JP6392766B2

JP6392766B2 - ベンフォチアミン多形体、調製方法およびその使用

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Publication number: JP6392766B2
Application number: JP2015537105A
Authority: JP
Inventors: ▲鐘▼春玖; 何▲銀華▼; 梅雪峰
Original assignee: Shanghai Ri Xin Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Ri Xin Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2012-10-17
Filing date: 2012-10-31
Publication date: 2018-09-19
Anticipated expiration: 2032-10-31
Also published as: WO2014059702A1; ES2649412T3; EP2918593A4; CN103113405A; EP2918593B1; USRE49935E1; JP2015534953A; EP2918593A1; US9718846B1; PL2918593T3; PT2918593T; CN103113405B

Description

本発明は、ベンフォチアミンの多形体、および異なる結晶方法によりベンフォチアミン多形体を調製する方法、ならびにビタミンＢ１欠乏症および代謝関連障害、様々な精神系疾患および不調、糖尿病関連合併症、神経変性などの疾患の予防および治療における、その薬物組成物の用途に関し、薬化学多形技術分野に属する。

ベンフォチアミンは、特許文献１において公開され、英文名：Ｓ−ｂｅｎｚｏｙｌｔｈｉａｍｉｎｅＯ−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、慣用名：Ｂｅｎｆｏｔｉａｍｉｎｅ、化学名：Ｓ−２−［［（２−メチル−４−アミノ−５−ピリミジニル）メチル］ホルミルアミノ］−５−ホスホノオキシ−２，３−ペンテン−３−チオ安息香酸エステルであり、分子式がＣ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ６ＰＳ、分子量が４６６．４５で、構造式は以下に示すとおりである。

化学組成が同一の物質が異なる物理化学条件下で二種以上の異なる構造に結晶化可能な現象を、多形または同質異像ともいう。薬物の多形は薬品の研究開発において一般的な現象であり、薬品の品質に影響を与える重要な要素である。各種の多形体には、異なる物理的性質、例えば外観、融点、硬度、溶解速度、化学的安定性、機械的安定性などの差異があり、これらの物理的性質の差異は、薬物の安定性、生物学的利用能、ひいては薬物の有効性にも影響を与える場合がある。そのため、薬品の研究開発においては薬品の多形の問題について全面的に考慮する必要があり、結晶形の研究および制御は、薬物の研究開発過程において重要な研究内容となっている。

ベンフォチアミンは、ビタミンＢ１の脂溶性誘導体であり、水溶性ビタミンＢ１の生物学的利用能が低いという欠点を改善し、血液と組織中のチアミンの濃度を向上させることにより、治療効果を向上させている。主に次の幾つかの方面、すなわち（１）ビタミンＢ１欠乏症の予防および治療、（２）ビタミンＢ１の需要量が増加して食物からの摂取が不十分である場合の補給（疲労症、甲状腺機能亢進症、妊娠期、哺乳期、激しい肉体労働時など）、（３）非アルコール性ウェルニッケ脳症の治療、（４）脚気の治療、（５）例えば神経痛、筋肉痛や関節痛、末梢神経炎や末梢神経麻痺、心筋代謝障害、便秘などの消化管運動機能障害のような疾患において、ビタミンＢ１の欠乏や代謝障害との関連が推測される場合の治療のために用いられる。ベンフォチアミンは、ビタミンＢ１のサプリメントとして既に米国、日本、ヨーロッパなどの世界各地で広く販売されている。最近の研究により、ベンフォチアミンが糖尿病性末梢神経障害と網膜変性症に対して著しい治療効果があることが明らかになっている。また、我々の研究により、ベンフォチアミンはさらにアルツハイマー病および老化の予防および治療にも応用可能であることも明らかになった。

アルツハイマー病（Ａｌｔｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）は、認知と行動の異常を主な臨床症状とする進行性神経変性疾患であり、加齢関連疾患であって、年齢の増加とともにその有病率が大幅に増加する。中国のＡＤ患者数は６００万を超え、２０５０年には世界のＡＤ患者が３０００万人を超えることが予想される。医学科学の発展に伴い、人類の健康に大きな影響を及ぼしかつ死亡率が高い癌、卒中、および心血管疾患などの重大疾患の死亡率は年々低下しているのに対し、ＡＤの死亡率は大幅に上昇している。さらに、アルツハイマー病は疾病経過が長く障害発生率が高いため、２１世紀における人類を脅かす最も深刻な疾患の一つとなるものと予測される。２０１０年における世界のＡＤに対する医療費は推定で６０４０億ドルに達し、これは同時期の世界のＧＤＰの１％を占める。

