MXPA05002549A - Cristal para un farmaco oral solido y farmaco oral solido que lo contiene para el tratamiento de la disuria. - Google Patents

Abstract

Un cristal para un farmaco oral solido que comprende un compuesto indolina (KMD-3213) el cual ejerce una actividad de proteccion del receptor de a 1-adrenalina, es util como agente terapeutico para la disuria y esta representado por la formula: (I) en donde el patron de difraccion de polvo de rayos-X del compuesto se caracteriza por picos principales de 5.5¦ ¦ 0.2¦, 6.1¦ ¦ 0.2¦, 9.8¦ ¦ 0.2¦, 11.1¦ ¦ 0.2¦, 12.2¦ ¦ 0.2¦, 16.4¦ ¦0.2¦, 19.7¦ ¦ 0.2¦ y 20.0¦ ¦ 0.2¦ como 2T. Se proporciona ademas un farmaco oral solido para el tratamiento de la disuria que contiene el cristal como el ingrediente activo.

Description

CRISTAL PARA UN FARMACO ORAL SÓLIDO Y FÁRMACO ORAL SÓLIDO QUE LO CONTIENE PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISURIA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un cristal para un medicamento oral sólido. Más particularmente, la presente invención se refiere a un cristal sólido para un medicamento oral sólido de un compuesto indolina representado por la fórmula (al que nos referimos en lo sucesivo como KMD 3213): el cual ejerce un efecto de bloqueo del receptor de adrenalina ai (ai-AR), y es útil como agente terapéutico para la disuria, y un medicamento oral sólido para el tratamiento de la disuria que comprende el cristal como un ingrediente activo. La presente invención también se refiere a un medicamento oral sólido el cual comprende como ingredientes activos un cristal de KMD-3213 para un medicamento oral sólido y por lo menos un miembro seleccionado de un grupo de un agente de bloqueo a?-AR excepto el KMD-3213, un agente anticolinérgico, un inhibidor de reductasa 5a, un agente de hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de colinesterasa, un agente antiinflamatorio y un agente antibacteriano. Además, la presente invención se refiere a un medicamento para el tratamiento de la disuria el cual comprende la combinación de un medicamento que comprende como ingrediente activo un cristal para un medicamento oral sólido de KMD-3213 con un medicamento que comprende por lo menos un miembro seleccionado de un grupo de un agente de bloqueo arAR excepto por el KMD-3213, un agente anticolinérgico, un inhibidor de reductasa 5a, un agente de hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de colinesterasa, un agente anti-inflamatorio y un agente antibacteriano. Antecedentes de la Invención Es sabido que el KMD-3213, comprende como ingrediente activo en un medicamento oral sólido de la presente invención para el tratamiento de la disuria, tiene un efecto supresor selectivo de la contracción del músculo liso de la uretra y es un compuesto extremadamente útil como medicamento para el tratamiento de la disuria, el cual no ocasiona un efecto hipotensor fuerte o una hipotensión ortostática. Sin embargo, su método de preparación concreto y método de purificación detallados no han sido reportados.

