TW201625525A - Ｎ－［２－（６－氟－１ｈ－吲哚－３－基）乙基］－３－（２，２，３，３－四氟丙氧基）苄胺鹽酸鹽之新穎多晶型形式 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽之新穎多晶型形式。

Description

N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽之新穎多晶型形式
本發明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽之新穎多晶型(polymorphic)形式。
預期至2050年，阿茲海默症發生率以1100至1600萬病例的估算患病率增加。目前，FDA批准了兩類用於管理阿茲海默症的症狀之藥劑-乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)和N-甲基-D-天門冬胺酸酶(NMDA)受體拮抗劑。AChEI在診斷上常用於初始治療。AChEI-多奈派齊、利凡斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏以及塔克林(tacrine)-被指示用於輕度至中度阿茲海默症；僅多奈派齊被批准用於重度階段。
AChEI並不能幫助每一個患有阿茲海默症的人，並且事實上，在許多患者體內並非有效。考慮到AChEI和美金剛僅具有適度的對症效果並且不能阻止阿茲海默症衰退和減緩疾病發展，對於更有效的對症治療和對於疾病減輕/減緩療法仍存在較高的未滿足的需求。
已有建議使用選擇性5-HT6受體拮抗劑治療認知功能障礙 並且是基於若干推理。例如，已經表明選擇性5-HT6受體拮抗劑調節膽鹼能和谷胺酸能神經元功能。已經在認知功能動物模型中證實了選擇性5-HT6受體拮抗劑之活性。自從第一個選擇性5-HT6受體拮抗劑被揭露以來，已經有若干報導係關於該等選擇性化合物在認知功能體內模型中的活性。N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺(CAS號467458-02-2(在此也稱為“Lu AE58054”))係5-HT6受體拮抗劑並且其化學結構描繪如下：
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺、其用於治療阿茲海默症之用途以及包括此化合物之藥物組合物揭露於美國專利案號7,157,488(“該‘488專利案”)中。該‘488專利案進一步描述了N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺的鹽酸鹽。
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺可以根據描述於WO 11/76212中之方法產生。
藉由使用‘488專利案和WO 11/76212中的方法，獲得作為固體之N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽。
藥物固體能夠以無定形、玻璃或結晶狀態存在。此外，結晶材料可以作為水合物或其他溶劑化物發現。若此類化合物能夠以多於一種結晶安排(多晶型形式)存在，則該化合物被稱為顯示多形性。
為了能夠提供具有高並且可重複品質並且具有明確定義的 生物活性之活性藥物成分，所希望的是具有處於最熱力學穩定形式的該活性藥物成分。
本發明的諸位發明人已發現了新的並且熱力學穩定的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺的鹽酸鹽的形式。
本發明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
本發明進一步涉及製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：a. 在低於60℃的溫度下，從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺在有機溶劑中的懸浮液中捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物。
本發明進一步涉及用於製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：a. 在低於60℃的溫度下，將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I、形式II、無定形形式或該等形式之混合物添加至有機溶劑中，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物，以產生懸浮液；b. 捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
本發明進一步涉及用於製備N-[2-(6-氟-1H吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：a. 在低於60℃的溫度下，將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽在有機溶劑中的懸浮液用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III來加晶種(seed)，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物；b. 捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
本發明進一步涉及用於製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：a. 在低於60℃的溫度下，將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I、形式II、無定形形式或該等形式之混合物添加至有機溶劑中，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、庚烷、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物，以產生懸浮液；b. 在低於60℃的溫度下，用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種；c. 捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
本發明進一步涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III用作藥劑，包括N-[2-(6-氟-1H-吲哚 -3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之藥物組合物，以及作為乙醯膽鹼酯酶治療的輔助療法而治療阿茲海默症之方法，該方法包括向對此類治療有需要的患者給予有效每日劑量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
圖1：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I之X射線粉末衍射圖。
圖2：從多晶型形式I的晶體結構計算的X射線粉末衍射圖。
圖3：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II之X射線粉末衍射圖。
圖4：從多晶型形式II的晶體結構計算的X射線粉末衍射圖。
圖5：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之X射線粉末衍射圖。
圖6：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I和形式II之晶體堆積。
圖7：多晶型形式III(下部曲線)以及多晶型形式III和多晶型形式IV的混合物(上部曲線)之X射線粉末衍射圖。
圖8：多晶型形式III之FTIR光譜。
圖9：多晶型形式I之FTIR光譜。
圖10：在光譜區1130-1050cm-1中所示的兩批多晶型形式III的FTIR光譜。
圖11：在光譜區1130-1050cm-1中所示的兩批多晶型形式III(用“III”標記)的FTIR光譜和一個多晶型形式I(用“I”標記)的光譜。
本發明之前；已知N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的兩種多晶型變化。被發現在低溫(低於大約60℃)下是熱力學穩定形式的多晶型形式I和在高溫(高於大約60℃)下是熱力學穩定形式的多晶型形式II。多晶型形式II具有171℃的熔點，如藉由差示掃描量熱法(DSC)所確定的。一旦在120℃-140℃溫度範圍內加熱，多晶型形式I就轉化為多晶型形式II，因此不能確定多晶型形式I的熔點。使用單晶X射線分析來確定這兩種多晶型形式之晶體結構。結構參數在以下表1中給出：
該晶體堆積在這兩種多晶型形式中顯著不同(圖6)。
