CN107001275A - Nk‑1拮抗剂的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑N,2‑二甲基‑N‑(6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑4‑(邻甲苯基)吡啶‑3‑基)丙酰胺的晶型，其为可用于治疗诱发性呕吐和其它病症的NK‑1拮抗剂。

Description

NK-1拮抗剂的晶型
发明领域
本发明涉及2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺(其为可用于治疗诱发性呕吐和其它病症的NK-1拮抗剂)的晶型。
发明背景
具有下式I的化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺：
是一种可用于治疗包括晕动病和诱发性呕吐在内的各种病症的NK-1拮抗剂。式I化合物以及其制备和用途描述于美国专利号6,297,375，其通过引用以其整体结合到本文中。
对于药物研发，采用具有有关其制备、纯化、再现性、稳定性、生物利用度和其它性质的所需性质的药物形式通常是有利的。美国专利号6,297,375在实施例14(g)中公开了式I化合物的固体游离碱形式，其通过快速色谱法分离得到作为“白色晶体”、熔点为155-157℃的化合物。该实施例未报告这种游离碱的晶体峰。该实施例也未报告游离碱的这种晶型是溶剂化的还是水合的。该化合物随后作为HCl盐晶化。因此，本文提供的式I化合物的晶型有助于满足对开发用于治疗严重疾病和病症的NK-1拮抗剂的持续不断的需要。
发明概述
本发明提供下式I化合物的晶型：
其是本文所述晶型I、II和III的任一种。
本发明进一步提供是非溶剂化的式I化合物的晶型。
本发明进一步提供是三氟乙醇溶剂化物的式I化合物的晶型。
本发明进一步提供是甲酸盐的式I化合物的晶型。
本发明进一步提供包含本发明的晶型和至少一种药学上可接受的载体的组合物。
本发明进一步提供用于制备本发明的晶型的方法。
本发明进一步提供治疗患者的与NK-1受体活性有关的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明的晶型。
附图简述
图1显示晶型I的XRPD图谱。
图2显示晶型I的DSC实验结果。
图3显示晶型I的TGA实验结果。
图4显示晶型I的DVS实验结果。
图5显示晶型I的显微照片。
图6显示(A)晶型I的实测XRPD图谱(红色)和理论图谱(蓝色，根据低温下的单晶结构计算)的重叠；和(B)理论粉末衍射峰及其从晶体结构计算的米勒指数(Miller indices)(hkl)。
图7显示晶型I的晶体结构的的球棒图。
图8显示晶型I晶体中的晶体堆积。晶体的晶胞用红色显示。
图9显示晶型I的IR光谱。
图10显示晶型I的NMR谱。
图11显示非晶形式I的XRPD图谱。
图12显示非晶形式I的DSC实验结果。
图13显示非晶形式I的TGA实验结果。
图14显示非晶形式I的DVS实验结果。
图15显示非晶形式I的IR光谱。
图16显示非晶形式I的NMR谱。
图17显示晶型II的XRPD图谱。
图18显示晶型II的FT-Raman光谱。
图19显示晶型II的TGA实验结果。
图20显示晶型III的XRPD图谱。
图21显示晶型III的FT-Raman光谱。
图22显示晶型III的TGA实验结果。
图23显示晶型I的XRPD图谱。
图24显示晶型I的FT-Raman光谱。
图25显示晶型I的FT-IR光谱。
图26显示晶型I参比样品(黑色线)和研磨样品(蓝色线)之间的XRPD比较。
图27显示晶型I参比样品(黑色线)和揉捏(kneaded)样品(红色线)之间的XRPD比较。
图28显示晶型I的微粉化样品的XRPD图谱。
发明详述
本发明尤其涉及具有下式I的NK-1受体拮抗剂2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺的晶型：
其可用于例如制备用于治疗各种疾病(包括癌症)的上述化合物的固体剂型。
通常，同一物质的不同晶型具有有关例如吸湿性、溶解度、稳定性等不同的整体性质。具有高熔点的晶型常常具有良好的热力学稳定性，这在延长含有固体剂型的药物制剂的存放期时是有利的。具有较低熔点的晶型常常在热力学上较不稳定，但却是有利的，因为它们的水溶性提高，转化成高的药物生物利用度。吸湿性弱的晶型对于其对热和湿度的稳定性是可取的，并且在长期贮存时抗得住降解。无水晶型常常是可取的，因为它们可在不考虑因不同的溶剂或水含量所致重量或组成变化的情况下始终如一地制备。另一方面，水化或溶剂化形式可能是有利的，因为它们不太可能是吸湿的，并且可显示在贮存条件下对湿度的稳定性的提高。
如本文所用，“晶型”意指结晶物质的某些晶格结构。同一物质不同的晶型通常具有不同的晶格(例如晶胞)，这归因于晶型的每一种所特有的不同物理性质。在某些情况下，不同的晶格结构具有不同的水或溶剂含量。不同的晶格可通过固态表征方法例如通过X射线粉末衍射(XRPD)鉴定。其它表征方法例如示差扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)、动态蒸气吸附(DVS)、固态NMR等也有助于鉴定晶型以及有助于测定稳定性和溶剂/水含量。
物质的晶型包括溶剂化(例如水化)和非溶剂化(例如无水)形式两者。水化形式是在晶格中包括水的晶型。水化形式可为化学计量水合物，其中水以某一水/分子比率存在于晶格中，例如半水合物、一水合物、二水合物等。水化形式也可以是非化学计量的，其中水含量是可变的，并取决于外部条件，例如湿度。
晶型最常以XRPD表征。反射(峰)的XRPD图谱通常被视为具体晶型的指纹。众所周知，XRPD峰的相对强度尤其随样品制备技术、晶体大小分布、滤片、样品安装方法和采用的具体仪器而大大改变。在某些情况下，可观察到新的峰或现有的峰可能消失，这取决于仪器的类型或设置(例如是否使用Ni滤片)。本文所用术语“峰”是指具有最大峰高/强度的至少约4％的相对高度/强度的反射。此外，仪器变化和其它因素会影响2θ值。因此，峰值分配，例如本文报告的峰值分配，可变化达正或负约0.2°(2θ)，且在本文中如在XRPD的情况下使用的术语“基本上”旨在包括上述变化。
同样地，与DSC、TGA或其它热量实验有关的温度读数可随仪器、具体设置、样品制备等变化约±4℃。例如，对于DSC，已知所观察的温度将取决于温度变化的速率以及样品制备技术和采用的具体仪器。因此，本文报告的有关DSC温谱图的值可如上所述变化达±4℃。因此，具有“基本上”如任一图所示的DSC温谱图的本文报告的晶型被理解为容许所述变化。
式I化合物可以多种晶型分离，包括是无水的、水化的、非溶剂化的或溶剂化的晶型。实例性水合物包括半水合物、一水合物、二水合物等。在一些实施方案中，式I化合物的晶型是无水和非溶剂化的。所谓“无水的”意味着式I化合物的晶型在晶体晶格结构中基本上不含结合水，即，化合物不形成结晶水合物。
式I化合物也可作为包合物分离，使得晶格中水与式I化合物的化学计量可改变而不影响分子的晶体结构。水化度(即水与式I化合物的化学计量比)的范围可为零到多达3而不改变分子的晶型。在一些实施方案中，式I化合物具有0.5-2.5的水化度。在其它实施方案中，式I化合物的晶型具有1.0-2.0的水化度。此外，在这些实施方案的任一个中，晶体包合物可另包括有机挥发性杂质而不影响分子的晶体结构，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
式I化合物还可以结晶盐形式分离。本发明的结晶盐形式可通过用于酸加成盐制备的任何合适的方法制备。例如，可在溶剂或熔化物中将式I化合物的游离碱与所需的酸混合。或者，可通过阴离子交换将式I的酸加成盐转化成不同的酸加成盐。可通过从溶剂中沉淀，来分离在溶剂系统中制备的本发明的结晶盐。可通过例如蒸发、降低温度、加入抗溶剂或其组合诱导沉淀和/或晶化。
在一些实施方案中，本发明的晶型是基本分离的。所谓“基本分离的”意味着式I化合物的具体晶型至少部分与杂质分离。例如，在一些实施方案中，本发明的晶型包含小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约2.5％、小于约1％或小于约0.5％的杂质。杂质一般包括不是基本分离的晶型的任何物质，包括例如其它晶型和其它物质。
在一些实施方案中，式I化合物的晶型基本上不含其它晶型。短语“基本上不含其它晶型”意指式I化合物的具体晶型包含大于约80％、大于约90％、大于约95％、大于约98％、大于约99％或大于约99.5％(重量)的具体晶型。
