JP2020059724A

JP2020059724A - アルツハイマー病の処置用のｎ−［２−（６−フルオロ−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の新規な多形形態

Info

Publication number: JP2020059724A
Application number: JP2019211301A
Authority: JP
Inventors: アンデルセン，クリスティン，バークルンド; Birklund Andersen Kristine; ロック，マイケル，ハロルド; Michael Harold Rock; ディエゴ，ハイディロペスデ; Lopez De Diego Heidi; テルケルセン，フランズ，デニス; Dennis Therkelsen Frans
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2019-11-22
Publication date: 2020-04-16
Also published as: CR20160605A; MA40345A; UA121547C2; EP3164385B1; IL249428A0; RU2016151637A3; MA40345B1; SV2016005353A; KR102399374B1; JP2017519829A; US20170152227A1; BR112017000127A2; US10071963B2; DK3164385T3; GEP20227368B; CL2017000002A1; HUE056368T2; ES2893619T3; MY190715A; JP6643330B2

Abstract

【課題】Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の新規な多形形態の提供。【解決手段】以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°および１９．９７°でピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩（Ｎ−［２−（６
−ｆｌｕｏｒｏ−ｌＨ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−３−（２，２，３，３−
ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏ
ｒｉｄｅ）の新規な多形形態に関する。

アルツハイマー病の発生は２０５０年まで増加し、同年、推定罹患数が１１００万〜１
６００万症例になると予測されている。現在、アルツハイマー病の症状に対処するために
２種類の薬物がＦＤＡの承認を受けている−即ち、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（
ＡＣｈＥＩ）類およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐ
ａｒｔａｓｅ）（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬である。ＡＣｈＥＩ類は、診断での初期処置と
して広く使用されている。ＡＣｈＥＩ類−ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンお
よびタクリン−は、軽度から中等度のアルツハイマー病用として指定されており、ドネペ
ジルのみが重度の段階用に承認されている。

ＡＣｈＥＩ類はアルツハイマー病に罹患している全ての人を救うわけではなく、事実、
多くの患者において有効ではない。ＡＣｈＥＩ類およびメマンチンにはわずかな対症効果
しかなく、アルツハイマー病による衰退および疾患進行の遅延化を防止することができな
いことを考慮すると、もっと有効な対症処置、および疾患を緩和／遅延させる治療に対す
る未達度の高いニーズがある。

認知機能障害の処置に選択的５−ＨＴ６受容体拮抗薬を使用することが示唆されており
、これはいくつかの論拠に基づいている。例えば、選択的５−ＨＴ６受容体拮抗薬はコリ
ン作動性およびグルタミン酸作動性の神経機能を調節することがわかっている。選択的５
−ＨＴ６受容体拮抗薬の活性は認知機能の動物モデルにおいて実証されている。最初の選
択的５−ＨＴ６受容体拮抗薬が開示されて以来、認知機能のｉｎ−ｖｉｖｏモデルにおけ
るこの選択的化合物の活性に関するいくつかの報告が上がっている。Ｎ−［２−（６−フ
ルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）ベンジルアミン、ＣＡＳ番号４６７４５８−０２−２（本明細書では「Ｌ
ｕＡＥ５８０５４」とも称する）は５−ＨＴ６受容体拮抗薬であり、その化学構造を以
下に示す：

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンの合成、アルツハイマー病の処置の
ためのその使用、およびこの化合物を含む医薬組成物が、米国特許第７，１５７，４８８
号明細書（「‘４８８特許」）に開示されている。‘４８８特許は、さらに、Ｎ−［２−
（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンの塩酸塩の調製について記載している。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンは、国際公開第１１／７６２１２号
パンフレットに記載されている方法に従って製造することができる。

‘４８８特許および国際公開第１１／７６２１２号パンフレットの方法を使用すること
によって、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩が固体として得られ
る。

固形製剤は、非結晶状態、ガラス状態または結晶状態で存在することができる。さらに
、結晶性物質は、水和物または他の溶媒和物として見出され得る。かかる化合物が２つ以
上の結晶配置（多形形態）で存在し得る場合、この化合物は多型を示していると言われる
。

再現可能な高品質で、明確に定義された生物学的活性を備える医薬活性成分の提供を可
能にするために、熱力学的に最も安定な形態の医薬活性成分をもつことが望ましい。

本発明の発明者らは、新規で熱力学的に安定な形態の、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
シ）ベンジルアミンの塩酸塩を発見した。

本発明は、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ
に関する。

本発明は、さらに、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形
態ＩＩＩの調製方法であって：
ａ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プ
ロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン（オルト
、メタまたはパラ）またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液から
、６０℃未満の温度で、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形
形態ＩＩＩを捕捉するステップ
を含む方法に関する。

本発明は、さらに、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形
態ＩＩＩの調製方法であって：
ａ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ、形態ＩＩ
、非結晶形またはこれらの形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセト
ン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン（オルト、メタまたはパラ）また
はこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、６０℃未満の温度で添加して、懸
濁液を製造するステップ；
ｂ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを捕捉
するステップ
を含む方法に関する。

本発明は、さらに、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形
態ＩＩＩの調製方法であって：
ａ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プ
ロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン（オルト
、メタまたはパラ）またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液に、
６０℃未満の温度で、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形
態ＩＩＩを播種するステップ；
ｂ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを捕捉
するステップ
を含む方法に関する。

本発明は、さらに、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形
態ＩＩＩの調製方法であって：
ａ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ、形態ＩＩ
、非結晶形またはこれらの形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセト
ン、メタノール、エタノール、ヘプタン、トルエンおよびキシレン（オルト、メタまたは
パラ）またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、６０℃未満の温度で添
加して、懸濁液を製造するステップ；
ｂ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを６０
℃未満の温度で播種するステップ；
ｃ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを捕捉
するステップ
を含む方法に関する。

本発明は、さらに、医薬品として使用するためのＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベ
ンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミ
ン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを含む医薬組成物、およびアセチルコリンエステラーゼ処置に
対する補助治療としてのアルツハイマー病の処置方法であって、Ｎ−［２−（６−フルオ
ロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの有効１日用量を、かかる処置を必要
とする患者に投与するステップを含む方法に関する。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉの粉末Ｘ線ディフラクトグラム。多形形態Ｉの結晶構造から計算した粉末Ｘ線ディフラクトグラム。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩの粉末Ｘ線ディフラクトグラム。多形形態ＩＩの結晶構造から計算した粉末Ｘ線ディフラクトグラム。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの粉末Ｘ線ディフラクトグラム。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉおよび形態ＩＩの結晶充填を示す。多形形態ＩＩＩ（下の曲線）および多形形態ＩＩＩと多形形態ＩＶとの混合物（上の曲線）の粉末Ｘ線ディフラクトグラム。多形形態ＩＩＩのＦＴＩＲスペクトル。多形形態ＩのＦＴＩＲスペクトル。スペクトル領域１１３０〜１０５０ｃｍ^−１で示される、２バッチの多形形態ＩＩＩのＦＴＩＲスペクトル。スペクトル領域１１３０〜１０５０ｃｍ^−１で示される、２バッチの多形形態ＩＩＩのＦＴＩＲスペクトル（「ＩＩＩ」と表示）および多形形態Ｉの１つのスペクトル（「Ｉ」と表示）。