已經進行了結晶實驗來尋找其他多晶型改變，但沒有成功。所有實驗產生多晶型形式I和形式II(取決於溫度)。因此，出人意料地發現了新的並且熱力學更穩定形式，該形式基予DSC與多晶型形式I非常相似(藉由在溫度範圍120℃-140℃中加熱，它也轉化為多晶型形式II)，並且在X射線粉末衍射圖(XRPD)中和多晶型形式I一樣具有許多低角反射，但在其他反射中也顯著不同。
儘管先前不成功的試圖發現N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的新多晶型形式，本發明的諸位發明人已經發現了產生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的新多晶型形式(以下被稱為多晶型形式III)之方法。
已經發現，在其中N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III係熱力學穩定的多晶型形式的溫度範圍中，更容易產生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I和II。總之，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I和形式II比熱力學穩定形式的多晶型形式III具有動力學優勢，使得這種多晶型形式更難以產生。
多晶型形式III係特別有利的，因為它係N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的最熱力學穩定形式。
本發明進一步在以下實施方式1至42(E(1)至E(42))中描述：
E(1)：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基) 苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
E(2)：根據(E1)所述的多晶型形式，其特徵在於在以下2θ-角處顯示峰的X射線粉末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°和19.97°。
E(3)：根據(E2)所述的多晶型形式，其進一步特徵在於在以下2θ-角處顯示峰的X射線粉末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°。
E(4)：根據(E3)所述的多晶型形式，其進一步特徵在於在以下2θ-角處顯示峰的X射線粉末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.07°、18.49°、18.95°、19.47°、19.97°、20.53°、21.83°、22.53°、23.27°、23.65°和28.91°。
E(5)：根據(E1)所述的多晶型形式，其中所述化合物展示如圖5中所示之X射線粉末衍射圖。
E(6)：用於製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：在低於60℃的溫度下，從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽在有機溶劑中的懸浮液中捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物。
E(7)：用於製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：a)在低於60℃的溫度下，將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型I、形式II、無定形形式或該等形式的混合 物添加至有機溶劑中，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物，以產生懸浮液；b)捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
E(8)：用於製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：a)在低於60℃的溫度下，將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽在有機溶劑中的懸浮液用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III來加晶種(seed)，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物；b)捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
E(9)：用於製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：a)在低於60℃的溫度下，將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型I、形式II、無定形形式或該等形式之混合物添加至有機溶劑中，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、庚烷、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物，以產生懸浮液；b)在低於60℃的溫度下，用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種； c)捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
E(10)：根據(E6)至(E9)中任一項所述之方法，其中該有機溶劑的混合物係使得在低於60℃發生結晶。
E(11)：根據(E6)至(E9)中任一項所述之方法，其中該有機溶劑係丙酮和庚烷以1：4比率之混合物。
E(12)：根據(E6)至(E9)中任一項所述之方法，其中該有機溶劑係甲醇和甲苯以1：4比率之混合物。
E(13)：根據(E1)至(E5)中任一項所述之化合物，用作藥劑。
E(14)：藥物組合物，包括根據(E1)至(E5)中任一項所述之化合物。
E(15)：根據(E14)所述之藥物配製物，包括藥學上可接受之載體或稀釋劑。
E(16)：作為乙醯膽鹼酯酶治療的輔助療法治療阿茲海默症之方法，該方法包括向對此類治療有需求的患者給予有效每日劑量的根據E(1)至E(5)中任一項所述之化合物。
E(17)：根據E(16)所述之方法，其中向該患者給予的所述化合物的該有效每日劑量係在約5與約120mg之間。
E(18)：根據E(16)所述之方法，其中向該患者給予的所述化合物的該有效每日劑量係在約30與約60mg之間。
E(19)：根據E(16)至E(18)中任一項所述之方法，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係多奈派齊。
E(20)：根據E(16)至E(18)中任一項所述之方法。其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係利凡斯的明。
E(21)：根據E(16)至E(18)中任一項所述之方法。其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係加蘭他敏。
E(22)：根據E(16)至E(18)中任一項所述之方法。其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係塔克林。
E(23)：治療選自帕金森病性失智、杭丁頓舞蹈症和唐氏症的疾病或障礙之方法，該方法包括向對此類治療有需求的患者給予有效每日劑量的根據E(1)至E(5)中任一項所述之化合物
E(24)：治療疾病或障礙之方法，該疾病或障礙選自認知障礙、年齡相關認知障礙、輕度認知缺損、情緒性障礙(mood disorder)(包括抑鬱症、躁狂症、雙相型障礙)、精神病(特別是精神分裂症)、焦慮、患有或不患有空室恐懼症的恐慌症、無恐慌症歷史的空室恐懼症、特定對象畏懼症、社會畏懼症、強迫症、創傷後壓力疾患(post-traumatic stress disorder)、急性壓力疾患、廣泛性焦慮症、由全身性醫學症狀引起的焦慮症、物質誘發的焦慮症和未另外指明的焦慮症(特別包括廣泛性焦慮症、恐慌症和強迫症)、特發性和藥物引起的帕金森病、癲癇、痙攣、偏頭痛(包括週期性偏頭痛)、物質戒斷(包括物質如鴉片、尼古丁、煙草產品、酒、苯二氮平類藥物、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等)、睡眠障礙(包括嗜睡症)、注意力不足/過動症、品行疾患、學習障礙、失智(包括阿耳茨海默病和AIDS誘導性失智)、杭丁頓舞蹈症、心臟搭橋術和移植後的認知障礙、中風、腦缺血，脊髓創傷、頭部外傷、圍產期缺氧、心搏停止，低血糖性神經損傷、 血管性失智、多發梗塞性失智、肌萎縮性側索硬化和多發性硬化症，該方法包括向對此類治療有需要的患者給予有效每日劑量的E(1)至E(5)中任一項所述之化合物
E(25)：根據E(1)至E(5)中任一項所述之化合物，用於在作為乙醯膽鹼酯酶治療的輔助療法治療阿茲海默症中使用。
E(26)：根據E(25)所述之化合物，其中所述化合物之劑量係在約5與約120mg之間。
E(27)：根據E(25)所述之化合物，其中所述化合物之劑量係在約30與約60mg之間。