在一些实施方案中，特别是晶型I实施方案，化合物作为微粉化化合物存在。出人意料地发现，奈妥匹坦游离碱当作为晶型I存在时被充分吸收，甚至优于某些盐，且这种吸收可通过使化合物微粉化更进一步提高。在一个实施方案中，至少90％的颗粒大于0.01或0.1微米并小于500、100、50或10微米。
晶型I
在一些实施方案中，式I化合物的晶型是晶型I。晶型I是式I化合物的无水晶型和非溶剂化晶型。一般可通过将化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺与甲苯和正庚烷的溶液混合，将所得混合物加热，来制备该晶型。
在一些实施方案中，制备晶型I的程序包括：
将化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺与甲苯和正庚烷的溶液混合；
将化合物和溶液混合产生的混合物加热；
将加热的混合物过滤；
使过滤的混合物冷却，得到结晶的固体；和
分离结晶的固体。
在一些实施方案中，加热步骤在回流温度下进行。
在一些实施方案中，冷却步骤在-10℃的温度下进行。
在一些实施方案中，冷却步骤在-10℃下进行1小时。
晶型I可通过有关例如X射线粉末衍射(XRPD)、示差扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)和动态蒸气吸附(DVS)的独特特征鉴定。在一些实施方案中，晶型I的特征在于基本上如图1所示的XRPD图谱。表1列出了XRPD图谱中的峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于基本上如图23中所示的XRPD图谱。表9列出XRPD图谱中的峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于包含位于4.5°±0.2° 2θ处的峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，晶型I具有包含下列峰的XRP图：4.5°±0.2°、8.4°±0.2°、11.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.4°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°、21.8°±0.2° 2θ。在一些实施方案中，晶型I具有下列峰的2个或更多个、3个或更多个或4个或更多个的XRPD图谱：4.5°±0.2°、8.4°±0.2°、11.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.4°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°、21.8°±0.2° 2θ。
在一些实施方案中，晶型I的特征在于包含在约160.3℃下具有最大值的吸热峰的DSC温谱图。在一些实施方案中，晶型I具有基本上如图2所示的DSC温谱图。
在一些实施方案中，晶型I具有基本上如图3所示的TGA迹线。
在一些实施方案中，晶型I具有基本上如图4所示的DVS迹线。
在一些实施方案中，晶型I具有基本上如图9所示的IR光谱。
在一些实施方案中，晶型I具有基本上如图10所示的NMR谱。
在一些实施方案中，晶型I具有基本上如图25所示的FT-IR光谱。
在一些实施方案中，晶型I具有基本上如图24所示的FT-Raman迹线。
晶型II
在一些实施方案中，式I化合物的晶型是晶型II。晶型II是式I化合物的结晶的三氟乙醇溶剂化物。这种晶型一般可通过将化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺与三氟乙醇和水的溶液混合，并将所得混合物加热来制备。
在一些实施方案中，用于制备晶型II的程序包括：
将化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺与三氟乙醇和水的溶液混合；
将化合物和溶液混合产生的混合物加热；
将加热的混合物过滤；
使过滤的混合物冷却，得到结晶的固体；和
分离结晶的固体。
在一些实施方案中，加热步骤在70℃的温度下进行。
在一些实施方案中，冷却步骤在3℃的温度下进行。
晶型II可通过有关例如XRPD、DSC、TGA和DVS的独特特征来鉴定。在一些实施方案中，晶型II的特征在于基本上如图17所示的XRPD图谱。表7中列出XRPD图谱中的峰。
在一些实施方案中，晶型II的特征在于包含的在4.0°±0.2° 2θ处的峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，晶型II具有包含下列峰的XRPD图谱：4.0°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°、18.2°±0.2°、19.9°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、21.2°±0.2°、21.7°±0.2°和23.9°±0.2° 2θ。在一些实施方案中，晶型II具有包含下列峰的2个或更多个、3个或更多个或4个或更多个的XRPD图谱：4.0°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°、18.2°±0.2°、19.9°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、21.2°±0.2°、21.7°±0.2°和23.9°±0.2° 2θ。在一些实施方案中，晶型II具有包含下列峰的XRPD图谱：4.0°±0.2°、15.5°±0.2°、17.0°±0.2°、18.2°±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°和23.9°±0.2° 2θ。
在一些实施方案中，晶型II具有基本上如图18.所示的FT-Raman迹线。
在一些实施方案中，晶型II具有基本上如图19所示的TGA迹线。
晶型III
在一些实施方案中，式I化合物的晶型是晶型III。晶型III是式I化合物的结晶的甲酸盐。这种晶型一般可通过将化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺与甲酸和水的溶液混合来制备。
在一些实施方案中，用于制备晶型II的程序包括：
将化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺与甲酸和水的溶液混合；
将化合物和溶液混合产生的混合物加热；
将加热的混合物过滤；
使过滤的混合物冷却，得到结晶的固体；和
分离结晶的固体。
在一些实施方案中，加热步骤在23℃的温度下进行。
在一些实施方案中，冷却步骤在4℃的温度下进行。
晶型III可通过有关例如XRPD、DSC、TGA和DVS的独特特征来鉴定。在一些实施方案中，晶型III的特征在于基本上如图20中所示的XRPD图谱。表8中列出XRPD图谱中的峰。
在一些实施方案中，晶型III的特征在于包含的处于8.0°±0.2° 2θ处的峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，晶型III具有包含下列峰的XRPD图谱：4.0°±0.2°、8.0°±0.2°、10.0°±0.2°、12.0°±0.2°、15.3°±0.2°、16.0°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、21.9°±0.2°、22.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.4°±0.2°、23.6°±0.2°和24.1°±0.2° 2θ。在一些实施方案中，晶型III具有包含下列峰的2个或更多个、3个或更多个或4个或更多个的XRPD图谱：4.0°±0.2°、8.0°±0.2°、10.0°±0.2°、12.0°±0.2°、15.3°±0.2°、16.0°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、21.9°±0.2°、22.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.4°±0.2°、23.6°±0.2°和24.2°±0.2° 2θ。在一些实施方案中，晶型III具有包含下列峰的XRPD图谱：8.0°±0.2°、10.0°±0.2°、12.0°±0.2°、16.0°±0.2°、18.4°±0.2°和23.4°±0.2° 2θ。
在一些实施方案中，晶型III具有基本上如图21所示的FT-Raman迹线。
