JPS6045845B2 - 医薬物質含有マイクロカプセルの製法 - Google Patents
医薬物質含有マイクロカプセルの製法Info
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- JPS6045845B2 JPS6045845B2 JP54141826A JP14182679A JPS6045845B2 JP S6045845 B2 JPS6045845 B2 JP S6045845B2 JP 54141826 A JP54141826 A JP 54141826A JP 14182679 A JP14182679 A JP 14182679A JP S6045845 B2 JPS6045845 B2 JP S6045845B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
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- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/08—Simple coacervation, i.e. addition of highly hydrophilic material
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬物質含有マイクロカプセルの製法に関する
。
。
従来、エチルセルロースの相分離を利用した医薬物質含
有マイクロカプセルの製法としては、例えばブチルゴム
、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリイソブチレン等
の高分子物質を相分離誘起剤として使用し、これをあら
かじめ溶解した熱シクロヘキサン溶液にエチルセルロー
スの如き被膜形成剤を溶解し、これに医薬物質の粉末を
分散させたのち冷却により液一液相分離させることによ
つて当該マイクロカプセルを製造する方法がよく知られ
ている（特公昭４２−５２８号、同４４−１１３９９号
および同５０−３０１３６号）。
有マイクロカプセルの製法としては、例えばブチルゴム
、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリイソブチレン等
の高分子物質を相分離誘起剤として使用し、これをあら
かじめ溶解した熱シクロヘキサン溶液にエチルセルロー
スの如き被膜形成剤を溶解し、これに医薬物質の粉末を
分散させたのち冷却により液一液相分離させることによ
つて当該マイクロカプセルを製造する方法がよく知られ
ている（特公昭４２−５２８号、同４４−１１３９９号
および同５０−３０１３６号）。
しかしながら、これらの方法においてブチルゴム、ポリ
ブタジエン、ポリイソブチレン等の高分子物質を相分離
誘起剤として使用する場合、これら相分離誘起剤がいず
れも粘着性の強い液状物又はゴム状の固まりであるため
取扱いが煩雑であるだけでなく、特に後者のゴム状の固
まりの場合はシクロヘキサンに溶解させるのに極めて長
時間を要するなどの問題があるためマイクロカプセル製
造の作業効果が著しく低下する。又、生成した該カプセ
ルに付着している相分離誘起剤をシクロヘキサンのよう
な溶媒で洗浄除去する場合、その大きい粘着性と遅い溶
解速・度のため大量の溶媒による長時間の洗浄が必要で
あるのみならず、カプセル被膜中に取込まれた相分離誘
起剤は高分子量のため、被膜が緻密になるに従つて除去
することが困難となり、又残留溶媒も除去できず好まし
くない。特にポリエチレンの、如き相分離誘起剤を用い
る場合には、マイクロカプセル生成過程中ポリエチレン
が微細な固体粒子として析出してカプセルの被膜に付着
したり、あるいは更に該粒子がカプセル被膜中に析出し
たりする。このような固体粒子はシクロヘキサンのよう
な貧溶媒では完全に洗浄除去することは出来ないから、
生成したマイクロカプセルとこのポリエチレン粒子とを
篩い分けしなければならない煩雑さがある。しかも粒径
の小さいマイクロカプセルを製造する場合は、析出した
ポリエチレン微粒子と生成したマイクロカプセルとを分
離することが困難であるため、相分離誘起剤としてポリ
エチレンを用いる方法は、粒径の小さいマイクロカプセ
ルを製造するには不向きである。一方、この方法の改良
法として相分離誘起剤を用いず、被膜形成剤たるエチル
セルロースのフロツキユレーシヨンを利用して不完全な
がら医薬物質含有マイクロカプセルを製造する方法も知
られている（米国特許第３５３１４１８号）。
ブタジエン、ポリイソブチレン等の高分子物質を相分離
誘起剤として使用する場合、これら相分離誘起剤がいず
れも粘着性の強い液状物又はゴム状の固まりであるため
取扱いが煩雑であるだけでなく、特に後者のゴム状の固
まりの場合はシクロヘキサンに溶解させるのに極めて長
時間を要するなどの問題があるためマイクロカプセル製
造の作業効果が著しく低下する。又、生成した該カプセ
ルに付着している相分離誘起剤をシクロヘキサンのよう
な溶媒で洗浄除去する場合、その大きい粘着性と遅い溶
解速・度のため大量の溶媒による長時間の洗浄が必要で
あるのみならず、カプセル被膜中に取込まれた相分離誘
起剤は高分子量のため、被膜が緻密になるに従つて除去
することが困難となり、又残留溶媒も除去できず好まし
くない。特にポリエチレンの、如き相分離誘起剤を用い
る場合には、マイクロカプセル生成過程中ポリエチレン
が微細な固体粒子として析出してカプセルの被膜に付着
したり、あるいは更に該粒子がカプセル被膜中に析出し
たりする。このような固体粒子はシクロヘキサンのよう
な貧溶媒では完全に洗浄除去することは出来ないから、