E(28)：根據E(25)-E(27)中任一項所述之化合物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係多奈派齊。
E(29)：根據E(25)-E(27)中任一項所述之化合物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係利凡斯的明。
E(30)：根據E(25)-E(27)中任一項所述之化合物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係加蘭他敏。
E(31)：根據E(25)-E(27)中任一項所述之化合物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係塔克林。
E(32)：根據E(1)-E(5)中任一項所述之化合物，用於在治療疾病或障礙中使用，該疾病或障礙選自帕金森病性失智、杭丁頓舞蹈症和唐氏症。
E(33)：根據E(1)-E(5)中任一項所述之化合物用於在治療疾病或障礙中使用，該疾病或障礙選自認知障礙、年齡相關認知障礙、輕度 認知缺損、情緒性障礙(包括抑鬱症、躁狂症、雙相型障礙)、精神病(特別是精神分裂症)、焦慮、患有或不患有空室恐懼症的恐慌症、無恐慌症歷史的空室恐懼症、特定對象畏懼症、社會畏懼症、強迫症、創傷後壓力疾患、急性壓力疾患、廣泛性焦慮症、由全身性醫學症狀引起的焦慮症、物質誘發的焦慮症和未另外指明的焦慮症(特別包括廣泛性焦慮症、恐慌症和強迫症)、特發性和藥物引起的帕金森病、癲癇、痙攣、偏頭痛(包括週期性偏頭痛)、物質戒斷(包括物質如鴉片、尼古丁、煙草產品、酒、苯二氮平類藥物、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等)、睡眠障礙(包括嗜睡症)、注意力缺陷/過動症、品行疾患、學習障礙、失智(包括阿耳茨海默病和AIDS誘導性失智)、杭丁頓舞蹈症、心臟搭橋術和移植後的認知障礙、中風、腦缺血，脊髓創傷、頭部外傷、圍產期缺氧、心搏停止，低血糖性神經損傷、血管性失智、多發梗塞性失智、肌萎縮性側索硬化和多發性硬化症。
E(34)：根據E(1)-E(5)中任一項所述之化合物用於生產作為乙醯膽鹼酯酶治療的輔助療法治療阿茲海默症的藥劑之用途。
E(35)：根據E(34)所述之用途，其中所述化合物之劑量係在約5與約120mg之間。
E(36)：根據E(34)所述之用途，其中所述化合物之劑量係在約30與約60mg之間。
E(37)：根據E(34)至E(36)所述之用途，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係多奈派齊。
E(38)：根據E(34)至E(36)所述之用途，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係利凡斯的明。
E(39)：根據E(34)至E(36)所述之用途，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係加蘭他敏。
E(40)：根據E(34)至E(36)所述之用途，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係塔克林。
E(41)：根據E(1)至E(5)中任一項所述之化合物用於生產治療疾病或障礙的藥劑之用途，該疾病或障礙選自帕金森病性失智、杭丁頓舞蹈症和唐氏症。
E(42)：根據E(1)至E(5)中任一項所述之化合物用於生產治療疾病或障礙的藥劑之用途，該疾病或障礙選自認知障礙、年齡相關認知障礙、輕度認知缺損、情緒性障礙(包括抑鬱症、躁狂症、雙相型障礙)、精神病(特別是精神分裂症)、焦慮、患有或不患有空室恐懼症的恐慌症、無恐慌症歷史的空室恐懼症、特定對象畏懼症、社會畏懼症、強迫症、創傷後壓力疾患、急性壓力疾患、廣泛性焦慮症、由全身性醫學症狀引起的焦慮症、物質誘發的焦慮症和未另外指明的焦慮症(特別包括廣泛性焦慮症、恐慌症和強迫症)、特發性和藥物引起的帕金森病、癲癇、痙攣、偏頭痛(包括週期性偏頭痛)、物質戒斷(包括物質如鴉片、尼古丁、煙草產品、酒、苯二氮平類藥物、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等)、睡眠障礙(包括嗜睡症)、注意力缺陷/過動症、品行疾患、學習障礙、失智(包括阿耳茨海默病和AIDS誘導性失智)、杭丁頓舞蹈症、心臟搭橋術和移植後的認知障礙、中風、腦缺血，脊髓創傷、頭部外傷、圍產期缺氧、心搏停止，低血糖性神經損傷、血管性失智、多發梗塞性失智、肌萎縮性側索硬化和多發性硬化症。
E(43)：根據E(6)至E(10)中任一項所述之方法，其中該懸浮 液係在約50℃(例如45℃-55℃)的溫度下製備的。
E(44)：根據E(6)至E(10)中任一項所述之方法，其中該懸浮液係在低於50℃的溫度下製備的。
E(45)：根據(E1)所述之多晶型形式，其特徵在於在以下譜帶位置3426、1586、1089、762[cm-1]處具有相對強的譜帶強度並且在1099cm-1處具有肩部的FTIR光譜。
E(46)：根據(E1)所述之多晶型形式，其特徵在於如在圖10中所示的在光譜區1130-1050cm-1中的FTIR光譜。
E(47)：從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III製備之藥物組合物。
E(48)：從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III製備之藥物組合物，其中該多晶型形式III的特徵在於在以下2θ-角處顯示峰的X射線粉末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°和19.97°。
E(49)：從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III製備之藥物組合物，其中該多晶型形式III的特徵在於在以下2θ-角處顯示峰的X射線粉末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°。
E(50)：從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III製備之藥物組合物，其中該多晶型形式III的特徵在於在以下2θ-角處顯示峰的X射線粉末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.07°、18.49°、18.95°、19.47°、19.97°、20.53°、21.83°、22.53°、23.27°、 23.65°和28.91°。
E(51)：從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III製備之藥物組合物，其中該多晶型形式III的特徵在於如在圖5中所示的X射線粉末衍射圖
E(52)：從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III製備之藥物組合物，其中該多晶型形式III的特徵在於在以下譜帶位置3426、1586、1089、762[cm-1]處具有強的譜帶強度並且在1099cm-1處具有肩部的FTIR光譜。
E(53)：從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III製備之藥物組合物，其中該多晶型形式III的特徵在於如在圖10中所示的在光譜區1130-1050cm-1中的FTIR光譜。
定義
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺係“Lu AE58054”。Lu AE58054係5-HT6受體拮抗劑並且其化學結構描繪如下：
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的特徵在於在以下2θ-角處顯示峰的X射線粉末衍射圖(XRPD)：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°和19.97°，更確切地說在以下2θ-角處：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°並且甚至更更確切地說在以下2θ-角處：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.07°、18.49°、 18.95°、19.47°、19.97°、20.53°、21.83°、22.53°、23.27°、23.65°和28.91°。
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I的特徵在於在以下2θ-角處顯示峰的X射線粉末衍射圖：4.62°、6.95°、13.90°、17.40°、20.15°和24.97°。
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II的特徵在於在以下2θ-角處顯示峰的X射線粉末衍射圖：4.29°、8.56°、12.84°、15.34°、17.92°和28.75°。
所有在此給出的XRPD數據被指示為±0.10(°2θ)。
