CN112745323B - 枸橼酸爱地那非晶型h及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及枸橼酸爱地那非晶型H及其制备方法和用途。所述枸橼酸爱地那非晶型H使用Cu‑Kα辐射，以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、16.80、17.12、19.42、21.90、22.90、24.82处有特征峰；其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。所述枸橼酸爱地那非晶型H具有较高的稳定性和溶出速率；所述晶型H还具有较高的纯度，杂质含量低。所述枸橼酸爱地那非晶型H的制备方法可以进一步提高晶型H的纯度，降低杂质含量。

Description

枸橼酸爱地那非晶型H及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及枸橼酸爱地那非晶型H及其制备方法和用途。
背景技术
枸橼酸爱地那非(Aildenafil citrate)，化学名：1-〔3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基〕-顺式-3,5-二甲基哌嗪枸橼酸盐(C23H32N6O4S·C6H8O7)。枸橼酸爱地那非是枸橼酸西地那非的新型衍生物，是一种5型磷酸二酯酶(Phosphodieseterase 5，PDE5)抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。中国专利申请CN1393444A公开了爱地那非及其制备方法。枸橼酸爱地那非存在着多晶现象。目前，已公开了枸橼酸爱地那非的七种晶型：CN101671337A、CN101671339A、CN101691372A、CN101671338A、 CN101698668A、CN101830903A、CN107602571A。
存在着如此多晶态形式的化合物，给适合药用制剂可以使用的晶型选择带来了很大的困难。对比研究发现，现有技术公开的枸橼酸爱地那非的产品纯度及其晶型的稳定性仍有待于进一步改善；现有技术公开的枸橼酸爱地那非及其晶型的溶出性能存在较大区别，而此性能会影响到此药物在体内的吸收。
发明内容
本发明人在研究制备枸橼酸爱地那非的合成工艺过程中，发现最终产品的纯度比较低，特别是对一些在合成过程中产生的工艺杂质(有些还是基因毒性的杂质)，非常难以去除。对于内控标准中要求控制的多个杂质，特别是基因毒性杂质:4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(见式1，C8H14N4O，分子量182.22， CAS：139756-02-8，本文简称为杂质M)难以去除。
式1
Figure BDA0002876666640000021
针对以上问题，本发明人对枸橼酸爱地那非的重结晶工艺进入了深入的探索性研究，开发出了较为理想的结晶制备工艺，同时本发明的发明人在研究过程中意外的获得了完全不同以上已经公开的七种晶型的枸橼酸爱地那非的新晶型，鉴于这是第八种晶型，故将此新晶型命名为枸橼酸爱地那非晶型H。令人惊奇的发现本发明的晶型H在稳定性和溶出速率方面比其他的晶型都较为理想。
本发明提供枸橼酸爱地那非的晶型H，所述枸橼酸爱地那非的晶型H具有较高的稳定性和溶出速率；所述晶型H还具有较高的纯度，杂质含量低。
根据本发明，所述枸橼酸爱地那非的晶型H使用Cu-Kα辐射，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、16.80、 17.12、19.42、21.90、22.90、24.82处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
根据本发明，所述枸橼酸爱地那非的晶型H使用Cu-Kα辐射，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、15.52、 16.80、17.12、18.82、19.42、21.90、22.90、24.60、24.82、37.28处有特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
根据本发明，所述枸橼酸爱地那非的晶型H使用Cu-Kα辐射，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射峰如表1所示，误差范围±0.20°：
表1
Figure BDA0002876666640000022
Figure BDA0002876666640000031
根据本发明，所述枸橼酸爱地那非的晶型H具有基本如图1所示的粉末X 射线衍射图。
根据本发明，所述枸橼酸爱地那非的晶型H的差示扫描量热分析图谱的DSC 曲线在215±3℃处有吸热峰。
根据本发明，所述枸橼酸爱地那非的晶型H具有基本如图2所示的DSC图。
本发明所述枸橼酸爱地那非的结构式如下：
Figure BDA0002876666640000032
本发明还提供所述枸橼酸爱地那非的晶型H的制备方法，包括：将枸橼酸爱地那非粗品溶解于混合溶剂中进行重结晶；其中，所述混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和无水乙醇或无水甲醇的混合液。
