 Minuten
30 30 g Polyethylen (Molekulargewicht 7.000) und 25 g
Ethylzellulose (Ethoxygehalt 48,0 W/W-%, Viskosität
- 30 -
45 cps) wurden bei 800C in 850 ml Cyclohexan gelöst
und 100 g Trimethochinolhydrochlorid (chemischer Name: 6-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridmonohydrat)
mit einer Teilchengrösse von 140 bis 297 μΐη wurden
in der Lösung dispergiert. Die Dispersion wurde unter Rühren mit 350 üpm auf etwa 65°C gekühlt. Dazu
wurden nach und nach 150 g 2-Vinyl-5-ethylpyridin-Styrol-Copolymer (Molverhältnis 1:1, durchschnittliehe
Teilchengrösse 13 μπι) gegeben und die Dispersion
wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel
1 beschrieben behandelt, wobei man 265 g Trimethochinolhydrochlorid enthaltende Mikrokapseln erhielt, die
der Spezifizierung eines Pulvers gemäss der obigen Erfordernis, entsprachen.
Menge an in den Mikrokapseln
enthaltenem Trimethochinolhydrochlorid 36,3 W/W-%
enthaltenem Trimethochinolhydrochlorid 36,3 W/W-%
50 %-Freigabezeit von Trimethochinolhydrochlorid in Wasser
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1) 158 Minuten
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1) 158 Minuten
50 %-Freigabezeit an Trimethochinolhydrochlorid in einer simulierten
Magenflüssigkeit (be-30 wertet in gleicher Weise wie
in Versuch 1) 21 Minuten
- 31 -
Wie im Versuch 1 beschrieben, wurden Mikrokapseln hergestellt, wobei jedoch 100 g eines in der nachfolgenden
Tabelle 4 gezeigten Polymers anstelle von 2-Methyl~5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer
verwendet wurden. Man erhielt dabei Trimebutinmaleat enthaltende Mikrokapseln, die der
Spezifizierung eines Pulvers, gemäss den vorerwähnten
Anforderungen, entsprachen.
- 32 -
Bei spiel Nr. |
Polymere | Ausbeute an Mikrokapseln (g) (%)* |
4 | Diethylaminomethyl- zellulose |
213 97 |
5 | Benzylaminomethyl- zellulose |
202 92 |
6 | Carboxymethyl(benzyl- amino)Zellulose |
209 95 |
7 | Diethylaminoacetat- zelluloseacetat |
205 93 |
8 | Zellulose-acetat-Ν,Ν- di-n-butylamino-hydroxy- propylether |
200 91 |
9 | Piperidyl-ethyl- hydroxypropylzellulose |
202 92 |
10 | Piperidyl-ethyl- hydroxyethylzellulose |
205 93 |
11 | Carboxymethyl-piperidyl- stärke |
216 98 |
12 | Poly-diethylaminomethyl- styrol |
207 94 |
13 | 2-Methyl-5-vinylpyridin- Acrylonitril-Methacryl- säure-Copolymer |
194 88 |
14 | 2-Vinylpyridin-Methyl- methacrylat-Copolymer |
200 91 |
15 | 2-(p-Vinylphenyl)glycin- Vinylacetat-Copolymer |
209 95 |
16 | N-Vinylglycin-Styrol- Copolymer |
202 92 |
17 | Butylmethacrylat-2-Dime- thylaminoethylmethacrylat- Methylmethacrylat-Copoly- mer |
203 92 |
- 33 -
- 33 -
Anmerkung: * Die Ausbeute (%) an Mikrokapseln wurde gemäss der Formel
berechnet.
a: Menge (%) an aktivem Bestandteil in den Mikrokapseln
b: Menge (g) der verwendeten aktiven Substanz
Yobs: Ausbeute (g) an Mikrokapseln, die
der Anforderung eines "Pulvers" gemäss "The Pfarmacopoexa of
Japanese", 9. Ausgabe, entsprechen.
Claims (27)
1. Eine pharmazeutisch aktive Substanz enthaltende Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet ,
dass die Wandung im wesentlichen aus Ethylzellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen
5 Polymermaterial besteht.
2. Mikrokapseln gemäss Anspruch 1 r dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche,
säurelösliche Polymermaterial Dialkylaminoalkylzellulose, BenzylaminoalkyIzellulose, Carboxyalkyl-(benzylamino)-Zellulose,
Dialkylaminoacetatzelluloseacetat, Zelluloseacetat-dialkylaminohydroxyalkylether,
Piperidylalky1-hydroxyalkylzellulose,
Carboxyalkyl-piperidyl-stärke, PoIy-
1 — 2 —
dialkylaminoalkylstyrol, Poly-vinylacetacetaldialkylaminoacetat,
2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer,
ein Copolymer aus (A) Dialkylaminoalkylmethacrylat und (B) einem oder zwei Alkylmethacrylaten,
ein Copolymer aus (A) 2-Alkyl-5-vinylpyridin, (B) Alkylacrylat oder Acrylnitril
und (C) Methacrylsäure, ein Copolymer aus 2-Vinyl-5-alkylpyridin und Styrol oder ein Copolymer
aus 2-Vinylpyridin und Alkylmethacrylat ist.