藉由‘488專利案和WO 11/76212中的方法獲得的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的固體係多晶型形式I和形式II。
如在此所使用的化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物的治療性介入中治癒、緩解或部分阻止給定疾病及其併發症的臨床表現之量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的之有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
在此使用的術語“治療(treatment和treating)”意指出於抗擊病症(例如疾病或障礙)之目的管理並護理患者。該術語意欲包括對患者所患的給定病症的治療的完整範圍，例如給予活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲疾病、障礙或病症的進展、以緩解或減輕症狀及併發症、和/或以治癒或消除疾病、障礙或病症以及以預防病症，其中將預防理解為 管理並護理患者用於抗擊疾病、病症或障礙的目的並且包括給予活性化合物以預防症狀或併發症的發作。然而，預防性(prophylactic，preventive)和治療性(治癒性)治療係本發明兩個個別方面。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
典型地，本發明的治療將涉及每日給予本發明之化合物。這可以涉及每日給予一次或一天給予兩次或甚至更頻繁。
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的“治療有效劑量”係與阿茲海默症(如藉由ADAS-cog所測量)以及與聯合療法組合治療的阿茲海默症相關失智的臨床上可觀察到的體徵和症狀的基線相比，足以提供可觀察到的治療益處的量。
“立即釋放”意在包括常規釋放，其中藥物的釋放在給予後立即開始。如在此所使用，術語“立即釋放”包括允許藥物溶解於胃腸內容物中而無意延遲或延長藥物的溶解或吸收之劑型。目的係使藥物在給予後被迅速釋放，例如使得在溶解測試中在溶解開始後大約30分鐘內可以釋放至少80%的抗失智藥。
術語“乙醯膽鹼酯酶抑制劑”係熟習該項技術者已知的並且包括選自下組之化合物，該組由以下各項組成：多奈派齊、利凡斯的明、加蘭他敏以及塔克林。乙醯膽鹼酯酶抑制劑的FDA批准的劑量由本發明涵蓋。例如，該等方法涵蓋在輕度至中度阿茲海默症的治療的對照臨床試驗中顯示有效的多奈派齊劑量，是口服給予5mg或10mg，每天一次。多奈派齊的23mg口服每日一次劑量也被批准用於治療中度至重度阿茲海默症。
術語“每日”意指給定的連續二十四(24)小時時間段。
在此使用術語“給藥”意指向正治療的患者給予處於一個劑型的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。在一些實施方式中，該給藥係單一口服配製物。在一些實施方式中，該給藥被配製為向患者給予的片劑、膠囊劑、丸劑或貼劑。
術語“有效每日劑量”意指在連續二十四(24)小時時間段內向對療法有需要的患者給予的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的總量。在此僅僅作為用於示意該術語的含義的非限制性實例，90mg的有效每日劑量應意指並且包括在二十四小時時間段內給予90mg的單一劑量，在二十四小時時間段內給予兩個劑量(每個45mg)，以及在二十四小時時間段內給予三個劑量(每個30mg)，以此類推。當以此方式給予N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽多晶型形式III時，即在二十四小時時間段內給予超過一次，可以將此類給予均勻分佈在二十四小時時間段內或甚至同時或接近同時給予。
如在此所使用的術語“劑量範圍”係指說明的試劑的量的可接受變化的上限和下限。典型地，可以向經歷治療的患者給予說明的範圍內的任何量的試劑的劑量。
藥物組合物
在一個實施方式中，本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物包括N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
在另外的實施方式中，本發明涉及藥物配製物，該藥物配製 物包括N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III以及藥學上可接受之載體或稀釋劑
本發明進一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III以及可隨意地藥學上可接受之載體或稀釋劑。N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III能以單劑量或多劑量形式單獨給予或與藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑組合給予。根據本發明之藥物組合物可以用藥學上可接受之載體或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配製，該等常規技術係例如在以下中揭露的技術：Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)，第22版，Gennaro(熱納羅)編，Mack Publishing Co.(馬克出版公司)，伊斯頓，賓夕法尼亞，2013。
適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及不同有機溶劑。固體載體的實例係乳糖，白土，蔗糖，環糊精，滑石，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸以及纖維素玉米澱粉、馬鈴薯澱粉的低級烷基醚，滑石粉，硬脂酸鎂，明膠，乳糖，樹膠等。可以使用通常用於此類目的的其他佐劑或添加劑，例如著色劑、調味劑、防腐劑等，其條件係它們與活性成分相容。
藉由組合N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III與藥學上可接受之載體而形成的藥物組合物接著以多種適於所揭露的給予途徑的劑型容易地給予。該等配製物可以藉由藥學領域已知的方法以劑型呈現。
適於經口給予的本發明的配製物能以離散單位呈現，例如各自包含預定量的活性成分並且可以包括一種或多種適合的賦形劑的膠囊劑或片劑。經口可用配製物可以呈粉劑或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。若將固體載體用於經口給予，則該製劑可以被壓片、以粉劑或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。
不限制本發明之範圍，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的每日一次30mg劑量的立即釋放配製物的實例如下：
可以將該配製物封裝於例如明膠膠囊大小#3中。
可以按類似方式製備藥物組合物，包括N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的給予，其中給予的劑量範圍在約5mg與約120mg之間。
治療方法
在此提供了可用於治療輕度、中度和重度阿茲海默症以及與輕度至中度阿茲海默症相關的症狀之聯合療法。如下所討論，在此提供的該等方法具有多個優勢。
術語“阿茲海默症”係指人類中樞神經系統的進行性疾病。它在老年人中典型地以失智體現，以定向力障礙，記憶力減退，語言、計算和視覺空間技能困難體現，以及以精神病表現體現。它與腦的若干區域的退化神經元相關。如在此所使用的術語“失智”包括但不限於具有或不具有精神病症狀的阿爾茨海默失智。
在具體實施方式中，在此提供的該等治療方法可有效治療受試者的輕度、中度和重度阿茲海默症。阿茲海默症的階段進一步包括“中度嚴重的認知衰退”，也稱為“中度或中期阿茲海默症”；“嚴重的認知衰退”，也稱為“中度嚴重的或中期阿茲海默症”；以及“非常嚴重的認知衰退”，也稱為“重度或晚期阿茲海默症”。中度嚴重的認知衰退的特徵係出現記憶的重大欠缺和認知功能的缺陷。在此階段，一些日常活動的輔助變得必要。在嚴重的認知衰退中，記憶困難繼續惡化，可能出現明顯的人格改變並且受影響的個體需要習慣性的日常活動的大量幫助。晚期阿茲海默症或非常嚴重的認知衰退係該疾病的末期，此時個體失去對其環境響應的能力、失去說話能力並且最終失去控制運動的能力。
在另一個實施方式中，有待藉由本發明的聯合療法治療的患者具有12與22之間的MMSE得分。“MMSE”係指在認知評估團體中使用的簡易精神狀態檢查(Mini-Mental State Examination)。
