CN114478542B - 一种化合物晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

一种化合物晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了枸橼酸爱地那非的晶型M，所述晶型M的X‑射线粉末衍射图谱包括3个及3个以上选自下组的2θ值：7.1±0.2°、7.6±0.2°、8.7±0.2°、9.3±0.2°、9.9±0.2°、10.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、26.8±0.2°、29.0±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、33.8±0.2°。本发明的化合物的质量优良，重现性好，制备方法简便，适合大规模生产。

Description

一种化合物晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一种化合物晶型及其制备方法和应用。
背景技术
阴茎勃起功能障碍(erectile dysfunction ED)是常见的疾病。据统计，其发病率在40岁以上的男子中占1.9％，随着年龄的增长，其发病率增加，65岁以上的男人则达到65％。全世界患有ED的人数不断增加，预计到2025年可达到3.22亿人。
枸橼酸爱地那非(Aildenafil citrate)：1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪枸橼酸盐，分子式：C23H32N6O4S·C6H8O7，分子量：680.73。爱地那非是一种5型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase Type5Inhibitors，PDE5)抑制剂，可用于治疗男性勃起功能障碍。
由于药物的不同晶型可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。
因此，有必要开发性能更优异的化合物晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的性能更好的枸橼酸爱地那非化合物的晶型。
有鉴于此，本发明提出了一种枸橼酸爱地那非的晶型M，
所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱包括3个及3个以上(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个)选自下组的2θ值：
7.1±0.2°、7.6±0.2°、8.7±0.2°、9.3±0.2°、9.9±0.2°、10.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、26.8±0.2°、29.0±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、33.8±0.2°。
进一步地，所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱包括选自下组的2θ值：
7.1±0.2°、7.6±0.2°、8.7±0.2°、9.3±0.2°、9.9±0.2°、10.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、26.8±0.2°、29.0±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、33.8±0.2°。
进一步地，前述2θ值位置峰对应的相对强度为：
进一步地，前述2θ值位置峰对应的相对强度为：
进一步地，所述晶型M具有基本如图1所示的XRPD图，或所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱在基本如表1所示；2θ值处特征峰每个峰的2θ值可选地具有±0.2°的误差幅度，或优选具有±0.1°的误差幅度。
进一步地，所述晶型M的DSC图在峰值(peak)为220±5℃(或±3℃，或±1℃)处具有特征吸收峰。
进一步地，所述晶型M具有基本如图2所示的DSC图。
本发明还提供一种晶体组合物，所述晶体组合物包含如前任一所述的晶型M。
在另一优选例中，以所述晶体组合物的总重量计，晶型M的重量百分含量为60-99.999％，较佳地为80-99.999％，更佳地为90-99.999％，还更佳地为95-99.999％，进一步更佳地为98-99.999％，进一步更佳地为99-99.999％。
在另一优选例中，所述晶型组合还包括：非晶型M的枸橼酸爱地那非化合物晶体或无定形的枸橼酸爱地那非化合物。
本发明还提供一种如前所述的晶型M的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将枸橼酸爱地那非加入二甲基亚砜和乙醇混合液中，加热回流溶解配成溶液，其中二甲基亚砜和乙醇混合液中二甲基亚砜与乙醇的体积比为1:0.5-2，较佳地为1:0.7-1.5，更佳地为1:0.8-1.2，例如1:1；
(2)降温(例如至10～40℃，进一步25～35℃，还进一步15～30℃)后加入乙醇，保温搅拌，析出结晶；
