JP5243963B2 - グルタチオンの結晶およびその製造法 - Google Patents
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Classifications
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- A61K38/063—Glutathione
Description
グルタチオンを経口摂取する場合の剤形としては、錠剤、顆粒、および液剤などが考えられるが、液剤は摂取が容易である点において好ましく、錠剤は携帯性に優れ、一定量を容易に、かつ味を気にすることなく服用できるので好ましい形態である。
グルタチオンを含有する錠剤の製造においては、製造工程のハンドリング、および錠剤内部成分の均一性の観点から、原料に用いるグルタチオンの粉末は流動性が良いものが求められ、特にグルタチオンを高含有する錠剤を製造する場合は、流動性とともに高い圧縮成型性も求められる。流動性が悪い場合、錠剤そのものが製造できない場合もある。また、単純に流動性を良くするために、粒子径が大きい粉末を原料に用いた場合、割れ、欠け、キャッピングなどの打錠障害が生じる可能性があり、また高い錠剤硬度を有する錠剤を取得し難いことが一般的に知られている。
グルタチオンの製造法としては、酵母などの微生物を用いた発酵法、および酵素法(非特許文献1)などが知られている。それら方法で得られるグルタチオンを含有する培養物または反応液から取得されたグルタチオンの結晶も市販されているが、流動性、充填性、打錠性および溶解容易性などの点において難点があり、これらの点が改善されたグルタチオンの結晶が求められているが、これまで流動性、充填性、打錠性および溶解容易性に優れたグルタチオンの結晶、および該結晶の製造法は知られていない。
(1)平均幅が7〜40μmであり、かつ平均粒径が10〜60μmであるグルタチオンの結晶。
(2)安息角が53度以下である上記(1)のグルタチオンの結晶。
(3)粗比容積が5.0cm3/g以下である上記(1)または(2)のグルタチオンの結晶。
(4)グルタチオンの結晶がα晶である上記(1)〜(3)のいずれか1つの結晶。
(5)上記(1)〜(4)のいずれか1つのグルタチオンの結晶を含有する錠剤。
(6)グルタチオンが溶解している水溶液にグルタチオンの結晶を種晶として添加した後、5時間以上撹拌し、該水溶液中にグルタチオンを晶析させ、該水溶液からグルタチオンの結晶を採取することを含む上記(1)〜(4)のいずれか1つのグルタチオンの結晶の製造法。
結晶の形状は、結晶の縦方向の「長さ」(L)と横方向の「幅」(D)の比(L/D)で表すことができる。同じL/Dを有する結晶であっても、針状結晶と柱状結晶の幅を比較したとき、柱状結晶の幅の方が有意に大きい。
本発明のグルタチオンの結晶としては、平均幅が7〜40μm、好ましくは15〜40μm、より好ましくは、20〜40μm、さらに好ましくは25〜30μmであり、かつ平均粒径が10〜60μm、好ましくは20〜60μm、より好ましくは30〜60μm、さらに好ましくは40〜55μmの結晶をあげることができる。
また本発明のグルタチオンの結晶としては、平均幅が7〜40μmであり、かつ平均粒径が10〜60μmであって、さらにその安息角が53度以下、好ましくは52度以下、さらに好ましくは51度以下、より好ましくは50度以下の結晶をあげることができる。安息角が53度よりも大きいグルタチオンの結晶は、ホッパーから排出する際、ホッパー底部の傾斜角が53度より大きくなければホッパー底部から完全に排出することができないので、装置が限定され、ハンドリングが煩雑である。
水への溶解性が優れた結晶としては、37℃に保温した200mlの脱イオン水に、グルタチオンの結晶を12g投入し、120rpmで撹拌したときの投入時から完全に結晶が溶解するまでの時間が、100秒以内、好ましくは80秒以内、より好ましくは70秒以内、さらに好ましくは68秒以内、特に好ましくは65秒以内のグルタチオンの結晶をあげることができる。
2.本発明のグルタチオン含有錠剤
本発明のグルタチオンの結晶を含有する錠剤としては、上記した本発明のグルタチオンの結晶、賦形剤、滑沢剤などの粉末を混合して圧縮成型等することにより得られる錠剤をあげることができる。
単糖類または二糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、マルトース、トレハロースなどがあげられる。糖アルコールとしては、例えばマンニトール、還元麦芽糖水飴、還元パラチノース、マルチトール、マルトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等があげられる。単糖類、二糖類または糖アルコールは、酸化型グルタチオン含有量などによって任意に1種または2種以上の組み合わせから選択することができる。
崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどがあげられ、好ましくはカルボキシメチルセルロースカルシウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムがあげられる。錠剤中で崩壊剤が占める割合は、好ましくは0.5〜20重量%、より好ましくは0.5〜5重量%、さらに好ましくは0.5〜2重量%である。
本発明の錠剤の硬度は、3〜20kgfで、好ましくは4〜15kgfである。1錠の大きさは通常直径5〜20mmが好ましく、またその重量は200〜2000mgが好ましい。また前記錠剤の形状は、丸型、四角型、六角型、円柱型等様々あるが特に限定されるものではない。
3.本発明のグルタチオンの結晶の製造法
本発明のグルタチオンの結晶の製造法は、グルタチオンが溶解している水溶液にグルタチオンの結晶を種晶として添加した後、5時間以上撹拌し、該水溶液中にグルタチオンを晶析させ、該水溶液からグルタチオンの結晶を採取する方法である。
グルタチオンを生産する能力を有する微生物を培養するための培地は、炭素源、窒素源、無機塩、ビタミンなど本発明の微生物の増殖、およびアミノ酸の生合成に必要な栄養素を含む限り、合成培地、天然培地のいずれでもよい。
炭素源としては、使用する微生物の資化できる炭素源であればいずれでもよく、グルコース、フラクトースのような糖質、エタノール、グリセロールのようなアルコール類、酢酸のような有機酸類などをあげることができる。
無機塩としては、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸第一鉄、炭酸カリウムなどをあげることができる。
ビタミンとしては、ビオチンやチアミンなどをあげることができる。さらに必要に応じてグルタチオンを生産する能力を有する微生物が生育に要求する物質を添加することができる。
グルタチオンの酵素的製造法には、培養途中または終了後の培養物をそのまま酵素源として用いることもできるが、培養物から遠心分離または膜処理などにより培養物から分離した菌体、またはその洗浄菌体、乾燥菌体、凍結菌体、凍結乾燥菌体、界面活性剤、有機溶媒または酵素で処理した菌体など、菌の形状を保持し、処理前の菌体と実質的に同じ活性を有する菌体も同様に酵素源として用いることができる。
上記した培養物、該培養物から得られる菌体、または該菌体の処理物を酵素源に用い、L-グルタミン酸、L-システインまたはL-シスチンおよびグリシンを水性媒体中に存在せしめ、該媒体中にグルタチオンを生成、蓄積させる。必要に応じてATP、またはエネルギー供与体、リン酸イオン、およびマグネシウムイオンなど、上記した酵素源の活性を利用してADPからATPを生成するために必要な成分を該媒体中に存在させてもよい。
エネルギー供与体としては、上記した酵素源により資化されて、ATPを生成させることができる物質であれば限定されないが、該物質としてはグルコース、アラビノース、ラクトース、マルトース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、糖蜜、澱粉分解物などの炭水化物、ピルビン酸、乳酸、酢酸、α-ケトグルタル酸などの有機酸、グルタミン酸などのアミノ酸などを用いることができ、これらは1〜200g/lの濃度で用いられる。
水性媒体としては、グルタチオンの生成反応を妨げない限り、いずれの媒体であっても良く、例えば水、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、ホウ酸緩衝液などがあげられる。また形質転換体を培養して得られる培養物の上清をそのまま水性媒体として用いることもできる。
グルタチオンを生成させる反応は、温度を10〜70℃、好ましくは20〜40℃、pHをpH4〜10、好ましくは6〜9の範囲で調整しながら、1〜48時間、好ましくは2〜24時間行う。pHの調整は、無機あるいは有機の酸、アルカリ溶液、尿素、炭酸カルシウム、アンモニアなどを用いて行う。
上記方法により取得したグルタチオンを含有する培養物を遠心分離、または膜処理することによりグルタチオンを含有する培養液を取得することができる。
種晶添加後の攪拌時間、および有機溶媒の添加時間および温度などを上記範囲内で制御することにより、平均幅が7〜40μmであり、かつ平均粒径が10〜60μmの範囲にある所望のグルタチオンの結晶を調製することができる。
(1)平均幅
デジタルマイクロスコープVH−8000(株式会社コーエンス)を用いて結晶を観察、撮影し、結晶約300個についてその幅を測定し、算出した。
(2)平均粒径