生成したマイクロカプセルとこのポリエチレン粒子とを
篩い分けしなければならない煩雑さがある。しかも粒径
の小さいマイクロカプセルを製造する場合は、析出した
ポリエチレン微粒子と生成したマイクロカプセルとを分
離することが困難であるため、相分離誘起剤としてポリ
エチレンを用いる方法は、粒径の小さいマイクロカプセ
ルを製造するには不向きである。一方、この方法の改良
法として相分離誘起剤を用いず、被膜形成剤たるエチル
セルロースのフロツキユレーシヨンを利用して不完全な
がら医薬物質含有マイクロカプセルを製造する方法も知
られている（米国特許第３５３１４１８号）。
しかしながらこの方法による場合、エチルセルロースの
フロツキユレーシヨンによつて医薬物質上に析出するエ
チルセルロースゲルは、固くて変形しにくいため医薬物
質粒子上への沈着性が低く、沈着したゲルの変形が起り
にくいため粗な被膜しか形成されない。しかも形成され
た被膜は、５０℃〜６５゜Ｃ付近で少量のシクロヘキサ
ンを吸蔵して膨潤するため隣接するカプセルとの接触部
位においてエチルセルロースの分子鎖が相互に嵌入して
絡みあつて強い粘着性を示すためマイクロカプセル同士
が凝集して固まりになりやすい。したがつて均一な粒径
を有するマイクロカプセルを得るためには、かくはん等
によつて強制的に分散させる必要がある。このようにマ
イクロカプセルは凝集、再分散を繰り返しながら漸次、
団子状の固まりに成長し、またこの過程を通じてカプセ
ル被膜が更に損傷をうけることになるため、粒度分布の
比較的狭い緻密な被膜を有するカプセルを得ることがで
きない。そしてこの方法によつて得られたマイクロカプ
セルは上記した如く、団子状の固まりであるため顆粒剤
、細粒剤、散剤等の製剤の製造原料として使用できるマ
イクロカプセルは少ししか得られず、また他の製剤原料
との混合性も低下し、主薬含量の不均一性をまねく。こ
のため上記製剤原料としての使用には不向きである。更
に、生成したマイクロカプセルは、上記したように粘着
性が強いためその製造中、装置や機器に付着し収率低下
の原因となる。上記に対して本発明者等は種々研究を重
ねた結果、エチルセルロース含有シクロヘキサン溶液に
医薬物質を分散せしめ、エチルセルロースの相分離によ
り医薬物質含有マイクロカプセルを製造するに際し、相
分離誘起剤として高分子系の相分離誘起剤に代えてリン
脂質を使用すれば（イ）エチルセルロースの相分離、主
としてフロツキユレーシヨンによつて析出したエチルセ
ルロースゲルのシクロヘキサンに対する親和性が高まつ
て、該ゲルの粘弾性と粘着性とが適当に調節され、この
ため（ロ）医薬物質粒子上への沈着が著しく向上し、沈
着したゲル自体が柔らかく変形しやすいため被膜の形成
がすみやかに進行し、より緻密な被膜が形成される。
フロツキユレーシヨンによつて医薬物質上に析出するエ
チルセルロースゲルは、固くて変形しにくいため医薬物
質粒子上への沈着性が低く、沈着したゲルの変形が起り
にくいため粗な被膜しか形成されない。しかも形成され
た被膜は、５０℃〜６５゜Ｃ付近で少量のシクロヘキサ
ンを吸蔵して膨潤するため隣接するカプセルとの接触部
位においてエチルセルロースの分子鎖が相互に嵌入して
絡みあつて強い粘着性を示すためマイクロカプセル同士
が凝集して固まりになりやすい。したがつて均一な粒径
を有するマイクロカプセルを得るためには、かくはん等
によつて強制的に分散させる必要がある。このようにマ
イクロカプセルは凝集、再分散を繰り返しながら漸次、
団子状の固まりに成長し、またこの過程を通じてカプセ
ル被膜が更に損傷をうけることになるため、粒度分布の
比較的狭い緻密な被膜を有するカプセルを得ることがで
きない。そしてこの方法によつて得られたマイクロカプ
セルは上記した如く、団子状の固まりであるため顆粒剤
、細粒剤、散剤等の製剤の製造原料として使用できるマ
イクロカプセルは少ししか得られず、また他の製剤原料
との混合性も低下し、主薬含量の不均一性をまねく。こ
のため上記製剤原料としての使用には不向きである。更
に、生成したマイクロカプセルは、上記したように粘着
性が強いためその製造中、装置や機器に付着し収率低下
の原因となる。上記に対して本発明者等は種々研究を重
ねた結果、エチルセルロース含有シクロヘキサン溶液に
医薬物質を分散せしめ、エチルセルロースの相分離によ
り医薬物質含有マイクロカプセルを製造するに際し、相
分離誘起剤として高分子系の相分離誘起剤に代えてリン
脂質を使用すれば（イ）エチルセルロースの相分離、主
としてフロツキユレーシヨンによつて析出したエチルセ
ルロースゲルのシクロヘキサンに対する親和性が高まつ
て、該ゲルの粘弾性と粘着性とが適当に調節され、この
ため（ロ）医薬物質粒子上への沈着が著しく向上し、沈
着したゲル自体が柔らかく変形しやすいため被膜の形成
がすみやかに進行し、より緻密な被膜が形成される。
更に（ハ）生成したマイクロカプセル被膜表面には、主
としてリン脂質からなる保護層が形成されるため、隣接
したカプセル同士が凝集し固まりとなつたり、また製造
装置等に付着してカプセルの収率を低下させることがな
く、粒度分布の狭い、かつ自由流動性の良好なマイクロ
カプセルを収率よく得ることができる。
としてリン脂質からなる保護層が形成されるため、隣接
したカプセル同士が凝集し固まりとなつたり、また製造
装置等に付着してカプセルの収率を低下させることがな
く、粒度分布の狭い、かつ自由流動性の良好なマイクロ
カプセルを収率よく得ることができる。
ことを見出し、本発明を完成するに到つた。
かかる知見に基づく本発明はエチルセルロース含有シク
ロヘキサン溶液に医薬物質を分散せしめ、エチルセルロ
ースの相分離を利用して医薬物質含有マイクロカプセル