本発明以前に；Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の２種の同質
異像が知られていた。低温（約６０℃未満）で熱力学的に安定な形態であることが判明し
た多形形態Ｉおよび高温（約６０℃超）で熱力学的に安定な形態である多形形態ＩＩであ
る。多形形態ＩＩの融点は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で測定すると１７１℃である。
多形形態Ｉは、温度範囲１２０〜１４０℃で加熱すると多形形態ＩＩに転移し、このため
、多形形態Ｉの融点を測定することはできなかった。両多形形態の結晶構造を、単結晶Ｘ
線解析を使用して決定した。構造パラメーターを下の表１に示す：

結晶充填は、２種の多形形態においてかなり異なっている（図６）。

結晶化実験を行って他の同質異像を探したが、見つからなかった。全ての実験で、温度
に依存して多形形態Ｉおよび形態ＩＩが得られた。したがって、新規で、熱力学的にさら
に安定な形態を発見したことは驚くべきことであった。この新規な形態は、ＤＳＣに基づ
くと多形形態Ｉに極めて類似しており（これもまた、温度範囲１２０℃〜１４０℃で加熱
すると多形形態ＩＩに転移する）、粉末Ｘ線ディフラクトグラム（粉末Ｘ線回折：ＸＲＰ
Ｄ）においては、多形形態Ｉと共通して多くの小角反射を有するが、他の反射においては
かなり異なってもいる。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の新規な多形形態を発見しよ
うとする試みが、過去には失敗しているにもかかわらず、本発明の発明者らは、Ｎ−［２
−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の新規な多形形態（以下で多形形態ＩＩ
Ｉと称する）を製造する方法を見出した。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩが熱力学的
に安定な多形形態である温度範囲で、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン
塩酸塩の多形形態ＩおよびＩＩを製造するのはより容易であることが発見された。要する
に、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２
，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉおよび形態Ｉ
Ｉには、熱力学的に安定な形態である多形形態ＩＩＩより動力学的利点があり、このこと
が、多形形態ＩＩＩの製造をより困難にしている。

多形形態ＩＩＩは、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の熱力学
的に最も安定な形態であるという点で特に有利である。

本発明を、以下の実施形態１〜４２（Ｅ（１）〜Ｅ（４２））においてさらに説明する
：
Ｅ（１）：Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ
。

Ｅ（２）：以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°およ
び１９．９７°でピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする、（Ｅ１）に記
載の多形形態。

Ｅ（３）：以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°、１
８．９５°、１９．９７°、２２．５３°および２３．６５°でピークを示す粉末Ｘ線デ
ィフラクトグラムをさらに特徴とする、（Ｅ２）に記載の多形形態。

Ｅ（４）：以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°、１
８．０７°、１８．４９°、１８．９５°、１９．４７°、１９．９７°、２０．５３°
、２１．８３°、２２．５３°、２３．２７°、２３．６５°および２８．９１°でピー
クを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムをさらに特徴とする、（Ｅ３）に記載の多形形態。

Ｅ（５）：前記化合物が図５に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す、（Ｅ１）に記
載の多形形態。

Ｅ（６）：Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ
の調製方法であって、
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プロピ
オニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン（オルト、メ
タまたはパラ）またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液から、６
０℃未満の温度で、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態
ＩＩＩを捕捉するステップ
を含む方法。

Ｅ（７）：Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ
の調製方法であって、
ａ）Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ、多形形態
ＩＩ、非結晶形態またはこれらの形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、
アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン（オルト、メタまたはパラ
）またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、６０℃未満の温度で添加し
て、懸濁液を製造するステップ；
ｂ）Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを捕捉
するステップ
を含む方法。

Ｅ（８）：Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ
の調製方法であって、
ａ）Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プ
ロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン（オルト
、メタまたはパラ）またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液に、
６０℃未満の温度で、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形
態ＩＩＩを播種するステップ；
ｂ）Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを捕捉
するステップ
を含む方法。

Ｅ（９）：Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ
の調製方法であって、
ａ）Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ、多形形態
ＩＩ、非結晶形態またはこれらの形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、
アセトン、メタノール、エタノール、ヘプタン、トルエンおよびキシレン（オルト、メタ
またはパラ）またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、６０℃未満の温
度で添加して、懸濁液を製造するステップ；
ｂ）Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを６０
℃未満の温度で播種するステップ；
ｃ）Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを捕捉
するステップ
を含む方法。

Ｅ（１０）：有機溶媒の混合物が、６０℃未満で結晶化が起こるようなものである、（
Ｅ６）〜（Ｅ９）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（１１）：有機溶媒が、アセトンとヘプタンとの比１：４での混合物である、（Ｅ６
）〜（Ｅ９）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（１２）：有機溶媒が、メタノールとトルエンとの比１：４での混合物である、（Ｅ
６）〜（Ｅ９）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（１３）：医薬品として使用するための、（Ｅ１）〜（Ｅ５）のいずれかに記載の化
合物。

Ｅ（１４）：（Ｅ１）〜（Ｅ５）のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。

Ｅ（１５）：薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、（Ｅ１４）に記載の医薬製
剤。

Ｅ（１６）：アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療としてのアルツハイマ
ー病の処置方法であって、Ｅ（１）〜Ｅ（５）のいずれかに記載の化合物の有効１日用量
を、かかる処置を必要とする患者に投与するステップを含む方法。

Ｅ（１７）：患者に投与される前記化合物の有効１日用量が約５〜約１２０ｍｇの間で
ある、Ｅ（１６）に記載の方法。

Ｅ（１８）：患者に投与される前記化合物の有効１日用量が約３０〜約６０ｍｇの間で
ある、Ｅ（１６）に記載の方法。

Ｅ（１９）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がドネペジルである、Ｅ（１６）〜Ｅ
（１８）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（２０）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がリバスチグミンである、Ｅ（１６）
〜Ｅ（１８）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（２１）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がガランタミンである、Ｅ（１６）〜
Ｅ（１８）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（２２）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がタクリンである、Ｅ（１６）〜Ｅ（
１８）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（２３）：パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病およびダウン症候群
から選択される疾患または障害の処置方法であって、Ｅ（１）〜Ｅ（５）のいずれかに記
載の化合物の有効１日用量を、かかる処置を必要とする患者に投与するステップを含む方
法。

Ｅ（２４）：認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、気分障害（うつ病、躁病、双
極性障害を含む）、精神障害（特に統合失調症）、不安、広場恐怖を伴うまたは伴わない
パニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障
害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身的健康状態による不
安障害、物質誘発性不安障害および他に特定されない不安障害（特に全般性不安障害、パ
ニック障害、および強迫性障害を含む）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、てん
かん、痙攣、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛による頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅｈｅ
ａｄａｃｈｅ）を含む）、物質離脱（オピエート類、ニコチン、タバコ製品、アルコール
、ベンゾジアゼピン系薬物、コカイン、鎮静剤、催眠剤などの物質を含む）、睡眠障害（
ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、行為障害、学習障害、認知症（アルツ
ハイマー病誘発性およびＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、ハンチントン舞踏病、心臓バイ
パスの手術および移植術の後の認知障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期
低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、血管性認知症、多発梗塞性認知症、筋萎縮性側索
硬化症ならびに多発性硬化症から選択される疾患または障害の処置方法であって、Ｅ（１
）〜Ｅ（５）のいずれかに記載の化合物の有効１日用量を、かかる処置を必要とする患者
に投与するステップを含む方法。

Ｅ（２５）：アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療としてのアルツハイマ
ー病の処置に使用するための、Ｅ（１）〜Ｅ（５）のいずれかに記載の化合物。