在一些实施例中，所述混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和无水乙醇或无水甲醇的体积比为1:1-10，更优选1:2-8，最优选1:3-6。
在一些实施例中，还包括将重结晶后所得晶体在无水乙醇中进行洗涤的步骤。
在一些实施例中，所述枸橼酸爱地那非晶型H的制备方法，包括如下步骤：
(a)将枸橼酸爱地那非粗品溶解于混合溶剂中，所述混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和无水乙醇或无水甲醇的混合液；
(b)加热至回流，使枸橼酸爱地那非粗品溶解，热过滤；
(c)冷却降温，温度降低至10-50℃，缓慢搅拌析晶；
(d)过滤析出的晶体，所得固体加入到无水乙醇中，室温搅拌；
(e)过滤，真空干燥，得枸橼酸爱地那非的晶型H。
具体的，在上述制备方法中，其中枸橼酸爱地那非粗品(单位为g):混合溶剂 (单位为ml)的比例为1:10-80，优选1:20-60，最优选1:30-40。
具体的，在上述制备方法中，步骤(c)冷却降温的降温速率小于或等于0.2℃ /min。
具体的，在上述制备方法中，步骤(d)中所述固体(单位为g)与无水乙醇的(单位为ml)的比例为1:3-10，优选为1:4-8。
具体地，所述真空干燥的温度为35-40℃。
本发明所述枸橼酸爱地那非粗品可参照CN101671337A公开的方法制备。
本发明还提供一种药物组合物，包含所述枸橼酸爱地那非的晶型H，还包含药学上可用的载体或辅料。
本发明的药用组合物可采用本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。该药用组合物可以用于治疗人的男性勃起功能障碍。
本发明还提供所述的药物组合物的固体制剂形式，例如片剂，颗粒剂，胶囊剂，微囊剂，丸剂，干混悬剂，粉剂。优选地，本发明的制剂，优选为片剂，胶囊剂。
根据本发明实施例，其中每单位制剂中含有本发明晶型H为60mg(以爱地那非计)。
对于固体制剂而言，常规的药用辅料包括填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂等。填充剂包括淀粉，乳糖，甘露醇，微晶纤维素；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素；崩解剂包括交联纤维素钠，交联聚维酮，低取代的羟丙甲基纤维素；润滑剂包括硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇，十二烷基硫酸镁，微粉硅胶，等，药用辅料根据需要，还可加入着色剂和甜味剂等。
优选地，本发明的枸橼酸爱地那非片剂包含有本发明公开的晶型H，乳糖，微晶纤维素，聚维酮K30，交联聚维酮，硬脂酸镁；且该片剂是采用湿法制粒的工艺制备而成。
本发明还提供如上所述的枸橼酸爱地那非的晶型H或上述药物组合物在制备治疗男性勃起功能障碍的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗或预防疾病的方法，包括向受治疗者给予有效量的如上所述的枸橼酸爱地那非的晶型H或所述药物组合物。其中，所述疾病包括男性勃起功能障碍。
术语定义和说明
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明的枸橼酸爱地那非的晶型H以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，其中“±0.20°”为允许的测量误差范围。
本发明的枸橼酸爱地那非的晶型H可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
本发明所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的枸橼酸爱地那非的晶型H制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成多种剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用)。
本发明所用的术语“治疗和/或预防有效量”是引起研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。
当用于上述治疗和/或预防用途时，本发明橼酸爱地那非的晶型H和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明所提供的枸橼酸爱地那非晶型H，具有稳定性高和溶出速率快的优势，制备方法简便，易于操作，用时短，成本低，十分利于工业化大生产，做成制剂后溶出率高，制剂工艺简单的优点。
附图说明
图1为本发明实施例枸橼酸爱地那非晶型H的XRPD图。
图2为本发明实施例枸橼酸爱地那非晶型H的DSC图
具体实施方式
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本发明，本发明的实施例或实验例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