中国と米国を含む全世界において、現在、コリンエステラーゼ阻害剤とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬との二種類の薬物がＡＤの治療用に承認されている。ただし、いずれもＡＤ患者の症状を改善し疾患の進行を遅らせはするものの、疾患の進行過程を阻止または戻すことはできない。しかしながら、ベンフォチアミンは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（Ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ−３，ＧＳＫ−３）の活性を阻害することにより、脳内βアミロイドタンパク（β−ａｍｙｌｏｉｄ，Ａβ）の沈着およびtauタンパクのリン酸化を低減させ、アルツハイマー病の病理学的な損傷の発生を減少させる。

現在市販されているベンフォチアミンは主に錠剤および粉末の形態で投与されるが、いずれの処方においても、用いられるベンフォチアミン原料の結晶形については言及されていない。現在、ベンフォチアミンの結晶形に対してはまだ体系的な研究が行われておらず、本発明は、ベンフォチアミンの各種の結晶形に対して初めて体系的な研究を行い、異なる結晶形のベンフォチアミンの特性およびその薬物としての実現可能性を明らかにするものである。

米国特許出願公開第１９６２３０６４０００号明細書

本発明の解決すべき技術的課題は、ベンフォチアミンの多形体を提供することである。

上記目的を達成するために、本発明はベンフォチアミン結晶を提供し、当該結晶が以下の結晶のいずれか一種であることを特徴とする。

Ａ結晶形：前記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１１．３１７°、１６．３７７°、１７．８７４°、１８．５４３°、１９．３１３°、２０．８５０°、２１．２９５°、２４．８５８°、２５．１４２°である箇所に明らかな特徴吸収ピークがある。

Ｂ結晶形：前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１１．４５９°、１６．８８３°、１８．６４４°、２０．６６９°、２１．２９５°、２２．７７３°、２４．８１７°、２５．７２８°、２７．３２７°である箇所に明らかな特徴吸収ピークがある。

Ｃ結晶形：前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１０．８１１°、１１．３３８°、１４．５１６°、１６．９８４°、１８．６８４°、１９．３５２°、２０．８０９°、２１．３３６°、２２．８５４°である箇所に明らかな特徴吸収ピークがある。

Ｄ結晶形：前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１０．６９０°、１１．０３３°、１４．４１４°、１５．３６５°、１５．９５２°、１８．７２５°、２４．３５０°、２５．０８１°、２５．３２３°である箇所に明らかな特徴吸収ピークがある。

Ｅ結晶形：前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が９．３３４°、１１．８６３°、１２．６３３°、１３．２６０°、１３．４８４°、１４．３９５°、１５．５８８°、１７．２０６°、１８．０１５°、１８．９４８°、１９．６３５°、２１．２７６°、２２．０２５°、２３．７０３°、２４．３５２°、２４．９３８°、２６．３１４°、２７．０２３°である箇所に明らかな特徴吸収ピークがある。

好ましくは、前記結晶はＡ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が８．８６９°、１１．３１７°、１３．６６５°、１４．８３９°、１６．３７７°、１７．８７４°、１８．５４３°、１９．３１３°、２０．８５０°、２１．２９５°、２２．８５３°、２４．８５８°、２５．１４２°、２７．６３１°、２８．８６４°である箇所に明らかな特徴吸収ピークがある。

さらに、前記Ａ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像が図１ａと実質的に一致する。

さらに、前記Ａ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトル、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルが図１ｂ、１ｃ、１ｄと実質的に一致する。

好ましくは、前記結晶はＢ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１１．４５９°、１５．１２２°、１６．８８３°、１７．６９３°、１８．６４４°、１９．２７１°、２０．６６９°、２１．２９５°、２２．７７３°、２４．８１７°、２５．７２８°、２７．３２７°、２９．１２８°である箇所に明らかな特徴吸収ピークがある。

さらに、前記Ｂ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像が図２ａと実質的に一致する。

さらに、前記Ｂ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトル、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルが図２ｂ、２ｃ、２ｄと実質的に一致する。

好ましくは、前記結晶はＣ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が８．８８９°、１０．８１１°、１１．３３８°、１３．９０８°、１４．５１６°、１５．２２３°、１６．９８４°、１７．７９３°、１８．６８４°、１９．３５２°、２０．８０９°、２１．３３６°、２２．８５４°、２３．２７６°、２５．４２４°、２８．５６１°、３３．０５４°である箇所に明らかな特徴吸収ピークがある。