在一些实施方案中，晶型III具有基本上如图22所示的TGA迹线。方法
本发明的晶型是NK-1受体拮抗剂，特别可用于治疗抑郁症和疼痛、特别由炎症病况引起的抑郁症和疼痛(例如偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病)或中枢神经系统(CNS)病症(例如帕金森病或阿尔茨海默病)。式I的晶型另可用于治疗晕动病和呕吐。
哺乳动物速激肽物质P的中枢和外周作用与包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病在内的多种炎症病况以及呕吐反射的介导和例如帕金森病(Parkinson'sdisease)(Neurosci.Res.,1996,7,187-214)、焦虑症(Can.J.Phys.,1997,75,612-621)和抑郁症(Science,1998,281,1640-164)等中枢神经系统(CNS)病症的调节有关。充分确立了速激肽受体拮抗剂在以下疾病中的有用性的证据：疼痛、头痛(尤其偏头痛)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、多发性硬化、吗啡戒断反应的减轻、心血管的改变、水肿(例如由热伤引起的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、哮喘/支气管高反应性)和其它呼吸系统疾病(包括变应性鼻炎)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)、眼外伤和眼部炎性疾病("Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists",J.Auton.Pharmacol.,13,23-93,1993)。具体地说，正在研发NK-1受体拮抗剂用于治疗与速激肽(特别是物质P)的过量或失衡有关的多种生理病症。其中涉及物质P的病况的实例包括中枢神经系统病症例如焦虑症、抑郁症和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
NK-1受体拮抗剂另可用于治疗晕动病和用于治疗诱发性呕吐。The New EnglandJournal of Medicine，第340卷，第3期，190-195，1999描述了通过选择性神经激肽-l-受体拮抗剂减轻顺铂诱发的呕吐。US5,972,938描述了通过给予速激肽受体(例如NK-1受体拮抗剂)用于治疗精神免疫障碍或心身障碍的方法。此外，本发明的晶型可用作针对头痛、焦虑症、多发性硬化、吗啡戒断反应的减轻、心血管的改变、水肿(例如由热伤引起的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、哮喘/支气管高反应性)和其它呼吸系统疾病(包括变应性鼻炎)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)、眼外伤和眼部炎性疾病的药剂。
本发明的一些适应症是其中包括中枢神经系统病症的适应症，例如通过给予NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁障碍、焦虑症或呕吐的适应症。严重抑郁发作被定义为期间大多数日子或几乎每天存在抑郁心境或对所有或几乎所有活动丧失兴趣或愉悦至少两周的一段时期。
NK-1相关疾病的其它实例包括诱发性呕吐和恶心，包括化学疗法诱发的恶心和呕吐(CINV)，这是许多癌症治疗常见的副作用。NK-1相关疾病的其它实例包括膀胱过度活动症(OAB或尿失禁)，这在某些情况下由膀胱壁肌肉突然的无意识收缩引起。
药物制剂和剂型
当用作药物时，本发明的晶型可以药物组合物的形式给予。这些组合物可以制药领域众所周知的方式制备，并可根据是需要局部还是全身治疗并根据待治疗的部位通过各种途径给予。给药可以是局部的(包括眼和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺(例如通过粉剂或气雾剂的吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮)、口服或胃肠外。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或注射或输注；或颅内(例如鞘内)或心室内给药。胃肠外给药可以是一次快速浓注剂量的形式，或可为例如通过连续灌注泵。用于局部给药的药物组合物和制剂可包括经皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体制剂和粉剂。常规药用载体、水性、粉状或油性基料、增稠剂等可能是必需的或所需要的。
本发明还包括含有作为活性成分的本发明的晶型与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)组合的药物组合物。在制备本发明的组合物中，活性成分通常与赋形剂混合、用赋形剂稀释或包封在这类载体中以呈在例如胶囊、小药囊、纸或其它容器中的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，可用作活性成分的溶媒、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10％(重量)的活性晶型的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂和无菌包装散剂。
在制备制剂中，可在与其它成分混合之前，研磨活性晶型以提供合适的粒度。如果活性晶型是基本不溶解的，则可将其研磨成小于200目的粒度。如果活性晶型为基本水溶性的，则可通过研磨调节粒度以在制剂中提供基本均匀的分布，例如约40目。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另包括：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂和矫味剂。可采用本领域已知方法配制本发明的组合物，以在给予患者后提供快速、持续或延迟释放的活性成分。
可将组合物配制在单位剂型中，各个剂量含有约5-约1000mg(1g)、更通常约100-约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适于作为人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有与合适的药用赋形剂联合的经计算产生所需治疗作用的预定量的活性物质。
在一些实施方案中，本发明的晶型或组合物含有约5-约500mg的活性成分。本领域普通技术人员应认识到，这包括含有约50-约100、约100-约150、约150-约200、约200-约250、约250-约300、约300-约350、约350-约400、约400-约450或约450-约500mg的活性成分的晶型或组合物。
在一些实施方案中，本发明的晶型或组合物含有约500-约1000mg的活性成分。本领域技术技术人员应认识到，这种晶型或组合物含有约500-约550、约550-约600、约600-约650、约650-约700、约700-约750、约750-约800、约800-约850、约850-约900、约900-约950或约950-约1000mg的活性成分。
活性晶型在宽大的剂量范围内可以是有效的，且一般以药用有效量给予。然而，要了解，通常可由医生根据相关情况，包括待治疗的病况、所选的给药途径、给予的实际晶型、各患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等，确定实际给予的晶型的量。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药用赋形剂混合以形成含有本发明晶型的均质混合物的固体预制组合物。当将这些预制组合物称为均质时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可被容易地再分成同等有效的单位剂型(例如片剂、丸剂和胶囊剂)中。然后将这种固体预制物再分成含有例如0.1-约1000mg的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。