を製造するに際し、相分離誘起剤としてリン脂質を使用
することを特徴とする医薬物質含有マイクロカプセルの
製法である。本発明において、相分離誘起剤として用い
られるリン脂質としては、天然のリン脂質であつても合
成により得られたものであつてもよく、シクロヘキサン
に溶解するものであればいずれも使用できる。
ロヘキサン溶液に医薬物質を分散せしめ、エチルセルロ
ースの相分離を利用して医薬物質含有マイクロカプセル
を製造するに際し、相分離誘起剤としてリン脂質を使用
することを特徴とする医薬物質含有マイクロカプセルの
製法である。本発明において、相分離誘起剤として用い
られるリン脂質としては、天然のリン脂質であつても合
成により得られたものであつてもよく、シクロヘキサン
に溶解するものであればいずれも使用できる。
このようなリン脂質として具体的には例えば大豆リン脂
質、卵黄リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチ
ジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、イノシ
トールホスファチド等があげられる。また、被膜形成剤
として用いられるエチルセルロースとしては、エトキシ
含有率が約４７．０〜４９．５Ｗ／Ｗ％であつて、トル
エン−エタノール混液（混合比＝４：１）における５Ｗ
／Ｗ％溶液の粘度が２５℃で約４０〜３５■ＰＳｌとり
わけ８０〜１１０ＣｐＳのものが好適である。
質、卵黄リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチ
ジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、イノシ
トールホスファチド等があげられる。また、被膜形成剤
として用いられるエチルセルロースとしては、エトキシ
含有率が約４７．０〜４９．５Ｗ／Ｗ％であつて、トル
エン−エタノール混液（混合比＝４：１）における５Ｗ
／Ｗ％溶液の粘度が２５℃で約４０〜３５■ＰＳｌとり
わけ８０〜１１０ＣｐＳのものが好適である。
本発明において、医薬物質含有マイクロカプセルを製造
するにあたつては、まず上記リン脂質およびエチルセル
ロースをシクロヘキサンに約７５℃〜８０℃の加熱下に
溶解し、ついで医薬物質を約１００〜６００ｒ′Ｐｍ程
度の比較的ゆるやかにかくはんして分散させる。
するにあたつては、まず上記リン脂質およびエチルセル
ロースをシクロヘキサンに約７５℃〜８０℃の加熱下に
溶解し、ついで医薬物質を約１００〜６００ｒ′Ｐｍ程
度の比較的ゆるやかにかくはんして分散させる。
この場合、リン脂質はエチルセルロースと医薬物質との
配合割合によつて若干変化するが、これらの配合量に対
して概ね０．００２〜等量、とりわけ０．００６〜０．
３倍量程度を使用するのが好ましく、かくして緻密性の
すぐれた被膜となり、しかも凝集の殆んどないマイクロ
カプセルを得ることができる。またエチルセルロースと
しては、医薬物質の重量に対して約０．０２〜等量程度
の範囲で仕込量を変化させることによりカプセル被膜の
厚さをある程度自由に調節することができる。これらの
リン脂質およびエチルセルロースをシクロヘキサンに加
熱下に溶解させるにあたつては、該シクロヘキサンに対
してリン脂質を約０．０１〜１０Ｗ／■％、エチルセル
ロースを約０．５〜５Ｗ／■％程度の割合で溶解すると
よい。更に、上記シクロヘキサン溶液に熱時分散させる
医薬物質としてはシクロヘキサンおよびリン脂質あるい
はエチルセルロースのうち少なくともいずれか一つを含
むシクロヘキサン溶液ならびにリン脂質とエチルセルロ
ースの両者を含むシクロヘキサン溶液等いずれにも溶解
しないものであればよいが、必ずしも固体状てある必要
はなく、例えばゲル状または泥状のものであつてもよい
。特にマイクロカプセル化の過程において医薬物質を比
較的ゆるやかにかくはんすることによつてできるかぎり
均一な分散液を得なければならないので、医薬物質の粒
径は約５００μ以下のものが好ましい。上記より得られ
た医薬物質を分散させたシクロヘキサン溶液中で、該医
薬物質粒子上にエチルセルロースの被膜を形成させてマ
イクロカプセルを生成せしめるには、該シクロヘキサン
溶液を毎分約０．０５〜２℃、とりわけ０．４℃の速度
で徐々に冷却することにより行なう。
配合割合によつて若干変化するが、これらの配合量に対
して概ね０．００２〜等量、とりわけ０．００６〜０．
３倍量程度を使用するのが好ましく、かくして緻密性の
すぐれた被膜となり、しかも凝集の殆んどないマイクロ
カプセルを得ることができる。またエチルセルロースと
しては、医薬物質の重量に対して約０．０２〜等量程度
の範囲で仕込量を変化させることによりカプセル被膜の
厚さをある程度自由に調節することができる。これらの
リン脂質およびエチルセルロースをシクロヘキサンに加
熱下に溶解させるにあたつては、該シクロヘキサンに対
してリン脂質を約０．０１〜１０Ｗ／■％、エチルセル
ロースを約０．５〜５Ｗ／■％程度の割合で溶解すると
よい。更に、上記シクロヘキサン溶液に熱時分散させる
医薬物質としてはシクロヘキサンおよびリン脂質あるい
はエチルセルロースのうち少なくともいずれか一つを含
むシクロヘキサン溶液ならびにリン脂質とエチルセルロ
ースの両者を含むシクロヘキサン溶液等いずれにも溶解
しないものであればよいが、必ずしも固体状てある必要
はなく、例えばゲル状または泥状のものであつてもよい
。特にマイクロカプセル化の過程において医薬物質を比
較的ゆるやかにかくはんすることによつてできるかぎり
均一な分散液を得なければならないので、医薬物質の粒
径は約５００μ以下のものが好ましい。上記より得られ