さらに、前記Ｃ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像が図３ａと実質的に一致する。

さらに、前記Ｃ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトル、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルが図３ｂ、３ｃ、３ｄと実質的に一致する。

好ましくは、前記結晶はＤ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１０．６９０°、１１．０３３°、１４．４１４°、１５．３６５°、１５．９５２°、１８．７２５°、１９．３１０°、１９．７９７°、２１．０３２°、２１．２５６°、２４．３５０°、２５．０８１°、２５．３２３°、２８．３１８°である箇所に明らかな特徴吸収ピークがある。

さらに、前記Ｄ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像が図４ａと実質的に一致する。

さらに、前記Ｄ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトル、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルが図４ｂ、４ｃ、４ｄと実質的に一致する。

好ましくは、前記結晶はＥ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が９．３３４°、１１．８６３°、１２．６３３°、１３．２６０°、１３．４８４°、１４．３９５°、１５．５８８°、１７．２０６°、１８．０１５°、１８．９４８°、１９．６３５°、２０．０４２°、２１．２７６°、２２．０２５°、２３．７０３°、２４．３５２°、２４．９３８°、２６．３１４°、２７．０２３°、３０．８２８°、３２．０８３°である箇所に明らかな特徴吸収ピークがある。

さらに、前記Ｅ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像が図５ａと実質的に一致する。

さらに、前記Ｅ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトル、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルが図５ｂ、５ｃ、５ｄと実質的に一致する。

本発明はさらに、上記ベンフォチアミン結晶の調製方法を提供し、具体的には、以下のとおりであることを特徴とする。

方法１：Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料を有機溶媒に加えて均一に混合し、溶解させ、乾燥するまで２５℃で徐々に揮発させてＡ結晶形のベンフォチアミンを得るステップ、または
方法２：Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料を、メタノールとジクロロメタンの体積比が１：３である溶液中に溶解させ、原料に対して高度に不溶性の有機溶媒を徐々に加え、溶液を濾過し、固体部分を空気中で乾燥させた後、Ａ結晶形のベンフォチアミンを得るステップ、または
方法３：Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料を有機溶媒に加え、ハイブリッド炉内で少なくとも２４ｈ撹拌して平衡させ、溶液を濾過し、固体部分を空気中で乾燥させた後、Ｂ結晶形のベンフォチアミンを得るステップ、または
方法４：Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料を有機溶媒に加え、完全に溶解するまで、撹拌しながら６０℃まで加熱し、その後溶液を氷浴に入れると共に撹拌し続け、濾過した後、沈殿を回収し、乾燥させた後、Ｃ結晶形のベンフォチアミンを得るステップ、
方法５：Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料を有機溶媒に加え、撹拌子で少なくとも２４ｈ撹拌して平衡させ、溶液を濾過し、固体部分を空気中で乾燥させた後、Ｄ結晶形のベンフォチアミンを得るステップ。

ここで、有機溶媒は、原料に対して一定の溶解度がありかつ原料を変性させないものであれば全ての有機溶媒を含むことができ、ケトン類、エーテル類、アルカン類、芳香族炭化水素、エステル類、ニトリル類、アルコール類、またはハロアルカンなどの有機溶媒のうちの一つ、または組み合わせであってもよい。

好ましくは、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのうちのいずれか一種、または複数種の混合物である。

本発明はさらに、有効薬剤用量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載のベンフォチアミン結晶と、その薬学的に許容される賦形剤とを含む薬物組成物を提供することを特徴とする。

好ましくは、前記賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤のうちの一種、または複数種を含む。

好ましくは、前記充填剤は、澱粉、ラクトース、微結晶性セルロース、デキストリン、マンニトール、オキシダーゼ、硫酸カルシウムのうちのいずれか一種、または複数種の混合物を含む。

好ましくは、前記崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、架橋カルボキシメチルセルロースおよびその塩、架橋ポリビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのうちのいずれか一種、または複数種を含む。

好ましくは、前記結合剤は、ポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉スラリーのうちのいずれか一種、または複数種を含む。

好ましくは、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムのうちのいずれか一種、または複数種を含む。

本発明はさらに、ビタミンＢ１欠乏症および代謝関連障害、様々な精神系疾患および不調、糖尿病関連合併症、神経変性疾患の治療用薬物の調製における、上記のいずれか一種のベンフォチアミン結晶の使用を提供する。

