CN105175307A - Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途 - Google Patents

Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105175307A
CN105175307A CN201510551659.0A CN201510551659A CN105175307A CN 105175307 A CN105175307 A CN 105175307A CN 201510551659 A CN201510551659 A CN 201510551659A CN 105175307 A CN105175307 A CN 105175307A
Authority
CN
China
Prior art keywords
luae58054
hydrochloride form
solid
preparation
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510551659.0A
Other languages
English (en)
Inventor
陈敏华
张炎锋
刘凯
张晓宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Crystal Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Crystal Pharmatech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crystal Pharmatech Co Ltd filed Critical Crystal Pharmatech Co Ltd
Priority to CN201510551659.0A priority Critical patent/CN105175307A/zh
Priority to PCT/CN2015/094921 priority patent/WO2016078587A1/zh
Publication of CN105175307A publication Critical patent/CN105175307A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明涉及Lu？AE58054盐酸盐晶型A及其制备方法和用途，盐酸盐晶型A在25℃下的X射线粉末衍射图(Cu？Kα辐射)在2theta值为17.1°±0.2°、17.8°±0.2°、21.4°±0.2°处具有特征峰。晶型A制备工艺操作简单，成本低廉，并且，晶型A稳定性良好，引湿性低，溶解度高，有利于药物吸收，对减小载药量和制备治疗阿尔茨海默氏症药物制剂具有重要的意义。

Description

Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及LuAE58054盐酸盐的新晶型及其制备方法和用途。
背景技术
LuAE58054，又名Idalopirdine，是由美国礼来(Lilly)制药首先研发，后由丹麦灵北(Lundbeck)制药和日本大冢(Otsuka)制药公司共同开发的治疗阿尔茨海默氏症的药物。LUAE58054是一种选择性5-HT6受体拮抗剂，用于治疗认知障碍。5-HT6受体，主要表达于人体脑内，尤其与认知相关的区域，如海马、额叶皮层。在动物模型中，5-HT6受体拮抗剂能够改善认知功能。该药物的临床II期结果显示，LuAE58054有助于改善药物多奈哌齐(donepezil)治疗的中度阿尔茨海默氏症患者的认知功能。目前灵北(Lundbeck)制药和大冢(Otsuka)制药公司已经启动了LuAE58054的III期临床研究。LuAE58054的化学名称为N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺，结构如下所示：
已知晶型是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，研发新的更适合应用的晶型对于药物开发具有非常重要的意义。
对于LuAE58054来说，专利CN104619344A公开了在LuAE58054的多种可药用盐中优选盐酸盐。但是目前为止，尚未见任何关于LuAE58054盐酸盐的晶型的相关报道，而根据CN1610547A报道的LuAE58054盐酸盐的制备方法,所制得的LuAE58054盐酸盐固体的各项性质特别是稳定性，溶解度等均不甚理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种LuAE58054盐酸盐的新晶型，命名为LuAE58054盐酸盐晶型A。
本发明同时还提供所述新晶型的制备方法和用途。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种LuAE58054盐酸盐晶型A，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为17.1°±0.2°、17.8°±0.2°、21.4°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，LuAE58054盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°中的一处或二处或三处具有衍射峰。优选地，在2theta值为12.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°中的至少二处具有衍射峰，更优选地，在2theta值为12.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°这三处均具有衍射峰。
更进一步地，LuAE58054盐酸盐晶型A的其X射线粉末衍射图还在2theta值为15.3°±0.2°、27.2°±0.2°、25.5°±0.2°中的一处或二处或三处具有特征峰。优选地，在2theta值为15.3°±0.2°、27.2°±0.2°、25.5°±0.2°中的至少二处具有衍射峰，更优选地，在2theta值为12.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°这处均具有衍射峰。
优选地，LuAE58054盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2theta值为17.1°±0.2°、17.8°±0.2°、21.4°±0.2°处具有特征峰，且在12.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、15.3°±0.2°、27.2°±0.2°、25.5°±0.2°处均具有衍射峰。