(3)过滤析出的晶体，将固体加入到乙醇中(优选在15～30℃条件下)搅拌；
(4)过滤，得白色固体；
(5)将得到的白色固体70～130℃(优选在90～110℃条件下)干燥，优选为真空干燥。
在一个优选实施方案中，所述方法包括：
(1)将枸橼酸爱地那非加入体积比为1:1的二甲基亚砜和乙醇混合液中，加热回流溶解；
(2)降温至15～30℃，加入乙醇，保温搅拌18-20小时，析出结晶；
(3)过滤析出的晶体，将固体加入到乙醇中15～30℃搅拌1-2h；
(4)过滤，得白色固体；
(5)将上述步骤(4)得到的白色固体置于真空干燥箱，体系抽真空，70～130℃(优选在90～110℃条件下)干燥3～24小时，即得到枸橼酸爱地那非新晶型M。
本发明还提供一种如前任一所述晶型M或晶型组合物的用途，其用于制备用于男性勃起功能障碍的药物。
本发明还提供一种包括如前任一所述晶型M或如前所述晶型组合物的药物以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述载体选自下组：填充剂、崩解剂、润滑剂、或其组合。
在另一优选例中，所述填充剂选自下组：预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙、或其组合。
在另一优选例中，所述崩解剂选自下组：羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或其组合。
在另一优选例中，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。下面结合实施例对本发明做进一步的说明，然而本发明并不限制于下面的实施例，具体实施例并不以任何方式限制本发明的范围，本领域的技术人员在权利要求范围内做出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
附图说明
图1枸橼酸爱地那非晶型M的X-射线粉末衍射图谱。
图2是枸橼酸爱地那非晶型M的DSC图谱。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种枸橼酸爱地那非晶型M，所述晶型M具有质量优良，重现性好，制备方法简便，适合大规模制备的优点。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所述，术语“枸橼酸爱地那非”、“1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪枸橼酸盐”可互换使用。
如本文所用，术语“n个或n个以上”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、…)，其中上限Nup为该组中所有值的个数。例如“1个或1个以上”不仅包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“2个或2个以上”、“3个或3个以上”、“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”、“11个或11个以上”、“12个或12个以上”、“13个或13个以上”、“14个或14个以上”、“15个或15个以上”、等范围。例如“3个或3个以上”不仅包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”、“11个或11个以上”、“12个或12个以上”、“13个或13个以上”、“14个或14个以上”、“15个或15个以上”等范围。
如无特别说明，术语“室温”或“常温”指温度为4-32℃，较佳地，25±5℃。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
如本发明所用，“晶型M”、“本发明的晶型M”、“1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]的晶型M”可互换使用。
晶型M
本发明提出了一种枸橼酸爱地那非的晶型M，
所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱包括3个及3个以上选自下组的2θ值：
7.1±0.2°、7.6±0.2°、8.7±0.2°、9.3±0.2°、9.9±0.2°、10.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、26.8±0.2°、29.0±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、33.8±0.2°。
进一步地，所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱包括选自下组的2θ值：
7.1±0.2°、7.6±0.2°、8.7±0.2°、9.3±0.2°、9.9±0.2°、10.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、26.8±0.2°、29.0±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、33.8±0.2°。
进一步地，前述2θ值位置峰对应的相对强度为：