た医薬物質を分散させたシクロヘキサン溶液中で、該医
薬物質粒子上にエチルセルロースの被膜を形成させてマ
イクロカプセルを生成せしめるには、該シクロヘキサン
溶液を毎分約０．０５〜２℃、とりわけ０．４℃の速度
で徐々に冷却することにより行なう。
すなわち、このシクロヘキサン溶液を徐々に冷却すると
、まず約６８℃付近でエチルセルロースの相分離、主と
してフロツキユレーシヨンが起り、エチルセルロースの
ゲルが分離し、これが医薬物質粒子上に沈着し始め、約
４０゜Ｃ付近でゲル状被膜がほぼ完成する。そして更に
室温まで冷却するとゲル状の被膜からシクロヘキサンの
放出が起つてより硬い被膜に変わり安定な医薬物質含有
マイクロカプセルが生成する。かくして生成したマイク
ロカプセルはデカンテーシヨン、遠心分離、ろ過などに
より分離されるが、これを更にシクロヘキサン、石油エ
ーテルあるいはｎ−ヘキサンなどのリン脂質をよく溶か
すがエチルセルロースおよび医薬物質を溶かさないよう
な有機溶媒で洗浄したのち乾燥すればリン脂質を殆んど
含まないマイクロカプセルを取得することができる。本
発明方法によれば、エチルセルロースの相分離に際して
、相分離誘起剤としてリン脂質を使用するから、生成し
たカプセル被膜の表面は該リン脂質の緻密な吸着層で安
定に保護乃至被覆されるので、冷却中マイクロカプセル
同士が凝集して団子状になることがなく、また製造機器
に固着したりすることがなく極めて流動性に富んだ粒度
分布の狭いマイクロカプセルを効率よく得ることができ
る。
、まず約６８℃付近でエチルセルロースの相分離、主と
してフロツキユレーシヨンが起り、エチルセルロースの
ゲルが分離し、これが医薬物質粒子上に沈着し始め、約
４０゜Ｃ付近でゲル状被膜がほぼ完成する。そして更に
室温まで冷却するとゲル状の被膜からシクロヘキサンの
放出が起つてより硬い被膜に変わり安定な医薬物質含有
マイクロカプセルが生成する。かくして生成したマイク
ロカプセルはデカンテーシヨン、遠心分離、ろ過などに
より分離されるが、これを更にシクロヘキサン、石油エ
ーテルあるいはｎ−ヘキサンなどのリン脂質をよく溶か
すがエチルセルロースおよび医薬物質を溶かさないよう
な有機溶媒で洗浄したのち乾燥すればリン脂質を殆んど
含まないマイクロカプセルを取得することができる。本
発明方法によれば、エチルセルロースの相分離に際して
、相分離誘起剤としてリン脂質を使用するから、生成し
たカプセル被膜の表面は該リン脂質の緻密な吸着層で安
定に保護乃至被覆されるので、冷却中マイクロカプセル
同士が凝集して団子状になることがなく、また製造機器
に固着したりすることがなく極めて流動性に富んだ粒度
分布の狭いマイクロカプセルを効率よく得ることができ
る。
そして本発明方法ではゴム状の高分子量の相分離誘起剤
を使用せず、リン脂質をしかも低濃度で用いるので、生
成したカプセルからのリン脂質の洗浄除去並びに溶媒の
除去が極めて容易となる等の利点がある。実験例１ 散剤に適合したマイクロカプセルを製するに際し、主薬
としてマレイン酸トリメブチンを用い、これに対して大
豆リン脂質の仕込比率を段階的に変化させてマイクロカ
プセルを製した場合の効果を第一表に示す。
を使用せず、リン脂質をしかも低濃度で用いるので、生
成したカプセルからのリン脂質の洗浄除去並びに溶媒の
除去が極めて容易となる等の利点がある。実験例１ 散剤に適合したマイクロカプセルを製するに際し、主薬
としてマレイン酸トリメブチンを用い、これに対して大
豆リン脂質の仕込比率を段階的に変化させてマイクロカ
プセルを製した場合の効果を第一表に示す。
すなわち大豆リン脂質をシクロヘキサン３００ｍ１に溶
かし、これにトルエン、エタノール混合溶媒（混合比＝
４：１）の５％溶液の粘度が２５℃において１００ＣＰ
Ｓであり、かつエトキシ含有率が４８．０％であるエチ
ルセルロース６ｇを加え、４００ｒ′Ｐｍの速度でゆる
やかにかき混ぜながら７８℃に加熱して溶解させる。
かし、これにトルエン、エタノール混合溶媒（混合比＝
４：１）の５％溶液の粘度が２５℃において１００ＣＰ
Ｓであり、かつエトキシ含有率が４８．０％であるエチ
ルセルロース６ｇを加え、４００ｒ′Ｐｍの速度でゆる
やかにかき混ぜながら７８℃に加熱して溶解させる。
ついで、この溶液に目開き１４９μのふるいを通過する
マレイン酸トリメブチンの粉末３０ｇを分散させたのち
室温まで冷却する。かくし゛て生成したマイクロカプセ
ルを分離し、シクロヘキサンで数回洗浄したのち乾燥す
ることによりマレイン酸トリメブチン含有マイクロカプ
セルを約３収得る。対照として、大豆リン脂質を用いな
いで上記と同様に処理したものと、大豆リン脂質の代り
にブチルゴム６ｇを用いて上記と同様に処理したものを
それぞれ上記のマイクロカプセルと比較した。
マレイン酸トリメブチンの粉末３０ｇを分散させたのち
室温まで冷却する。かくし゛て生成したマイクロカプセ
ルを分離し、シクロヘキサンで数回洗浄したのち乾燥す
ることによりマレイン酸トリメブチン含有マイクロカプ
セルを約３収得る。対照として、大豆リン脂質を用いな
いで上記と同様に処理したものと、大豆リン脂質の代り
にブチルゴム６ｇを用いて上記と同様に処理したものを
それぞれ上記のマイクロカプセルと比較した。
その結果を第１表に示す。第１表から明らかなように本
発明のマイクロカプセルは相分離誘起剤を用いないもの
に比較して、流動性にすぐれており、散剤に通したマイ
クロカプセルを高収率で得ることができる。
発明のマイクロカプセルは相分離誘起剤を用いないもの
に比較して、流動性にすぐれており、散剤に通したマイ
クロカプセルを高収率で得ることができる。
実験例２
卵黄リン脂質３ｇをシクロヘキサン３００ｍ１に溶かし