在一個實施方式中，本發明涉及作為乙醯膽鹼酯酶治療的輔助療法治療阿茲海默症之方法，該方法包括向對此類治療有需要的患者給予有效每日劑量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。在另外的實施方式中，向該患者給予的N-[2-(6- 氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的該有效每日劑量係在約5與約120mg之間。在另外的實施方式中，向該患者給予的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的該有效每日劑量係在約30與約60mg之間。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係多奈派齊。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係利凡斯的明。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係加蘭他敏。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係塔克林。
在一個實施方式中，本發明涉及治療選自帕金森病性失智、杭丁頓舞蹈症和唐氏症的疾病或障礙之方法，該方法包括向對此類治療有需要的患者給予有效每日劑量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
在一個實施方式中，本發明涉及治療疾病或障礙的方法，該疾病或障礙選自認知障礙、年齡相關認知障礙、輕度認知缺損、情緒性障礙(包括抑鬱症、躁狂症、雙相型障礙)、精神病(特別是精神分裂症)、焦慮、患有或不患有空室恐懼症的恐慌症、無恐慌症歷史的空室恐懼症、特定對象畏懼症、社會畏懼症、強迫症、創傷後壓力疾患、急性壓力疾患、廣泛性焦慮症、由全身性醫學症狀引起的焦慮症、物質誘發的焦慮症和未另外指明的焦慮症(特別包括廣泛性焦慮症、恐慌症和強迫症)、特發性和藥物引起的帕金森病、癲癇、痙攣、偏頭痛(包括週期性偏頭痛)、物質戒斷(包括物質如鴉片、尼古丁、煙草產品、酒、苯二氮平類藥物、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等)、睡眠障礙(包括嗜睡症)、注意力缺陷/過動症、品行 疾患、學習障礙、失智(包括阿耳茨海默病和AIDS誘導性失智)、杭丁頓舞蹈症、心臟搭橋術和移植後的認知障礙、中風、腦缺血，脊髓創傷、頭部外傷、圍產期缺氧、心搏停止，低血糖性神經損傷、血管性失智、多發梗塞性失智、肌萎縮性側索硬化和多發性硬化症，該方法包括向對此類治療有需要的患者給予有效每日劑量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III
在一個實施方式中，本發明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III用於在作為乙醯膽鹼酯酶治療的輔助療法治療阿茲海默症中使用。在另外的實施方式中，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的劑量係在約5與約120mg之間。在另外的實施方式中，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的劑量係在約30和約60mg之間。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係多奈派齊。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係利凡斯的明。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係加蘭他敏。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係塔克林。
在一個實施方式中，本發明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III用於在治療疾病或障礙中使用，該疾病選自帕金森病性失智、杭丁頓舞蹈症和唐氏症。
在一個實施方式中，本發明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III在用於治療疾病或障礙中使用，該疾病或障礙選自認知障礙、年齡相關認知障礙、輕度認知缺 損、情緒性障礙(包括抑鬱症、躁狂症、雙相型障礙)、精神病(特別是精神分裂症)、焦慮、患有或不患有空室恐懼症的恐慌症、無恐慌症歷史的空室恐懼症、特定對象畏懼症、社會畏懼症、強迫症、創傷後壓力疾患、急性壓力疾患、廣泛性焦慮症、由全身性醫學症狀引起的焦慮症、物質誘發的焦慮症和未另外指明的焦慮症(特別包括廣泛性焦慮症、恐慌症和強迫症)、特發性和藥物引起的帕金森病、癲癇、痙攣、偏頭痛(包括週期性偏頭痛)、物質戒斷(包括物質如鴉片、尼古丁、煙草產品、酒、苯二氮平類藥物、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等)、睡眠障礙(包括嗜睡症)、注意力缺陷/過動症、品行疾患、學習障礙、失智(包括阿耳茨海默病和AIDS誘導性失智)、杭丁頓舞蹈症、心臟搭橋術和移植後的認知障礙、中風、腦缺血，脊髓創傷、頭部外傷、圍產期缺氧、心搏停止，低血糖性神經損傷、血管性失智、多發梗塞性失智、肌萎縮性側索硬化和多發性硬化症。
在一個實施方式中，本發明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III用於生產作為乙醯膽鹼酯酶治療的輔助療法治療阿茲海默症的藥劑之用途。在另外的實施方式中，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的劑量係在約5和約120mg之間。在另外的實施方式中，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的劑量係在約30與約60mg之間。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係多奈派齊。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係利凡斯的明。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係加蘭他敏。在另外的實施方式中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係塔克林。
在一個實施方式中，本發明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III用於生產治療疾病或障礙的的藥劑之用途，該疾病選自帕金森病性失智、杭丁頓舞蹈症和唐氏症。
在一個實施方式中，本發明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III用於生產治療疾病或障礙的藥劑的用途，該疾病或障礙選自認知障礙、年齡相關認知障礙、輕度認知缺損、情緒性障礙(包括抑鬱症、躁狂症、雙相型障礙)、精神病(特別是精神分裂症)、焦慮、患有或不患有空室恐懼症的恐慌症、無恐慌症歷史的空室恐懼症、特定對象畏懼症、社會畏懼症、強迫症、創傷後壓力疾患、急性壓力疾患、廣泛性焦慮症、由全身性醫學症狀引起的焦慮症、物質誘發的焦慮症和未另外指明的焦慮症(特別包括廣泛性焦慮症、恐慌症和強迫症)、特發性和藥物引起的帕金森病、癲癇、痙攣、偏頭痛(包括週期性偏頭痛)、物質戒斷(包括物質如鴉片、尼古丁、煙草產品、酒、苯二氮平類藥物、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等)、睡眠障礙(包括嗜睡症)、注意力缺陷/過動症、品行疾患、學習障礙、失智(包括阿耳茨海默病和AIDS誘導性失智)、杭丁頓舞蹈症、心臟搭橋術和移植後的認知障礙、中風、腦缺血，脊髓創傷、頭部外傷、圍產期缺氧、心搏停止，低血糖性神經損傷、血管性失智、多發梗塞性失智、肌萎縮性側索硬化和多發性硬化症。
實驗部分
X射線粉末衍射圖(XRPD)
將X射線粉末衍射圖(XRPD)在PANalytical X’Pert PRO X 射線衍射儀上使用CuKα1輻射來測量。將該等樣品以反射模式中在2θ-角3°-40°內使用X’celerator檢測器來測量。衍射數據以±0.10(°2θ)指示。
藉由傅立葉轉換紅外光譜學(FTIR)獲得的IR光譜
該紅外光譜(IR光譜)在來自布魯克公司(BRUKER)的配備有具有金剛石單反射元件的衰減全反射(ATR)單元的TENSOR 27 FTIR光譜儀上記錄。使用1cm-1的光譜解析度和32次掃描獲得該光譜。給出的IR譜帶被指示為±1cm-1。
[實施方式] 實例1：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽之合成
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的合成可以在美國專利案號7,157,488中找到，將其藉由引用而以其全部內容特此結合。參見例如第109欄、第1行至第110欄、第3行用可商購的6-氟吲哚開始的合成。
實例2：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之製備
將6mL的溶劑或溶劑混合物與N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I一起添加至玻璃小瓶中。所添加的化合物的量藉由在相關溶劑或溶劑系統中所預期的溶解度來確定。如果獲得澄清溶液，則添加反溶劑和/或另外的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I直至它在相關溫度下是懸浮液。將該懸浮液漿化一段延長的時間。將漿液實驗的結果藉由 濾出固體材料並在分離的固體上測量XRPD來評估。