进一步地，前述2θ值位置峰对应的相对强度为：
进一步地，所述晶型M具有基本如图1所示的XRPD图，或所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱在基本如表1所示；2θ值处特征峰每个峰的2θ值可选地具有±0.2°的误差幅度，或优选具有±0.1°的误差幅度。
进一步地，所述晶型M的DSC图在峰值(peak)为220±5℃(或±3℃，或±1℃)处具有特征吸收峰。
进一步地，所述晶型M具有基本如图2所示的DSC图。
晶体组合物
本发明还提供一种晶体组合物，所述晶体组合物包含如前任一所述的晶型M。
在另一优选例中，以所述晶体组合物的总重量计，晶型M的重量百分含量为60-99.999％，较佳地为80-99.999％，更佳地为90-99.999％。
在另一优选例中，所述晶型组合还包括：非晶型M的枸橼酸爱地那非化合物晶体或无定形的枸橼酸爱地那非化合物。
晶型M的制备方法
本发明还提供一种如前所述的晶型M的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将枸橼酸爱地那非加入二甲基亚砜和乙醇混合液中，加热回流溶解配成溶液；
(2)降温至15～30℃，加入乙醇，保温搅拌，析出结晶；
(3)过滤析出的晶体，将固体加入到乙醇中15～30℃搅拌；
(4)过滤，得白色固体；
(5)将得到的白色固体70～130℃真空干燥。
进一步地，所述方法包括：
(1)将枸橼酸爱地那非加入体积比为1:1的二甲基亚砜和乙醇混合液中，加热回流溶解；
(2)降温至15～30℃，加入乙醇，保温搅拌18-20小时，析出结晶；
(3)过滤析出的晶体，将固体加入到乙醇中15～30℃搅拌；
(4)过滤，得白色固体；
(5)将上述步骤(4)得到的白色固体置于真空干燥箱，体系抽真空，70～130℃干燥3～24小时，即得到枸橼酸爱地那非新晶型M。可选地，上述多种制备方法的原料可以是无定形形式的枸橼酸爱地那非新晶型M。用于制备本发明新晶型的原料，可以根据中国专利申请CN 103613597 A公开的方法制备。
典型地，上述多种制备方法获得的晶型M可根据需要通过本领域常规方式进行过滤、干燥等步骤。
优选地，所述过滤可以选自(但并不限于)：离心后过滤、压滤或真空过滤。所述干燥可以选自(但并不限于)：真空干燥或烘箱干燥。
药物组合物和应用
本发明的药物组合物包含安全有效量的枸橼酸爱地那非的所述晶型M及药学上可以接受的载体。
本发明的“活性成分”是指本发明所述的枸橼酸爱地那非化合物，优选地，指本发明的晶型M。
典型地，以所述活性成分的总重量计，晶型M的重量百分含量为60-99.999％，较佳地为80-99.999％，更佳地为90-99.999％。
本发明的晶型M、晶体组合物或药物组合物可用于男性勃起功能障碍。
其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明晶型M/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填充剂或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
本发明的晶型M的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-2000mg/天、约10-1000mg/天、约10-500mg/天、约10-250mg/天、约10-100mg/天，或约10-50mg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明化合物的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述化合物或组合物将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的枸橼酸爱地那非化合物的晶型M不含水和溶剂，具有较好的热稳定性和低吸湿性，非常适合成药。
(2)本发明的枸橼酸爱地那非化合物的晶型M制备方法简单方便，适合大规模工业化生产。
(3)药效试验表明，枸橼酸爱地那非化合物的晶型M具备明显的抗ED效果，本晶型药效试验结果符合目标要求，有利于枸橼酸爱地那非化合物在制造治疗男性勃起功能障碍药物中的应用。
检测方法
X射线衍射分析(X-ray Diffraction,XRD)是利用晶体形成的X射线衍射，对物质进行内部原子在空间分布状况的结构分析方法。将具有一定波长的X射线照射到结晶性物质上时，X射线因在结晶内遇到规则排列的原子或离子而发生散射，散射的X射线在某些方向上相位得到加强，从而显示与结晶结构相对应的特有的衍射现象。
在本发明中，XRD的测试参数如下：Cu Kα1线单色辐射，40kV 80mA激发。
仪器型号：日本理学Rigaku D/MAX RC型粉晶衍射仪。
差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimeter,DSC)是采用程序控制升温或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的热量差随温度变化的技术。DSC检测适用于分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状态等。