、これにトルエン・エタノール混液（混合比＝４１）の
５％溶液の粘度が２５ルＣにおいて１００ＣｐＳであり
、かつエトキシ含有率が４８．０％であるエチルセルロ
ースを段階的に変化させた量を加え、３００ｒｐｍの速
度でゆるやかにかきまぜながら７８℃に加熱して溶解さ
せる。
、これにトルエン・エタノール混液（混合比＝４１）の
５％溶液の粘度が２５ルＣにおいて１００ＣｐＳであり
、かつエトキシ含有率が４８．０％であるエチルセルロ
ースを段階的に変化させた量を加え、３００ｒｐｍの速
度でゆるやかにかきまぜながら７８℃に加熱して溶解さ
せる。
ついで、この溶液に目開き１７７μのふるいを通過する
ホパンテン酸カルシウム３０ｇを分散させたのち室温ま
で冷却する。かくして生成したマイクロカプセルを分離
し、シクロヘキサンで数回洗浄したのち乾燥することに
よりホパンテン酸カルシウムを含有するマイクロカプセ
ルを約３１〜標迫を得る。結果を第２表に示すが、エチ
ルセルロース量を増加することにより、カプセル被膜を
厚くしたマイクロカプセルを得ることができた。実施例
１大豆リン脂質０．３ｇをシクロヘキサン３００ｎｔに
溶かし、これにトルエン●エタノール混液（混合比＝４
：１）の５％溶液の粘度が２５℃において１０■Ｐｓで
あり、かつエトキシ含有率が４８．５％であ″るエチル
セルロース収を加え、４００ｒｐｍの速度でかきまぜな
がら７８℃に加熱して溶かす。
ホパンテン酸カルシウム３０ｇを分散させたのち室温ま
で冷却する。かくして生成したマイクロカプセルを分離
し、シクロヘキサンで数回洗浄したのち乾燥することに
よりホパンテン酸カルシウムを含有するマイクロカプセ
ルを約３１〜標迫を得る。結果を第２表に示すが、エチ
ルセルロース量を増加することにより、カプセル被膜を
厚くしたマイクロカプセルを得ることができた。実施例
１大豆リン脂質０．３ｇをシクロヘキサン３００ｎｔに
溶かし、これにトルエン●エタノール混液（混合比＝４
：１）の５％溶液の粘度が２５℃において１０■Ｐｓで
あり、かつエトキシ含有率が４８．５％であ″るエチル
セルロース収を加え、４００ｒｐｍの速度でかきまぜな
がら７８℃に加熱して溶かす。
ついでこの溶液に、粒径１０５μ〜２５０μのグルタチ
オン３０ｇを分散させたのち室温まで冷却する。かくし
て生成したマイクロカプセルを傾斜分離し、石油エーテ
ルで数回洗浄したのち乾燥することにより細粒剤に適し
たグルタチオン含有マイクロカプセル３２．ｇを得る。
収率９５．３％（但し収率は得られたマイクロカプセル
の内、第九改正日本薬局方に従い、目開き５００ｐのふ
るいを通過して目開き１０５μのふるいに残留したもの
についての収率である。）得られたマイクロカプセルの
性状を下記に示す。安息角 ２８度 カプセル中のグルタチオン含量 ９０．８％カプセ
ル中に残留したシクロヘキサン量
０．５ｐｇ／ｇカプセル中に残留した石油エー
テル量 ０．１μｇ／ｇ尚
、得られたグルタチオン含有マイクロカプセルと炭酸水
素ナトリウムの粉末を１：１の重量比て混合したもの、
および対照としてマイクロカプセルの代りにグルタチオ
ン粉末を用いたものをそれぞれ３０℃、相対湿度９５％
の条件下に１１１１間保存したところ、マイクロカプセ
ルは変色ならびに吸湿は認められなかつた。
オン３０ｇを分散させたのち室温まで冷却する。かくし
て生成したマイクロカプセルを傾斜分離し、石油エーテ
ルで数回洗浄したのち乾燥することにより細粒剤に適し
たグルタチオン含有マイクロカプセル３２．ｇを得る。
収率９５．３％（但し収率は得られたマイクロカプセル
の内、第九改正日本薬局方に従い、目開き５００ｐのふ
るいを通過して目開き１０５μのふるいに残留したもの
についての収率である。）得られたマイクロカプセルの
性状を下記に示す。安息角 ２８度 カプセル中のグルタチオン含量 ９０．８％カプセ
ル中に残留したシクロヘキサン量
０．５ｐｇ／ｇカプセル中に残留した石油エー
テル量 ０．１μｇ／ｇ尚
、得られたグルタチオン含有マイクロカプセルと炭酸水
素ナトリウムの粉末を１：１の重量比て混合したもの、
および対照としてマイクロカプセルの代りにグルタチオ
ン粉末を用いたものをそれぞれ３０℃、相対湿度９５％
の条件下に１１１１間保存したところ、マイクロカプセ
ルは変色ならびに吸湿は認められなかつた。
対照としてグルタチオン含有マイクロカプセルの代りに
グルタチオン粉末を用いたものでは淡黄色に変色し、ま
た約１８％の水分を収着してケーキングを起した。実施
例２ 実施例１において、大豆リン脂質およびグルタチオンに
代えて、ホスファチジルコリン３ｇおよび目開き１４９
μのふるいを通過した臭化チメピジウム３０ｇを用い、
実施例１と同様に処理して散剤に適した臭化チメピジウ
ム含有マイクロカプセル３２．８ｇを得る。
グルタチオン粉末を用いたものでは淡黄色に変色し、ま
た約１８％の水分を収着してケーキングを起した。実施
例２ 実施例１において、大豆リン脂質およびグルタチオンに
代えて、ホスファチジルコリン３ｇおよび目開き１４９
μのふるいを通過した臭化チメピジウム３０ｇを用い、
実施例１と同様に処理して散剤に適した臭化チメピジウ
ム含有マイクロカプセル３２．８ｇを得る。
収率９６．６％（但し収率は得られたマイクロカプセル
の内、第九改正日本薬局に従い、目開き３５０μのふる
いを通過したものについての収率である。
の内、第九改正日本薬局に従い、目開き３５０μのふる
いを通過したものについての収率である。
）得られたマイクロカプセルの性状を下記に示す。
安息角 ３１度
カプセル中の臭化チメピジウムの含量８７．８％カプセ
ル中に残留したシクロヘキサン量
０．９μｇ／ｇカプセル中に残留した石油エー
テル量 ０．１μｇ／ｇま