可将本发明的片剂或丸剂包衣或以别的方式配混以提供作用得到延长的优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者呈包封在前者中的形式。两种组分可被肠衣层分隔，所述肠衣层起在胃中抵抗崩解并允许内组分完整通过进入十二指肠或延迟释放的作用。多种材料可用于这类肠衣层或包衣材料，这类材料包括多种聚合酸类和聚合酸类与例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可掺入本发明的晶型和组合物以口服或通过注射给予的液体形式包括水性溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的调味乳剂以及酏剂和类似的药用载体。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬剂，以及散剂。液体或固体组合物可含有上述合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口腔或鼻呼吸道给予用于局部或全身作用。可通过使用惰性气体，使组合物雾化。可从雾化装置直接吸入雾化溶液剂，或可将雾化装置与面罩或间歇性正压呼吸机连接。可从以适当方式递送制剂的装置中经口腔或鼻给予溶液剂、混悬剂或粉状组合物。
给予患者的晶型或组合物的量可随所给予的晶型或组合物、给药的目的(例如预防或治疗)、患者的状况、给药方式等而变化。在治疗应用中，可以足以医治或至少部分抑制疾病的症状及其并发症的量将组合物给予已患有疾病的患者。有效剂量将取决于待治疗的疾病状况以及主治临床医生根据例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素的判断。
给予患者的组合物可呈上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或可除菌过滤。可将水性溶液剂包装用于原样使用或冻干，冻干制剂在给药前与无菌水性载体混合。晶型制剂的pH通常可介于3和11、更优选5与9、最优选7与8之间。应了解，上述赋形剂、载体或稳定剂的某些的使用可形成药物盐的形成。
本发明晶型的治疗剂量可随例如所进行的治疗的具体目的、给予晶型的方式、患者的健康和状况及处方医生的判断而改变。药物组合物中本发明晶型的比例或浓度将随包括剂量、化学性质(例如疏水性)和给药途径在内的多种因素而改变。例如，对于胃肠外给药，可提供在含有约0.1-约10％w/v晶型的生理缓冲水溶液中的本发明晶型。一些典型的剂量范围为约1μg/kg-约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg-约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于例如疾病或病症的类型和疾病或病症进程的程度、具体患者的整体健康状况、所选晶型的相对生物效能、赋形剂的配方及其给药途径等变量。有效剂量可从来源于体外或动物模型试验系统的剂量反应曲线推算。
本发明的晶型还可与一种或多种其它活性成分组合配制，所述其它活性成分包括任何药剂，例如抗体、免疫抑制剂、抗炎药、用于治疗类风湿性关节炎、中枢神经系统病症等的药物。
标记的化合物和测定方法
本发明的另一方面涉及标记的本发明的晶型(放射性标记的、荧光标记的等)，其不仅可用于成像技术而且也可用于体外和体内两者的测定法以定位和量化包括人在内的组织样品的NK-1和通过抑制标记的化合物的结合鉴定NK-1配体。因此，本发明包括含有这类标记的化合物的NK-1受体测定法。
本发明另包括式I的同位素标记的晶型。“同位素的”或“放射性标记的”晶型是其中一个或多个原子被其原子质量或质量数不同于通常存在于自然界的(即天然存在的)原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明的晶型。可掺入本发明的化合物的合适的放射性核素包括但不限于2H(对于氘亦写为D)、3H(对于氚亦写为T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、8O、18F、35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。掺入本发明的放射性标记的晶型的放射性核素将取决于放射性标记的晶型的具体应用。例如，对于体外NK-1受体标记和竞争测定法，掺入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的晶型一般将是最有用的。对于放射性成像应用11C、l8F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般是最有用的。
要了解，“放射性标记的”或“标记的晶型”是掺入至少一个放射性核素的晶型。在一些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。用于将放射性同位素掺入有机化合物的合成方法适用于本发明的晶型，且是本领域众所周知的。
本发明的放射性标记的晶型可用于筛选测定法以鉴定/评价化合物。概括地，可针对其降低本发明的放射性标记的化合物与NK-1受体结合的能力，评价新合成和鉴定的化合物(即试验化合物)。因此，试验化合物与放射性标记的化合物竞争结合NK-1受体的能力与其结合亲和力直接相关。
药盒
本发明还包括例如可用于治疗或预防NK-1相关疾病的药盒，所述药盒包括装有包含治疗有效量的式I的晶型的药物组合物的一个或多个容器。如需要的话，这类药盒可另包括不同的常规药盒组分的一种或多种，例如含一种或多种药学上可接受的载体的容器、额外的容器等，正如对本领域技术人员而言应是极显而易见的。药盒中还包括作为插页或作为标签、标明待给予的组分的量、用于给药的指导和/或用于混合组分的指导的使用说明。
将通过具体的实施例更详细地描述本发明。提供下列实施例用于说明目的，且所述实施例不以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易的识别可改变或改进以产生基本相同结果的多个非关键性参数。
实施例
在下面的实施例中，使用购自Fluka、ABCR或Merck的分析级溶剂，除非另有说明。
在带有CuKα辐射和位置灵敏探测器的STOE STADI P衍射计中记录呈透射几何的X射线粉末衍射(XRPD)图案。在聚合物薄膜之间制备样品(约50mg)，该物质无需进一步加工(例如研磨或筛分)便可分析，除非另有说明。
或者在带有CuKα辐射(40kV/40mA)和LynxEye检测器的Bruker D8衍射计中记录XRPD图谱。或者，使用PW3065测角计，在X’Pert PRO衍射计中记录XRPD图谱。
示差扫描量热法(DSC)在带有FRS05传感器的Mettler-Toledo示差扫描热量计DSC820中进行。系统适用性试验和校准物按照内标操作程序进行。通用试验条件为以5K/分钟或10K/分钟从30℃到180或220℃的最大温度、100mL/分钟的氮气流，使用铝样品锅。
按下列条件在Mettler-Toledo热解重量分析仪(TGA850/SDTA)中进行热解重量分析(TGA)：以5K/分钟递增到220℃；氮气为50mL/分钟样品清洗流；铝样品锅。
TGA测量或者采用下列条件在与Bruker FTIR光谱仪Vector 22连接的NetzschThermo-Microbalance TG 209中进行：在氮气下以10℃/分钟递增；配备针孔的铝样品锅。
用透射FTIR光谱仪Nicolet 20SXB(分辨率2cm-1，200或更多次共添加扫描(co-added scan)，MTC检测器)，以在2个氯化钠板间由约15mg样品和约15mg Nujol组成的Nujol的悬浮液膜的形式，记录红外(IR)光谱。或者，用配备IR-Microscope(Nic-Plan Nicolet)的FTIR光谱仪(分辨率2cm-1，200或更多次共添加扫描，MTC检测器)，以衰减全反射方式(ATR)，在无需制备的情况下记录光谱。
单晶结构分析在带有Mo-辐射的STOE Image Plate DiffractionSystem(STOE，Darmstadt)中采集，数据用STOE IPDS软件处理。晶体结构用ShelXTL(BrukerAXS，Karlsruhe)解析和精修。
水分吸附/解吸数据在DVS-1(SMS Surface Measurements Systems)水分平衡系统中采集。吸附/解吸等温线在25℃下在0％RH-90％RH的范围内逐步测量。选择<0.002mg/分钟的重量变化作为标准以切换到下一个相对湿度水平(如果不满足重量标准，则有6小时的最大平衡时间)。针对样品的起始含湿量校正数据，使得将在干燥样品后在0％相对湿度下的重量设为零点。按照欧洲药典(Technical Guide 1999)，通过当相对湿度从0％RH升至90％RH时质量的增加，表征如下定义的指定物质的吸湿性(其中重量增加＝x)：