本领域技术人员应当理解的，本发明所列的各种晶型数据，由于受到检测设备及条件等各种因素的影响，同一种晶型所测得的X射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明晶型的X射线粉末衍射图谱中的衍射峰2θ值的实验误差为±0.2。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
以下所用含量的检测方法：
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(月旭4.6*150mm 5μm)；
检测波长：290nm；流速：1.0ml/min；
柱温：25℃；进样量：20μl；
流动相：以0.05mol/L三乙胺磷酸盐溶液(取三乙胺7ml,加水1000ml，用磷酸调节PH至3.0)-甲醇-乙腈(58：25：17)为流动相；
供试品溶液配制：取枸橼酸爱地那非各晶型样品适量，精密称定，以溶剂(流动相A-甲醇-乙腈＝2：1：1)溶解稀释成每1ml含枸橼酸爱地那非20μg，作为供试品溶液；
对照品溶液配制：取枸橼酸爱地那非对照品适量，同供试品溶液同法配制成对照品溶液。
以下所用杂质M的检测方法：
色谱条件：
色谱柱：苯基硅烷键合硅胶为填充剂(月旭4.6*250mm 5μm)
检测波长：240nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
进样量：50μl
流动相：以0.05mol/L三乙胺磷酸盐溶液(取三乙胺溶液7ml，加水1000ml，用磷酸调pH至6.5)(98：2)为流动相A，甲醇-乙腈(6：4)为流动相B，照下表进行线性梯度洗脱；
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.01 50 50
20.00 5 95
28.00 5 95
28.01 50 50
33.00 50 50
杂质对照品溶液配制：取遗传毒性杂质M适量，精密称定，以溶剂(流动相A-甲醇-乙腈＝2:1:1)溶解稀释成每1ml含杂质M对照品0.25μg，作为对照品溶液；
供试品溶液配制：取本品适量，精密称定，以溶剂(流动相A-甲醇-乙腈＝2：1：1)溶解稀释成每1ml含枸橼酸爱地那非10mg的样品溶剂。
以下所用枸橼酸爱地那非粗品，为依照CN101671337A公开的方法制备得到枸橼酸爱地那非粗品，含量为96.76％，其中杂质M的含量为55ppm。
实施例1枸橼酸爱地那非晶型H的制备
将250ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，再加入25.0g枸橼酸爱地那非粗品，搅拌，再加入500ml无水乙醇，升温至回流，热过滤，并补加250ml 无水乙醇，在3小时左右降温至45℃附近，保温搅拌2小时，再缓慢降温至室温，搅拌析晶8h。过滤，所得固体加入到150ml无水乙醇中，室温搅拌2h，过滤，35-40℃真空干燥，得枸橼酸爱地那非晶型H为21.3g，含量为99.83％。
经X-射线粉末衍射检测，其XRPD图谱如图1所示；经DSC分析，其DSC 图谱如图2所示。
实施例2枸橼酸爱地那非晶型H的制备
将250ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，再加入50.0g枸橼酸爱地那非粗品，搅拌，再加入1000ml无水甲醇，升温至回流，热过滤，缓慢降温至室温，搅拌析晶10h。过滤，所得固体加入到150ml无水乙醇中，室温搅拌2h，过滤，35-40℃真空干燥，得枸橼酸爱地那非晶型H为43.8g。其XRPD图谱如图 1所示，含量为99.78％。
实施例3枸橼酸爱地那非晶型H的制备
将100ml的N,N-二甲基乙酰胺加入到反应瓶中，再加入25.0g枸橼酸爱地那非粗品，搅拌，再加入1000ml无水甲醇，升温至回流，热过滤，缓慢降温至室温，搅拌析晶7h。过滤，所得固体加入到100ml无水乙醇中，室温搅拌1h，过滤，35-40℃真空干燥，得枸橼酸爱地那非晶型H 20.7g。其XRPD图谱如图1所示，含量为99.76％。
实施例4枸橼酸爱地那非晶型H的制备
将750ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，再加入50.0g枸橼酸爱地那非粗品，搅拌，再加入1500ml无水乙醇，升温至回流，热过滤，缓慢降温至室温，搅拌析晶8h。过滤，所得固体加入到200ml无水乙醇中，室温搅拌2h，过滤，35-40℃真空干燥，得枸橼酸爱地那非晶型H 44.6g。其XRPD图谱如图1所示，含量为99.82％。
实施例5枸橼酸爱地那非晶型H的制备
将100ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，再加入25.0g枸橼酸爱地那非粗品，搅拌，再加入1400ml无水乙醇，升温至回流，热过滤，缓慢降温至室温，搅拌析晶10h。过滤，所得固体加入到100ml无水乙醇中，室温搅拌2h，过滤，35-40℃真空干燥，得枸橼酸爱地那非晶型H19.7g。其XRPD图谱如图1所示，含量为99.81％。
实施例6枸橼酸爱地那非晶型H的制备
将250ml的N,N-二甲基甲酰胺和250ml无水甲醇加入到反应瓶中，再加入 25.0g枸橼酸爱地那非粗品，搅拌，升温至回流，热过滤，缓慢降温至室温，搅拌析晶10h，过滤，所得固体加入到250ml无水乙醇中，室温搅拌2h，过滤，35-40℃真空干燥，得枸橼酸爱地那非晶型H 20.4g。其XRPD图谱如图1所示，含量为 99.85％。