Además, las propiedades físicas del KMD-3213 han sido reportadas en los datos de IR (espectro de Absorción Infrarroja), la rotación específica y el RMN (espectro de Resonancia Magnética Nuclear), todas sus apariencias y polimorfos cristalinos no han sido reportados, (ver la siguiente Literatura 1). Es decir, hasta el momento, no ha sido reportado cualquier método de preparación concreto para los polimorfos cristalinos del KMD-3213. Además, no existe reporte alguno o sugerencia con respecto a los tipos de formas de cristal que existen, estos métodos de preparación, estas propiedades, etc. Por otra parte, en lo que se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo el KMD-3213 o su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, estas formas de dosificación han sido ejemplificadas como la descripción general concerniente a los compuestos completos representados por cierta fórmula general que incluye el KMD-3213. Estas composiciones solamente son descritas como que se pueden producir de acuerdo con los métodos farmacéuticos generales (ver la siguiente Literatura 1). Además, en la descripción general, en lo que se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades del aparato urinario inferior, que comprenden como un ingrediente activo un bloqueador del arAR incluyendo el KMD-3213, son ejemplificadas las formas de dosificación oral sólidas. Y, se describe que las preparaciones que se prefieren son un tipo de liberación continua de formas de dosificación de liberación sostenida, y que las preparaciones se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos junto con los ejemplos que ejemplifican aditivos farmacéuticos (ver la siguiente Literatura 2). Es decir, hasta la fecha, las formas de cristal preferibles como las formas del KMD-3213 de la presente invención para un medicamento sólido y un medicamento oral sólido para la disuria que comprenden el mismo, no han sido reportadas, ni sugeridos en absoluto. Literatura 1: Publicación Japonesa sin examinar H06-220015 Literatura 2: Publicación Japonesa sin examinar 2001-288115 Sumario de la Invención La presente invención proporciona un cristal preferido para un medicamento oral sólido de KMD-3213, el cual es extremadamente útil como agente terapéutico para la disuria con menos efectos en la presión sanguínea y un medicamento oral sólido para el tratamiento de la disuria que comprende el mismo. La presente invención también proporciona un medicamento para el tratamiento de la disuria, el cual comprende como ingredientes activos el KMD-3213 y por lo menos un miembro seleccionado de un grupo de un agente de bloqueo at-AR excepto el KMD-3213, un agente anticolinérgico, un inhibidor de reductasa 5a, un agente de hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de colinesterasa, un agente antiinflamatorio y un agente antibacteriano. Además, la presente invención proporciona un medicamento para el tratamiento de la disuria el cual comprende la combinación de un medicamento que comprende como ingrediente activo un cristal para un medicamento oral sólido de KMD-3213 con un medicamento que comprende como ingrediente activo por lo menos un miembro seleccionado del grupo consistente de un agente de bloqueo de a?-AR excepto el KMD-3213, un agente anticolinérgico, un inhibidor de reductasa 5a, un agente de hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de colinesterasa, un agente anti-inflamatorio y un agente antibacteriano. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos-X de la forma de cristal a del KMD-3213. La ordenada muestra la intensidad de los rayos-X en Kcps y la abcisa muestra el 2T (°). La figura 2 es una gráfica que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos-X de la forma de cristal ß del KMD-3213. La ordenada muestra la intensidad de rayos-X en Kcps, y la abcisa muestra el 2T (°). La figura 3 es una gráfica que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos-X de la forma de cristal ? de KMD-3213. La ordenada muestra la intensidad de rayos-X en Kcps, y la abcisa muestra el 2T (°). Descripción Detallada de la Invención En ocasión del desarrollo de medicamentos orales sólidos para el tratamiento de la disuria que comprenden como ingrediente activo el KMD-3213, el cual es extremadamente útil para el tratamiento de la disuria, los inventores actuales realizaron una investigación extensa de las formas de cristal preferibles del KMD-3213 para los medicamentos orales sólidos. Los inventores actuales han descubierto una forma de cristal novedosa adecuada para los medicamentos orales sólidos. Basados en este descubrimiento, ha sido realizada la presente invención. Se requiere que un medicamento para el tratamiento siempre muestre una acción y efectos constantes. Para dicho propósito, el contenido del ingrediente activo debe de ser substancialmente el mismo en un medicamento. En dicho caso, es importante la cantidad del solvente del cristal o el solvente residual, tal como el solvente de adhesión, así como la estabilidad del ingrediente activo. Con respecto a un medicamento oral sólido, la solubilidad y el volumen específico del ingrediente activo también son factores importantes. Generalmente, un compuesto amorfo, con frecuencia no es adecuado para utilizarlo para medicamentos orales sólidos aunque muestran una solubilidad mejor, debido a que su estabilidad es mala, su volumen específico es variable y es fácil de adherir al solvente, o de absorber la humedad. Por otra parte, un compuesto cristalino tiene una solubilidad inferior, pero es estable y está menos sujeto a la combinación incompatible con excipientes o al cambio con el paso del tiempo. Además, como no es higroscópico y su volumen específico es probablemente constante, las cantidades del ingrediente activo son fáciles de controlar. Por lo tanto, un ingrediente de cristal activo es preferible para un medicamento oral sólido, siempre que los cristales no tengan problemas acerca de su solubilidad. Además, algunos compuestos pueden tener formas plurales de cristales, es decir, polimorfismo. Cada forma de cristal puede mostrar una solubilidad o estabilidad diferente, y las diferencias pueden afectar la higroscopicidad o las fármacodinám ¡cas. Por lo tanto, en el caso de que exista el polimorfismo en un ingrediente activo utilizado para los medicamentos, se requiere la confirmación de las características de su polimorfismo utilizado para el medicamento.