好ましくは、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、血管性認知症、および精神障害を含む。

生産プロセスおよび結晶形に対する研究を通じて、本発明は、異なる合成プロセスにより異なる結晶形のベンフォチアミンを精製し、異なる溶媒配合比の結晶形態で、それぞれＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ結晶形に変換することができる。本発明における各種の結晶タイプは実質的に純粋な結晶形態である。本発明は、ベンフォチアミンの新規な結晶形の形態を提供することに加えて、その溶媒和物、特に水和物をさらに提供する。

Ａ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像である。Ａ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトルである。Ａ結晶形のベンフォチアミンの赤外線スペクトルである。Ａ結晶形のベンフォチアミンのラマンスペクトルである。Ｂ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像である。Ｂ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトルである。Ｂ結晶形のベンフォチアミンの赤外線スペクトルである。Ｂ結晶形のベンフォチアミンのラマンスペクトルである。Ｃ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像である。Ｃ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトルである。Ｃ結晶形のベンフォチアミンの赤外線スペクトルである。Ｃ結晶形のベンフォチアミンのラマンスペクトルである。Ｄ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像である。Ｄ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトルである。Ｄ結晶形のベンフォチアミンの赤外線スペクトルである。Ｄ結晶形のベンフォチアミンのラマンスペクトルである。Ｅ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像である。Ｅ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトルである。Ｅ結晶形のベンフォチアミンの赤外線スペクトルである。Ｅ結晶形のベンフォチアミンのラマンスペクトルである。図１ａ−５ａの重畳図である。図１ｂ−５ｂの重畳図である。

本発明をより容易に理解できるように、好ましい実施例を挙げながら図面を参照して以下のように詳細に説明する。

実験条件：
ＸＲＰＤスペクトル：株式会社島津製作所のＸＲＤ６５００Ｘ線回折装置を使用して室温下で検出を行い、２θ角で５°から４０°まで走査し、Ｃｕ−Ｋａで、走査速度は２°／分である。

留意すべきこととして、粉末サンプルのＸ線回折パターンにおいて、結晶形の化合物から得られる回折スペクトルの特定の結晶形には特徴的なものが多く、そのうちスペクトル帯（特に低い角度における）の相対強度は、結晶条件、粒径、混合物の相対含有量、およびその他の測定条件の差異により発生する優位配向効果により変化し得る。そのため、対象となる結晶について回折ピークの相対強度は特徴的なものではなく、既知の結晶形と同じであるかを判断する際に、より留意すべきことはピークの位置であってそれらの相対強度ではない。また、一つの回折線が一つの相を表すのではなく、一セットの特定の「ｄ−１／１_１」データがある一つの相を表すものであるため、結晶形が同じであるかを判断するには、全体的な観念を維持するように留意すべきである。さらに留意すべきこととして、混合物の同定において、含有量の減少などの要因により部分的な回折線の欠落が発生する可能性があり、この場合、高純度試料において観察される安全スペクトル帯に依存する必要はなく、一つのスペクトル帯であっても所定の結晶に対して特徴的となり得る。

ＤＳＣスペクトル：米国ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＤＳＣ８５００示差走査熱量計を用いて検出を行い、窒素雰囲気で、加熱速度は１０℃／分である。

ＩＲスペクトル：米国Ｎｉｃｏｌｅｔ社のＮｉｃｏｌｅｔ−ＭａｇｎａＦＴ−ＩＲ７５０赤外線分光計用いて室温下で検出を行い、検出範囲は４０００〜３５０ｃｍ^−１の波数である。

Ｒａｍａｎスペクトル：米国ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ社のＤＸＲ顕微ラマン分光光度計を用いて室温下で検出を行い、検出範囲は３５００〜５０ｃｍ^−１ラマンシフトである。

実施例１：Ｅ結晶形のベンフォチアミンの調製
第１ステップ：反応フラスコに質量濃度８５％のリン酸１３５ｇを加え、撹拌しながら五酸化二リン１５５ｇを加えて溶解するまで撹拌し、塩酸チアミン１００ｇを加え、気体が生成しなくなるまで撹拌しながら反応させ、気体が生成しなくなるまで塩酸を滴下した。