体積基準メジアン径と同義であり、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置SK LASER MICRON SIZER LMS-24(セイシン企業株式会社)を用いて測定し、累積重量50%粒径で表した。
(3)安息角
三輪式円筒回転法安息角測定器を用いて測定し、3回測定した平均値として表した。
(4)粗比容積
日本薬局方に準拠して測定したかさ密度測定値の逆数で表した。
下記の方法で用いたE. coli RC912/pBR325-gshI・II(FERM BP-337)は独立行政法人 産業技術総合研究所 特許生物寄託センターから入手可能である。
またE. coli RC912/pBR325-gshI・II は、以下の方法によっても作製することができる。すなわち、特開昭58-20196号(US4596775)およびJ. Gen. Microbiol., 128, 1047-1052(1982) に記載の方法に従い、グルタチオンによるγ−グルタミルシステイン合成酵素の阻害が解除された変異株(E. coli RC912)を作製する。E. coli RC912はFREM BP-47として上記した特許生物寄託センターから入手することもできる。
さらに特開平2-31690号およびAgric. Biol. Chem., 47, 1381-1383 (1983) に記載の方法に従い、E. coli RC912株染色体上のグルタチオン合成酵素構造遺伝子を含むHindIII断片を、プラスミドpBR322上にクローニングする。また特開平2-31690号およびBioprocess Technol., 19, 159-183(1994) に記載の方法に従い、それら二つのクローン化断片を一つのベクタープラスミドpBR325上に導入し、特開平2-31690号またはBioprocess Technol., 19, 159-183(1994) に記載のpBR325-gshI・IIを作製することができる。
得られた培養物を10Lの主培地(10g/l グルコース、10g/l ペプトン、10g/l 酵母エキス、5g/l 肉エキス、1g/l 硫酸マグネシウム・7水和物、5g/l リン酸二水素カリウム、pH7.0に調整)に添加した。培養は、28℃、600rpm、10L/minの通気条件下で30時間培養した。
次に該グルタチオン溶液に、0.005gのグルタチオン結晶(株式会社興人製)を種晶として添加し、25℃で15時間攪拌した。その後、該グルタチオン溶液と等量の58%v/v濃度のエタノール水溶液を25℃で4時間かけて添加した後、15℃に冷却し、その後さらに3時間攪拌をつづけ、結晶スラリーを取得した。
実施例1で得られたグルタチオンの結晶を乳鉢および乳棒を用いてすり潰した。結晶の平均幅および平均粒径を随時測定しながら操作を続け、平均幅が14μm であり、平均粒径が26μmのグルタチオンの結晶、および平均幅が7μm であり、平均粒径が11μmのグルタチオンの結晶を取得した。
実施例1および2で取得したグルタチオンの結晶および、還元パラチノース(新三井製糖)、ショ糖脂肪酸エステル(第一化学工業)を表1の配合比率で混合し、ポリエチレン袋内で十分混合した。混合した粉末を単発打錠機(堅型成型機6B-2M、菊水製作所)を用いて直接圧縮成形し、直径9mm、300mgの錠剤を製造した。打錠圧を764KGに設定した。錠剤硬度はKHT-20N硬度測定器(藤原製作所)を用いて計測した。打錠障害は認められず、また錠剤硬度の値も十分な錠剤が得られた。
実施例1および2で得られたグルタチオンの結晶と市販のグルタチオン(市販品A)の結晶の平均幅、平均粒径、安息角および粗比容積を比較した(表2)。
比較例2
市販のグルタチオンの結晶(市販品A)を用いて実施例2と同様の方法でグルタチオンを含有する錠剤の製造を試みた。結果を表3に示す。
比較例3
実施例1で得られたグルタチオンの結晶と市販のグルタチオンの結晶(市販品A)の水への溶解性を以下の方法で比較した。
Claims (3)
- 平均幅が7〜40μmであり、かつ平均粒径が10〜60μmであり、かつ粗比容積が2.0〜5.0cm 3 /gであるグルタチオンのα型結晶。
- 請求項1に記載のグルタチオンのα型結晶を含有する錠剤。
- グルタチオンが溶解している水溶液にグルタチオンの結晶を種晶として添加した後、0〜45℃で5〜30時間攪拌し、その後、該水溶液にエタノール水溶液を10〜35℃で1〜10時間かけて添加することにより、該水溶液中にグルタチオンを晶析させ、該水溶液からグルタチオンのα型結晶を採取することを含む請求項1に記載のグルタチオンのα型結晶の製造法。
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