Los inventores actuales han investigado profundamente el polimorfismo del KMD-3213, el cual es el más útil para el tratamiento de la disuria entre los compuestos de indolina descritos en la Literatura 1 anterior. Como resultado, los inventores han descubierto que existen por lo menos tres formas de cristal y una de ellas es preferible para utilizarla para un medicamento oral sólido. Es decir, el KMD-3213 tiene por lo menos tres formas de cristal mostradas por los patrones de difracción de polvo de rayos-X, de las figuras de la 1 a la 3. En concreto, los presentes inventores han descubierto que existen tres formas de cristal, (1) un cristal caracterizado por los picos principales de 5.5° ± 0.2°, 6.1° ± 0.2°, 9.8° ± 0.2°, 11.1° ± 0.2°, 12.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2° y 20.0° ± 0.2° como 2T (al que en lo sucesivo nos referimos como un cristal de la forma a); (2) un cristal caracterizado por picos principales de 7.0° ± 0.2°, 12.5° ± 0.2°, 18.5° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2° y 21.1° ± 0.2° como 2T (al que nos referimos en lo sucesivo como la forma de cristal ß); y (3) un cristal caracterizado por picos principales de 6.0° ± 0.2°, 10.6° ± 0.2°, 12.6° ± 0.2°, 17.1° ± 0.2°, 17.9° + 0.2°, 20.7° ± 0.2° y 23.7° + 0.2° como 2T (al que nos referimos en lo sucesivo como la forma de cristal ?). Estas formas de cristal pueden ser preparadas de la siguiente manera. La forma de cristal a puede ser preparada disolviendo los cristales crudos del mismo en una cantidad apropiada de acetato de etilo, formato de etilo, acetona, metil etil cetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano o un solvente mezclado de acetona y acetonitrilo (1:1), y así sucesivamente, y preferentemente acetato de etilo bajo calentamiento, permitiendo que permanezca a la temperatura ambiente, y haciendo gradualmente los precipitados del cristal. La forma de cristal ß puede ser preparada disolviendo los cristales crudos del mismo en una cantidad apropiada de metanol bajo calentamiento, agregando petróleo como el solvente pobre, agitando la mezcla vigorosamente y haciendo los precipitados del cristal forzadamente y rápidamente. La forma ß del cristal también puede ser preparada disolviendo el cristal crudo del mismo en etanol o 1-propanol, y enfriándolo rápidamente. La forma de cristal ? puede ser preparada disolviendo el cristal crudo del mismo en una cantidad apropiada de tolueno, un solvente mezclado de acetonitrilo y tolueno (1:4) o un solvente mezclado de acetato de etilo y tolueno (1:19), preferentemente tolueno bajo calentamiento, permitiendo que permanezca a la temperatura ambiente y haciendo gradualmente los precipitados del cristal. La forma de cristal ? también puede ser preparada disolviendo el cristal crudo del mismo en 2-propanol, y agregando una cantidad apropiada de tolueno al mismo para precipitar un cristal.

Se midió la estabilidad y la higroscopicidad de cada una de las formas de cristal preparadas tal y como se indicó anteriormente. Como resultado, se confirmó que las higroscopicidades de estas tres formas de cristal son mejores que las de una forma amorfa obtenida disolviendo los cristales en dioxano y congelándolos y secando la solución y que existe poca diferencia entre ellos. Además, también se confirmó que las estabilidades de estas tres formas de cristal no hacen mucha diferencia, y sin embargo, la forma de cristal a es de apariencia blanca casi sin coloración y la más estable. Por consiguiente, los inventores actuales descubrieron que la forma de cristal a es la mejor para el cristal para un medicamento oral sólido en lo que respecta a la estabilidad y la higroscopicidad. Además, entre las formas de cristal del KMD-3213 anterior, la forma de cristal ß tiene un problema de manufactura en la preparación industrial, ya que es preparado agregando un solvente pobre en la solución caliente para formar los precipitados de cristal de una manera forzada y repentina, tal y como se describió anteriormente. Además, los aparatos para la preparación industrial llegan a ser grandes, y puede ser difícil obtener una calidad constante del cristal. En el caso de que la forma de cristal ß sea preparada disolviéndola en etanol o 1-propanol y el enfriamiento rápido, existe otro problema de que los rendimientos y la pureza tienden a ser irregulares debido a que las formas diferentes de cristales son fáciles de mezclar entre ellas, dependiendo de la velocidad de enfriamiento, la temperatura, el grado de agitación y similares. La forma de cristal ? es preparada mediante el enfriamiento de una solución caliente, permitiendo que el cristal se precipite gradualmente y sin forzarlo, de acuerdo con el método usual de recristalización, de modo que el aparato industrial puede ser pequeño y es fácil de preparar un cristal uniforme controlando la cantidad de solvente, la temperatura de calentamiento, la temperatura de enfriamiento, la velocidad de enfriamiento y similares. Por lo tanto, no existe problema en la preparación industrial. Sin embargo, el solvente de recristalización de esta forma ? de cristal es tolueno o un solvente mezclado que comprende principalmente tolueno. Por consiguiente, la forma de cristal ? tiene el inconveniente de que tiene muchos problemas para la eliminación del solvente, y es comparativamente difícil para remover completamente el solvente residual, debido al punto de ebullición alto del tolueno. Ha sido determinado un límite superior de la cantidad para el solvente residual en un material crudo para un medicamento, dependiendo del tipo de solvente. Se requiere que la cantidad de tolueno sea más de 890 ppm. Por esa razón, la forma de cristal ? tiene un problema en este punto.

