CN105017383A - 谷胱甘肽l-鸟氨酸盐结晶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶及其制备方法，含有所述谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。本发明的谷胱甘肽L-鸟氨酸结晶易于制备，具有优良的稳定性。

Description

谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶

技术领域

本发明涉及药物化合物的结晶，具体来说，本发明涉及谷胱甘肽L-鸟氨酸盐的结晶。本发明还涉及谷胱甘肽鸟L-鸟酸盐结晶的制备方法，含有谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。

背景技术

谷胱甘肽（Glutathione）具有如式I所示的结构，是人类细胞中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，化学名为γ-L-谷氨酰基-L-半胱氨酸-甘氨酸。谷胱甘肽是生物体内广泛存在的一种生物活性物质，具有抗氧化、清除自由基、解毒、增强免疫力、延缓衰老等功效，在临床上用于癌症病人化疗及放疗、各种低氧血症、肝脏疾病以及有机磷、胺基或硝基化合物中毒等的辅助治疗。

L-鸟氨酸是体内尿素循环的中间产物，也是精氨酸、瓜氨酸等多种氨基酸代谢的前体物质。L-鸟氨酸通过参与尿素循环，对体内氨代谢具有重要作用，这对肝细胞的保护具有非常重要的意义。当前鸟氨酸主要应用于保肝、护肝、肝病治疗、抗疲劳、增强肌肉和体力，提高免疫力等领域。

WO2008047792公开了一种谷胱甘肽结晶。

CN103570802A公开了一种谷胱甘肽与过渡金属离子形成的螯合物。

GB1110392A公开了一种谷胱甘肽L-鸟氨酸盐及其制备方法。

特公昭41014997公开了一种谷胱甘肽L-鸟氨酸盐及其制备方法。

特公昭45002399公开了一种谷胱甘肽L-鸟氨酸盐及其制备方法。

发明内容

本发明的一个方面提供了一种谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶，本发明的谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶易于制备，具有优良的稳定性。

本发明所述谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶，其粉末X-射线衍射（XRD）图谱中，具有2θ=8.35°、13.28°、18.48°、21.18°、22.09°、23.98°的衍射峰，典型地具有2θ=8.35°、13.28°、16.36°、18.48°、19.05°、21.18°、22.09°、22.58°、23.05°、23.98°、25.68°、26.92°的衍射峰，更典型地具有2θ=8.35°、13.28°、14.49°、15.93°、16.36°、18.48°、19.05°、20.03°、21.18°、22.09°、22.58°、23.05°、23.98°、25.68°、26.92°、30.79°的衍射峰。

 在本发明的一些实施方案中，本发明的谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶的XRD衍射峰具有如下特征：

。

本发明的另一个方面提供了本发明的谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶的制备方法,其特征在于将L-鸟氨酸的盐与谷胱甘肽溶于水，调节pH至5-7，加入能与水互溶的有机溶剂，析晶，过滤，减压干燥，得到谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶。

本发明所用L-鸟氨酸的盐可以是鸟氨酸的各种常见盐。在本发明的一些实施方案中，加入的L-鸟氨酸的盐为L-鸟氨酸盐酸盐、L-鸟氨酸硫酸盐，优选L-鸟氨酸盐酸盐。L-鸟氨酸的盐纯度一般在90%以上，优选在95%以上，最优选在98%以上。

在本发明的一些实施方案中，加入的鸟氨酸与谷胱甘肽的摩尔比为2~0.5：1，优选为1.5~0.8:1，更优选为1.2~1:1。

在本发明的一些实施方案中，能与水互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇、戊二醇，优选为甲醇、乙醇、丙酮，更优选为甲醇、乙醇，最优选为甲醇。

在本发明的一些实施方案中，使用NaOH的水溶液调节pH值。

本发明所使用的谷胱甘肽可商业获得且不限来源，既可以是发酵产生的，也可以是固定化酶转化的，或化学合成的。所使用谷胱甘肽的纯度一般在90%以上，优选在95%以上，最优选在98%以上。

本发明的又一个方面提供了本发明的谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶的结晶组合物。在本发明的一个方案中，本发明的谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶占结晶组合物重量50%以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

本发明的再一个方面提供了谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶的药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量本发明的谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶或谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。