·非吸湿的：x<0.2％
·略吸湿的：0.2％≤x<2.0％
·吸湿的：2.0％≤x<15％
·极吸湿的：x≥15.0％
·潮解的：吸附足够的液体形成液体
在带有1064nm下操作的近红外Nd:YAG激光和液氮冷却的锗检测器的Bruker RFS100FT-Raman系统上记录FT-Raman光谱。对于各样品，累计分辨率为2cm-1的64次扫描。使用300mW激光功率。显示了3500-100cm-1的区域的FT-Raman数据。
NMR谱使用Bruker DPX300光谱仪记录。
实施例1
晶型I的制备和表征
晶型I如下制备：将179g式I化合物与甲苯(179g)和正庚烷(585g)混合，将溶液加热至回流温度并过滤，得到澄清溶液。然后使溶液以10K/小时冷却到-10℃。在将悬浮液在该温度下熟化1小时后，分离晶体，并在80℃g/10mbar下干燥过夜。
根据XRPD分析证实晶型I为结晶固体。图1显示晶型I的XRPD图谱，下表1列出峰数据。
表1.晶型I的XRPD峰数据。
峰编号 2-θ
1 4.5
2 8.4
3 11.5
4 13.1
5 13.9
6 14.8
7 16.7
8 17.4
9 17.7
10 19.5
11 21.2
12 21.6
13 21.8
晶型I的DSC分析显示初始温度为159.5℃(在158.3与160.6℃之间变化)和最大为160.3℃(在159.9与162.6之间变化)的1个熔融吸热峰。图2提供DSC温谱图。
晶型I的TGA分析显示直到140℃重量减轻<0.1％。在熔融后，高于160℃的连续重量减轻表明化合物开始分解。图3提供TGA温谱图。
通过DVS分析晶型I的水分吸附/解吸。图4显示2个DVS循环的结果。数据表明，在干燥步骤和第一吸附段中，晶型I显示约0.3％的重量增加，这可能由静电电荷所致。在第2个循环中观察到0.1％重量减轻。等温线的形状表明晶型I是非吸湿的和非溶剂化的。
晶型I的单晶参数见表2。图5提供显示晶型I晶体的显微照片。根据晶体结构计算的理论粉末图案与实测粉末图案完全相符，并允许向一些反射指派米勒指数(hkl)(图6)。理论和实测图案间峰位置的小差异被认为是因当温度从室温变为150K时晶体晶胞大小的改变引起，并且使在较高2θ值下反射指数的指派变得困难。晶型I的实测XRPD图谱和基于低温下的单晶结构的晶型I的理论图谱案的重叠见图6。
表2.晶型I的单晶参数。
发现晶型I的晶体每个不对称单元含有2个分子。晶格中不存在溶剂分子。每个不对称单元2个分子均呈图7所示的类似构象。晶体堆积接触主要是疏水的，且晶体晶格堆积中氟原子间的若干相互作用如图8所示是可见的。
晶型I的IR分析显示在约1647、1610、1598、1534、1500、1403、1375、1367、1339、1330、1278、1233、1187、1171、1149、1081、1005、902、895、845、803、769、711和约706cm-1处的特定谱带。IR光谱见图9。
晶型I的NMR谱见图10。
晶型I的选定物理化学数据概括于下表3中。
表3.晶型I的物理化学数据。
使晶型I的样品在25℃或60℃下在不同的溶剂中平衡以测试溶剂中晶型I的溶解度。溶解度按重量测定法测定。将称重的晶型I样品悬浮于确定量的溶剂中。在平衡和溶剂-液体分离后，测定饱和液体的重量。然后将溶剂蒸发，将固体残余物干燥至干并称量。溶解度实验结果见表4和5。溶解度报告为溶解的固体物质的重量除以溶液的重量。
表4. 25℃下晶型I的溶解度。
表5. 60℃下晶型I的溶解度。
实施例2
非晶体形式的制备和表征
式I化合物的非晶体形式通过将晶型I(5g)在超声浴中溶于二噁烷(50mL)中来制备。在过滤后，将所得澄清溶液冷冻(干冰/丙酮浴)并干燥。
材料的非晶性质通过XRPD分析证实。式I化合物的非晶体形式的XRPD图谱见图11。
式I化合物的非晶体形式的DSC分析显示初始温度为41.4℃和最大值为46.4℃的1个熔融吸热峰。具体地说，在将式I化合物的非晶体形式加热至70℃时，在约50℃和65℃之间观察到玻璃转化。使样品冷却至0℃，然后再加热，在约40℃和60℃之间产生玻璃转化，其最小关系焓允许更准确地测定玻璃转化温度(中点46.4)。在进一步加热时，样品在约80℃-约120℃的温度范围内结晶得到晶型I。图12提供非晶形晶型I的DSC温谱图。
图13提供式I化合物的非晶体形式的TGA温谱图。
晶型I的水分吸附/解吸通过DVS分析。2个DVS循环的结果见图14。数据表明，非晶形材料吸收至多1.5％w/w的水气。在吸附等温线测量期间未观察到晶化。
式I化合物的非晶体形式的IR光谱显示在约1647、1609、1596、1484、1395、1364、1275、1232、1184、1171、1127、1079、1005、956、894、844、766、748、731和约708cm-1处的特定的谱带。IR光谱见图15。
式I化合物的非晶体形式的NMR谱见图16。
所选的式I化合物的非晶体形式的选定物理化学数据概括于下表6中。
表6.非晶体形式的物理化学数据。
实施例3
晶型II的制备和表征
晶型II如下制备：将三氟乙醇在70℃下以5:4比率溶于水中，并以3℃/小时冷却。最初获得乳液，在室温下部分蒸发和加入三氟乙醇/水产生晶型II。发现晶型II为结晶的三氟乙醇溶剂化物。
根据XRPD分析证实晶型II为结晶固体。图17显示晶型II的XRPD图谱，下表7提供峰数据。发现晶型II在环境条件下不稳定，并转化成晶型I。图17显示晶型II(黑色)与晶型I(蓝色)比较的XRPD图谱。红色图案是在环境条件下在保存晶型II达1小时20分钟后记录的。观察到部分转化成晶型I。
表7.晶型II的XRPD峰数据。
图18提供晶型II的FT-Raman光谱分析，图中标出最明显的Raman峰。显示了在3500和100cm-1区域间的FT-Raman数据。
晶型II的TGA分析显示直到130℃重量减轻41％。重量减轻归因于水和三氟乙醇(一水合物：3％，一溶剂化物：14.7％)。图19提供晶型II的TGA温谱图。
发现晶型II在80％相对湿度下转化为晶型I。在转化期间采用的热解重量分析法并傅里叶变换(TGA-FT)测量显示在100℃以上失去三氟乙醇。还发现在水中悬浮平衡时晶型II转化成晶型I。
实施例4
晶型III的制备和表征
通过将晶型I在甲酸/水混合物中的溶液冷却至4℃来制备晶型III。
发现晶型III为甲酸盐。
根据XRPD分析证实晶型III为结晶固体。图20显示晶型III的XRPD图谱，下表8提供峰数据。
晶型III在室温下在水中的大致溶解度低于1mg/mL。
表8.晶型III的XRPD峰数据。
2-θ H％
4.0 58.6
8.0 70.9
10.0 32.7
12.0 67.9
15.3 71
16.0 100
16.7 37.7
18.4 57.8
21.9 43.5
22.1 65
23.3 54.2
23.4 72.4
23.6 31.5
24.2 35.4
图21提供晶型III的FT-Raman光谱分析，图中标出最明显的Raman峰。显示了3500和100cm-1之间区域的FT-Raman数据。
发现晶型III的1H和13C-NMR光谱与单盐的形成一致。
晶型III的TGA分析显示直到115℃重量减轻1.7％。对于非化学计量水合物或表面吸附水，重量减轻是一致的。观察到在115℃以上约10％的质量损失，这归因于甲酸、水和分解(单盐的理论质量损失：7.4％甲酸)。图22提供晶型III的TGA温谱图。
实施例5
晶型I的补充表征
通过粉末X光衍射(XRPD)表征晶型I的微粉化样品。图23提供晶型I的XRPD谱，下表9提供相应的峰数据。
表9.晶型I的XRPD峰数据。
2-θ H％
4.5 35.3
8.4 57.6
11.4 41.5
13.1 35.3
13.9 37.6
14.7 36.2
16.7 72.9
17.3 100
17.6 42.7
19.5 45.8
20.7 55.6
21.2 55
21.5 86
21.8 62
22.1 39.5
22.9 45.7
23.7 55.3
图24中提供在图中标出最明显的Raman峰的晶型I的FT-Raman光谱分析。显示了在3500和100cm-1之间区域的FT-Raman数据。
计算晶型I的pKa为6.1和7.9。PKa计算利用ACD/Labs装置(Release 10；ProductVersion 10)进行。
实施例6
晶型I的补充表征
通过下述方法进一步表征式I化合物(晶型I)。式I化合物的微粉化批次(批次号27005937，来自Helsinn Chemicals SA)用作表征实验的起始原料，除非另有说明。
通过XRPD表征微粉化样品(晶型I)。图28提供XRPD谱，下表10显示相关峰。