Por otra parte, la forma de cristal <x no tiene problemas con respecto a la preparación industrial como la forma de cristal ß, y puede ser preparada fácilmente de manera regular y en escala grande, además, sin el problema del solvente residual como la forma de cristal ?. Por esa razón, la forma de cristal a es la más preferible para el medicamento oral sólido en los puntos de preparación industrial y de calidad. Por consiguiente, se pueden preparar medicamentos orales sólidos estables con alta calidad para el tratamiento de la disuria, los cuales contienen como ingrediente activo en un contenido constante a bajo precio y utilizando el KMD-3213 en la forma de cristal a como el ingrediente activo. Tal y como se describió anteriormente, las higroscopicidades y las estabilidades de las formas de cristal ß y ? del KMD-3213, son casi las mismas que las de la forma de cristal a. La forma de cristal ß, la forma de cristal ? o su mezcla pueden ser utilizadas juntas para un medicamento oral sólido de la presente invención como ingredientes activos, si su calidad, incluyendo el solvente residual, se encuentra en un rango aceptable. En dicho caso, no es problema que el medicamento oral sólido para el tratamiento de la disuria de la presente invención contenga otras formas de cristal diferentes a la forma de cristal a como ingredientes activos, y una mezcla de la forma de cristal a y las otras formas de cristal puede ser utilizada como ingrediente activo para el medicamento oral sólido de la presente invención. Los medicamentos orales sólidos de la presente invención pueden ser preparados mediante procedimientos farmacéuticos convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar cápsulas mezclando la forma de cristal a del KMD-3213 o una mezcla de la forma de cristal a y las otras formas de cristal, y excipientes tales como D-manitol o lactosa en agua, amasando la mezcla, colándola y secándola para producir granulos, y mezclado los gránulos con lubricantes tales como estearato de magnesio, y llenando una cápsula apropiada con la mezcla resultante. Las tabletas pueden ser preparadas produciendo gránulos de acuerdo con un método similar al de las cápsulas anteriores, mezclando lubricantes, tales como estearato de magnesio en los gránulos, formando la mezcla en tabletas mediante el procedimiento convencional, y recubriéndolas con un material de recubrimiento apropiado. Debido a que el KMD-3213 representado por la fórmula (I) anterior en la presente invención no es estable relativamente para la luz, el contenido de los ingredientes activos disminuye, dependiendo de las condiciones de conservación con el paso del tiempo. Por lo tanto, en lo que respecta a las cápsulas o tabletas, se prefieren las cápsulas llenadas utilizando una cápsula de protección a la luz, o tabletas recubiertas con un material de recubrimiento con un efecto protector de la luz. Como ejemplos de las cápsulas de protección de la luz o el material de recubrimiento con un efecto de protección de la luz, se prefiere más una cápsula que contiene óxido de titanio o un material de recubrimiento que contiene óxido de titanio. Hasta el momento, en lo que respecta al compuesto indolina representado por la fórmula (I) anterior o su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo el mismo, estas formas de dosificación general han sido ejemplificadas y estas composiciones son solamente descritas como que se pueden producir de acuerdo a métodos generales o conocidos, por ejemplo, en la Literatura 1 ó 2 anterior. Tal y como se describió anteriormente, no ha sido investigado por completo el polimorfismo del cristal de KMD-3213 representado por la fórmula (I) anterior, el cual está comprendido como ingrediente activo en el medicamento oral sólido de la presente invención, y por lo tanto, no existe descripción con respecto a los tipos de formas de cristales que existen, la forma para prepararlos y las propiedades que ellos tienen. Además, los medicamentos orales sólidos que comprenden como ingrediente activo cada forma de cristal del compuesto indolina representado por la fórmula (I) anterior, de la presente invención, no ha sido reportados ni sugeridos en absoluto. El KMD-3213 representado por la fórmula (I) anterior, el cual es comprendido como ingrediente activo en el medicamento oral sólido de la presente invención, es un compuesto conocido y, por ejemplo, puede ser preparado mediante el procedimiento descrito en la Literatura 1 anterior. El KMD-3213 representado por la fórmula (I) anterior en la presente invención, ejerce un efecto de bloqueo del arAR con menos efecto en la presión sanguínea por hipertrofia de la próstata, etc. También se espera que el KMD-3213 representado por la fórmula (I) anterior pueda ser utilizado en la presente invención como agente para la disuria asociada con la obstrucción organizada de la uretra, excepto para la hipertrofia de la próstata, tal como la estrechez de la uretra, cálculos de la uretra y cáncer de próstata, la disuria asociada con la enfermedad de los nervios del control urinario y la disuria asociada con la obstrucción funcional de la uretra, la cual no está incluida en cualquier disuria, tal y como nos referimos anteriormente, tal como la esclerosis del cuello de la vejiga, prostatitis crónica, y vejiga inestable, etc. La disuria asociada con la enfermedad de los nervios del control urinario significa una disuria ocasionada por la enfermedad de los nervios de control en la uretra o la vejiga, por ejemplo, la encefalopatía, tal como una enfermedad de los vasos sanguíneos cerebrales y un tumor cerebral, una enfermedad de la columna dorsal, tal como una lesión de la columna dorsal, y una enfermedad de los nervios periféricos tal como diabetes, y estenosis de la espina en la región lumbar. Estas enfermedades pueden ocurrir, tanto en hombres como en mujeres, y generalmente son denominadas como vejiga neurogénica. La disuria asociada con la obstrucción funcional de la uretra que no acompaña la enfermedad organizada de la uretra y la enfermedad de los nervios del control urinario, significa una disuria ocasionada por la dificultad para orinar, el bloqueo del cuello de la vejiga, el síndrome de la uretra, insuficiencia de cooperación del músculo del espíncter-músculo detrusor, la cistitis crónica, la prostatodinia, el síndrome de Hinman, el síndrome de Fowler, la disuria psicogénica, la disuria inducida por fármacos, el envejecimiento y similares, además de la esclerosis del cuello de la vejiga, la prostatitis crónica y la vejiga inestable. Estas enfermedades generalmente son denominadas como enfermedades del aparato urinario inferior. Como los medicamentos de la presente invención tienen una precisión alta del contenido de un ingrediente activo y buenas propiedades de elución, ellos pueden exhibir de manera efectiva la acción del KMD-3213 representado por la fórmula (I) anterior en la presente invención. Por consiguiente, los medicamentos de la presente invención son extremadamente útiles como agentes para el tratamiento de la disuria asociada con la obstrucción organizada de la uretra, tal como la hipertrofia de la próstata, estrechez de la uretra, cálculos de la uretra y cáncer de próstata; la disuria ocasionada por la enfermedad de los medios de control urinario, es decir, vejiga neurogénica; y la disuria ocasionada por la obstrucción funcional de la uretra, es decir, enfermedades del aparato urinario bajo. En el caso de utilizar el medicamento anterior de la presente invención para un tratamiento médico práctico, la dosificación del ingrediente activo es determinada de manera correcta dependiendo del sexo, edad y el peso corporal del paciente individual, la condición que va a ser tratada y similares, la cual es de aproximadamente dentro de un rango de 1 a 50 mg, preferentemente de 4 a 20 mg por día por adulto humano. Los medicamentos de la presente invención también pueden ser utilizados en combinación con un medicamento que comprende como ingrediente activo por lo menos un miembro seleccionado del grupo de un agente de bloqueo del a,i-AR excepto el KMD-3213, un agente anticolinérgico, un agente anti-inflamatorio y un agente anti-bacteriano.