Ｅ（２６）：前記化合物の用量が約５〜約１２０ｍｇの間である、Ｅ（２５）に記載の
化合物。

Ｅ（２７）：前記化合物の用量が約３０〜約６０ｍｇの間である、Ｅ（２５）に記載の
化合物。

Ｅ（２８）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がドネペジルである、Ｅ（２５）〜Ｅ
（２７）のいずれかに記載の化合物。

Ｅ（２９）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がリバスチグミンである、Ｅ（２５）
〜Ｅ（２７）のいずれかに記載の化合物。

Ｅ（３０）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がガランタミンである、Ｅ（２５）〜
Ｅ（２７）のいずれかに記載の化合物。

Ｅ（３１）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がタクリンである、Ｅ（２５）〜Ｅ（
２７）のいずれかに記載の化合物。

Ｅ（３２）：パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病およびダウン症候群
から選択される疾患または障害の処置に使用するための、Ｅ（１）〜Ｅ（５）のいずれか
に記載の化合物。

Ｅ（３３）：認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、気分障害（うつ病、躁病、双
極性障害を含む）、精神障害（特に統合失調症）、不安、広場恐怖を伴うまたは伴わない
パニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障
害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身的健康状態による不
安障害、物質誘発性不安障害および他に特定されない不安障害（特に全般性不安障害、パ
ニック障害および強迫性障害を含む）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、てんか
ん、痙攣、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛による頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅｈｅａ
ｄａｃｈｅ）を含む）、物質離脱（オピエート類、ニコチン、タバコ製品、アルコール、
ベンゾジアゼピン系薬物、コカイン、鎮静剤、催眠剤などの物質を含む）、睡眠障害（ナ
ルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、行為障害、学習障害、認知症（アルツハ
イマー病誘発性およびＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、ハンチントン舞踏病、心臓バイパ
スの手術および移植術の後の認知障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低
酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、血管性認知症、多発梗塞性認知症、筋萎縮性側索硬
化症ならびに多発性硬化症から選択される疾患または障害の処置に使用するための、Ｅ（
１）〜Ｅ（５）のいずれかに記載の化合物。

Ｅ（３４）：アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療としてのアルツハイマ
ー病の処置用医薬品を製造するための、Ｅ（１）〜Ｅ（５）のいずれかに記載の化合物の
使用。

Ｅ（３５）：前記化合物の用量が約５〜約１２０ｍｇの間である、Ｅ（３４）に記載の
使用。

Ｅ（３６）：前記化合物の用量が約３０〜約６０ｍｇの間である、Ｅ（３４）に記載の
使用。

Ｅ（３７）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がドネペジルである、Ｅ（３４）〜Ｅ
（３６）のいずれかに記載の使用。

Ｅ（３８）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がリバスチグミンである、Ｅ（３４）
〜Ｅ（３６）のいずれかに記載の使用。

Ｅ（３９）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がガランタミンである、Ｅ（３４）〜
Ｅ（３６）のいずれかに記載の使用。

Ｅ（４０）：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がタクリンである、Ｅ（３４）〜Ｅ（
３６）のいずれかに記載の使用。

Ｅ（４１）：パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病およびダウン症候群
から選択される疾患または障害の処置用医薬品を製造するための、Ｅ（１）〜Ｅ（５）の
いずれかに記載の化合物の使用。

Ｅ（４２）：認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、気分障害（うつ病、躁病、双
極性障害を含む）、精神障害（特に統合失調症）、不安、広場恐怖を伴うまたは伴わない
パニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障
害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身的健康状態による不
安障害、物質誘発性不安障害および他に特定されない不安障害（特に全般性不安障害、パ
ニック障害および強迫性障害を含む）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、てんか
ん、痙攣、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛による頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅｈｅａ
ｄａｃｈｅ）を含む）、物質離脱（オピエート類、ニコチン、タバコ製品、アルコール、
ベンゾジアゼピン系薬物、コカイン、鎮静剤、催眠剤などの物質を含む）、睡眠障害（ナ
ルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、行為障害、学習障害、認知症（アルツハ
イマー病誘発性およびＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、ハンチントン舞踏病、心臓バイパ
スの手術および移植術の後の認知障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低
酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、血管性認知症、多発梗塞性認知症、筋萎縮性側索硬
化症ならびに多発性硬化症から選択される疾患または障害の処置用医薬品を製造するため
の、Ｅ（１）〜Ｅ（５）のいずれかに記載の化合物の使用。

Ｅ（４３）：懸濁液が、約５０℃、例えば４５〜５５℃の温度で調製される、Ｅ（６）
〜Ｅ（１０）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（４４）：懸濁液が５０℃未満の温度で調製される、Ｅ（６）〜Ｅ（１０）のいずれ
かに記載の方法。

Ｅ（４５）：以下の吸収帯位置［ｃｍ^−１］：３４２６、１５８６、１０８９、７６２
で吸収帯強度が相対的に強く、１０９９ｃｍ^−１で肩があるＦＴＩＲスペクトルを特徴と
する、（Ｅ１）に記載の多形形態。

Ｅ（４６）：図１０に示す、スペクトル領域１１３０〜１０５０ｃｍ^−１でのＦＴＩＲ
スペクトルを特徴とする、（Ｅ１）に記載の多形形態。

Ｅ（４７）：Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３
−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩ
Ｉから調製される医薬組成物。

Ｅ（４８）：以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°お
よび１９．９７°でピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とするＮ−［２−（
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩから調製される医薬組成物
。

Ｅ（４９）：以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°、
１８．９５°、１９．９７°、２２．５３°および２３．６５°でピークを示す粉末Ｘ線
ディフラクトグラムを特徴とするＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸
塩の多形形態ＩＩＩから調製される医薬組成物。

Ｅ（５０）：以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°、
１８．０７°、１８．４９°、１８．９５°、１９．４７°、１９．９７°、２０．５３
°、２１．８３°、２２．５３°、２３．２７°、２３．６５°および２８．９１°でピ
ークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とするＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩから調製される医薬組成物。

Ｅ（５１）：図５に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とするＮ−［２−（６−フ
ルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩから調製される医薬組成物。

Ｅ（５２）：以下の吸収帯位置［ｃｍ^−１］：３４２６、１５８６、１０８９、７６２
で吸収帯強度が強く、１０９９ｃｍ^−１で肩があるＦＴＩＲスペクトルを特徴とするＮ−
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩから調製される医
薬組成物。

Ｅ（５３）：図１０に示す、スペクトル領域１１３０〜１０５０ｃｍ^−１でのＦＴＩＲ
スペクトルを特徴とするＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形
形態ＩＩＩから調製される医薬組成物。

定義
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミンは「ＬｕＡＥ５８０５４」である
。ＬｕＡＥ５８０５４は５−ＨＴ_６受容体拮抗薬であり、その化学構造を以下に示す：

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩは、以下の
２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°および１９．９７°で、
さらに詳しくは以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°、
１８．９５°、１９．９７°、２２．５３°および２３．６５°で、さらに一層詳しくは
以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°、１８．０７°、
１８．４９°、１８．９５°、１９．４７°、１９．９７°、２０．５３°、２１．８３
°、２２．５３°、２３．２７°、２３．６５°および２８．９１°でピークを示す粉末
Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を特徴とする。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉは、以下の２θ
角：４．６２°、６．９５°、１３．９０°、１７．４０°、２０．１５°および２４．
９７°でピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩは、以下の２
θ角：４．２９°、８．５６°、１２．８４°、１５．３４°、１７．９２°および２８
．７５°でピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする。

