CN104447722A - 坎格列净化合物 - Google Patents

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CN104447722A CN201310417124.5A CN201310417124A CN104447722A CN 104447722 A CN104447722 A CN 104447722A CN 201310417124 A CN201310417124 A CN 201310417124A CN 104447722 A CN104447722 A CN 104447722A
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严洁
李轩
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Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及坎格列净无水化合物及其制备方法，本发明得到的坎格列净，具有的优点：化学纯度99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.96%ee；稳定性好。本发明还涉及使用这种无水晶型的组合物制造治疗2型糖尿病及相关疾病药物中的应用。

Description

坎格列净化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及坎格列净无水晶型及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物在2型糖尿病等疾病治疗中的应用。
背景技术
专利WO2005/012326公开为钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT)抑制剂的化合物群，及这些化合物对于处理糖尿病、肥胖、糖尿病并发症等的治疗用途。描述于专利WO2005/012326的式(I)的1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯：
一般而言，为了商业用途，重要的是产物应具备良好的操作性质。另外，亦需要制造纯质与结晶型的该产物，使配方可符合严格的医药上的要求与规格。
且理想的是该产物应为可易于过滤与容易干燥的型式。另外，经济上理想的是无须特殊保存条件即可在一段延长的时间内为稳定的产物。
但要从有机溶剂获得式（I）化合物的结晶型存在困难。
现已发现可以商业规模可重现的方法产生结晶型式（I）的无水化合物。
发明内容
本发明的发明人已发现可从含水的溶剂中结晶出式（I）化合物，且该式（I）化合物的无水合物的结晶型具备良好的操作性质与特性。
据此，本发明涉及：
1.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水化合物。
2.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水化合物，特征在于粉末X-射线衍射图谱（powder x-ray diffraction pattern)，该图谱包括使用CuKa放射测量的下述2θ值：4.680±0.2、9.320±0.2、17.240±0.2、19.650±0.2、22.390±0.2、25.880±0.2、27.930±0.2。
3.一种用以制备结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水合物的方法，其包括形成1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯的溶液，并利用沉淀或再结晶从该溶液结晶该无水化合物。
4.一种医药组合物，包括有效量的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯无水化合物及医药上可接受的载体。
如所述，本发明包含某些固态结晶型。存在用于表征该型式的多种方法，且本发明不应被所选择的方法、或用来特征化本发明化合物的设备而限制。例如，以X-射线衍射图谱而言，在实验图谱中，该衍射波峰强度可有所变化，如已知于本技术领域，主要起因于所制备样品的优选定向（该结晶的非任意定向）。因此，熟悉本领域技术的人员可了解，本发明的范畴必须考量到特征的变化度。
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分小于1‰，可以认定发明化合物不含有结晶水。
该埃坎格列净无水化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D 值如下，
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。
该晶型红外光谱图(KBr压片法测定），在1627±5 cm-1；1600±5 cm-1；1549±5 cm-1；1507±5cm-1 处有特征峰。
该晶型的熔点为198℃-198.5℃，按中国药典的方法测定，这是本领域技术人员所共知的。
本发明的另外一个目的，公开了坎格列净无水化合物晶体的制备方法，
具体包括下列步骤：
坎格列净加入6-7倍（重量—体积比）水中，向上述水溶液中加入坎格列净0.5%-1%的二甲基甲酰胺（DMF），搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至10℃-15℃，备用。
将坎格列净13-15倍乙腈-甲基乙基酮=5-6：5-4的混合液冷却至10℃-15℃，加入上述备用溶液，保温16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。化学纯度高达99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.9%ee以上。
所用坎格列净，参考文献WO2005/012326提供的方法合成，合成的坎格列净，它的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含坎格列净无水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的坎格列净无水合物的组合物。
本发明的结晶型化合物具有作为钠依赖性葡萄糖转运体抑制剂的活性，并显示极佳的降血糖效果。
本发明的结晶型预期在以下方面有用：治疗、预防或延缓糖尿病（1型与2型糖尿病等）、糖尿病并发症（如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变）、餐后高血糖症、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖、高甘油三酯血症、X症候群、动脉粥状硬化症或高血压的进展或发病。
本发明的结晶型或其医药上可接受的盐类可以口服或非肠道投药，并可以适当的医药制剂型式而使用。对于口服投药的适当医药制剂包含，例如，固态制剂如片剂、粒剂、胶囊、及粉末，或液态制剂、悬浮制剂、乳化制剂等。对于非肠道投药的适当医药制剂包含，例如，栓剂；注射制剂或静脉点滴制剂，利用注射用蒸馏水、生理食盐水溶液或葡萄糖水溶液;及吸入制剂。
此处的医药组合物将于每剂量单位，即片剂、胶囊、粉末、注射剂、栓剂、一茶匙量(teaspoonful)等，包含活性成分自约0.01毫克/千克至约100毫克/千克体重（优选自约0.01毫克/千克至约50毫克/千克；且更优选自约0.01毫克/千克至约30毫克/千克），且可给予剂量自约0.01毫克/千克/天至约100毫克/千克/天（优选自约0.01毫克/千克/天至约50毫克/千克/天，且更优选自约0.01毫克/千克/天至约30毫克/千克/天）。治疗描述于本发明的病症的方法也可使用包括如此处定义的结晶型及医药上可接受的载体的医药组合物而实施。该剂量型将包含活性成分自约0.01毫克/千克至约100毫克/千克（优选自约0.01毫克/千克至约50毫克/千克，且更优选自约0.01毫克/千克至约30毫克/千克），并可构成适合所选择的投药模式的任何型式。然而，该剂量可依投药途径、个体的需求、欲治疗症状的严重度、及所使用的化合物而不同。可采用于每日投药或后周期性用药（post-periodicdosing)的用法。
若需要时，本发明结晶型可与一种或多种的其他抗糖尿病剂、抗高血糖剂、和/或其他疾病治疗剂组合使用。本发明化合物与该其他治疗剂可以相同剂型、或分开的口服剂型或注射投药。
该治疗剂的剂量可依，例如，年龄、体重、病患症状、投药途径、与剂量型式而不同。
该医药组合物可以口服投药至哺乳类，包含人类、猿、狗，以例如片剂、胶囊、粒剂、或粉末，或非肠道投药的注射剂型、或鼻内投药、或皮肤贴剂型的剂量型式。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
 