Los medicamentos de la presente invención también pueden ser utilizados en combinación con un medicamento que comprende como ingrediente activo por lo menos un miembro seleccionado del grupo de un agente de bloqueo del -?-AR excepto el K D-3213, un agente anticolinérgico, un inhibidor de reductasa 5a, un agente de hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de colinesterasa, un agente anti-inflamatorio y un agente antibacteriano. En la presente invención, un medicamento para el tratamiento de la disuria, el cual comprende la combinación de un medicamento que comprende como ingrediente activo un cristal para un medicamento oral sólido de KMD-3213 con un medicamento que comprende al menos de un miembro seleccionado de un grupo de un agente de bloqueo del cti-AR excepto el KMD-3213, un agente anticolinérgico, un inhibidor de reductasa 5a, un agente de hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de colinesterasa, un agente antiinflamatorio y un agente antibacteriano significa un medicamento que comprende como ingrediente activo el KMD-3213, el cual es producido para que se pueda utilizar en combinación con el medicamento que comprende por lo menos un miembro seleccionado de un grupo de un agente de bloqueo del arAR excepto el KMD-3213, un agente anticolinérgico, un inhibidor de reductasa 5a, un agente de hormona sexual, un agente anti-ansiedad , un agente colinérgico, un inhibidor de colinesterasa , un agente antiinflamatorio y un agente antibacteriano, y un equipo farmacéutico compuesto de la combinación. En estas situaciones, el contenido de KMD-3213 representado por la fórmula (I) anterior, y el contenido de un agente de bloqueo del arAR excepto el KMD-3213, representado por la fórmula (I) anterior, un agente anticolinérgico, un inhibidor de reductasa 5a, un agente de hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de colinesterasa, un agente antiinflamatorio y un agente antibacteriano puede ser reducido de manera adecuada. EJEMPLOS La presente invención es ilustrada adicionalmente con mayor detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos Comparativos. Ejemplo 1 Preparación de la forma de cristal a A 1 g de cristales crudos de KMD-3213 se le agregaron 3 mL de acetato de etilo y la mezcla fue calentada para disolverla. Después de que los materiales insolubles fueron filtrados, se permitió que el filtrado permaneciera a temperatura ambiente. A la terminación de la precipitación de los cristales resultantes, se le agregaron a los mismos 10 mL de acetato de etilo. Los cristales resultantes fueron recolectados mediante filtración, y secados a una temperatura de 50°C durante 16 horas al vacío para producir 930 mg de la forma de cristal a. Ejemplo 2 Preparación de la forma de cristal ß A 1 g de cristales crudos de KMD-3213 se le agregaron 0.4 mL de metanol, y la mezcla fue calentada para disolverla. Después de que fueron filtrados los materiales insolubles, se le agregaron a la mezcla 20 mL de éter de petróleo y se agitó vigorosamente. Los cristales resultantes fueron recolectados mediante filtración, y secados a una temperatura de 50°C durante 16 horas al vacío para producir 930 mg de cristales de la forma de cristal ß. Ejemplo 3 Preparación de la forma de cristal ? A 1 g de cristales crudos de KMD-3213 se le agregaron 4 mL de tolueno, y la mezcla fue calentada para disolverla. Después de que se filtraron los materiales insolubles, se permitió que el filtrado permaneciera a temperatura ambiente. Después de la terminación de la precipitación de los cristales resultantes, se le agregaron a los mismos 10 mL de tolueno.