本明細書で、得られた全てのＸＲＰＤデータは、±０．１０（°２θ）として示される
。

‘４８８特許および国際公開第１１／７６２１２号パンフレットの方法で得られるＮ−
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の固体は、多形形態Ｉおよび形態Ｉ
Ｉである。

化合物の「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合、前記化合物の投与を含む治療
介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を、治癒、緩和または部分的に抑
止するのに十分な量を意味する。これを実現するのに適切な量を「治療有効量」と定義す
る。各目的の有効量は、疾患または損傷の重症度ならびに対象の体重および全身状態に依
存することになる。当然のことながら、適切な投与量の決定は、値のマトリックスを作成
してマトリックス中の異なる点を試験することにより、日常的な実験を使用して行うこと
ができ、これらは全て、訓練を受けた医師の通常の技量の範囲内である。

「処置」および「処置すること」という用語は、本明細書で使用する場合、疾患または
障害などの病態と闘うための、患者の管理およびケアを意味する。この用語は、患者が罹
患している所与の病態のあらゆる処置、例えば、活性化合物を投与して、症状または合併
症を緩和し、疾患、障害または病態の進行を遅延させ、症状および合併症を緩和もしくは
軽減し、および／または疾患、障害もしくは病態を治癒もしくは除去し、ならびに病態を
防止することなどを含むことを目的とし、ここで、防止とは、疾患、病態または障害と闘
うための、患者の管理およびケアのことと理解されるべきであり、活性化合物を投与して
症状または合併症の発現を防止することが含まれる。しかし、予防（防止）処置と治療（
治癒）処置とは、本発明の２つの別個の態様である。処置対象の患者は、哺乳動物、特に
ヒトが好ましい。

通常、本発明の処置は、本発明の化合物を毎日投与するというものである。これは、１
日１回投与または１日２回もしくはより一層頻回に投与するというものであってもよい。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの「治療有
効用量」とは、併用治療と共同して処置される、アルツハイマー病（ＡＤＡＳ−ｃｏｇで
測定される）およびアルツハイマー病関連の認知症の、ベースラインの臨床的に観察可能
な徴候および症状と比較して、観察可能な治療の有益性を生むのに十分な量である。

「即時放出」とは従来の放出を含むものとし、薬物の放出が投与直後に開始される。本
明細書で使用する場合、「即時放出」という用語は、薬物の溶解または吸収を遅延させる
または長引かせる意図はなく、薬物が胃腸の内容物中に溶解するのを可能にする剤形を含
む。その目的は、薬物が投与後速やかに放出されること、例えば、溶解試験において、薬
物が、溶解の開始後およそ３０分以内に抗認知症薬の少なくとも８０％を放出するのを可
能にすることである。

「アセチルコリンエステラーゼ阻害薬」という用語は、当業者に公知であり、ドネペジ
ル、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリンからなる群から選択される化合物を含
む。ＦＤＡが承認したアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の投与量は、本発明に包含され
る。例えば、本方法は、軽度から中等度のアルツハイマー病の処置の対照臨床試験におい
て有効であると示されたドネペジルの投与量、即ち１日１回経口投与される５ｍｇまたは
１０ｍｇを包含する。ドネペジルの１日１回経口用量２３ｍｇも、中等度から重度のアル
ツハイマー病の処置に承認されている。

「毎日」という用語は、所与の連続した２４時間を意味する。

「用量」という用語は、本明細書で使用して、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベン
ジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの、１つの剤形での、処置される患者への投与量を意
味する。いくつかの実施形態では、用量は単一の経口製剤である。いくつかの実施形態で
は、用量は、患者に投与される、錠剤、カプセル剤、丸剤または貼付剤として製剤される
。

「有効１日用量」という用語は、治療を必要とする患者に、連続した２４時間のうちに
投与されるＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの
総量を意味する。この用語の意味を単に例示するために本明細書で使用する非限定的な例
として、有効１日用量９０ｍｇとは、９０ｍｇの単一用量を２４時間のうちに投与するこ
と、４５ｍｇずつの２用量を２４時間以内に投与すること、および３０ｍｇずつの３用量
を２４時間のうちに投与することなどを意味し、含む。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ
）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩをこのように、即ち２４時間のうちに２回以上
投与する場合、かかる投与量は２４時間にわたって均等に拡散され得るか、または同時に
もしくはほぼ同時に投与されることさえ可能である。

「用量範囲」という用語は、本明細書で使用する場合、特定した薬剤の量の許容変動値
の上限および下限を指す。通常、特定した範囲内の任意の量の薬剤の用量を、処置を受け
る患者に投与することができる。

医薬組成物
一実施形態では、本発明は、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩
の多形形態ＩＩＩを含む医薬組成物に関する。

さらなる実施形態では、本発明は、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン
塩酸塩の多形形態ＩＩＩおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬製剤に関
する。

本発明は、さらに、治療有効量のＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩
酸塩の多形形態ＩＩＩ、および任意選択により薬学的に許容される担体または希釈剤を含
む医薬組成物を提供する。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多
形形態ＩＩＩは、単独で、または薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合
わせて、単回用量または複数回用量で投与することができる。本発明による医薬組成物は
、薬学的に許容される担体または希釈剤および従来技術による他の既知の任意の助剤およ
び賦形剤、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉ
ｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，
ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０１３に開示されて
いるものと一緒に製剤されてもよい。

好適な医薬担体には、不活性の固体希釈剤または充填剤、滅菌水性溶液および種々の有
機溶媒が含まれる。固体担体の例として、ラクトース、セッコウ、スクロース、シクロデ
キストリン、タルク、カンテン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸およびセルロー
スの低級アルキルエーテル、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タルカム、ス
テアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ならびにガムなどがある。かかる目的
で通常使用される他の助剤または添加剤、例えば、着色剤、香味剤、防腐剤などは、活性
成分と適合性があるならば使用してもよい。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩと薬学的に
許容される担体とを組み合わせることによって形成される医薬組成物は、次に、開示され
ている投与経路に好適な種々の剤形で容易に投与される。製剤は、薬学の技術分野におい
て公知の方法によって、剤形として提供され得る。

経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が所定の量の活性成分を含有し、１種または複
数種の好適な賦形剤を含んでいてもよいカプセル剤または錠剤などの個別の単位として提
供されてもよい。経口投与可能な製剤は、散剤または顆粒剤、水性または非水性の液体中
の溶液剤または懸濁剤、または水中油もしくは油中水の液体乳剤の形態としてもよい。固
体担体が経口投与に使用される場合、製剤は錠剤化してもよく、硬ゼラチンカプセル剤中
に散剤もしくは粒剤形態で配合してもよく、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態
にしてもよい。

本発明の範囲を限定することなく、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン
塩酸塩の多形形態ＩＩＩの、１日１回３０ｍｇ用量の即時放出製剤の例として、次のもの
：
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ３２．７
５ｍｇ
リン酸水素カルシウム２２２．０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（ＳｌｉｌｃｏｎＤｉｏｘｉｄｅ）ＮＦ（Ａｅｒｏｓｉｌ
２００）３．９００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（ＭａｇｎｅｓｉｕｍＳｔｅｒａｔｅ）ＮＦ（植物グレー
ド）１．３００ｍｇ
がある。

製剤は、例えばゼラチンカプセルサイズ＃３に入れてカプセル化することができる。

同様に、投与される用量範囲が約５ｍｇ〜約１２０ｍｇの間であるＮ−［２−（６−フ
ルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの投与量を含む医薬組成物を調製
してもよい。