た、散剤に適した臭化チメピジウム含有マイクロカプセ
ル８５％、乳糖１０％、トウモロコシデンプン３．５％
、ステアリン酸マグネシウム１．５％の割合で混合し、
１錠当り２００ｍ９の錠剤を直接粉末圧縮法によつて製
錠する際ステイツキングやキャッピングなどが全く生じ
ず、硬度９ｋ９の錠剤を連続して製錠し得た。
ル中に残留したシクロヘキサン量
０．９μｇ／ｇカプセル中に残留した石油エー
テル量 ０．１μｇ／ｇま
た、散剤に適した臭化チメピジウム含有マイクロカプセ
ル８５％、乳糖１０％、トウモロコシデンプン３．５％
、ステアリン酸マグネシウム１．５％の割合で混合し、
１錠当り２００ｍ９の錠剤を直接粉末圧縮法によつて製
錠する際ステイツキングやキャッピングなどが全く生じ
ず、硬度９ｋ９の錠剤を連続して製錠し得た。
対照として臭化チメピジウム含有マイクロカプセルの代
わりに臭化チメピジウムの粉末を用いたものでは製錠す
る際ステイツキングやキャッピングなどが起り、錠剤を
連続して製することが困難であつた。実施例３ 実施例１において、大豆リン脂質およびグルタチオンに
代えて、ホスファチジルエタノールアミン１．５ｇおよ
び粒径７４μ〜１０５μのビタミンＣ２Ｏｇを用い、実
施例１と同様に処理して散剤に適したビタミンＣ含有マ
イクロカプセル２１．９ｇを得る。
わりに臭化チメピジウムの粉末を用いたものでは製錠す
る際ステイツキングやキャッピングなどが起り、錠剤を
連続して製することが困難であつた。実施例３ 実施例１において、大豆リン脂質およびグルタチオンに
代えて、ホスファチジルエタノールアミン１．５ｇおよ
び粒径７４μ〜１０５μのビタミンＣ２Ｏｇを用い、実
施例１と同様に処理して散剤に適したビタミンＣ含有マ
イクロカプセル２１．９ｇを得る。
収率９１．３％（但し、収率は得られたマイクロカプセ
ルの内、第九改正日本薬局に従い、目開き３５０μのふ
るいを通過したものについての収率である。）得られた
マイクロカプセルの性状を下記に示す。
ルの内、第九改正日本薬局に従い、目開き３５０μのふ
るいを通過したものについての収率である。）得られた
マイクロカプセルの性状を下記に示す。
安息角 ３渡
カプセル中のビタミンＣの含量 ８５．１％カプセ
ル中に残留したシクロヘキサン量
０．７５μｇ／ｇカプセル中に残留した石油エ
ーテル量 ０．１ｐｇ／ｇ
また、散剤に適したビタミンＣ含有マイクロカプセル、
ビスペンチアミンおよび乳糖を２：１：４の重量比で混
合したもの、および対照としてマイクロカプセルの代り
にビタミンＣ粉末を用いたものをそれぞれ４０℃、相対
湿度７５％の条件下に７日間保存したところ、マイクロ
カプセルの変色は認められなかつた。
ル中に残留したシクロヘキサン量
０．７５μｇ／ｇカプセル中に残留した石油エ
ーテル量 ０．１ｐｇ／ｇ
また、散剤に適したビタミンＣ含有マイクロカプセル、
ビスペンチアミンおよび乳糖を２：１：４の重量比で混
合したもの、および対照としてマイクロカプセルの代り
にビタミンＣ粉末を用いたものをそれぞれ４０℃、相対
湿度７５％の条件下に７日間保存したところ、マイクロ
カプセルの変色は認められなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ エチルセルロース含有シクロヘキサン溶液に医薬物
質を分散せしめ、エチルセルロースの相分離を利用して
医薬物質含有マイクロカプセルを製造するに際し、相分
離誘起剤としてリン脂質を使用することを特徴とする医
薬物質含有マイクロカプセルの製法。 ２ リン脂質を医薬物質およびエチルセルロースの配合
量に対し約０．００２乃至等量使用する特許請求の範囲
第１項記載の製法。 ３ リン脂質が大豆リン脂質である特許請求の範囲第２
項記載の製法。 ４ リン脂質が卵黄リン脂質である特許請求の範囲第２
項記載の製法。 ５ リン脂質がホスファチジルコリンである特許請求の
範囲第２項記載の製法。 ６ リン脂質がホスファチジルエタノールアミンである
特許請求の範囲第２項記載の製法。 ７ エチルセルロースを医薬物質に対し約０．０２乃至
等量使用する特許請求の範囲第１項または第２項記載の
製法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54141826A JPS6045845B2 (ja) | 1979-10-31 | 1979-10-31 | 医薬物質含有マイクロカプセルの製法 |
| US06/194,809 US4389331A (en) | 1979-10-31 | 1980-10-07 | Process for preparing pharmaceutically active compound-containing microcapsules |
| DE19803039908 DE3039908A1 (de) | 1979-10-31 | 1980-10-22 | Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch aktive verbindungen enthaltenden mikrokapseln |
| FR8023109A FR2468364A1 (fr) | 1979-10-31 | 1980-10-29 | Procede de preparation de microcapsules d'ethylcellulose contenant un compose pharmaceutiquement actif |
| CH8075/80A CH647675A5 (de) | 1979-10-31 | 1980-10-30 | Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch aktive verbindungen enthaltenden mikrokapseln. |