表10.微粉化样品的XRPD峰数据。
用于以下实验的晶型I的FT-IR分析显示表11所示的特定谱带。晶型I的FT-IR光谱见图25。
表11.晶型I的FT-IR分析。
研磨晶型I
通过在Retsch MM 200研磨机中以30Hz的频率球磨研磨10分钟，研磨未处理的晶型I的样品。然后通过XRPD分析样品以确定其衍射图。通过比较研磨样品的衍射图与参比样品的衍射图，确定研磨样品的稳定性。如图26所示，研磨引起样品结晶度的损失。在图26中，晶型I参比样品的XRPD图谱用黑色表示中，研磨样品的图案用蓝色表示。
揉捏晶型I
通过在Retsch MM 200研磨机中以30Hz的频率用催化量的水球磨10分钟，来研磨未处理的晶型I样品。然后通过XRPD分析样品以确定其衍射图。通过比较揉捏样品的衍射图与参比样品的衍射图，确定揉捏样品的稳定性。如图27所示，揉捏引起结晶度提高，具有界线更易清楚的峰距。在图27中，晶型I参比样品的XRPD图谱用黑色表示，揉捏样品的的XRPD图谱用红色表示。
实施例7
在静脉内和/或口服给予狗游离碱和不同的盐后式I化合物的药代动力学
在实施例10中，在狗中，在单次静脉内和口服给药后，对式I化合物的药代动力学进行了评价，并对式I化合物的5种不同的盐的口服生物利用度进行了比较。如表12所述将式I化合物给予狗。剂量以mg游离碱表示。
表12.式I剂型和给药。
样品 方案参考号 给药途径 制剂 剂量
盐酸盐 A p.o 胶囊剂 120mg/狗
苹果酸盐 A p.o 胶囊剂 120mg/狗
酒石酸盐 A p.o 胶囊剂 120mg/狗
游离碱 A p.o 胶囊剂 120mg/狗
游离碱 B p.o 胶囊剂 70mg/狗
酒石酸盐 B p.o 胶囊剂 70mg/狗
甲磺酸盐 B p.o 胶囊剂 70mg/狗
试验动物
用来自RCC Ltd.,Biotechnology and Animal Breeding Division,Wolferstrasse 4,CH-4414,Fullinsdorf,Switzerland的15只雄性狗(体重11-18kg)进行实验。在整个研究期间，将动物关养在标准实验室条件下。在给药前使它们禁食过夜，在实验期间随意获得水和食物。
样品采集
对于药代动力学研究，在口服给药后15、30分钟和1、2、3、4、6、8、24、32、48、56、72、80、96和100(或104)小时，通过导管从狗的头静脉采集1mL血样。在静脉内给药后，在5、15、30分钟和1、2、3、4、6、8、24、32、48、56、75、102、120、128、144、152、168、176、192和200小时采集血样。采样管含有EDTA/NaF作为抗凝血剂和稳定剂。在离心后，除去血浆，并在约-20℃深度冷冻保存直到采用具体的LC-MS方法分析。
分析方法
方案A
将40μL血浆的等分样品与50μL缓冲液(pH 5)、50μL式I的内标(1μg/mL，在1-氯丁烷中)和250μL乙酸丁酯混合，然后振荡10分钟。在离心后，使200μL上清液在氮气流下于45℃蒸发至干。残余物用含乙腈/1％甲酸的水(30/70，v/v)复溶。将30μL的等分样品注入分析柱(Waters,Symmetry C8,2.1x150mm,5μm)中。
使用溶剂A(乙腈)和溶剂B(含1％甲酸的水)通过梯度洗脱进行分离。流速为0.3mL/分钟，梯度洗脱为：
样品通过单四极质谱仪的离子喷雾界面。所选的离子监测模式(SIM)用于质谱检测。量化基于峰面积比和在2和5000ng/mL之间建立的校准曲线。
方案B
向100μL等分样品中加入200μL含有氘化内标的乙腈/乙醇的混合物，以沉淀血浆蛋白质。在涡旋混合和离心后，将上清液等分样品转移到96深孔板中，并注入用于分析(5μL)。在俘获柱中富集和清理后，通过在2.1*30mm分析柱(XTerra MS C18)中梯度洗脱，洗脱分析物并进行分析。来自分析柱的流出物通过转向阀流向涡轮离子喷雾器。
在狗血浆中制备校准标准物。校准范围为10-5000ng/mL。在各分析系列中，对每组校准标准物进行后处理并与未知物一起运行。然后通过计算实测峰面积比(Y)(分析物:内标)与峰值浓度(X)的加权(1/X2)最小二乘方线性回归线，进行校准。然后从这个归回线(UNICHROM)计算未知样品的药物浓度。监测样品分析期间分析方法的工作情况。对于各分析系列，将狗血浆中的质量控制(QC)样品(加有已知量的分析物)与研究样品一起运行。
并不是在该方案规定的时间点都采集样品。这无损于该研究的结果，因为记录实际采样时间，并用药代动力学分析。
数据处理
应用来自PE Sciex的软件包Sample Control and MacQuan进行数据采集和整合。另应用MacQuan产生ASCII文件，其含有待用于计算回归线的实际分析系列和未知物的药物浓度的相关样品信息。将该文件转送至基于VAX的软件包Unichrom 1.5用于进一步的浓度计算。然后将计算的分析结果存储在数据库Kinlims中。
动力学分析
应用药代动力学评价程序WinNOnlin[1]，通过非区室分析估算药代动力学参数。应用线性梯形法则并利用表观消除速率常数λz和最后一个可测量时间点的计算浓度外推至无穷大，计算AUC(0-inf.)。通过线性梯形法则计算从时间零至最后一个可测量时间点时间的AUClast值。从血浆浓度-时间分布曲线直接计算Cmax、C(t)和Tmax。表观终末半衰期(T1/2)从以下方程式推导：T1/2＝ln2/λz。通过调和平均计算半衰期的均值。血浆清除率CL计算为D/AUC(0-inf.)。分布容积Vz计算为CL/λz。如下由血浆浓度数据计算绝对生物利用度：
来自从未四舍五入的药代动力学参数计算的报告均值的可能的小偏差由个别值的四舍五入法所至。
测定法工作情况
根据对质量控制样品(其与未知样品一起测量)的分析，评价LC-MS测定法的工作情况。
对于方案A，平均测定间精确度在浓度范围2-5000ng/mL血浆中为6.3％，相应的测定间不准确度对于血浆平均为11％。定量限设置为4ng/mL(最低校准点以下20％)。这被视为足以达到研究的目的。
对于方案B，平均测定间精确度在10-5000ng/mL血浆的浓度范围内为5.1％，相应的测定间不准确度对于血浆平均为4.4％。定量限设置为10ng/mL。这被视为足以达到研究的目的。
计算的药代动力学参数汇集于表13-14。
表13.单次口服给予狗120mg游离碱和盐后式I的药代动力学。
*用mg游离碱表示的剂量
**在i.v.应用3mg/kg式I后用11800ng.h/mL的平均AUC(0-102h)计算(n＝3)
表14.单次口服给予狗70mg游离碱和盐后式I的药代动力学。
*用mg游离碱表示的剂量
**在i.v.应用3mg/kg式I后用11800ng.h/mL的平均AUC(0-102h)计算(n＝3)
口服给药
将呈明胶胶囊剂(120mg/胶囊剂，以游离碱计算)的式I化合物的游离碱和式I的3种不同的盐(盐酸盐、苹果酸盐和酒石酸盐)口服给予狗(每种盐2只狗)。在进一步的实验中，将呈明胶胶囊剂(70mg/胶囊剂，以游离碱计算)式I化合物的2种不同的盐(酒石酸盐和甲磺酸盐)和游离碱口服给予狗(每种盐2只狗)。
在将作为游离碱的式I化合物口服给予2只狗(方案A)后，在给药后2小时达到614和757ng/mL的Cmax值。在这2只动物中，口服生物利用度分别为40和56％。在第二个实验(方案B)中，在给予较低剂量的式I后，在给药后4和6小时达到587和667ng/mL的Cmax。口服生物利用度略高于第1个实验(其口服生物利用度值分别为83和64％)。在4只动物中，表观终末半衰期的范围介于36和56小时之间。对于这两个实验，使用式I化合物的两个不同批次。粒度的差异可解释两个实验间所观察到的差异。对于第一批，其未经研磨，估计粒度为约10-20μm，而在细微研磨的第二批中，测量的粒度为3-6μm。另外，这些实验在不同的动物(平行组)中进行，生物利用度的差异也可归因于个体间的变化性。
在口服给予2只狗盐酸盐后，在给药后1和4小时，分别达到1110和733ng/mL的Cmax值。全身生物利用度在2只动物中为91和67％。表观终末半衰期(分别为64和44小时)与其它动物中观察到的那些类似。
将苹果酸盐口服给予2只狗显示1430和1090ng/mL的Cmax值，这在给药后3-4小时达到。口服生物利用度值分别为161和70％。生物利用度值为161％的一只动物显示平缓的血浆浓度-时间分布曲线，其终末半衰期为64小时。因此，通过利用推算的曲线下面积会过高估计这只动物中的口服生物利用度。对于截短的曲线下面积(AUC0-1-104h)，这只动物中式I的口服生物利用度仍为130％。尚不清楚这个高水平值的原因。