根据一个具体方面，LuAE58054盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
在一个优选的实施例中，盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图如图1所示且具有如表1所示的峰位置以及峰强度，其中，峰位置在±0.2°内变化。
在另一个优选的实施例中，盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中显示了共19个特征峰，这些特征峰的位置以及峰强度如表2所示，其中，峰位置在±0.2°内变化。
在另一个优选的实施例中，盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中显示了共16个特征峰，这些特征峰的位置以及峰强度如表3所示，其中，峰位置在±0.2°内变化。
在另一个优选的实施例中，盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图中显示了共22个特征峰，这些特征峰的位置以及峰强度如表4所示，其中，峰位置在±0.2°内变化。
进一步地，当进行差示扫描量热分析时，所述晶型A在169±2℃开始出现吸热峰。
进一步地，盐酸盐晶型A为无水物。
进一步地，所述晶型A通过如下方法制得：
a)将LuAE58054盐酸盐固体溶解到醇类或醚类溶剂或二者的混合物中，然后通过加入反溶剂进行搅拌析晶，即得；或
b)在50℃～80℃的条件下，将LuAE58054盐酸盐固体溶于水与选自醇类和醚类溶剂中的一种或多种的混合溶剂中，配成饱和溶液，然后降温至10℃以下，待固体析出，分离，即得；或
本发明采取的又一技术方案是：一种LuAE58054盐酸盐晶型A的制备方法，其包括步骤a)或b)：
a)将LuAE58054盐酸盐固体溶解到醇类或醚类溶剂或二者的混合物中，然后通过加入反溶剂进行搅拌析晶，即得；或
b)在50℃～80℃的条件下，将LuAE58054盐酸盐固体溶于水与选自醇类和醚类溶剂中的一种或多种的混合溶剂中，配成饱和溶液，然后降温至10℃以下，待固体析出，分离，即得。
步骤a)或b)中，醇类溶剂包括乙醇等；醚类溶剂包括四氢呋喃等。优选地，醇类溶剂为乙醇，醚类溶剂为四氢呋喃。
根据一个具体方面，步骤a)中，在室温下进行搅拌，搅拌时间可以为24～72小时，优选为40～60个小时。
本发明所使用的术语“反溶剂”，包括在-10℃～110℃的温度条件下，LuAE58054盐酸盐难溶或不溶的溶剂。优选地，步骤a)中，所述反溶剂为烷烃和/或水。优选的烷烃为例如正庚烷和类似烷烃。根据一个具体方面，步骤b)中，所述混合体系由四氢呋喃与水按体积比1:5～30组成，优选按体积比1:6～20组成，更优选按体积比1:8～15组成。
根据本发明，所述的LuAE58054盐酸盐晶型A中LuAE58054与盐酸的摩尔比为1：0.95～1.05。即，LuAE58054盐酸盐为单盐酸盐。
本发明的LuAE58054盐酸盐晶型A与已有的LUAE58054盐酸盐固体相比，具有更优异的各项性能，这使得它更适于用作选择性5-HT6受体拮抗剂和更适于制备治疗阿尔茨海默氏症的药物制剂。为此，本发明还提供一种用于治疗阿尔茨海默氏症的药物制剂，其包含上述的LuAE58054盐酸盐晶型A。该药用制剂可通过制药领域中熟知的方式进行制备。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的晶型A具有优良的稳定性，能有效避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。
本发明提供的晶型A引湿性低，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置，且本发明提供的晶型制备工艺简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
同时，本发明提供的盐酸盐晶型A比已有的盐酸盐固体溶解度更高，有利于药物吸收，对减小载药量具有重要的意义。
附图说明
图1为LuAE58054盐酸盐晶型A的XRPD图；
图2为LuAE58054盐酸盐晶型A的DSC图；
图3为LuAE58054盐酸盐晶型A的TGA图；
图4为LuAE58054盐酸盐晶型A的DVS图；
图5为LuAE58054盐酸盐晶型A分别放置在5℃、25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度的条件下15天前后的XRPD对比图(a为起始晶型的XRPD，b为放置在5℃下15天后的XRPD，c为放置在25℃/60％相对湿度下15天后的XRPD，d为放置在40℃/75％相对湿度下15天后的XRPD)；
图6为LuAE58054盐酸盐晶型A分别放置在5℃、25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度的条件下30天前后的XRPD对比图(a为起始晶型的XRPD，e为放置在5℃下30天后的XRPD，f为放置在25℃/60％相对湿度下30天后的XRPD，g为放置在40℃/75％相对湿度下30天后的XRPD)；
图7为LuAE58054盐酸盐晶型A分别放置在5℃、25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度的条件下90天前后的XRPD对比图(a为起始晶型的XRPD，h为放置在5℃下90天后的XRPD，i为放置在25℃/60％相对湿度下90天后的XRPD，j为放置在40℃/75％相对湿度下90天后的XRPD)；
图8为LuAE58054盐酸盐晶型A和按照专利CN1610547A中方法制得的盐酸盐固体分别在1小时、4小时、24小时后检测SGF中的溶解度对比曲线(上图为盐酸盐晶型A，下图为专利CN1610547A中的盐酸盐固体)；
图9为LuAE58054盐酸盐晶型A和按照专利CN1610547A方法制得的盐酸盐固体分别在1小时、4小时、24小时后检测FaSSIF中的溶解度对比曲线(上图为盐酸盐晶型A，下图为专利CN1610547A中的盐酸盐固体)；
图10为LuAE58054盐酸盐晶型A和按照专利CN1610547A方法制得的盐酸盐固体分别在1小时、4小时、24小时后检测纯水中的溶解度对比曲线(上图为盐酸盐晶型A，下图为专利CN1610547A中的盐酸盐固体)。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。实施例中未注明的条件为常规条件。
下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的已有的LUAE58054盐酸盐固体是根据专利CN1610547A中实施例402公开的制备方法获得，所述盐酸盐的固体包括但不限于块状或粉末状固体。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