在甲苯/乙腈溶劑混合物中在50℃下的漿液：
將6mL的甲苯/乙腈(4：1)溶劑混合物添加至玻璃小瓶中，並且添加100mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。將所得的懸浮液加熱至50℃。獲得澄清溶液並且添加另外的50mg。將該懸浮液在50℃下攪拌一個月。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，如藉由XRPD所評估的。
在丙酮/庚烷溶劑混合物中在50℃下的漿液：
將6mL的丙酮/庚烷(1：4)溶劑混合物添加至玻璃小瓶中，並且添加100mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。將所得的懸浮液加熱至50℃。將該懸浮液在50℃下攪拌一週。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，如藉由XRPD所評估的。
在甲醇/甲苯溶劑混合物中在50℃下的漿液：
將6mL的甲醇/甲苯(1：9)溶劑混合物添加至玻璃小瓶中，並且添加100mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。攪拌後，添加另外1mL的反溶劑(甲苯)和50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。攪拌產生澄清溶液並且添加1mL的甲苯和另外50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。攪拌仍產生澄清溶液，並且將8mL的總體積分為兩份。向4mL的溶液裡添加 另外1mL的甲苯和另外50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。將所得的懸浮液加熱至50℃。獲得澄清溶液並且添加物質直至獲得懸浮液。將該懸浮液在50℃下攪拌一週。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，如藉由XRPD所評估的。
在乙酸異丙酯中在50℃下的漿液：
將6mL的乙酸異丙酯添加至玻璃小瓶中，並且添加50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。將所得的懸浮液加熱至50℃。獲得澄清溶液並且添加另外50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。添加物質直至在50℃下獲得懸浮液。將該懸浮液在50℃下攪拌一週。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，如藉由XRPD所評估的。
在乙酸乙酯中在50℃下的漿液：
將6mL的乙酸乙酯添加至玻璃小瓶中，並且添加150mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。將所得懸浮液在熱攪拌器板上加熱至50℃。獲得澄清溶液並且添加50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。添加N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I，直至獲得懸浮液。將該懸浮液在50℃下攪拌一個月。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，如藉由XRPD所評估的。
當在50℃下漿化時，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I被轉化為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。因為沒有溶劑化物形成，這顯示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III係較不可溶的，並且因此在50℃下是熱力學穩定的。
在乙酸異丙酯中在25℃下的漿液：
將6mL的乙酸異丙酯添加至玻璃小瓶中，並且添加50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。將該懸浮液在25℃下攪拌一個月。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，如藉由XRPD所評估的。
在二氯甲烷中在25℃下的漿液：
將6mL的二氯甲烷添加至玻璃小瓶中，並且添加50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。將該懸浮液在25℃下攪拌一個月。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，如藉由XRPD所評估的。
在2-丁醇中在25℃下的漿液：
將6mL的2-丁醇添加至玻璃小瓶中，並且添加100mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。將該懸浮液在25℃下攪拌一個月。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，如藉由XRPD所評 估的。
當在25℃下漿化時，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I被轉化為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。因為沒有溶劑化物形成，這顯示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III係較不可溶的，並且因此在25℃下是熱力學穩定的。
在甲醇/甲苯溶劑混合物中在5℃下的漿液：
將6mL的甲醇/甲苯(1：9)溶劑混合物添加至玻璃小瓶中，並且添加100mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。攪拌後，添加另外1mL的反溶劑(甲苯)+50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。攪拌產生澄清溶液並且添加1mL的甲苯和另外50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。攪拌仍產生澄清溶液，並且將8mL的總體積分為兩份。向4mL的溶液裡添加另外1mL的甲苯和另外50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。將飽和的上清液與少量自該獲得的懸浮液的固體一起轉移至玻璃小瓶中並且在冰箱中在5℃下攪拌三個月。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，如藉由XRPD所評估的。
當在5℃下漿化時，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I被轉化為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。因為沒有溶劑化物 形成，這顯示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III係較不可溶的，並且因此在5℃下是熱力學穩定的。
實例3：藉由加晶種來製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III
將在乙腈(4.55kg)和甲苯(5kg)的混合物中的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I(3858g)加溫至80℃，以獲得澄清溶液。然後，將該溶液在用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III(4.8g)加晶種之前冷卻至45℃，並且然後進一步冷卻至42℃。18小時後，添加一部分甲苯(7.2kg)，隨後添加另外的甲苯部分(16.7kg)並且在大約45℃下攪拌3天，冷卻並過濾，以給出N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，將其用甲苯(3.9kg)洗滌。將該化合物乾燥以給出N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III(3.722kg)。