第２ステップ：反応溶液をアセトンに滴下して結晶化させた後に濾過し、生成されたリン酸チアミンを水に溶解し、３０％水酸化ナトリウムを用いてＰＨ値を１２に調節し、塩化ベンゾイルを滴下して３時間反応させ、室温下で撹拌して結晶化させた後、吸引濾過した。

第３ステップ：第２ステップで得られた結晶を、無水エタノールを用いて洗浄し、Ｅ結晶形のベンフォチアミンを得た。

Ｘ線粉末回折測定の結果、得られた結晶形はＥ結晶形のベンフォチアミンであることが示され、具体的なピーク位置は以下のとおりであった。

得られたサンプルに対して他のテストを行い、得られたＤＳＣサーモグラム、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルは図５ｂ、５ｃ、５ｄに示すとおりであった。

実施例２：Ａ結晶形のベンフォチアミンの調製
Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料３ｍｇを２００μｌのメタノールとクロロホルムの混合溶媒（メタノールとクロロホルムの体積比は１：２）に加えて均一に混合し、溶解させ、乾燥するまで２５℃で徐々に揮発させた。Ｘ線粉末回折測定の結果、得られた結晶形はＡ結晶形のベンフォチアミンであることが示され、具体的なピーク位置は以下のとおりであった。

得られたサンプルに対して他のテストを行い、得られたＤＳＣサーモグラム、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルは図１ｂ、１ｃ、１ｄに示すとおりであった。

実施例３：Ａ結晶形のベンフォチアミンの調製
Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料１０ｍｇを２００μｌのメタノールとジクロロメタン（メタノールとジクロロメタンの体積比は１：３）の混合溶液に溶解させ（溶解度は５０ｍｇ／ｍｌに達する）、次いで、原料に対して高度に不溶性の有機溶媒であるエタノール１ｍｌを器壁伝いに徐々に加え、溶液を濾過し、固体部分を空気中で乾燥させた後、Ａ結晶形のベンフォチアミンを得た。Ｘ線粉末回折測定の結果、得られた結晶形はＡ結晶形のベンフォチアミンであることが示され、具体的なピーク位置は表２に示すとおりであった。

実施例４：Ａ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例３との相違点は、原料に対して高度に不溶性の有機溶媒としてイソプロパノールを用いたことであり、そのＸ線粉末回折データは表２に示すとおりであった。

実施例５：Ａ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例３との相違点は、原料に対して高度に不溶性の有機溶媒としてペンタノールを使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表２に示すとおりであった。

実施例６：Ａ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例３との相違点は、原料に対して高度に不溶性の有機溶媒としてメチルエチルケトンを使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表２に示すとおりであった。

実施例７：Ａ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例３との相違点は、原料に対して高度に不溶性の有機溶媒としてトルエンを使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表２に示すとおりであった。

実施例８：Ｂ結晶形のベンフォチアミンの調製
Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料２５ｍｇを２５℃の条件下でメタノール１ｍｌと混合し、撹拌子で少なくとも２４ｈ撹拌して平衡させ、溶液を濾過し、固体部分を空気中で１０ｍｉｎ乾燥させ、Ｘ線粉末回折測定の結果、得られた結晶形はＢ結晶形のベンフォチアミンであることが示され、具体的なピーク位置は以下のとおりであった。

得られたサンプルに対して他のテストを行い、得られたＤＳＣサーモグラム、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルは２ｂ、２ｃ、２ｄに示すとおりであった。

実施例９：Ｂ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例８との相違点は、有機溶媒としてイソプロパノールを使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表３に示すとおりであった。

実施例１０：Ｃ結晶形のベンフォチアミンの調製
微粉化されたＥ結晶形のベンフォチアミンを原料成分として５ｍｇ取り、０．５ｍｌのメタノールとジクロロメタンの混合溶液（メタノールとジクロロメタンの体積比は１：１）に溶解させ、完全に溶解するまで、撹拌しながら６０℃まで加熱し、その後溶液を氷浴に入れると共に、撹拌し続け（４ｈ以内に沈殿が析出されない場合、徐々に−４℃にして凍結保存し、一晩放置した）、濾過した後、沈殿を回収し、乾燥させた。Ｘ線粉末回折測定の結果、得られた結晶形はＣ結晶形のベンフォチアミンであることが示され、具体的なピーク位置は以下のとおりであった。

得られたサンプルに対して他のテストを行い、得られたＤＳＣサーモグラム、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルは３ｂ、３ｃ、３ｄに示すとおりであった。