本发明所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα11.540598；Kα21.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45千伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TAQ2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TAQ5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(SurfaceMeasurementSystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
实施例1
LuAE58054盐酸盐晶型A的制备方法：
将10.1mgLUAE58054盐酸盐固体溶解于0.05mL乙醇中，得到澄清溶液。搅拌条件下，逐滴加入0.4mL纯水至出现浑浊，室温条件下继续搅拌48小时。收集固体得到LUAE58054盐酸盐晶型A。
所得盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据如表1所示，XRPD图如图1所示。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定，2theta值为17.05°、17.85°、21.37°处的衍射峰为特征峰。2theta值为15.26°、19.22°、20.73°处的衍射峰为重要的峰。2theta值为12.76°、27.2、25.38°处的衍射峰为次重要的峰。
表1晶型A的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 强度％
17.05 5.20 100.00
21.37 4.16 83.24
17.85 4.97 27.33
15.26 5.81 20.13
19.22 4.62 18.85
20.73 4.28 10.04
12.76 6.94 8.15
16.38 5.41 7.75
25.38 3.51 7.08
23.02 3.86 5.40
25.10 3.55 5.19
24.33 3.66 4.97
8.47 10.44 4.91
27.20 3.28 4.82
25.74 3.46 4.79
18.54 4.78 4.25
30.10 2.97 4.05
34.62 2.59 1.77
所得盐酸盐晶型A的DSC图如图2所示，其中显示有一个吸热峰，显示盐酸盐晶型A的熔点起始温度为169±2℃。
所得盐酸盐晶型A的TGA图如图3，显示加热盐酸盐晶型A至173℃附近时，有1.5％的重量损失梯度，TGA测试结果表明该晶型A具有优异的热稳定性。
所得盐酸盐晶型A的经高效液相色谱和离子色谱法检测，结果显示LuAE58054的游离碱与氯离子的配比是1:0.96，表明盐酸盐晶型A为单盐酸盐。
实施例2
LuAE58054盐酸盐晶型A的制备方法：
将9.5mgLuAE58054盐酸盐固体溶解于0.025mL四氢呋喃中，得到的澄清溶液。搅拌条件下，逐滴加入0.3mL正庚烷至出现浑浊，室温条件下继续搅拌48小时。收集固体得到LuAE58054盐酸盐晶型A。
本实施例得到的盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定，2theta值为17.03°、17.87°、21.35°处的衍射峰为特征峰。2theta值为15.27°、19.24°、20.77°处的衍射峰为重要的峰。2theta值为12.72°、27.30°、25.41°处的衍射峰为次重要的峰。
表2晶型A的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 强度％
19.24 4.61 100.00
21.35 4.16 82.52
17.03 5.21 76.93
17.87 4.97 39.26
25.41 3.50 38.03
20.77 4.28 35.18
25.14 3.54 27.64
15.27 5.80 26.00
18.58 4.78 25.65
22.06 4.03 24.34
27.30 3.27 16.34
23.10 3.85 13.90
24.36 3.65 12.44
28.68 3.11 12.02
16.35 5.42 11.47
30.04 2.98 10.87
12.72 6.96 6.69
32.95 2.72 5.39
30.51 2.93 3.80
实施例3
LuAE58054盐酸盐晶型A的制备方法：
将10.0mgLuAE58054的盐酸盐固体溶解于0.6mL四氢呋喃：水＝2：25(v:v，体积比)的混合溶剂中，在50℃条件下放置30分钟。过滤上述溶液，将所得滤液立即放入5℃的恒温箱中，搅拌48小时。收集固体得到LuAE58054盐酸盐晶型A。
本实施例得到的盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据如表3所示。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定，2theta值为17.11°、17.91°、21.43°处的衍射峰为特征峰。2theta值为15.33°、19.29°、20.81°处的衍射峰为重要的峰。2theta值为12.82°、27.27°、25.47°处的衍射峰为次重要的峰。
表3晶型A的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 强度％
17.11 5.18 100.00
21.43 4.15 74.68
15.33 5.78 16.20
17.91 4.95 14.79
3.21 27.49 13.66
19.29 4.60 11.48
12.82 6.90 7.68
8.54 10.36 6.86
20.81 4.27 6.02
28.73 3.11 3.88
25.47 3.50 3.81
23.06 3.86 3.28
25.79 3.45 3.04
27.27 3.27 3.03
30.19 2.96 2.73
34.69 2.59 1.38
实施例4
LuAE58054盐酸盐晶型A的引湿性实验：
取本发明的盐酸盐晶型A约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表4所示。引湿性实验的DVS图如图4所示。
表4晶型A的引湿性实验
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIXJ药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