將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽多晶型形式I(40g)在甲苯(480mL)中在氮氣氣氛下加熱至110℃，之後緩慢冷卻至52℃。然後將該懸浮液用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種並且攪拌過夜。取少量的懸浮液樣品冷卻並過濾；將獲得的固體藉由XRPD分析為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II。將該懸浮液的溫度降低至45℃，之後用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種並且攪拌過 夜。取少量的懸浮液樣品冷卻並過濾；將獲得的固體藉由XRPD分析為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II。將在45℃下的懸浮液用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種並且攪拌兩天。取少量的懸浮液樣品冷卻並過濾；將獲得的固體藉由XRPD分析為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II和III的混合物。將該懸浮液的溫度降低至40℃，之後用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種並且攪拌過夜。取少量的懸浮液樣品冷卻並過濾；將獲得的固體藉由XRPD分析為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II和III的混合物。添加乙腈(50mL)，之後用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種並且在40℃下攪拌過夜。取少量的懸浮液樣品冷卻並過濾；將獲得的固體藉由XRPD分析為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III與痕量多晶型形式I。
將在乙酸異丙酯(480mL)中的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I(40g)在氮氣氣氛下加熱至81℃，以給出澄清溶液，之後將其冷卻至50℃，然後用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種並攪拌過夜。取少量的懸浮液樣品冷卻並過濾；將獲得的固體藉由XRPD分析為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II與痕量多晶型形式I或III。將該懸浮液的溫度降低至45℃，之 後用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種並且攪拌過夜。取少量的懸浮液樣品冷卻並過濾；將獲得的固體藉由XRPD分析為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II與痕量多晶型形式I或III。將在45℃下的懸浮液用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種並且攪拌三天。取少量的懸浮液樣品冷卻並過濾；將獲得的固體藉由XRPD分析為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II與痕量多晶型形式I/III。將在45℃下的懸浮液用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種並且攪拌六天。取少量的懸浮液樣品冷卻並過濾；將獲得的固體藉由XRPD分析為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。將該溶液冷卻至5℃並且藉由過濾分離，在減壓下乾燥，以給出N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III(37.6g)。
將如上述的在甲苯中的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I加熱，一旦自110℃冷卻將導致多晶型形式II的形成，因為多晶型形式II在高於60℃的溫度下是最穩定的，並且比多晶型形式III更容易形成。降低溫度並且添加乙腈至該漿液，並且由此得到更高溶解度，產生多晶型形式III。當在過濾過程中蒸發該溶劑時可以獲得痕量多晶型形式I，指示在較低溫度下，與多晶型形式III相比，多晶型形式I更容易形成。
在氮氣氣氛下，將在乙腈(74mL)和甲苯(74mL)的混合 物中的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I(49g)加溫至84℃，以獲得澄清溶液。將該溶液經大約1小時緩慢地冷卻至45℃，之後用多N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的晶型形式III(100mg)加晶種，並且在41℃-43℃之間攪拌大約1.5小時。緩慢添加甲苯(200mL)，維持溫度在40℃-43℃之間。然後將該懸浮液緩慢加溫至50℃並且在此溫度下攪拌17小時。然後將該懸浮液緩慢冷卻至31℃並且過濾並且用甲苯(162mL)和乙腈(18mL)的混合物洗滌。將該化合物乾燥以給出N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III(44.8g)。
實例4：蒸發結晶實驗
將4.5mL乙酸乙酯和45mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I添加至玻璃小瓶裡並且攪拌幾分鐘，以獲得澄清溶液。將該溶液分成三份。
將該溶液的1/3保持在25℃，沒有加帽，為了更快速蒸發，從而產生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。
將該溶液的1/3保持在50℃，沒有加帽，為了更快速蒸發，從而產生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II。
將該溶液的1/3保持在50℃，具有含針孔的帽，為了緩慢蒸發，從而產生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II。
將3mL的2丁酮/庚烷(1：4)溶劑混合物和45mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I添加至玻璃小瓶裡並且攪拌幾分鐘，從而產生懸浮液。添加1mL的2-丁酮，但仍然觀察到固體材料。移出1mL的溶液並且添加1mL的2-丁酮，並且獲得澄清溶液。將該溶液分成三份。
將該溶液的1/3保持在25℃，沒有加帽，為了更快速蒸發，從而產生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。
將該溶液的1/3保持在50℃，沒有加帽，為了更快速蒸發，從而產生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II。
將該溶液的1/3保持在50℃，具有含針孔的帽，為了緩慢蒸發，從而產生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I。
在25℃與50℃下，將該溶液從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的溶液中蒸發導致多晶型形式I和II的形成並且沒有形式III。該等試驗結果指示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I和形式II相比在該等溫度下是熱力學穩定形式的多晶型形式III具有動力學優勢。
實例5：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I、II和III的相對穩定性
將飽和溶液藉由加熱1.6mL乙酸異丙酯和0.4mL庚烷至 70℃並添加50mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I來製備。攪拌兩小時並且然後在70℃下保持不攪拌過夜，產生飽和溶液，其中能看見固體材料。
將上清液分至兩個安瓶中並且保持在60℃和70℃下。
將5mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I、II和III添加至該60℃溶液裡並且分別在60℃下保持攪拌一天和四天。一天后評價的結果係N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II和III的混合物，並且多晶型形式I已經消失。四天后評價的結果係N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II和痕量多晶型形式III。
將2.5mg的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I、II和III添加至該70℃溶液裡並且分別在70℃下保持不攪拌三天。評價的結果係N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II和I，並且多晶型形式III已經消失。