在本发明中，DSC的测试参数如下：起始温度25℃，终止温度250℃，升温速率：10.00℃/min。
实施例1
制备1-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-顺式-3,5-二甲基哌嗪枸橼酸盐的晶型M：
在200mL反应瓶中，加入20克枸橼酸爱地那非、40mL二甲基亚砜、40mL乙醇，开动搅拌，加热升温至回流形成溶液，搅拌下降温至15℃，加入360mL乙醇保温搅拌18小时，析出结晶，过滤，所得固体加入到200mL乙醇中，15℃搅拌1h,过滤，然后移至真空干燥箱中，90℃真空干燥3小时，即得到枸橼酸爱地那非晶型17.0g，精制率85.0％。
将实施例1所制得晶体的晶型进行XRPD、DSC测试，表征结果如图1-图2。
图1为晶型M的XRPD图(峰表如表1)。
表1晶型M的X-射线粉末衍射峰表
图2中，枸橼酸爱地那非晶型M的差式扫描量热分析图谱的DSC曲线在220±5℃处有吸热峰。
实施例2
制备1-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-顺式-3,5-二甲基哌嗪枸橼酸盐的晶型M：
在200mL反应瓶中，加入20克枸橼酸爱地那非、50mL二甲基亚砜、50mL乙醇，开动搅拌，加热升温至回流形成溶液，搅拌下降温至30℃，加入360mL乙醇保温搅拌20小时，析出结晶，过滤，所得固体加入到200mL乙醇中，30℃搅拌1h，过滤，然后移至真空干燥箱中，110℃真空干燥8小时，即得到枸橼酸爱地那非晶型M16.0g，精制率80.0％。
用粉末X射线衍射测定法测定，显示枸橼酸爱地那非晶型M的X-射线粉末衍射图谱与图1一致。
所得产物的XRPD结果基本同实施例1。
实施例3：含有枸橼酸爱地那非晶型M的片剂的制备
将上述原料直接混合压片。
对比例1
按照CN112745323B公开的枸橼酸爱地那非晶型H的制备方法，采用和实施例1完全相同的枸橼酸爱地那非粗品原料，其他过程完全按照CN112745323B的制备过程：将250ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，再加入25.0g枸橼酸爱地那非粗品，搅拌，再加入500ml无水乙醇，升温至回流，热过滤，并补加250ml无水乙醇，在3小时左右降温至45℃附近，保温搅拌2小时，再缓慢降温至室温，搅拌析晶8h。过滤，所得固体加入到150ml无水乙醇中，室温搅拌2h，过滤，35-40℃真空干燥，即得到上述枸橼酸爱地那非晶型H，简称为CN112745323晶。
对比例2
将实施例3中的枸橼酸爱地那非晶型M替换成等量的对比例1制备得到的枸橼酸爱地那非晶型H，依照与实施例3相同的制备过程，制得片剂，称为CN112745323晶片。
稳定性试验
分别将对比例2所得的枸橼酸爱地那非片CN112745323晶片与实施例3制备的片剂在恒温恒湿箱中进行6个月的加速稳定性试验。试验条件：40℃±2℃，相对湿度75±5％，分别于0,6个月取样进行有关物质检测，对比6个月后的稳定性。
表2
从检测结果可以看出，在加速(40℃，75％RH)实验条件下，按照拟定的分析方法进行检测，枸橼酸爱地那非晶型M所制备片剂杂质降解的趋势明显慢于采用枸橼酸爱地那非已公开的晶型H所制备片剂的杂质，所制备片剂的稳定性更好，总杂更低。
因此，通过实验对比可知，本申请制备的枸橼酸爱地那非晶型M，能够有效提高片剂的稳定性，具备很好的商业价值。
溶出度稳定性试验
溶出方法：中国药典2020版四部0931溶出度与释放度测定法第二法桨法；
转速：50rmp；
介质体积：pH6.8磷酸盐缓冲液750ml；
测定方法：高效液相色谱法(中国药典2020版四部0512)。
分别将对比例2所得的枸橼酸爱地那非片CN112745323晶片与实施例3制备的片剂在恒温恒湿箱中进行6个月的加速稳定性试验。试验条件：40℃±2℃，相对湿度75±5％，分别于0,6个月取样进行溶出曲线检测，对比6个月后的稳定性。每批12片，按照上述溶出实验方法操作，分别于2min，5min，10min，15min，30min取样检测。同时采用非模型依赖法中的相似因子(f2)法，对加速6月样品的溶出曲线与0天样品的溶出曲线进行比较。
计算公式：
Rt为t时间参比样品平均溶出量；
Tt为t时间受试样品平均溶出量；
n为取样时间点的个数。
检测结果如下：
表3
从检测结果可以看出，枸橼酸爱地那非晶型M制备的片剂的溶出速率及稳定性要优于对比例2中采用枸橼酸爱地那非晶型H制备的片剂CN112745323晶片。参考专利CN112745323B中已公开数据，枸橼酸爱地那非晶型H优于其他已公开的7种晶型，本专利的枸橼酸爱地那非晶型M的性质优于枸橼酸爱地那非晶型H，因此本发明制备的枸橼酸爱地那非晶型M制成的片剂与其他八种已公开的晶型制备的片剂比较，溶出速率及其稳定性更优。
药效试验