処置方法
本明細書で、軽度、中等度および重度のアルツハイマー病、ならびに軽度から中等度の
アルツハイマー病に関連する症状の処置に有用な併用治療を提供する。下記のように、本
明細書で提供する方法には複数の利点がある。

「アルツハイマー病」という用語は、ヒト中枢神経系の進行性疾患に関する。これは、
通例、高齢者における認知症によって、見当識障害、記憶喪失、言語、計算または視空間
能力の障害によって、および精神医学的症状によって顕在化する。これは脳のいくつかの
領域におけるニューロンの変性に関係している。「認知症」という用語は、本明細書で使
用する場合、精神的症状を伴うまたは伴わないアルツハイマー型認知症を含むが、これに
限定されるものではない。

特定の実施形態では、本明細書で提供する治療方法は、対象における軽度、中等度およ
び重度のアルツハイマー病の処置に有効である。アルツハイマー病の段階には、さらに「
準重度の（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙｓｅｖｅｒｅ）認知機能低下」別称「中等度または中
期アルツハイマー病」；「重度の認知機能低下」別称「準重度または中期アルツハイマー
病」；および「極めて重度の認知機能低下」別称「重度または末期アルツハイマー病」が
含まれる。準重度の認知機能低下は、記憶と認知機能の欠乏とに大きな隔たりが現れるこ
とを特徴とする。この段階では、毎日の活動の補助が必須になる。重度の認知機能低下で
は、記憶障害が悪化し続け、顕著な人格変化が現れ、冒されている個体は、普段の日常活
動に広範囲な補助が必要になる。末期アルツハイマー病または極めて重度の認知機能低下
は、疾患の最終段階であり、個体は、周囲に応答する能力、話す能力、および最終的には
運動を制御する能力を失する。

別の実施形態では、本発明の併用治療で処置される患者は、ＭＭＳＥスコアが１２〜２
２の間である。「ＭＭＳＥ」とは、認知機能評価コミュニティにおいて使用されているミ
ニメンタルステート検査を指す。

一実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療として
のアルツハイマー病の処置方法であって、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルア
ミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの有効１日用量を、かかる処置を必要とする患者に投与する
ステップを含む方法に関する。さらなる実施形態では、患者に投与されるＮ−［２−（６
−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフ
ルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの有効１日用量は、約５〜約
１２０ｍｇの間である。さらなる実施形態では、患者に投与されるＮ−［２−（６−フル
オロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ
プロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの有効１日用量は、約３０〜約６０
ｍｇの間である。さらなる実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はドネペジ
ルである。さらなる実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はリバスチグミン
である。さらなる実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はガランタミンであ
る。さらなる実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はタクリンである。

一実施形態では、本発明は、パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病およ
びダウン症候群から選択される疾患または障害の処置方法であって、Ｎ−［２−（６−フ
ルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの有効１日用量を、かかる処置を
必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。

一実施形態では、本発明は、認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、気分障害（う
つ病、躁病、双極性障害を含む）、精神障害（特に統合失調症）、不安、広場恐怖を伴う
または伴わないパニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖、特定恐怖症、社会恐
怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身的健
康状態による不安障害、物質誘発性不安障害および他に特定されない不安障害（特に全般
性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）、特発性および薬物誘発性パーキン
ソン病、てんかん、痙攣、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛による頭痛（ｍｉｇｒａ
ｉｎｅｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）、物質離脱（オピエート類、ニコチン、タバコ製品
、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬物、コカイン、鎮静剤、催眠剤などの物質を含む）
、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、行為障害、学習障害、認
知症（アルツハイマー病誘発性およびＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、ハンチントン舞踏
病、心臓バイパスの手術および移植術の後の認知障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部
外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、血管性認知症、多発梗塞性認知症、
筋萎縮性側索硬化症ならびに多発性硬化症から選択される疾患または障害の処置方法であ
って、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの有効
１日用量を、かかる処置を必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。

一実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療として
のアルツハイマー病の処置に使用するための、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジ
ルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩに関する。さらなる実施形態では、Ｎ−［２−（６−フ
ルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの用量は、約５〜約１２０ｍｇの
間である。さらなる実施形態では、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩
酸塩の多形形態ＩＩＩの用量は、約３０〜約６０ｍｇの間である。さらなる実施形態では
、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はドネペジルである。さらなる実施形態では、アセ
チルコリンエステラーゼ阻害薬はリバスチグミンである。さらなる実施形態では、アセチ
ルコリンエステラーゼ阻害薬はガランタミンである。さらなる実施形態では、アセチルコ
リンエステラーゼ阻害薬はタクリンである。

一実施形態では、本発明は、パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病およ
びダウン症候群から選択される疾患または障害の処置に使用するための、Ｎ−［２−（６
−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフ
ルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩに関する。

一実施形態では、本発明は、認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、気分障害（う
つ病、躁病、双極性障害を含む）、精神障害（特に統合失調症）、不安、広場恐怖を伴う
または伴わないパニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖、特定恐怖症、社会恐
怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身的健
康状態による不安障害、物質誘発性不安障害および他に特定されない不安障害（特に全般
性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）、特発性および薬物誘発性パーキン
ソン病、てんかん、痙攣、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛による頭痛（ｍｉｇｒａ
ｉｎｅｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）、物質離脱（オピエート類、ニコチン、タバコ製品
、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬物、コカイン、鎮静剤、催眠剤などの物質を含む）
、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、行為障害、学習障害、認
知症（アルツハイマー病誘発性およびＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、ハンチントン舞踏
病、心臓バイパスの手術および移植術の後の認知障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部
外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、血管性認知症、多発梗塞性認知症、
筋萎縮性側索硬化症ならびに多発性硬化症から選択される疾患または障害の処置に使用す
るための、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩに
関する。

一実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療として
のアルツハイマー病の処置用医薬品を製造するための、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ
）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの使用に関する。さらなる実施形態では、Ｎ−
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの用量は、約５〜
約１２０ｍｇの間である。さらなる実施形態では、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベ
ンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの用量は、約３０〜約６０ｍｇの間である。さらな
る実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はドネペジルである。さらなる実施
形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はリバスチグミンである。さらなる実施形
態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はガランタミンである。さらなる実施形態で
は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はタクリンである。

一実施形態では、本発明は、パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病およ
びダウン症候群から選択される疾患または障害の処置用医薬品を製造するための、Ｎ−［
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの使用に関する。

一実施形態では、本発明は、認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、気分障害（う
つ病、躁病、双極性障害を含む）、精神障害（特に統合失調症）、不安、広場恐怖を伴う
または伴わないパニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖、特定恐怖症、社会恐
怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身的健
康状態による不安障害、物質誘発性不安障害および他に特定されない不安障害（特に全般
性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）、特発性および薬物誘発性パーキン
ソン病、てんかん、痙攣、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛による頭痛（ｍｉｇｒａ
ｉｎｅｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）、物質離脱（オピエート類、ニコチン、タバコ製品
、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬物、コカイン、鎮静剤、催眠剤などの物質を含む）
、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、行為障害、学習障害、認
知症（アルツハイマー病誘発性およびＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、ハンチントン舞踏
病、心臓バイパスの手術および移植術の後の認知障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部
外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、血管性認知症、多発梗塞性認知症、
筋萎縮性側索硬化症ならびに多発性硬化症から選択される疾患または障害の処置用医薬品
を製造するための、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態
ＩＩＩの使用に関する。

粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’Ｐｅｒｔ
ＰＲＯＸ−ＲａｙＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒにて、ＣｕＫα_１放射線を使用し
て測定した。Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、反射モードで、２θ範囲を３〜
４０°として試料を測定した。回折データを±０．１０（°２θ）で示す。

フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）によって得られたＩＲスペクトル
赤外スペクトル（ＩＲスペクトル）を、ダイヤモンドの１回反射要素の減衰全反射（Ａ
ＴＲ）ユニットを備えたＢＲＵＫＥＲ製ＴＥＮＳＯＲ２７ＦＴＩＲ分光計で記録する
。スペクトルは、スペクトル分解能１ｃｍ^−１およびスキャン３２回を使用して得られる
。得られたＩＲ吸収帯を±１ｃｍ^−１として示す。

実施例１：Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の合成
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の合成は、米国特許第７，１
５７，４８８号明細書に見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に組み込ま
れる。例えば、市販の６−フルオロインドールから出発する合成について、１０９欄１行
〜１１０欄３行を参照されたい。

実施例２：Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの
調製
溶媒または溶媒混合物６ｍＬを、ガラスバイアルに、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ
）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉと一緒に添加する。化合物の添加量を、該当する溶
媒または溶媒系中での予想される溶解性によって決定する。透明な溶液が得られた場合、
貧溶媒および／またはＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の追加の
多形形態Ｉを、該当する温度で懸濁液になるまで添加する。懸濁液を長時間スラリー化す
る。スラリー実験の結果を、固体物質を濾別し、単離した固体についてＸＲＰＤ測定する
ことによって評価する。

５０℃のトルエン／アセトニトリル溶媒混合物中スラリー：
トルエン／アセトニトリル（４：１）溶媒混合物６ｍＬを、ガラスバイアルに添加し、
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３
，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを１００ｍｇ添加
した。得られた懸濁液を５０℃まで加熱した。透明な溶液が得られ、さらに５０ｍｇを添
加した。この懸濁液を５０℃で１カ月間撹拌した。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベ
ンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩが、ＸＲＰＤによって評価したとおりに得られた。

５０℃のアセトン／ヘプタン溶媒混合物中スラリー：
アセトン／ヘプタン（１：４）溶媒混合物６ｍＬをガラスバイアルに添加し、Ｎ−［２
−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを１００ｍｇ添加した。得
られた懸濁液を５０℃まで加熱した。この懸濁液を５０℃で１週間撹拌した。Ｎ−［２−
（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩが、ＸＲＰＤによって評
価したとおりに得られた。

５０℃のメタノール／トルエン溶媒混合物中スラリー：
メタノール／トルエン（１：９）溶媒混合物６ｍＬをガラスバイアルに添加し、Ｎ−［
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを１００ｍｇ添加した。
撹拌後、貧溶媒（トルエン）をさらに１ｍＬ添加し、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを＋５０ｍｇ添加した。撹拌すると透明な溶液が得ら
れ、トルエン１ｍＬを添加し、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩
の多形形態Ｉを追加で５０ｍｇ添加した。撹拌すると、依然として透明な溶液が得られ、
全体積８ｍＬを２つに分割した。溶液４ｍＬに、トルエンをさらに１ｍＬ添加し、Ｎ−［
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを追加で５０ｍｇ添加し
た。得られた懸濁液を５０℃まで加熱した。透明な溶液が得られ、懸濁液が得られるまで
物質を添加した。この懸濁液を５０℃で１週間撹拌した。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
シ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩが、ＸＲＰＤによって評価したとおりに得ら
れた。

５０℃の酢酸イソプロピル中スラリー：
酢酸イソプロピル６ｍＬをガラスバイアルに添加し、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ
）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを５０ｍｇ添加した。得られた懸濁液を５０℃まで
加熱した。透明な溶液が得られ、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸
塩の多形形態Ｉをさらに５０ｍｇ添加した。５０℃で懸濁液が得られるまで物質を添加し
た。この懸濁液を５０℃で１週間撹拌した。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジル
アミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩが、ＸＲＰＤによって評価したとおりに得られた。

５０℃の酢酸エチル中スラリー：
酢酸エチル６ｍＬをガラスバイアルに添加し、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベン
ジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを１５０ｍｇ添加した。得られた懸濁液を熱撹拌機プレー
ト（ｔｈｅｒｍａｌｓｔｉｒｒｅｒｐｌａｔｅ）に載せて５０℃まで加熱した。透明
な溶液が得られ、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ
を５０ｍｇ添加した。懸濁液が得られるまで、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジ
ルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを添加した。この懸濁液を５０℃で１カ月間撹拌した。Ｎ−
［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩが、ＸＲＰＤによ
って評価したとおりに得られた。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉは、５０℃でス
ラリー化すると、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ
ＩＩに転移する。溶媒和物は形成されないため、このことは、Ｎ−［２−（６−フルオロ
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩは５０℃で溶解性が低く、したがって、
熱力学的に安定であることを示す。

２５℃の酢酸イソプロピル中スラリー：
酢酸イソプロピル６ｍＬをガラスバイアルに添加し、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ
）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを５０ｍｇ添加した。この懸濁液を２５℃で１カ月
間撹拌した。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ
が、ＸＲＰＤによって評価したとおりに得られた。

２５℃のジクロロメタン中スラリー：
ジクロロメタン６ｍＬをガラスバイアルに添加し、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを５０ｍｇ添加した。この懸濁液を２５℃で１カ月間
撹拌した。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩが
、ＸＲＰＤによって評価したとおりに得られた。

２５℃の２−ブタノール中スラリー：
２−ブタノール６ｍＬをガラスバイアルに添加し、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを１００ｍｇ添加した。この懸濁液を２５℃で１カ月
間撹拌した。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ
が、ＸＲＰＤによって評価したとおりに得られた。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉは、２５℃でス
ラリー化すると、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ
ＩＩに転移する。溶媒和物は形成されないため、このことは、Ｎ−［２−（６−フルオロ
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩは２５℃で溶解性が低く、したがって熱
力学的に安定であることを示す。

５℃のメタノール／トルエン溶媒混合物中スラリー：
メタノール／トルエン（１：９）溶媒混合物６ｍＬをガラスバイアルに添加し、Ｎ−［
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを１００ｍｇ添加した。
撹拌後、貧溶媒（トルエン）をさらに１ｍＬ添加し、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを＋５０ｍｇ添加した。撹拌すると透明な溶液が得ら
れ、トルエン１ｍＬを添加し、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩
の多形形態Ｉを追加で５０ｍｇ添加した。撹拌すると、依然として透明な溶液が得られ、
全体積８ｍＬを２つに分割した。溶液４ｍＬに、トルエンをさらに１ｍＬ添加し、Ｎ−［
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを追加で５０ｍｇ添加し
た。得られた懸濁液から、少量の固体と一緒に、飽和した上清をガラスバイアルに移し、
冷却器に入れて５℃で３カ月間撹拌した。Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルア
ミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩが、ＸＲＰＤによって評価したとおりに得られた。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉは、５℃でスラ
リー化すると、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３
−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩ
Ｉに転移する。溶媒和物は形成されないため、このことは、Ｎ−［２−（６−フルオロ−
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ
キシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩは５℃で溶解性が低く、したがって熱力学
的に安定であることを示す。