本发明的还一方面提供了本发明的谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶在制备治疗或/和辅助治疗有机磷、胺基或硝基化合物中毒患者、化疗患者、放射治疗患者、低氧血症患者、或/和肝脏疾病患者的药物中的用途。化疗患者包括但不仅限于用顺氯铵铂、环磷酰胺、阿霉素、红比霉素、博来霉素等进行化疗的患者；低氧血症包括但不仅限于急性贫血、成人呼吸窘迫综合症、败血症等；肝脏疾病包括但不仅限于病毒性、药物毒性、酒精毒性及其他化学物质毒性引起的肝脏损害。本发明的谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶与谷胱甘肽相比具有相当的治疗活性。谷胱甘肽L-鸟氨酸盐与谷胱甘肽钠盐相比，有效地解决了临床上在使用谷胱甘肽钠盐时带来的控制Na⁺摄入量的问题。

本发明中，样品的XRD光谱采用Bruker D8 ADVANCE测定。测定条件如下：光源：Cu Kα 40kV 20mA，石墨单色器，以8 °/min的速度从3°~40°进行连续扫描。

附图说明

图1：谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶的XRD图谱。

图2：谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶的DSC图谱。

具体实施方式

以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。

实施例1：谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶

称取L-鸟氨酸盐酸盐5.0g，还原型谷胱甘肽8.7g，加水120ml溶解。用1mol/L NaOH调节溶液pH到6.0后加入480ml无水甲醇并搅拌析晶过夜。将结晶浆液过滤，所得晶体于50℃减压干燥，得谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶10.8g。

实施例2：谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶

称取L-鸟氨酸盐酸盐10.0g，还原型谷胱甘肽16.1g，加水240ml溶解。用1mol/L NaOH调节溶液pH到6.3后加入360ml无水乙醇并搅拌析晶。将结晶浆液过滤，所得晶体于50℃减压干燥，得到谷胱甘肽L-鸟氨酸结晶18.2g。

实施例3：谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶

称取L-鸟氨酸盐酸盐8.1g，还原型谷胱甘肽14g，加水170ml溶解。用1mol/L NaOH调节溶液pH到6.5后加入150ml丙酮并搅拌析晶过夜。将结晶浆液过滤，所得晶体于50℃减压干燥，得谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶13.5g。

实施例4：稳定性研究

参考中国药典2010年版二部附录XIX C的加速试验和长期试验的方法进行。

1. 高温稳定性试验

将实施例1得到的谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶放置于洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5天，10天取样检测，并与0天结果进行比较，结果见表1。

2. 加速试验

将实施例1得到的谷胱甘肽L-鸟氨酸结晶放置于洁净玻璃瓶中，加盖密封，放置于温度为40℃，相对湿度为75±5%的恒温恒湿培养箱中，放置3个月，分别于第1,2,3个月末取样检测，并与0月结果进行比较，结果见表2。

由以上结果可知，本发明得到的谷胱甘肽L-鸟氨酸结晶在高温试验和加速试验中外观形状没有发生变化，谷胱甘肽L-鸟氨酸的含量变化较小，表明该结晶原料具有较好的稳定性。

Claims (10)

1.谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶，其特征在于，XRD图谱具有2θ= 8.35°、13.28°、18.48°、21.18°、22.09°、23.98°的衍射峰。

2.权利要求1所述的结晶，其特征在于，XRD图谱具有2θ= 8.35°、13.28°、16.36°、18.48°、19.05°、21.18°、22.09°、22.58°、23.05°、23.98°、25.68°、26.92°的衍射峰。

3.权利要求2所述的结晶，其特征在于，XRD图谱具有2θ=8.35°、13.28°、14.49°、15.93°、16.36°、18.48°、19.05°、20.03°、21.18°、22.09°、22.58°、23.05°、23.98°、25.68°、26.92°、30.79°的衍射峰。

4.权利要求1~3任一项所述的谷胱甘肽L-鸟氨酸盐结晶的制备方法，其特征在于，包括：1）将L-鸟氨酸的盐和谷胱甘肽溶于水；2）调节pH至5-7；3）加入能与水互溶的有机溶剂；4）析晶，过滤，减压干燥。

5.权利要求4所述的方法，其特征在于，L-鸟氨酸的盐为L-鸟氨酸盐酸盐。

6.权利要求4所述的方法，其特征在于，加入L-鸟氨酸的盐与谷胱甘肽的摩尔比为2~0.5:1。

7.权利要求4所述的方法，其特征在于，所述能与水互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇或丙酮。

8.结晶组合物，其特征在于，权利要求1~3任一项所述结晶占结晶组合物重量50%以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

9.药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1~3任一项所述的结晶或权利要求8所述的结晶组合物。

10.权利要求1~3任一项所述的结晶或权利要求8所述的结晶组合物或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗或/和辅助治疗有机磷、胺基或硝基化合物中毒患者、化疗患者、放射治疗患者、低氧血症患者、或/和肝脏疾病患者的药物中的用途。