実施例１１：Ｃ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例１０との相違点は、有機溶媒としてメタノールとジクロロメタンの混合溶液（メタノール：ジクロロメタンの体積比は１：２）を使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表４に示すとおりであった。

実施例１２：Ｃ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例１０との相違点は、有機溶媒としてメタノールとクロロホルムの混合溶液（メタノール：クロロホルムの体積比は１：２）を使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表４に示すとおりであった。

実施例１３：Ｄ結晶形のベンフォチアミンの調製
Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料２５ｍｇを２５℃の条件下でエタノール１ｍｌと混合し、撹拌子で少なくとも２４ｈ撹拌して平衡させ、溶液を濾過し、固体部分を空気中で１０ｍｉｎ乾燥させ、Ｘ線粉末回折測定の結果、得られた結晶形はＤ結晶形のベンフォチアミンであることが示され、具体的なピーク位置は以下のとおりであった。

得られたサンプルに対して他のテストを行い、得られたＤＳＣサーモグラム、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルは４ｂ、４ｃ、４ｄに示すとおりであった。

実施例１４：Ｄ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例１３の相違点は、有機溶媒としてペンタノールを使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表５に示すとおりであった。

実施例１５：Ｄ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例１３との相違点は、有機溶媒としてアセトンを使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表５に示すとおりであった。

実施例１６：Ｄ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例１３との相違点は、有機溶媒としてメチルエチルケトンを使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表５に示すとおりであった。

実施例１７：Ｄ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例１３との相違点は、有機溶媒としてテトラヒドロフランを使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表５に示すとおりであった。

実施例１８：Ｄ結晶形のベンフォチアミンの調製
実施例１３との相違点は、有機溶媒としてニトロメタンを使用したことであり、そのＸ線粉末回折データは表５に示すとおりであった。

実施例１９：ベンフォチアミンの四種類の結晶形における吸湿性の比較
Ａ結晶形のベンフォチアミン、Ｃ結晶形のベンフォチアミン、Ｄ結晶形のベンフォチアミン、およびＥ結晶形のベンフォチアミンに対し、５〜９５％の相対湿度の範囲内で動的水分吸着装置を用いてベンフォチアミンの四種類の結晶形における吸湿性を測定した。ＤＶＳ実験により、四種類の結晶形の吸湿性はいずれも２．０％以下であり、そのうちのＥ結晶形の吸湿性が最も小さく、Ｄ結晶形の吸湿性が比較的大きいことが分かった。

本明細書で使用する用語「実質的に純粋な」とは、言及されたＸＲＰＤ、Ｒａｍａｎ分光法またはＩＲ法において、９０％超、より好ましくは９５％超、より好ましくは９６％超、より好ましくは９７％超、より好ましくは９８％超、より好ましくは９９％超の多結晶の純結晶形態を含むことを意味する。