检疫合格的Wistar大鼠，在乙醚麻醉固定，下腹正中部位切口，打开腹腔，将髂总、髂外、髂内动脉分离，用7-0尼龙线在双侧髂内动脉的主干处结扎，制备血管性的大鼠ED模型。其中10只大鼠假手术组采用同样切口、分离技术，但不结扎髂内动脉，手术完毕后断续饲养4周。试验分为7组灌胃给药：假手术组与结扎空白对照组(给予溶媒)，受试药物爱地那非晶型M组(1、3、6、12mg·kg-1)，阳性对照西地那非组(6mg·kg-1)，给药治疗后检测阴茎海绵体压力(ICP)。检测方法：麻醉下游离大鼠左侧经总动脉和左侧阴茎海绵体，采用26G针头穿入左侧阴茎海绵体后与电生理仪相连，连接管内含肝素的生理盐水防止凝血，通过手术显微镜寻找游离阴茎海绵体神经(CN)，小心用电极钩住CN，并与多导电生理仪电刺激器相连，采用电生理仪刺激器双极电极刺激，检测神经刺激下阴茎海绵体压力ICP变化。结果ED模型建立后，给予爱地那非晶型M的ICP有显著升高，假手术组与结扎空白模型对照组的ICP分别为91.8±10.5cmH2O、24.6±5.7cmH2O；爱地那非晶型M1、3、6、12mg·kg-1的ICP分别为29.1±6.5cmH2O、45.3±7.9cmH2O(P<0.01)、55.8±8.2cmH2O(P<0.01)、64.8±9.6cmH2O(P<0.01)，3mg·kg-1及以上剂量组与空白对照品呈现显著性差异；阳性对照组西地那非的ICP为53.8±7.9cmH2O(P<0.01)。阳性对照组西地那非给药后与爱地那非作用比较相近。研究结果表明，本专利研究的枸橼酸爱地那非M晶型对勃起功能障碍具有药效学作用，可应用于临床治疗男性勃起功能障碍。
表4爱地那非对阴茎海绵体压力(ICP)的影响
**：p<0.01
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.枸橼酸爱地那非的晶型M，其特征在于，
所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱包括10个以上选自下组的2θ值：
7.1±0.2°、7.6±0.2°、8.7±0.2°、9.3±0.2°、9.9±0.2°、10.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、26.8±0.2°、29.0±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、33.8±0.2°。
2.如权利要求1所述的晶型M，其特征在于，所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱包括选自下组的2θ值：
7.1±0.2°、7.6±0.2°、8.7±0.2°、9.3±0.2°、9.9±0.2°、10.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、26.8±0.2°、29.0±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、33.8±0.2°。
3.如权利要求1所述的晶型M，其特征在于，所述2θ值位置峰对应的相对强度为：
4.如权利要求1所述的晶型M，其特征在于，所述晶型M具有如图1所示的XRPD图。
5.如权利要求1所述的晶型M，其特征在于，所述晶型M的DSC图在峰值为220±5℃处具有特征吸收峰。
6.如权利要求1所述的晶型M，其特征在于，所述晶型M具有如图2所示的DSC图。
7.一种晶体组合物，所述晶体组合物包含如权利要求1-6任一所述的晶型M。
8.一种如权利要求1-6任一所述的晶型M的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)将枸橼酸爱地那非加入二甲基亚砜和乙醇混合液中，加热回流溶解配成溶液；
(2)降温至15～30℃，加入乙醇，保温搅拌，析出结晶；
(3)过滤析出的晶体，将固体加入到乙醇中15～30℃搅拌；
(4)过滤，得白色固体；
(5)将得到的白色固体70～130℃真空干燥。
9.一种权利要求1-6任一所述的晶型M或权利要求7所述的晶型组合物的用途，其特征在于，用于制备用于男性勃起功能障碍的药物。
10.包含权利要求1-6任一所述的晶型M或权利要求7所述的晶型组合物的药物。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1977846A (zh) * 2005-12-06 2007-06-13 刘宝顺 治疗阳痿的药物组合物
CN101691372A (zh) * 2009-09-27 2010-04-07 刘桂坤 枸橼酸爱地那非晶型c及其制备方法和用途
CN103417543A (zh) * 2012-05-14 2013-12-04 陈凯 爱地那非及其盐的新用途
CN112745323A (zh) * 2020-12-30 2021-05-04 北京悦康科创医药科技股份有限公司 枸橼酸爱地那非晶型h及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1977846A (zh) * 2005-12-06 2007-06-13 刘宝顺 治疗阳痿的药物组合物
CN101691372A (zh) * 2009-09-27 2010-04-07 刘桂坤 枸橼酸爱地那非晶型c及其制备方法和用途
CN103417543A (zh) * 2012-05-14 2013-12-04 陈凯 爱地那非及其盐的新用途
CN112745323A (zh) * 2020-12-30 2021-05-04 北京悦康科创医药科技股份有限公司 枸橼酸爱地那非晶型h及其制备方法和用途

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