実施例３：播種によるＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形
態ＩＩＩの調製
アセトニトリル（４．５５ｋｇ）とトルエン（５ｋｇ）との混合物中Ｎ−［２−（６−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフル
オロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ（３８５８ｇ）を、８０℃まで加温
して透明な溶液を得た。次いで、この溶液を４５℃まで冷却してから、Ｎ−［２−（６−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフル
オロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ（４．８ｇ）を播種し、次いで
、４２℃までさらに冷却した。１８時間後、トルエンの一部（７．２ｋｇ）を添加し、次
いでトルエンの追加の一部（１６．７ｋｇ）を添加し、およそ４５℃で３日間撹拌し、冷
却し、濾過して、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−
３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ
ＩＩを得、これをトルエン（３．９ｋｇ）で洗浄した。化合物を乾燥して、Ｎ−［２−（
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ（３．７２２ｋｇ）を得た
。

窒素雰囲気下のトルエン（４８０ｍＬ）中Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジル
アミン塩酸塩の多形形態Ｉ（４０ｇ）を、１１０℃まで加熱してから、５２℃までゆっく
りと冷却した。次いで、この懸濁液に、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミ
ン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを播種し、終夜撹拌した。懸濁液の少量試料を採取して冷却し
、濾過し、得られた固体をＸＲＰＤで解析して、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベン
ジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩであることを確認した。懸濁液の温度を４５℃まで低下
させてから、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ
を播種し、終夜撹拌した。懸濁液の少量試料を採取して冷却し、濾過し、得られた固体を
ＸＲＰＤで解析して、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形
態ＩＩであることを確認した。４５℃の懸濁液に、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベ
ンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを播種し、２日間撹拌した。懸濁液の少量試料を採
取して冷却し、濾過し、得られた固体をＸＲＰＤで解析して、Ｎ−［２−（６−フルオロ
−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩとＩＩＩとの混合物であることを確認した
。懸濁液の温度を４０℃まで低下させてから、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジ
ルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを播種し、終夜撹拌した。懸濁液の少量試料を採取して
冷却し、濾過し、得られた固体をＸＲＰＤで解析して、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ
）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩとＩＩＩとの混合物であることを確認した。アセ
トニトリル（５０ｍＬ）を添加してから、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルア
ミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを播種し、４０℃で終夜撹拌した。懸濁液の少量試料を採取
して冷却し、濾過し、得られた固体をＸＲＰＤで解析して、Ｎ−［２−（６−フルオロ−
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ
キシ）ベンジルアミン塩酸塩の、微量の多形形態Ｉを伴う多形形態ＩＩＩであることを確
認した。

窒素雰囲気下の酢酸イソプロピル（４８０ｍＬ）中Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ（４０ｇ）を、８１℃まで加熱して透明な溶液を得た
後、５０℃までゆっくりと冷却し、次いで、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジル
アミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを播種し、終夜撹拌した。懸濁液の少量試料を採取して冷
却し、濾過し、得られた固体をＸＲＰＤで解析して、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
ベンジルアミン塩酸塩の、微量の多形形態ＩまたはＩＩＩを伴う多形形態ＩＩであること
を確認した。懸濁液の温度を４５℃まで低下させてから、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
シ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを播種し、終夜撹拌した。懸濁液の少量試料
を採取して冷却し、濾過し、得られた固体をＸＲＰＤで解析して、Ｎ−［２−（６−フル
オロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ
プロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の、微量の多形形態ＩまたはＩＩＩを伴う多形形態Ｉ
Ｉであることを確認した。４５℃の懸濁液に、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジ
ルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを播種し、３日間撹拌した。懸濁液の少量試料を採取し
て冷却し、濾過し、得られた固体をＸＲＰＤで解析して、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
シ）ベンジルアミン塩酸塩の、微量の多形形態Ｉ／ＩＩＩを伴う多形形態ＩＩであること
を確認した。４５℃の懸濁液に、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸
塩の多形形態ＩＩＩを播種し、６日間撹拌した。懸濁液の少量試料を採取して冷却し、濾
過し、得られた固体をＸＲＰＤで解析して、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジル
アミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩであることを確認した。溶液を５℃まで冷却し、濾過によ
って単離し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸
塩の多形形態ＩＩＩ（３７．６ｇ）を得た。

上記のように、トルエン中Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の
多形形態Ｉを加熱し、１１０℃から冷却すると、多形形態ＩＩを形成することになる。な
ぜなら、多形形態ＩＩは、６０℃を超える温度で最も安定であり、多形形態ＩＩＩより容
易に形成されるからである。温度を低下させ、アセトニトリルをスラリーに添加し、これ
によって溶解性が高まると、多形形態ＩＩＩが得られた。濾過中に溶媒を蒸発させると微
量の多形形態Ｉを得ることができた。このことは、多形形態Ｉが、多形形態ＩＩＩと比較
してより低い温度で容易に形成されることを示している。

アセトニトリル（７４ｍＬ）とトルエン（７４ｍＬ）との混合物中Ｎ−［２−（６−フ
ルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ（４９ｇ）を、窒素雰囲気下で８４℃
まで加温して、透明な溶液を得た。この溶液を、４５℃までおよそ１時間にわたってゆっ
くりと冷却してから、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形
態ＩＩＩ（１００ｍｇ）を播種し、４１〜４３℃の間でおよそ１．５時間撹拌した。トル
エン（２００ｍＬ）を、４０〜４３℃の間の温度に維持しながらゆっくりと添加した。次
いで、この懸濁液を５０℃までゆっくりと加温し、この温度で１７時間撹拌した。次いで
、この懸濁液を３１℃までゆっくりと冷却し、濾過し、トルエン（１６２ｍＬ）とアセト
ニトリル（１８ｍＬ）との混合物で洗浄した。化合物を乾燥してＮ−［２−（６−フルオ
ロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ（４４．８ｇ）を得た。

実施例４：蒸発結晶化実験
酢酸エチル４．５ｍＬおよびＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩
の多形形態Ｉの４５ｍｇをガラスバイアルに添加し、数分間撹拌して、透明な溶液を得た
。この溶液を３つに分割した。

溶液の１／３を２５℃に保持し、蓋をせず、より急速に蒸発させて、Ｎ−［２−（６−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフル
オロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを得た。

溶液の１／３を５０℃に保持し、蓋をせず、より急速に蒸発させて、Ｎ−［２−（６−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフル
オロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩを得た。

溶液の１／３を５０℃に保持し、ピンホールをあけた蓋をして、ゆっくりと蒸発させて
、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩを得た。

２ブタノン／ヘプタン（１：４）溶媒混合物３ｍＬおよびＮ−［２−（６−フルオロ−
１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ
キシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉの４５ｍｇをガラスバイアルに添加し、数分間
撹拌して懸濁液を得た。２−ブタノン１ｍＬを添加したが、固体物質が依然として観察さ
れた。溶液１ｍＬを除去し、２−ブタノン１ｍＬを添加し、透明な溶液を得た。この溶液
を３つに分割した。

溶液の１／３を５０℃に保持し、ピンホールをあけた蓋をして、ゆっくりと蒸発させて
、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを得た。

２５℃および５０℃の、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の溶
液から溶媒を蒸発させると、多形形態ＩおよびＩＩが形成し、多形形態ＩＩＩは形成しな
かった。これらの実験の結果は、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸
塩の多形形態Ｉおよび形態ＩＩが、これらの温度で熱力学的に安定な形態である多形形態
ＩＩＩより動力学的利点を有していることを示している。