Claims

下記のＡ結晶形であり、５〜９５％の相対湿度の範囲内で動的水分吸着装置を用いて測定した吸湿性が２．０％以下であることを特徴とする、ベンフォチアミン結晶：
Ａ結晶形：前記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１１．３１７°、１６．３７７°、１７．８７４°、１８．５４３°、１９．３１３°、２０．８５０°、２１．２９５°、２４．８５８°、２５．１４２°である箇所に明らかな特徴的ピークがある。
下記のＣ結晶形であり、５〜９５％の相対湿度の範囲内で動的水分吸着装置を用いて測定した吸湿性が２．０％以下であることを特徴とする、ベンフォチアミン結晶：
Ｃ結晶形：前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１０．８１１°、１１．３３８°、１４．５１６°、１６．９８４°、１８．６８４°、１９．３５２°、２０．８０９°、２１．３３６°、２２．８５４°である箇所に明らかな特徴的ピークがある。
下記のＤ結晶形であり、５〜９５％の相対湿度の範囲内で動的水分吸着装置を用いて測定した吸湿性が２．０％以下であることを特徴とする、ベンフォチアミン結晶：
Ｄ結晶形：前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１０．６９０°、１１．０３３°、１４．４１４°、１５．３６５°、１５．９５２°、１８．７２５°、２４．３５０°、２５．０８１°、２５．３２３°である箇所に明らかな特徴的ピークがある。
下記のＥ結晶形であり、５〜９５％の相対湿度の範囲内で動的水分吸着装置を用いて測定した吸湿性が２．０％以下であることを特徴とする、ベンフォチアミン結晶：
Ｅ結晶形：前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が９．３３４°、１１．８６３°、１２．６３３°、１３．２６０°、１３．４８４°、１４．３９５°、１５．５８８°、１７．２０６°、１８．０１５°、１８．９４８°、１９．６３５°、２１．２７６°、２２．０２５°、２３．７０３°、２４．３５２°、２４．９３８°、２６．３１４°、２７．０２３°である箇所に明らかな特徴的ピークがある。
前記結晶はＡ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１１．３１７°、１６．３７７°、１７．８７４°、１８．５４３°、１９．３１３°、２０．８５０°、２１．２９５°、２４．８５８°、２５．１４２°である箇所に明らかな特徴的ピークがあることを特徴とする、請求項１に記載のベンフォチアミン結晶。
前記結晶はＣ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１０．８１１°、１１．３３８°、１４．５１６°、１６．９８４°、１８．６８４°、１９．３５２°、２０．８０９°、２１．３３６°、２２．８５４°である箇所に明らかな特徴的ピークがあることを特徴とする、請求項２に記載のベンフォチアミン結晶。
前記結晶はＤ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１０．６９０°、１１．０３３°、１４．４１４°、１５．３６５°、１５．９５２°、１８．７２５°、２４．３５０°、２５．０８１°、２５．３２３°である箇所に明らかな特徴的ピークがあることを特徴とする、請求項３に記載のベンフォチアミン結晶。
前記結晶はＥ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が９．３３４°、１１．８６３°、１２．６３３°、１３．２６０°、１３．４８４°、１４．３９５°、１５．５８８°、１７．２０６°、１８．０１５°、１８．９４８°、１９．６３５°、２１．２７６°、２２．０２５°、２３．７０３°、２４．３５２°、２４．９３８°、２６．３１４°、２７．０２３°である箇所に明らかな特徴的ピークがあることを特徴とする、請求項４に記載のベンフォチアミン結晶。
前記結晶はＡ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が８．８６９°、１１．３１７°、１３．６６５°、１４．８３９°、１６．３７７°、１７．８７４°、１８．５４３°、１９．３１３°、２０．８５０°、２１．２９５°、２２．８５３°、２４．８５８°、２５．１４２°、２７．６３１°、２８．８６４°である箇所に明らかな特徴的ピークがあることを特徴とする、請求項５に記載のベンフォチアミン結晶。
前記結晶はＣ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が８．８８９°、１０．８１１°、１１．３３８°、１３．９０８°、１４．５１６°、１５．２２３°、１６．９８４°、１７．７９３°、１８．６８４°、１９．３５２°、２０．８０９°、２１．３３６°、２２．８５４°、２３．２７６°、２５．４２４°、２８．５６１°、３３．０５４°である箇所に明らかな特徴的ピークがあることを特徴とする、請求項６に記載のベンフォチアミン結晶。
前記結晶はＤ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が１０．６９０°、１１．０３３°、１４．４１４°、１５．３６５°、１５．９５２°、１８．７２５°、１９．３１０°、１９．７９７°、２１．０３２°、２１．２５６°、２４．３５０°、２５．０８１°、２５．３２３°、２８．３１８°である箇所に明らかな特徴的ピークがあることを特徴とする、請求項７に記載のベンフォチアミン結晶。
前記結晶はＥ結晶形のベンフォチアミンであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ角）が９．３３４°、１１．８６３°、１２．６３３°、１３．２６０°、１３．４８４°、１４．３９５°、１５．５８８°、１７．２０６°、１８．０１５°、１８．９４８°、１９．６３５°、２０．０４２°、２１．２７６°、２２．０２５°、２３．７０３°、２４．３５２°、２４．９３８°、２６．３１４°、２７．０２３°、３０．８２８°、３２．０８３°である箇所に明らかな特徴的ピークがあることを特徴とする、請求項８に記載のベンフォチアミン結晶。
前記Ａ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像が下記図１ａと実質的に一致することを特徴とする、請求項９に記載のベンフォチアミン結晶。
図１ａ：
前記Ｃ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像が下記図３ａと実質的に一致することを特徴とする、請求項１０に記載のベンフォチアミン結晶。