实施例7含有枸橼酸爱地那非晶型H的片剂的制备
处方组成
原辅料名称 g/1000片
实施例1枸橼酸爱地那非晶型H 84
乳糖 168
微晶纤维素 84
交联聚维酮(内加) 8
交联聚维酮(外加) 8
聚维酮K30 20
70％乙醇 110
硬脂酸镁 4.8
薄膜包衣预混剂 11
纯化水 52
制备工艺：
预混：先将处方量的枸橼酸爱地那非过100目筛，再和处方量的乳糖、交联聚维酮(内加)、微晶纤维素依次投入到湿法制粒机中预混合，搅拌速度：6rps，切割速度：15rps，时间15min；制粒：加入聚维酮K30乙醇溶液进行制粒：搅拌速度：6rps，切割速度：15rps，时间5min；干燥：将湿颗粒进行流化床干燥，进风温度：60℃，进风风量60m3/h，控制颗粒水分＜5.0％；整粒：将干燥颗粒采用摇摆式颗粒机过20目筛整粒；总混：整粒后的颗粒按比例加入交联聚维酮、硬脂酸镁置于三维混合机中，转速：12HZ，混合时间：10min；压片：采用异形冲进行压片，控制硬度12-15kg；包衣:控制包衣增重为1-3％。
对比例1
依照CN101671337A公开的枸橼酸爱地那非晶型A的制备方法，采用和实施例1完全相同的枸橼酸爱地那非粗品原料，其他过程完全重复CN101671337A 制备过程：在1000ml反应瓶中，加入30克枸橼酸爱地那非粗品(含量为96.7％, 其中杂质M的含量为55ppm)、480ml蒸馏水、0.3g活性炭，开动搅拌，加热升温至回流，15分钟后趁热过滤，滤液降至38℃-42℃，保温搅拌60分钟，然后自然降温至室温，20℃-26℃继续搅拌11小时，析出结晶，过滤，室内放置5小时，然后移至真空干燥箱中，真空干燥6小时，即得到上述枸橼酸爱地那非晶型 A，简称为CN101671337晶。
相似的，分别重复CN101671339A、CN101691372A、CN101671338A、 CN101698668A、CN101830903A、CN107602571A的制备过程，分别制得对应的专利晶型，并分别命名为CN101671339晶、CN101691372晶、CN101671338晶、 CN101698668晶、CN101830903晶、CN107602571晶。
对比例2
将实施例7中枸橼酸爱地那非晶型H分别替换为等量的对比例1制备得到的枸橼酸爱地那非七种公开晶型，依照与实施例7相同的片剂制备过程，制得片剂，分别称为CN101671337晶片剂、CN101671339晶片剂、CN101691372晶片剂、 CN101671338晶片剂、CN101698668晶片剂、CN101830903晶片剂、CN107602571 晶片剂。
实验例1遗传毒性杂质测定
采用上文检测方法，分别对实施例1晶型H及对比例1制备得到的 CN101671337晶、CN101671339晶、CN101691372晶、CN101671338晶、 CN101698668晶、CN101830903晶、CN107602571晶的产品进行基因毒杂质M 定量检测，限度以最大日服用量60mg/d，遗传毒性杂质按照1.5μg/d服用限度计算，即按照按照60mg/d÷1.5μg/d＝25ppm质量研究，内控按照5ppm质控。
杂质检测结果：
Figure BDA0002876666640000101
Figure BDA0002876666640000111
试验结果显示，实施例1晶型H在基因毒杂质的控制上优于其他晶型样品。
实验例2稳定性考察
分别将对比例1所得到的枸橼酸爱地那非晶型CN101671337晶、 CN101671339晶、CN101691372晶、CN101671338晶、CN101698668晶、 CN101830903晶、CN107602571晶与实施例1制备的枸橼酸爱地那非晶型H在恒温恒湿箱中进行6个月的加速稳定性试验。试验条件：温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％(RH)，分别于0、1、2、3、6个月取样，进行含量检测，对比6 个月后的稳定性。检测结果结果见下表：
样品 0月含量(％) 6月含量(％)
CN101671337晶 99.81 93.76
CN101671339晶 99.74 92.06
CN101691372晶 99.78 92.25
CN101671338晶 99.77 92.58
CN101698668晶 99.76 92.93
CN101830903晶 99.72 90.87
CN107602571晶 99.68 90.38
实施例1晶型H 99.83 98.12
由上表结果可知，枸橼酸爱地那非晶型H的稳定性强于枸橼酸爱地那非其他已经公开的七种晶型，特别是在高温、高湿条件下，橼酸爱地那非晶型H的稳定性有了较明显的提高，橼酸爱地那非晶型H的物理稳定性优于已经公开的七种晶型。
实验例3溶出速率评价
溶出方法：中国药典2015年版通则0931第二法桨法
转速：60转
介质温度：37±0.5℃
介质体积：1000ml
测定方法：紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版通则0401)，测定波长292nm。
计算方法：外标法
对照溶液配制方法：取枸橼酸爱地那非对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释至每1ml约含爱地那非17μg的溶液，作为对照品溶液。