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
 
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的500ml反应瓶中，加入60克坎格列净和400毫升水，向上述水溶液中加入0.5克二甲基甲酰胺（DMF），搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至12℃，备用。
将800ml乙腈-甲基乙基酮=5：5的混合液冷却至13℃，搅拌下加入上述备用溶液，保温18小时，析出结晶，过滤，经干燥得到白色结晶53.3克。纯度99.9%(HPLC归一化法)，光学纯度99.96%ee(手性HPLC)。
仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa、40Kv、100mA；2θ扫描范围：0-50°。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示坎格列净的无水化合物，
所述坎格列净无水化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和d值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述坎格列净无水化合物晶体，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在1627±5 cm-1；1600±5 cm-1；1549±5 cm-1；1507±5cm-1处有特征峰。
3.权利要求1所述坎格列净无水化合物晶体的制备方法，通过将坎格列净加入6-7倍（重量-体积比）水中，向上述水溶液中加入坎格列净0.5%-1%的二甲基甲酰胺（DMF），搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至10℃-15℃，备用，然后，将坎格列净13-15倍乙腈-甲基乙基酮=5-6：5-4的混合液冷却至10℃-15℃，加入上述备用溶液，保温16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述坎格列净的无水化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的坎格列净无水化合物的组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备片剂。
6.权利要求1所述坎格列净无水化合物晶体在制造治疗2型糖尿病药物中的应用。
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