结果表明，本发明的盐酸盐晶型A在80％湿度下平衡后增重0.29％，根据引湿性增重的界定标准，属于略有引湿性。
实施例5
LuAE58054盐酸盐晶型A的稳定性实验：
将本发明制备得到的盐酸盐晶型A放置在5℃、25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度的条件下放置90天，分别于15天，30天和90天取样测定其晶型稳定性和样品纯度。实验结果参见表5。晶型A在放置在上述三个条件下15天、30天、90天前后的XRPD分别如图5、图6、图7所示。
表5晶型A的稳定性实验数据表
结合表6和图5-7可见，本发明的晶型A具有非常优异的稳定性。
实施例6
LuAE58054盐酸盐晶型A与专利CN1610547A中盐酸盐固体的溶解度对比实验：
将本发明制备得到的盐酸盐晶型A和根据专利CN1610547A制备的盐酸盐固体分别用pH1.8的SGF(模拟人工胃液)，pH6.5FaSSIF(空腹状态下人工肠液)和纯水配制成饱和溶液，在1个小时，4个小时和24个小时后通过高效液相色谱(HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表6所示，盐酸盐晶型A和专利CN1610547A制备的盐酸盐固体在SGF、FaSSIF和纯水中的溶解度曲线分别如图8、图9、图10所示。
表6盐酸盐晶型A与专利CN1610547A中盐酸盐固体的溶解度数据对比
结合表6和图8-10可见，本发明的盐酸盐晶型A与专利CN1610547A中盐酸盐固体相比，溶解性有显著提高。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种LuAE58054盐酸盐晶型A，其特征在于：其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为17.1°±0.2°、17.8°±0.2°、21.4°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的LuAE58054盐酸盐晶型A，其特征在于：其X射线粉末衍射图在2theta值为12.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°中的一处或二处或三处具有衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的LuAE58054盐酸盐晶型A，其特征在于：其X射线粉末衍射图在2theta值为15.3°±0.2°、27.2°±0.2°、25.5°±0.2°中的一处或二处或三处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的LuAE58054盐酸盐晶型A，其特征在于：其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
5.根据权利要求1所述的LuAE58054盐酸盐晶型A，其特征在于：当进行差示扫描量热分析时，所述晶型A在169±2℃开始出现吸热峰。
6.根据权利要求1所述的LuAE58054盐酸盐晶型A，其特征在于，所述晶型A通过如下方法制得：
a)将LuAE58054盐酸盐固体溶解到醇类或醚类溶剂或二者的混合物中，然后通过加入反溶剂进行搅拌析晶，即得；或
b)在50℃～80℃的条件下，将LuAE58054盐酸盐固体溶于水与选自醇类和醚类溶剂中的一种或多种的混合溶剂中，配成饱和溶液，然后降温至10℃以下，待固体析出，分离，即得。
7.一种LuAE58054盐酸盐晶型A的制备方法，其特征在于：所述方法包括步骤a)或b)：
a)将LuAE58054盐酸盐固体溶解到醇类或醚类溶剂或二者的混合物中，然后通过加入反溶剂进行搅拌析晶，即得；或
b)在50℃～80℃的条件下，将LuAE58054盐酸盐固体溶于水与选自醇类和醚类溶剂中的一种或多种的混合溶剂中，配成饱和溶液，然后降温至10℃以下，待固体析出，分离，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤a)或b)中，所述的醇类溶剂包括乙醇；所述醚类溶剂包括四氢呋喃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，在室温下进行搅拌，搅拌时间为24～72小时。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述反溶剂为烷烃和/或水。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述烷烃为正庚烷。
12.权利要求1至6中任一项权利要求所述的LuAE58054盐酸盐晶型A用作选择性5-HT6受体拮抗剂的用途。
13.一种用于治疗阿尔茨海默氏症的药物制剂，其特征在于：其包含权利要求1至6中任一项权利要求所述的LuAE58054盐酸盐晶型A。
CN201510551659.0A 2014-11-18 2015-09-01 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途 Pending CN105175307A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510551659.0A CN105175307A (zh) 2014-11-18 2015-09-01 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途
PCT/CN2015/094921 WO2016078587A1 (zh) 2014-11-18 2015-11-18 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410659246 2014-11-18
CN201410659246X 2014-11-18
CN201510551659.0A CN105175307A (zh) 2014-11-18 2015-09-01 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105175307A true CN105175307A (zh) 2015-12-23

Family

ID=54897830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510551659.0A Pending CN105175307A (zh) 2014-11-18 2015-09-01 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105175307A (zh)