Los cristales resultantes fueron recolectados mediante filtración, y secados a una temperatura de 50°C durante 16 horas al vacío para producir 970 mg de la forma de cristal y.

Ejemplo de Prueba 1 Prueba de Estabilidad Se determino la apariencia y pureza de cada cristal obtenido en los ejemplos del 1 al 3, y un amorfo obtenido mediante secado por congelación de una solución de KMD- 3213 en dioxano, después de permitirle permanecer bajo las siguientes condiciones. En lo que respecta a la apariencia, se determinó por el color y las propiedades a simple vista. La pureza fue determinada mediante el método del porcentaje integral con cromatografía líquida. Condiciones de almacenamiento: Condición 1: Permitiendo que permaneciera a una temperatura de 40°C en un aparato de temperatura constante durante 28 días. Condición 2: Permitiendo que permaneciera a una temperatura de 60°C en un aparato de temperatura constante durante 28 días. Condición 3: Permitiendo que permaneciera a una temperatura de 80°C en un aparato de temperatura constante durante 25 días. Condición 4: Permitiendo que permaneciera a una temperatura de 40°C, y una humedad relativa del 75% en el aparato de temperatura constante durante 28 días. Condiciones de cromatografía líquida: Detector: espectrofotómetro de absorción ultravioleta (longitud de onda: 225 nm) Columna: Intertsil ODS-3 (GL Science, 5pm, 4.6 mn x 25 cm). Temperatura de la Columna, aproximadamente 25°C. Fase móvil: A 3.9 g de fosfato de dihidrógeno de sodio se le agregaron exactamente 2.5 ml_ de solución diluida de ácido fosfórico (1 20), y se le agregó exactamente agua para formar 1000 ml_ de una solución. Una solución mezclada de 5:2 de la solución resultante y acetonitrilo. Rango de flujo: 1.0 mL/min Como se muestra el resultado en la tabla 1, la forma de cristal a fue extremadamente estable con respecto a la pureza y a la apariencia.