| GB8034872A GB2061866B (en) | 1979-10-31 | 1980-10-30 | Process for preparing pharmaceutically active compound-containing microcapsules |
| IT25676/80A IT1134115B (it) | 1979-10-31 | 1980-10-30 | Procedimento per preparare microcapsule contenenti composti attivi dal punto di vista farmaceutico |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54141826A JPS6045845B2 (ja) | 1979-10-31 | 1979-10-31 | 医薬物質含有マイクロカプセルの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5665821A JPS5665821A (en) | 1981-06-03 |
| JPS6045845B2 true JPS6045845B2 (ja) | 1985-10-12 |
Family
ID=15301018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54141826A Expired JPS6045845B2 (ja) | 1979-10-31 | 1979-10-31 | 医薬物質含有マイクロカプセルの製法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4389331A (ja) |
| JP (1) | JPS6045845B2 (ja) |
| CH (1) | CH647675A5 (ja) |
| DE (1) | DE3039908A1 (ja) |
| FR (1) | FR2468364A1 (ja) |
| GB (1) | GB2061866B (ja) |
| IT (1) | IT1134115B (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57197214A (en) * | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Rapid-releasing microcapsule and its preparation |
| JPS5916821A (ja) * | 1982-07-16 | 1984-01-28 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 非凝集性マイクロカプセルの製法 |
| US5290752A (en) * | 1984-03-16 | 1994-03-01 | Unitika Ltd. | Method for preparation of a shaped chitin body containing a physiologically active substance |
| US4914084A (en) * | 1984-05-09 | 1990-04-03 | Synthetic Blood Corporation | Composition and method for introducing heme, hemoproteins, and/or heme-hemoprotein complexes into the body |
| AU2810189A (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-23 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
| US4996047A (en) * | 1988-11-02 | 1991-02-26 | Richardson-Vicks, Inc. | Sustained release drug-resin complexes |
| HU201869B (en) * | 1988-12-30 | 1991-01-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing microcapsules of quick dissolving active component |
| US5422122A (en) * | 1992-08-04 | 1995-06-06 | Eurand America, Incorporated | Controlled release potassium chloride tablet |
| FR2752162B1 (fr) * | 1996-08-07 | 1998-11-06 | Jouveinal Lab | Comprime de maleate de trimebutine pellicule |
| AU722289B2 (en) * | 1996-10-01 | 2000-07-27 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
| JP3995415B2 (ja) * | 1998-03-02 | 2007-10-24 | 太陽化学株式会社 | 粉末組成物 |
| US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