將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I、II和III以相等的量混合並且在乙酸異丙酯中在60℃下加晶種。一天后，它僅是N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II和III的混合物，然而多晶型形式I已經消失。四天后，可見N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III被轉化為多晶型形式II。這顯示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I比多晶型形式 III更不穩定，並且多晶型形式II在此溫度下是熱力學穩定的。轉化緩慢的事實指示它接近於N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II和III之間的轉變溫度。在70℃下，該轉化更快並且相等量的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I、II和III的懸浮液保持不攪拌將在三天內變成多晶型形式II。這顯示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式II在70℃下是熱力學穩定的。
實例6：在有機溶劑中的溶解度
N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式I和III的熱力學溶解度係藉由在室溫(23℃)下振盪在密封容器中有機溶劑中過量的兩種多晶型形式來測量的。獲得平衡後，將樣品取出，將固體濾出或離心出，並且將澄清濾液/上清液藉由HPLC在217nm處測定。將該沈澱藉由XRPD評估以確定該多晶型形式。
在有機溶劑中的溶解度實驗顯示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III係略微較少溶解的，並且因此在室溫(大約23℃)下是熱力學穩定的。
實例7：多晶型形式III和多晶型形式IV的混合物的製備。
在室溫下製備乙醇和N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的飽和溶液。將該漿液在連續攪拌下保持平衡。用移液管取出少量包含液體和固體材料兩者的漿液並且使其蒸發。
獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III和多晶型形式IV之混合物，如藉由XRPD(圖7)所評估的。
特徵多晶型形式IV XRPD峰列出如下(±0.10(°2θ))：17.52、17.73、19.20、19.72、20.30、21.60、23.07、23.87、26.41
實例8：多晶型形式III和多晶型形式I之FTIR光譜
記錄多晶型形式I和多晶型形式III的IR光譜，如以上所描述的。

Claims (21)

  1. 一種N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，其特徵在於在以下2θ-角處顯示峰之X射線粉末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°和19.97°。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之多晶型形式，其特徵還在於在以下2θ-角處顯示峰之X射線粉末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之多晶型形式，其中所述化合物展示如在圖5中所示之X射線粉末衍射圖。
  4. 一種用於製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的方法，該方法包括：a. 在低於60℃的溫度下，從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽在有機溶劑中的懸浮液中捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物。
  5. 一種用於製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：a. 在低於60℃的溫度下，將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型I、形式II、無定形形式或該等形式之混合物添加至有機溶劑中，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物，以產生懸浮液； b. 捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
  6. 一種用於製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：a. 在低於60℃的溫度下，將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽在有機溶劑中的懸浮液用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III來加晶種，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物；b. 捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
  7. 一種用於製備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III之方法，該方法包括：a. 在低於60℃的溫度下，將N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型I、形式II、無定形形式或該等形式之混合物添加至有機溶劑中，該有機溶劑選自以下列表：乙腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙醇、庚烷、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物，以產生懸浮液；b. 在低於60℃的溫度下，用N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III加晶種；c. 捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III。
  8. 如申請專利範圍第4-7項中任一項所述之方法，其中有該機溶劑係丙酮和庚烷以1：4比率之混合物。
  9. 如申請專利範圍第4-7項中任一項所述之方法，其中該有機溶劑係甲醇和甲苯以1：4比率之混合物。
  10. 如申請專利範圍第1-3或19項中任一項所述之化合物，用作藥劑。
  11. 一種藥物組合物，包括如申請專利範圍第1-3或19項中任一項所述之化合物。
  12. 一種作為乙醯膽鹼酯酶治療的輔助療法治療阿茲海默症之方法，該方法包括向對此類治療有需求的患者給予有效每日劑量的如申請專利範圍第1-3或19項中任一項所述之化合物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中向該患者給予所述化合物的該有效每日劑量係在約30與約60mg之間。
  14. 如申請專利範圍第1-3或19項中任一項所述之化合物，用於作為乙醯膽鹼酯酶治療的輔助療法在治療阿茲海默症中使用。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中所述化合物之劑量係在約30與約60mg之間。
  16. 如申請專利範圍第1-3或19項中任一項所述之化合物用於生產作為乙醯膽鹼酯酶治療的輔助療法治療阿茲海默症的藥劑之用途。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之用途，其中所述化合物之劑量係在約30與約60mg之間。
  18. 如申請專利範圍第4至7項中任一項所述之方法，其中該懸浮液係在45℃-55℃溫度範圍內產生的。
  19. 一種N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III，其特徵在於在以下譜帶位置3426、1586、1089、762[cm-1]處具有相對強的譜帶強度並且在1099cm-1處具有肩部的FTIR光譜。
  20. 一種從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III製備之藥物組合物，其中N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的特徵在於在以下2θ-角處顯示峰的X射線粉末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°。
  21. 一種從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III製備之藥物組合物，其中該N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺鹽酸鹽的多晶型形式III的特徵在於在以下譜帶位置3426、1586、1089、762[cm-1]處具有強的譜帶強度並且在1099cm-1處具有肩部的FTIR光譜。
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