分别取对比例2制得的对比制剂CN101671337晶片剂、CN101671339晶片剂、CN101691372晶片剂、CN101671338晶片剂、CN101698668晶片剂、 CN101830903晶片剂、CN107602571晶片剂和实施例7制得的枸橼酸爱地那非晶型H的片剂，每批12片，以水作为溶出介质，按照上述溶出及测定方法进行试验。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min取溶液10ml并补液，滤过，精密量取滤液适量，加溶出介质水稀释后，测定吸光度，根据吸光度来计算溶出度，结果如下表所示：
Figure BDA0002876666640000121
Figure BDA0002876666640000131
由上表结果不难看出，橼酸爱地那非晶型H片剂的溶出速率要大于对比例2 中制得的其他七种制剂CN101671337晶片剂、CN101671339晶片剂、 CN101691372晶片剂、CN101671338晶片剂、CN101698668晶片剂、CN101830903 晶片剂、CN107602571晶片剂的溶出速率，本发明采用橼酸爱地那非晶型H制成的片剂与其他七种已经公开的晶型制成的片剂相比，溶出性能更加出色。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (14)

1.一种枸橼酸爱地那非的晶型H，其特征在于，所述晶型H使用Cu-Kα辐射，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、16.80、17.12、19.42、21.90、22.90、24.82处有特征峰；其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
2.根据权利要求1所述枸橼酸爱地那非的晶型H，其特征在于，所述枸橼酸爱地那非的晶型H使用Cu-Kα辐射，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、15.52、16.80、17.12、18.82、19.42、21.90、22.90、24.60、24.82、37.28处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
3.根据权利要求1或2所述枸橼酸爱地那非的晶型H，其特征在于，所述枸橼酸爱地那非的晶型H具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图。
4.根据权利要求1或2所述枸橼酸爱地那非的晶型H，其特征在于，其差示扫描量热分析图谱的DSC曲线在215±3℃处有吸热峰。
5.权利要求1-4任一项所述枸橼酸爱地那非的晶型H的制备方法，其特征在于，包括：将枸橼酸爱地那非粗品溶解于混合溶剂中进行重结晶；其中，所述混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和无水乙醇或无水甲醇的混合液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和无水乙醇或无水甲醇的体积比为1:1-10。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和无水乙醇或无水甲醇的体积比为1:2-8。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和无水乙醇或无水甲醇的体积比为1:3-6。
9.根据权利要求5-8任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括将重结晶后所得晶体在无水乙醇中进行洗涤的步骤。
10.根据权利要求5-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(a)将枸橼酸爱地那非粗品溶解于混合溶剂中，所述混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和无水乙醇或无水甲醇的混合液；
(b)加热至回流，使枸橼酸爱地那非粗品溶解，热过滤；
(c)冷却降温，温度降低至10-50℃，缓慢搅拌析晶；
(d)过滤析出的晶体，所得固体加入到无水乙醇中，室温搅拌；
(e)过滤，真空干燥，得枸橼酸爱地那非的晶型H。
11.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任一项所述枸橼酸爱地那非的晶型H，还包含药学上可用的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体制剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述固体制剂为片剂或胶囊剂；以爱地那非计，其中每单位制剂中含有所述晶型H为60mg。
14.权利要求1-4任一项所述枸橼酸爱地那非的晶型H或权利要求11-13任一项所述的药物组合物在制备治疗男性勃起功能障碍的药物中的用途。
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