図３ａ：
前記Ｄ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像が下記図４ａと実質的に一致することを特徴とする、請求項１１に記載のベンフォチアミン結晶。
図４ａ：
前記Ｅ結晶形のベンフォチアミンのＸ線粉末回折像が下記図５ａと実質的に一致することを特徴とする、請求項１２に記載のベンフォチアミン結晶。
図５ａ：
前記Ａ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトル、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルがそれぞれ下記図１ｂ、図１ｃ、および図１ｄと実質的に一致することを特徴とする、請求項９または１３に記載のベンフォチアミン結晶。
図１ｂ：
図１ｃ：
図１ｄ：
前記Ｃ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトル、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルがそれぞれ下記図３ｂ、図３ｃ、および図３ｄと実質的に一致することを特徴とする、請求項１０または１４に記載のベンフォチアミン結晶。
図３ｂ：
図３ｃ：
図３ｄ：
前記Ｄ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトル、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルがそれぞれ下記図４ｂ、図４ｃ、および図４ｄと実質的に一致することを特徴とする、請求項１１または１５に記載のベンフォチアミン結晶。
図４ｂ：
図４ｃ：
図４ｄ：
前記Ｅ結晶形のベンフォチアミンのＤＳＣスペクトル、赤外線スペクトル、およびラマンスペクトルがそれぞれ下記図５ｂ、図５ｃ、および図５ｄと実質的に一致することを特徴とする、請求項１２または１６に記載のベンフォチアミン結晶。
図５ｂ：
図５ｃ：
図５ｄ：
請求項１に記載のベンフォチアミン結晶の調製方法であって、
方法１：Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料を有機溶媒に加えて均一に混合し、溶解させ、乾燥するまで２５℃で徐々に揮発させて、Ａ結晶形のベンフォチアミンを得るステップ、または
方法２：Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料を、メタノールとジクロロメタンの体積比が１：３である溶液中に溶解させ、原料に対して高度に不溶性の有機溶媒を徐々に加え、溶液を濾過し、固体部分を空気中で乾燥させた後、Ａ結晶形のベンフォチアミンを得るステップであり、
前記方法１における前記有機溶媒は、メタノールとクロロホルムとの混合物であり、前記方法２における前記原料に対して高度に不溶性の有機溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ペンタノール、メチルエチルケトンおよびトルエンのうちのいずれか一種であることを特徴とする、ベンフォチアミン結晶の調製方法。
請求項２に記載のベンフォチアミン結晶の調製方法であって、
方法４：Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料を有機溶媒に加え、完全に溶解するまで、撹拌しながら６０℃まで加熱し、その後溶液を氷浴に入れると共に撹拌し続け、濾過した後、沈殿を回収し、乾燥させた後、Ｃ結晶形のベンフォチアミンを得るステップであり、
前記方法４における前記有機溶媒は、メタノールとジクロロメタンとの混合物，またはメタノールとクロロホルムとの混合物であることを特徴とする、ベンフォチアミン結晶の調製方法。
請求項３に記載のベンフォチアミン結晶の調製方法であって、
方法５：Ｅ結晶形のベンフォチアミン原料を有機溶媒に加え、撹拌子で少なくとも２４ｈ撹拌して平衡させ、溶液を濾過し、固体部分を空気中で乾燥させた後、Ｄ結晶形のベンフォチアミンを得るステップであり、
前記方法５における前記有機溶媒は、エタノール、ペンタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、およびニトロメタンのうちのいずれか一種であることを特徴とする、ベンフォチアミン結晶の調製方法。
有効薬剤用量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載のベンフォチアミン結晶と、その薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、薬物組成物。
前記賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤のうちの一種、または複数種を含むことを特徴とする、請求項２４に記載の薬物組成物。
前記充填剤は、澱粉、ラクトース、微結晶性セルロース、デキストリン、マンニトール、オキシダーゼ、硫酸カルシウムのうちのいずれか一種、または複数種の混合物を含むことを特徴とする、請求項２５に記載の薬物組成物。
前記崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、架橋カルボキシメチルセルロースおよびその塩、架橋ポリビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのうちのいずれか一種、または複数種を含むことを特徴とする、請求項２５に記載の薬物組成物。
前記結合剤は、ポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉スラリーのうちのいずれか一種、または複数種を含むことを特徴とする、請求項２５に記載の薬物組成物。
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムのうちのいずれか一種、または複数種を含むことを特徴とする、請求項２５に記載の薬物組成物。
ビタミンＢ１欠乏症および代謝関連障害、糖尿病関連合併症、神経変性疾患の治療用薬物の調製における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のベンフォチアミン結晶の使用。
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、血管性認知症、および精神障害を含むことを特徴とする、神経変性疾患治療用薬物の調製における、請求項３０に記載のベンフォチアミン結晶の使用。