実施例５：Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ、ＩＩ
およびＩＩＩの相対的安定性
酢酸イソプロピル１．６ｍＬおよびヘプタン０．４ｍＬを７０℃まで加熱し、Ｎ−［２
−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉを５０ｍｇ添加することに
よって、飽和溶液を調製した。２時間撹拌し、次いで、７０℃で終夜撹拌せずに放置して
、固体物質が見られない飽和溶液を得た。

上清を２つのアンプルに分割し、６０℃および７０℃に保持した。

その６０℃の溶液に、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形
形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの５ｍｇを添加し、６０℃で、１日および４日間、それぞれ撹
拌した。１日後の評価では、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の
多形形態ＩＩとＩＩＩとの混合物が得られ、多形形態Ｉは消滅した。４日後の評価では、
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３
，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩおよび微量の多
形形態ＩＩＩが得られた。

その７０℃の溶液に、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形
形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの２．５ｍｇを添加し、７０℃で３日間、撹拌せずに放置した
。評価では、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩお
よびＩが得られ、多形形態ＩＩＩは消滅した。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ、ＩＩおよびＩ
ＩＩを等量で混合し、６０℃の酢酸イソプロピル中でスラリー化した。１日後、これは、
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３
，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩとＩＩＩとの混
合物のみになり、多形形態Ｉは消滅した。４日後、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベ
ンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩが多形形態ＩＩへと転移しているところを観察する
ことができる。このことは、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の
多形形態Ｉは、この温度で多形形態ＩＩＩより不安定であり、多形形態ＩＩは熱力学的に
安定であることを示している。転移がゆっくりであるという事実は、それがＮ−［２−（
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩとＩＩＩの間の転移温度に近
いことを示している。７０℃では転移がより速く、撹拌せずに放置したＮ−［２−（６−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフル
オロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの等量の懸濁液
は３日後に多形形態ＩＩになる。このことは、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジ
ルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩは７０℃で熱力学的に安定であることを示している。

実施例６：有機溶媒中の溶解性
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩおよびＩＩＩの
熱力学的溶解性を、有機溶媒中過量の２つの多形形態を密封容器に入れ、室温（約２３℃
）で振盪させることによって測定した。平衡に達した後に、試料を取り出し、固体を濾過
または遠心分離し、透明な濾液／上清をＨＰＬＣにより２１７ｎｍでアッセイした。沈殿
物をＸＲＰＤによって評価して、多形形態を測定した。

有機溶媒中での溶解性実験により、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン
塩酸塩の多形形態ＩＩＩはわずかに溶解性が低く、したがって室温（約２３℃）で熱力学
的に安定であることが示されている。

実施例７：多形形態ＩＩＩと多形形態ＩＶとの混合物の調製
エタノールとＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３
−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩ
Ｉとの飽和溶液を室温で調製する。スラリーを持続的に撹拌しながら平衡化させる。液体
物質と固体物質の両方を含有するスラリーの少量試料をピペットで採取し、蒸発させる。

Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩと多形形態
ＩＶとの混合物が、ＸＲＰＤによって評価したとおりに得られた（図７）。

特徴的な多形形態ＩＶのＸＲＰＤのピークを以下に挙げる（±０．１０（°２θ））：
１７．５２、１７．７３、１９．２０、１９．７２、２０．３０、２１．６０、２３．０
７、２３．８７、２６．４１。

実施例８：多形形態ＩＩＩおよび多形形態ＩのＦＴＩＲスペクトル。
多形形態Ｉおよび多形形態ＩＩＩのＩＲスペクトルを、上記のとおり記録した。

Claims

以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°および１９．９
７°でピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする、Ｎ−［２−（６−フルオ
ロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ。
以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°、１８．９５°
、１９．９７°、２２．５３°および２３．６５°でピークを示す粉末Ｘ線ディフラクト
グラムをさらに特徴とする、請求項１に記載の多形形態。
前記化合物が図５に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す、請求項１に記載の多形形
態。
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの調製方法
であって、
ａ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プ
ロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン（オルト
、メタまたはパラ）またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液から
、６０℃未満の温度で、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形
形態ＩＩＩを捕捉するステップ
を含む方法。
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの調製方法
であって、
ａ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ、多形形態
ＩＩ、非結晶形態または前記形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセ
トン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン（オルト、メタまたはパラ）ま
たはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、６０℃未満の温度で添加して、
懸濁液を製造するステップ；
ｂ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを捕捉
するステップ
を含む方法。
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの調製方法
であって、
ａ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の、アセトニトリル、プ
ロピオニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエンおよびキシレン（オルト
、メタまたはパラ）またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒中懸濁液に、
６０℃未満の温度で、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル
］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形
態ＩＩＩを播種するステップ；
ｂ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを捕捉
するステップ
を含む方法。
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩの調製方法
であって、
ａ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態Ｉ、多形形態
ＩＩ、非結晶形態または前記形態の混合物を、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセ
トン、メタノール、エタノール、ヘプタン、トルエンおよびキシレン（オルト、メタまた
はパラ）またはこれらの混合物のリストから選択される有機溶媒に、６０℃未満の温度で
添加して、懸濁液を製造するステップ；
ｂ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを６０
℃未満の温度で播種するステップ；
ｃ．Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩを捕捉
するステップ
を含む方法。
前記有機溶媒が、アセトンとヘプタンとの比１：４での混合物である、請求項４〜７の
いずれか一項に記載の方法。
前記有機溶媒が、メタノールとトルエンとの比１：４での混合物である、請求項４〜７
のいずれか一項に記載の方法。
医薬品として使用するための、請求項１〜３または１９のいずれか一項に記載の化合物
。
請求項１〜３または１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療としてのアルツハイマー病の処置方
法であって、請求項１〜３または１９のいずれか一項に記載の化合物の有効１日用量を、
そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
前記患者に投与される前記化合物の有効１日用量が約３０〜約６０ｍｇの間である、請
求項１２に記載の方法。
アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療としてのアルツハイマー病の処置に
使用するための、請求項１〜３または１９のいずれか一項に記載の化合物。
前記化合物の用量が約３０〜約６０ｍｇの間である、請求項１４に記載の化合物。
アセチルコリンエステラーゼ処置に対する補助治療としてのアルツハイマー病の処置用
医薬品を製造するための、請求項１〜３または１９のいずれか一項に記載の化合物の使用
。
前記化合物の用量が約３０〜約６０ｍｇの間である、請求項１６に記載の使用。
前記懸濁液が温度範囲４５℃〜５５℃で製造される、請求項４〜７のいずれか一項に記
載の方法。
以下の吸収帯位置［ｃｍ^−１］：３４２６、１５８６、１０８９、７６２で吸収帯強度
が相対的に強く、１０９９ｃｍ^−１で肩があるＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、Ｎ−［
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩ。
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩから調製さ
れる医薬組成物であって、Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多
形形態ＩＩＩが、以下の２θ角：４．６３°、６．９４°、１３．８９°、１７．２６°
、１８．９５°、１９．９７°、２２．５３°および２３．６５°でピークを示す粉末Ｘ
線ディフラクトグラムを特徴とする、医薬組成物。
Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の多形形態ＩＩＩから調製さ
れる医薬組成物であって、前記Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩
の多形形態ＩＩＩが、以下の吸収帯位置［ｃｍ^−１］：３４２６、１５８６、１０８９、
７６２で吸収帯強度が強く、１０９９ｃｍ^−１で肩があるＦＴＩＲスペクトルを特徴とす
る、医薬組成物。