WO (1) WO2016078587A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3639B1 (ar) 2014-07-04 2020-08-27 H Lundbeck As صورة متعددة الشكل جديدة لـ n-[2-(6-فلورو-1h-إندول-3-يل)إيثيل]-3-(2،2،3،3-تترا فلورو بروبوكسي)بنزيل أمين هيدروكلوريد
WO2018013686A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated idalopirdine
EP3333154A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sandoz Ag Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1610547A (zh) * 2001-03-29 2005-04-27 伊莱利利公司 用作5－ht6受体拮抗剂的n－(2－芳乙基)苄胺
CN102656146A (zh) * 2009-12-23 2012-09-05 H.隆德贝克有限公司 药物活性剂的制造方法
WO2014037532A1 (en) * 2012-09-09 2014-03-13 H. Lundbeck A/S Methods of treating alzheimer's disease and pharmaceutical compositions thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1610547A (zh) * 2001-03-29 2005-04-27 伊莱利利公司 用作5－ht6受体拮抗剂的n－(2－芳乙基)苄胺
CN102656146A (zh) * 2009-12-23 2012-09-05 H.隆德贝克有限公司 药物活性剂的制造方法
WO2014037532A1 (en) * 2012-09-09 2014-03-13 H. Lundbeck A/S Methods of treating alzheimer's disease and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016078587A1 (zh) 2016-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105189461B (zh) 2,3-二取代的1-酰基-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物和它们作为溴结构域抑制剂的用途
CN107428727B (zh) 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法
CN113527203A (zh) 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法和用途
CN103965114B (zh) 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
WO2016165650A1 (zh) 奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法
CN104961671B (zh) N‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)‑苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法
CN109996540A (zh) (r)-2-氨基-3-苯丙基氨基甲酸酯的溶剂化物形式
CN105085517A (zh) 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法
CN105175307A (zh) Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途
BR112019013292A2 (pt) polimorfos, composições farmacêuticas, processo para preparar um polimorfo, método para o tratamento de câncer, uso de um polimorfo e invenção
CN107660207A (zh) 丁丙诺啡乙酸盐及用于制备丁丙诺啡的方法
CN105037188A (zh) 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r-对映异构体的方法
CN110156793A (zh) 瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型及制备方法
CN104540822A (zh) 达拉菲尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
CN104130207B (zh) 阿考替胺氢溴酸盐水合物及其晶型的制备方法
CN107001275A (zh) Nk‑1拮抗剂的晶型
CN104379557B (zh) 阿戈美拉汀晶型i的制备方法
CN107021917A (zh) 哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法
EP3279198B1 (en) Crystal form of n-[6-(cis form-2,6-dimethylmorpholine-4-group)pyridine-3- group]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3- formamide monophosphate, and preparation method therefor
CN109476662A (zh) 一种jak1选择性抑制剂的新晶型及其制备方法和用途
CN106588874A (zh) 一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用
CN104447689A (zh) 来那度胺的新晶型及其制备方法
WO2016101868A1 (zh) 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN103130661A (zh) 盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法
CN105753869B (zh) 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151223