| US20040191302A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
| US8999372B2 (en) * | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
| US9561182B2 (en) * | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
| US20040131662A1 (en) | 2003-11-12 | 2004-07-08 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
| US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
| JP5243963B2 (ja) * | 2006-10-16 | 2013-07-24 | 協和発酵バイオ株式会社 | グルタチオンの結晶およびその製造法 |
| BRPI0820997A2 (pt) * | 2007-12-10 | 2014-12-23 | Eurand Inc | Comprimidos de desintegração oral compreendendo difenidramina. |
| US20190075811A1 (en) * | 2016-03-30 | 2019-03-14 | Dow Global Technologies Llc | Method of making oleogel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3242051A (en) * | 1958-12-22 | 1966-03-22 | Ncr Co | Coating by phase separation |
| US3155590A (en) * | 1962-08-02 | 1964-11-03 | Ncr Co | Encapsulation process and its product |
| GB1147210A (en) * | 1965-06-30 | 1969-04-02 | Eastman Kodak Co | Improvements in or relating to vitamins |
| US3531418A (en) * | 1965-08-18 | 1970-09-29 | Ncr Co | En masse encapsulation process |
| BE791458A (fr) * | 1972-07-31 | 1973-05-16 | Merck & Co Inc | Produit microencapsule |
| JPS5432614A (en) * | 1977-08-11 | 1979-03-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Preparation of microcapsules containing pharmaceuticals |
| CH649217A5 (de) * | 1977-08-25 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Bromocriptin enthaltende mikrokapseln. |
-
1979
- 1979-10-31 JP JP54141826A patent/JPS6045845B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-10-07 US US06/194,809 patent/US4389331A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-22 DE DE19803039908 patent/DE3039908A1/de active Granted
- 1980-10-29 FR FR8023109A patent/FR2468364A1/fr active Granted
- 1980-10-30 GB GB8034872A patent/GB2061866B/en not_active Expired
- 1980-10-30 CH CH8075/80A patent/CH647675A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 IT IT25676/80A patent/IT1134115B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2468364B1 (ja) | 1983-05-20 |
| US4389331A (en) | 1983-06-21 |
| JPS5665821A (en) | 1981-06-03 |
| GB2061866B (en) | 1983-05-11 |
| GB2061866A (en) | 1981-05-20 |
| CH647675A5 (de) | 1985-02-15 |
| FR2468364A1 (fr) | 1981-05-08 |
| IT8025676A0 (it) | 1980-10-30 |
| IT1134115B (it) | 1986-07-24 |
| DE3039908A1 (de) | 1981-05-14 |
| DE3039908C2 (ja) | 1989-03-09 |
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