[Tabla 1] Prueba de absorción de humedad De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 1, se utilizaron para la prueba los cristales obtenidos en los ejemplos del 1 al 3 y el amorfo. Se pesó aproximadamente 1g de la sustancia de prueba de manera exacta y se puso dentro de un vial de muestra. Después de se permitió que la sustancia de prueba permaneciera en una temperatura de abertura constante y un dispositivo de humedad bajo las siguientes condiciones, sus diferencias de pesos fueron medidas. Condiciones de almacenamiento: Condición 1: Permitiendo que reposara a una temperatura de 25°C y 60°C de humedad relativa en el aparato de temperatura y humedad constantes durante 3 días.

Condición 2: Permitiendo que permaneciera a una temperatura de 40°C y 75% de humedad relativa en el aparato de temperatura y humedad constantes durante 3 días. Como se muestra en el resultado de la tabla 2, las formas de cristal a, ß y ? mostraron propiedades de absorción escasa de la humedad, y fueron estables comparados con el amorfo. [Tabla 2] Ejemplo 4 Cápsulas 1 Prescripción : Forma de cristal a de KMD-3213 2.0 g D- anitol 134.4 g Almidón parcialmente alfa (PCS) 26.0 g Almidón parcialmente alfa (Almidón 1500) 9.0 g Estearato de magnesio 1.8 g Sulfato laurilo de sodio 0.2 g De acuerdo con la prescripción anterior, se formularon 1000 cápsulas con un contenido de 2.0 mg de KMD-3213 en una cápsula, mediante un método convencional.

Ejemplo 5 Cápsulas 2 Prescripción: Forma de cristal a de KMD-3213 2.0 g D-Manitol 134.4 g Almidón parcialmente alfa (PCS) 26.0 g Almidón parcialmente alfa (Almidón 1500) 9.0 g Estearato de magnesio 1.8 g Sulfato laurilo de sodio 0.5 g De acuerdo con la prescripción anterior, se formularon 1000 cápsulas con un contenido de 2.0 mg de KMD-3213 en una cápsula, mediante el método convencional.

Ejemplo 6 Cápsulas 3 Prescripción: Forma de cristal a de KMD-3213 2.0 g D-Manitol 134.4 g Almidón parcialmente alfa (PCS) 26.0 g Almidón parcialmente alfa (Almidón 1500) 9.0 g Estearato de magnesio 0.9 g Sulfato laurilo de sodio 1.8 g De acuerdo con la prescripción anterior, se formularon 1000 cápsulas con un contenido de 2.0 mg de KMD-3213 en una cápsula, mediante el método convencional.

Ejemplo 7 Cápsulas 4 Prescripción: Forma de cristal a de KMD-3213 2.0 g D-Manitol 134.4 g Almidón parcialmente alfa (PCS) 26.0 g Almidón parcialmente alfa (Almidón 1500) 9.0 g Estearato de magnesio 1.8 g Sulfato laurilo de sodio 1.8 g De acuerdo con la prescripción anterior, se formularon 1000 cápsulas con un contenido de 2.0 mg de KMD-3213 en una cápsula, mediante el método convencional.

Ejemplo 8 Cápsulas 5 Prescripción: Forma de cristal a de KMD-3213 D-Manitol 132.4 g Almidón parcialmente alfa (PCS) 26.0 g Almidón parcialmente alfa (Almidón 1500) 9.0 g Estearato de magnesio 1.8 g Sulfato laurilo de sodio 1.8 g De acuerdo con la prescripción anterior, se formularon 1000 cápsulas con un contenido de 4.0 mg de KMD-3213 en una cápsula, mediante el método convencional.