在将酒石酸盐口服4只狗后，Cmax值为1160和1970ng/mL(120mg剂量)和1120和358ng/mL(70ng剂量)。在给药后2和6小时达到峰值浓度。表观终末半衰期的范围介于35和53小时之间，全身生物利用度的范围介于49和131％之间。
在将甲磺酸盐给予2只狗后，Cmax值低于碱和所测的其它不同的盐。它们分别320和287ng/mL，并在给药后4和3小时达到。全身生物利用度分别为29和28％。表观终末半衰期为41小时和27小时。
在实验过程中，在狗中未观察到明显的药理学或毒物学迹象。
结论
结果表明在给予呈明胶胶囊剂形式的游离碱后，式I的口服生物利用度的范围为34-83％。结果还表明口服给予呈明胶胶囊剂形式的不同盐(盐酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐)形式的式I后，式I的口服生物利用度的范围为28-160％，用甲磺酸盐(28％)观察到最低的生物利用度。根据药代动力学以及植物制剂的考量，认为游离碱适于式I化合物的进一步开发。
实施例8
大鼠中式I化合物的药代动力学和脑渗透
在实施例11中，在单次静脉内、腹膜内和口服给予大鼠后比较2种不同制剂的口服生物利用度和测量在静脉内给药后的脑渗透，来评价式I化合物的药代动力学。
剂型和给药
制备式I化合物(4.7mg/mL)在水中的溶液和式I化合物(5mg/mL)在SSV(标准悬浮溶媒)中的混悬液。如所表15中所列给予大鼠式I化合物(以游离碱表示的剂量)。
表15.式I剂型和给药。
大鼠编号 方案 途径 制剂 剂量(mg/kg)
NJ418-423/98 192/98Lt i.p.，p.o.，i.v. 水中的溶液 9.4*
NJ672-679/98 193/98Lt i.v. 水中的溶液 9.4*
NJ97-98/99 43/99Sp p.o. SSV中的混悬液 10
NJ99-102/99 43/99Sp p.o.，i.v. 水中的溶液 9.4
*相当于10mg/kg式I
试验动物
实验在来自Biological Research Laboratories，Fuellinsdorf，Switzerland的20只雄性大鼠(Strain RoRo Fuellinsdorf，体重230-290g)中进行。在整个研究期间，将动物关养在标准实验室条件下。在3天的适应期后，在戊巴比妥麻醉下给大鼠植入长期颈静脉导管。在手术后，使大鼠恢复2天后给药。在实验期间它们随意获取水和食物。
样品采集
对于药代动力学研究，在不同时间点通过导管从大鼠的颈静脉采集0.4mL血样直到剂量后72小时。对于脑和CSF渗透的研究，在剂量后0.3和2小时之间在各时间点从1只大鼠采集2mL血样以及CSF和脑。采样管分别含有EDTA/NAF作为抗凝血剂和稳定剂。在离心后，除去血浆。将血浆、CSF和脑样品深度冷冻保存在约-20℃下直到采用具体的LC-MS方法分析。
血浆样品制备
将40μL的等分血浆样品与50μL缓冲液(pH 9)、50μL式I内标(1μg/mL 1-氯丁烷)和250μL乙酸丁酯混合，然后振荡10分钟。在离心后，使200μL上清液在氮气流下于45℃蒸发至干。残余物用含乙腈/1％甲酸的水(30/70，v/v)复溶。将30μL的等分样品注入分析柱(Waters,Symmetry C8,2.1x150mm,5μm)中。
脑和CSF样品制备
给冷冻的半脑称重。在融化后，将组织悬浮于在含2体积的无菌无致热原和冷的NaCl(+4℃；0.9％溶液)(0.333g脑/mL NaCl)的2mL eppendorf聚丙烯管中。使用Vibra-Cell超声处理器(Sonics&Material,Inc.Danbury,CT-USA)将组织匀化(冰浴)2x10s(振幅：60，能量：25)。按对于血浆中所述，将等分的所得脑匀浆(40μL)用于提取。按血浆样品制备中所述，将50μL CSF与50μL血浆用于提取。使用溶剂A(乙腈)和溶剂B(含1％甲酸的水)通过梯度洗脱进行分离。流速为0.3mL/分钟，梯度洗脱为：
样品通过单四极质谱仪的离子喷雾界面。所选的离子监测模式(SIM)用于质谱检测。量化基于峰面积比和通过加权(1/x2)线性回归确立的校准曲线。使用狗血浆作为基质，建立5和5000ng/mL之间的校准曲线。SIM色谱图的数据采集和整合应用来自Perkin-ElmerSciex的MacQuan(1.6版)进行。
动力学分析
应用药代动力学评价程序WinNOnlin[1]，通过非区室分析估算药代动力学参数。应用线性梯形法则并利用表观消除速率常数λz和最后一个可测量时间点的计算浓度外推至无穷大，计算AUC(0-inf.)。通过线性梯形法则计算从时间零至最后一个可测量时间点时间的AUClast值。从血浆浓度-时间分布曲线直接确定Cmax、C(t)和Tmax。表观终末半衰期(T1/2)从以下方程式推导：T1/2＝ln2/λz。通过调和平均计算半衰期的均值。血浆清除率CL计算为D/AUC(0-inf.)。分布容积，Vz计算为CL/λz。如下由血浆浓度数据计算绝对生物利用度：
来自从未四舍五入的药代动力学参数计算的报告均值的可能的小偏差由个别值的四舍五入法所至。除了计算均值以外，由于动物数少未进行正式的统计分析。
测定法工作情况
根据与未知样品一起测量的对照样品的分析，评价LC-MS测定法的工作情况。在5-2000ng/mL的浓度范围内，平均测定间精确度对于大鼠血浆为7.3％，对于狗血浆为1.9％。相应的测定间不准确度对于大鼠血浆平均为2.7％，对于狗血浆为5.3％，对于为5.0％。定量限设置为4ng/mL(最低校准点以下20％)。这被视为足以达到研究的目的。
式I化合物的血浆浓度和推导的药代动力学参数
在静脉内或口服给予大鼠后式I化合物的血浆浓度-时间曲线见下表16-17。
计算的药代动力学参数汇集于表16-17。
表16.在单次口服、腹膜内和静脉内给予大鼠水中的式I(游离碱)(9.4mg/kg游离碱)后式I的药代动力学。
*用AUC(0-24h)计算
表17.在单次口服给予大鼠SSV中的式I(盐酸盐)和单次口服和静脉内给予大鼠水中的式I(盐酸盐)(9.3mg/kg游离碱)后式I的药代动力学。
*用AUC(0-24h)计算；**用AUC(0-72h)计算；***无72小时浓度
静脉内给药
在2个连续的实验中，将式I(盐酸盐)溶液以9.4mg/kg的剂量静脉内给予2只雄性大鼠。在2个研究中，在静脉内施用后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时和此外在研究的48和72小时获取血样。
在静脉内施用后，血浆浓度显示一个短的分布期接着缓慢下降，其平均表观终末半衰期为19.8小时(范围12.5-35.9小时，n＝4)。这种长的清除半衰期与试验化合物慢的全身清除率(5-7mL/分钟/kg)一致。
式I(12L/kg)的分布容积，比大鼠的全身水区高得多，表明了高的血管外分布。这些数据在大鼠的试验性全身放射自显影研究中得到证实，该研究显示标记的化合物和/或代谢物的广泛分布以及极慢地从身体清除。
在实验中，评价不包括在给药后72小时测量的血浆浓度值。72小时的血浆浓度是48小时血浆浓度的4倍。对此观察结果至今都未找到解释。因随血浆浓度升高的不规则的药代动力学行为所致，对2只大鼠用从0到24小时的AUC，对于2只其它动物用从0到48小时的AUC，计算清除率和分布容积。
在研究过程中，在大鼠中未观察到明显的药理学或毒物学迹象。
腹膜内和口服给予大鼠
将2种不同制剂给予大鼠：(1)以9.4mg/kg的剂量将式I(盐酸盐)的溶液腹膜内给予2只雄性大鼠或口服(强饲)给予4雄性大鼠；和(2)式I(游离碱)在SSV(标准悬浮溶媒)中的混悬液以10mg/kg的剂量口服给予2只雄性大鼠。
在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8和24小时和另外在48和72小时获取血样。
在溶液的腹膜内施用后，2只大鼠中式I的生物利用度为100和74％。在给药后0.25小时，快速达到峰值浓度。在2只动物中，试验化合物的表观清除半衰期分别为106和28.1小时。
在将式I(盐酸盐)的水溶液口服用于4只大鼠后，Cmax值的范围为682-1060ng/mL，并在给药后2和6小时达到。13.6小时(±4.9小时)的均值(±SD)表观终末半衰期与i.v.给予后观察到的均值(19.8小时±10小时)一致。口服生物利用度的范围为47-98.6％，对于方案192/98Lt用AUC 0-24小时计算，对于方案43/99Sp用AUC 0-48小时计算。
将口服施用式I(盐酸盐)的SSV混悬液与口服施用含式I(盐酸盐)的水进行了比较。在施用游离碱后，最大血浆浓度为616和796ng/mL，分别在给药后2.2和4小时达到。它们低于用式I(盐酸盐)的溶液达到的峰值浓度。这种口服混悬液的生物利用度的范围为42-54％(用AUC 0-48小时计算)。