3. Mikrokapseln gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das wasserunlösliche,
säurelösliche Polymermaterial Diethylaminomethylzellulosef
Benzylaminomethylzellulose, Carboxymethyl-(benzylamino)-Zellulose, Diethylaminoacetat-zellulose-acetat,
Cellulose-acetat-N,N-di-di-n-butylamino-hydroxypropylether,
Piperidyl-ethyl-hydroxypropylzellulose,
Piperidyl-
20 ethyl-hydroxyethylzellulose, Carboxymethyl-
piperidyl-stärke, Poly-diethylaminomethylstyrol,
Poly-vinylacetacetal-diethylaminoacetat, 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer,
N-.Vinylglycin-Styrol-Copolymer, Dimethylaminoethyl-Methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer,
Butylmethacrylat-2-Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer,
2-Methyl-5-Vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Methyl-S-Vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copoly-
mer, 2-Vinyl-5-Ethylpyridin-Styrol-Copolymer oder 2-Vinylpyridin-Methylmethacrylat-Copolymer ist.
"~ 3 —
4. Mikrokapseln gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das wasserunlösliche,
säurelösliche Polymermaterial 2-Methyl-5-Vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-
Copolymer, Poly-Vinylacetacetal-diethylaminoacetat,
Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-Copolymer oder Zelluloseacetat-N,N-di-n-butylamino-hydroxypropylether
ist.
5. Mikrokapseln gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das
wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial in den Uberzugswandungen aus Ethylzellulose in
einer Menge von 0,2 bis 20 g/g Ethylzellulose erit-
15 halten ist.
6. Mikrokapseln gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die Ethylzellulose
einen Ethoxygehalt von 47 bis 55 W/W-% hat.
7. Mikrokapseln gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die Ethylzellulose
einen Ethoxygehalt von 47 bis 55 W/W-% und eine Viskosität (gemessen bei 25°C an einer 5 W/W-%igen
Lösung in Toluol/Ethanol - 4:1) von 3 bis 500 cps hat.
8. Mikrokapseln gemäss einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet / -dass die
30 Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung
(Kernmaterial) eine organische Säure, ausgewählt
aus der Gruppe Hydroxy-niedrigalkan-dikarbonsäuren, Hydroxy-niedrigalkan-trikarbonsäuren, Niedrigalkandikarbonsäuren
und Niedrigalkan-dikarbonsäuren, enthält.
5
5
9. Mikrokapseln gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die organische
Säure Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure
enthält.
10. Mikrokapseln gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass die organische
Säure in dem Kernmaterial in einer Konzentration von 1:90 W/W-% vorhanden ist.
•11. Mikrokapseln gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass die organische
Säure in dem Kernmaterial in einer Konzentration von 10 bis 80 W/W-% enthalten ist.
12. Verfahren zur Herstellung von Ethylzellulose-Mikrokapseln gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet
durch die folgenden Stufen:
25
25
(i) Auflösen von Ethylzellulose in einem Lösungsmittel,
(ii) Dispergieren von Teilchen einer pharrnazeutisch
aktiven Verbindung (Kernmaterial) in
der Lösung,
der Lösung,
(iii) Kühlen der Dispersion in Gegenwart eines wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterials,
bis sich die Ethylzellulose aus der Dispersion abtrennt, unter Bildung von Uberzugswandungen auf
und um die Teilchen aus der pharmazeutisch aktiven Verbindung, und
(iv) Gewinnen der so gebildeten Überzugskapseln.
13. Verfahren gemäss Anspruch. 12, dadurch gekennzeichnet , dass das wasserunlösliche,
säurelösliche Polymermaterial Dialkylaminoalkylzellulose, Benzylaminoalkylzellulose, Carboxy-
^5 alkyl-(benzylamino)-Zellulose, Dialkylaminoacetatzelluloseacetat,
Zelluloseaeetat-dialkylaminohydroxyalkylether, Piperidylalky1-hydroxyalkyl-Zellulose,
Carboxyalkyl-piperidyl-stärke, PoIydialkylaminoalkylstyrol, Poly-vinylacetacetal-
^O dialkylaminoacetat, 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer,
N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer, ein Copolymer aus (A) Dialkylaminoalkylmethacrylat
und (B) einem oder zwei Alkyl-. methacrylaten, ein Copolymer aus (A) 2-Alkyl-5-vinylpyridin,
(B) AlTcylacrylat oder Acrylnitril und (C) Methacrylsäure, ein Copolymer aus
2-Vinyl-5-alkylpyridin und Styrol oder ein Copolymer aus 2-Vinylpyridin und Alkylmethacrylat ist.
14. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , dass das wasserunlösliche
säurelösliche Polymermaterial Diethylaminomethylzellulose, Benzylaminomethylzellulose/
Carboxymethyl-(benzylamino)-Zellulose, Diethylaminoacetat-zellulose-acetat,
Cellulose-acetat-N,N-di-di-n-butylamino-hydroxypropylether,
Piperidyl-ethyl-hydroxypropylzellulose,
Piperidylethyl-hydroxyethylzellulose,
Carboxymethylpiperidyl-stärke, Poly-diethylaminomethylstyrol,
Poly-vinylacetacetal-diethylaminoacetat, 2-(p-
10 Viny!phenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-
Vinylglycin-Styrol-Copolymer, Dimethylaminoethyl-Methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer,
Butylmethacrylat-2-Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer,
2-Methyl-5-Vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer,
2-Methyl-S-Vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copolymer,
2-Vinyl-5-Ethylpyridin-Styrol-Copolymer oder 2-Vinylpyridin-Methylmethacrylat-Copolymer ist.
15. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , dass das wasserunlösliche,
säurelösliche Polymermaterial 2-Methyl-5-Vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer,
Poly-Vinylacetacetal-diethylaminoacetat,
25 Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-
Copolymer oder Zelluloseacetat-NiN-di-n-butylamino-hydroxypropylether
ist.
16. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15,
dadurch gekennzeichnet, dass man Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 47 bis
55 W/W-% verwendet.
17. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15,
dadurch gekennzeichnet , dass die Ethylzellulose einen Ethoxygehalt von 47 bis
55 W/W-% und eine Viskosität (gemessen bei 25°C
an einer 5 W/W-%igen Lösung in Toluol/Ethanol - 4:1)
von 3 bis 500 cps hat.
18. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet , dass das
Lösungsmittel Cyclohexan ist.
19. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15/
dadurch gekennzeichnet, dass man Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 47 bis
55 W/W-% in Cyclohexan löst, dass man Teilchen (Teilchengrösse 30 bis 1.000 μιη) der pharmazeutisch
aktiven Verbindung in der Lösung dispergiert, dass man das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial zu der Dispersion zugibt und die
Dispersion, enthaltend das Polymermaterial, kühlt, bis sich die Ethylzellulose aus der Dispersion
abtrennt und eine Überzugswandung auf und um die Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung
ausbildet.
20.- Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15,
dadurch gekennzeichnet , dass man . Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 47 bis
55 W/W-% in Cyclohexan löst, dass man Teilchen
(Teilchengrösse 30 bis 1.000 μπι) der pharmazeutisch
aktiven Verbindung in der Lösung dispergiert, dass man die Dispersion kühlt, bis sich Überzugswandungen mit einer Viskosität von 0,1 bis 50 P
auf und um die Teilchen aus der pharmazeutisch aktiven Verbindung bilden, dass man das wasserunlösliche,
säurelösliche Polymermaterial zu der Dispersion gibt und die das Polymermaterial enthaltende
Dispersion weiter kühlt, bis die gebildeten ebryonalen Mikrokapseln schrumpfen und durch Lösungsmittelverlust
aus der Uberzugswandung verfestigen.
21. Verfahren gemäss Anspruch 19, dadurch g e k e η η zeichnet,
dass das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial in einer Menge von
0,1 bis 20 g pro g Ethylzellulose verwendet wird.
22. Verfahren gemäss Anspruch 20, dadurch g e k e η η zeichnet,
dass man das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial in einer Menge von 0,1 bis 20 g pro g Ethylzellulose verwendet.
23. Verfahren gemäss Ansprüchen 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen
aus der pharmazeutisch aktiven Verbindung eine organische Säure enthalten, wobei die organische
Säure eine Hydroxy-niedrigalkan-dikarbonsäure, eine Hydroxy-niedrigalkan-trikarbonsäure, eine
Niedrigalkanrdikarbonsäure oder eine Niedrigalkendikarbonsäure ist.
24. Verfahren gemäss Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die organische
Säure Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Funiar-
5 säure ist.
25. Verfahren gemäss Ansprüchen 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich
ein eine Phasentrennung einleitendes Mittel
10 zu der Ethylzelluloselösung gibt und das die
Phasentrennung einleitende Mittel Polyethylen, Butylkautschuk, Polyisobutylen oder Polybutadien
ist.
15
26. Verfahren gemäss Ansprüchen 21 und 22, dadurch
gekennzeichnet , dass man ein Organopolysiloxan zu der Lösung aus Ethylzellulose gibt
und das Organopolysiloxan Dimethylpolysiloxan oder Methylphenylpolysiloxan ist.
27. Verfahren gemäss Ansprüchen 21 oder 22, dadurch
gekennzeichnet , dass man weiterhin ein oberflächenaktives Mittel zu der Ethylzelluloselösung
gibt, wobei das oberflächenaktive Mittel ein Ester einer C10 -„Fettsäure mit Sorbitan, ein
ι ί~ ι ο
Ester einer Cg-1„Fettsäure mit Glyzerin, Phospholipide
oder Kalziumstearoyl-2-lactylat ist.
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