Ejemplo 9 Tabletas: Prescripción: Forma de cristal a de KMD-3213 4.0 g D-Manitol 117.0 g Almidón de maíz 7.0 g L-HPC 7.0 g HPC-SL 4.0 g Estearato de magnesio 1.0 g De acuerdo con la prescripción anterior, se formularon 1000 tabletas con un contenido de 4.0 mg de KMD-3213 en una tableta, mediante el método convencional. APLICABILIDAD INDUSTRIAL En la presente invención la forma de cristal a, ß y ? de KMD-3213 representado por la fórmula anterior (I), muestra propiedades de absorción escasa de la humedad y estabilidad. Debido a que la forma de cristal a es muy estable y no tiene problema con respecto a la preparación industrial puede ser preparada regularmente, fácilmente en una escala grande, y la forma de cristal a es la forma de cristal más preferida para el medicamento oral sólido. Además, la forma de cristal a, ß y ? muestra casi la misma higroscopocidad equilibrada y la estabilidad para disminuir la pureza que no es la estabilidad de apariencia, de modo que la mezcla de la forma de cristal a y las otras formas de cristal pueden ser utilizadas para la preparación del medicamento oral sólido de la presente invención como ingredientes activos. Por consiguiente, el medicamento oral sólido para el tratamiento de la disuria puede ser preparado con un contenido de la forma de cristal a o la mezcla de la forma de cristal a y otras formas de cristal como ingredientes activos. Especialmente, el medicamento oral sólido de la presente invención que contiene la forma de cristal a como ingrediente activo, muestra el contenido del ingrediente activo de manera regular, una buena estabilidad y poca disminución del contenido en la conservación, y es un medicamento oral sólido extremadamente superior para el tratamiento de la disuria.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1.- Una forma de cristal para un medicamento oral sólido de un compuesto indolina representado por la fórmula: el cual muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X caracterizado por los picos principales de 5.5° ± 0.2°, 6.1° ± 0.2°, 9.8° ± 0.2°, 11.1° ± 0.2°, 12.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2° y 20.0° ± 0.2° como 2T.
2. 2. - Un medicamento oral sólido para el tratamiento de la disuria que comprende como ingrediente activo el cristal tal y como se describe en la reivindicación 1.
3. 3. - Un medicamento tal y como se describe en la reivindicación 2, el cual comprende como ingredientes activos adicionales por lo menos otro miembro seleccionado de un grupo de un agente de bloqueo del adrenoreceptor-a excepto por el compuesto indolina representado por la fórmula: un agente anticolinérgico, un inhibidor de reductasa 5a un agente de hormona sexual, un agente anti-ansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de colinesterasa, un agente anti-inflamatorio, y un agente antibacteriano.
4. 4.- Un medicamento tal y como se describe en la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la forma de dosificación son cápsulas o tabletas.
5. 5. - Un medicamento tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque las cápsulas son llenadas en una cápsula de protección a la luz, y las tabletas son recubiertas con un material de recubrimiento con un efecto de protección de la luz.
6. 6. - Un medicamento tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque la cápsula de protección de la luz son cápsulas que contienen óxido de titanio.
7. 7. - El medicamento tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el material de recubrimiento con un efecto de protección a la luz es un material de recubrimiento que contiene óxido de titanio.
8. 8.- Un medicamento para el tratamiento de la disuria el cual comprende la combinación de un medicamento tal y como se describe en la reivindicación 2, con un medicamento que comprende como ingrediente activo por lo menos un miembro seleccionado de un grupo de un agente de bloqueo del un adreno-receptor a-?, excepto por el compuesto indolina representado por la fórmula: un agente anticolinérgico, un inhibidor de reductasa 5a, un agente de hormona sexual, un agente anti-ansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de colinesterasa, un agente anti-inflamatorio y un agente antibacteriano.
9. 9. - Un medicamento tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 8, caracterizado porque la disuria está asociada con la obstrucción organizada de la uretra, disuria asociada con un padecimiento del control de los nervios urinarios o disuria asociada con una obstrucción funcional de la uretra.
10. 10. - Un medicamento tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 8, caracterizado porque la disuria es ocasionada por la hipertrofia de la próstata, estrechez de la uretra, cálculos en la uretra, cáncer de próstata, la vesícula neurogénica, o padecimientos del aparato urinario inferior.