在剂量后72小时，血浆水平显著高于48小时。对于式I(盐酸盐)的SSV混悬液，提高约5倍。对于含式I(盐酸盐)的水溶液，提高非常小。这些研究结果的原因未知。
在研究过程中，在大鼠中未观察到明显的药理学或毒物学迹象。
脑浓度
在将式I静脉内给予8只大鼠(每时间点2只大鼠)尾静脉后约0.25、0.5、1和2小时后获取脑。对于所有时间点，脑中的浓度高于血浆中的浓度，脑匀浆/血浆浓度的比率为2.4-4.9。在相同时间点获取CSF并分析，但浓度低(4.9-16ng/mL或4ng/mL以下)，可能因高的血浆蛋白质结果所致。通过测定式I与大鼠血浆蛋白质的结合(其为99.8％)，证实了这个结果。
结论
在大鼠中评价了式I的药代动力学。结果表明式I的长的终末半衰期(19.5小时)与化合物在大鼠中低的全身清除率(6mL/分钟/kg)一致。结果还表明高分布容积(12L/kg)，表明了化合物明显的血管外分布。还观察到式I化合物渗透入脑，正如在i.v.给药后2小时内2.4-4.9的脑/血浆比所表明的。结果还表明，给予水中的式I(盐酸盐)的口服生物利用度的范围为47-100％(n＝4)。SSV中的式I(游离碱)的生物利用度为42和54％。游离碱被认为适于进一步研发式I化合物。

Claims (44)

1.化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺的一种非溶剂化结晶游离碱形式，所述形式为晶型I。
2.权利要求1的晶型，其具有包含在4.5°±0.2° 2θ处的至少一个峰的X射线粉末衍射图。
3.权利要求1的晶型，其具有包含下列峰的X射线粉末衍射图：4.5°±0.2°、11.5°±0.2°和13.1°±0.2° 2θ。
4.权利要求1的晶型，其具有包含下列峰的X射线粉末衍射图：4.5°±0.2°、8.4°±0.2°、11.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.4°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°和21.8°±0.2° 2θ。
5.权利要求1的晶型，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
6.权利要求1的晶型，其具有特征在于在160.3±4℃处吸热的示差扫描量热(DSC)温谱图。
7.权利要求1的晶型，其具有基本上如图2所示的示差扫描量热温谱图(DSC)。
8.权利要求1的晶型，其具有基本上如图3所示的热解重量分析(TGA)。
9.权利要求1-8中任一项的晶型，其是基本分离的。
10.权利要求1-8中任一项的晶型，其是基本分离的和微粉化的。
11.一种制备权利要求1-8中任一项的晶型的方法，所述方法包括：
将化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺与甲苯和正庚烷的溶液混合；
将所述化合物和溶液混合产生的混合物加热；
将加热的混合物过滤；
使过滤的混合物冷却，得到结晶的固体；和
分离结晶的固体。
12.权利要求11的方法，其中所述加热在回流温度下进行。
13.权利要求11的方法，其中所述冷却在-10℃的温度下进行。
14.权利要求13的方法，其中所述冷却在-10℃下进行1小时。
15.一种药物组合物，其包含作为晶型I的化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺的非溶剂化结晶游离碱形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有包含在4.5°±0.2° 2θ处的至少一个峰的X射线粉末衍射图。
17.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有包含下列峰的X射线粉末衍射图：4.5°±0.2°、11.5°±0.2°和13.1°±0.2° 2θ。
18.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有包含下列峰的X射线粉末衍射图：4.5°±0.2°、8.4°±0.2°、11.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.4°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°和21.8°±0.2°2θ。
19.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
20.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有特征在于160.3±4℃处的吸热的示差扫描量热法(DSC)温谱图。
21.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有基本上如图2所示的示差扫描量热温谱图(DSC)。
22.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有基本上如图3所示的热解重量分析(TGA)。
23.化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺的一种晶型，其为晶型II。
24.权利要求23的晶型，其是三氟乙醇溶剂化物。
25.权利要求23的晶型，其具有包含在4.0°±0.2° 2θ处的至少一个峰的X射线粉末衍射图。
26.权利要求23的晶型，其具有包含下列峰的X射线粉末衍射图：4.0°±0.2°、15.5°±0.2°、17.0°±0.2°、18.2°±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°和23.9°±0.2° 2θ。
27.权利要求23的晶型，其具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图。
28.权利要求23的晶型，其具有基本上如图19所示的热解重量分析(TGA)。
29.权利要求23-28中任一项的晶型，其是基本分离的。
30.一种药物组合物，其包含权利要求23-28中任一项的晶型和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
31.一种制备权利要求23-28中任一项的晶型的方法，所述方法包含将化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺与三氟乙醇和水的溶液混合；
将所述化合物和溶液混合产生的混合物加热；
将加热的混合物过滤；
使过滤的混合物冷却，得到结晶的固体；和
分离结晶的固体。
32.权利要求31的方法，其中所述加热在70℃的温度下进行。
33.权利要求31的方法，其中所述冷却在3℃的温度下进行。
34.化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺的一种晶型，其是晶型III。
35.权利要求34的晶型，其是甲酸盐。
36.权利要求34的晶型，其具有包含在8.0°±0.2° 2θ处的至少一个峰的X射线粉末衍射图。
37.权利要求34的晶型，其具有包含下列峰的X射线粉末衍射图：8.0°±0.2°、10.0°±0.2°、12.0°±0.2°、16.0°±0.2°、18.4°±0.2°和23.4°±0.2° 2θ。
38.权利要求34的晶型，其具有基本上如图20所示的X射线粉末衍射图。
39.权利要求34的晶型，其具基本上如图22所示的有热解重量分析(TGA)。
40.权利要求34-39中任一项的晶型，其是基本分离的。
41.一种药物组合物，其包含权利要求34-39中任一项的晶型和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
42.一种制备权利要求34-39中任一项的晶型的方法，所述方法包括将化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺与甲酸和水的溶液混合；
将所述化合物和溶液产生混合的混合物加热；
将加热的混合物过滤；
使过滤的混合物冷却，得到结晶的固体；和
分离结晶的固体。
43.权利要求42的方法，其中所述加热在23℃的温度下进行。
44.权利要求42的方法，其中所述冷却在4℃的温度下进行。
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