KR20170063768A - Ｎｋ-1 길항제의 결정질 형태 - Google Patents

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KR20170063768A
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크리스티안 바실리에리
지오나타 프라스카
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헬신 헬쓰케어 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 유도된 구토 및 다른 장애의 치료에 유용한 NK-1 길항제인 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드의 결정질 형태에 관한 것이다.

Description

ＮＫ-1 길항제의 결정질 형태{CRYSTALLINE FORMS OF AN NK-1 ANTAGONIST}
본 발명은 유도된 구토 및 다른 장애의 치료에 유용한 NK-1 길항제인 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드의 결정질 형태에 관한 것이다.
하기 화학식 I를 갖는 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드는 멀미 및 유도된 구토를 포함하는 다양한 장애의 치료에 유용한 NK-1의 길항제이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 그의 제조 및 용도는 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,297,375호에 기재되어 있다.
약물의 개발을 위하여, 전형적으로 그의 제조, 정제, 재현성, 안정성, 생체이용률 및 다른 특징들에 대해 바람직한 특성을 갖는 약물 형태를 사용하는 것이 유리하다. 미국 특허 제6,297,375호에는 실시예 14(g)에 화학식 I의 화합물의 고체 유리 염기 형태가 개시되어 있으며, 이것은 플래시 크로마토그래피에 의해 단리되어 155-157℃의 융점을 갖는 "백색 결정"으로서 화합물을 생성한다. 상기 실시예에는 이러한 유리 염기에 대한 결정질 피크가 보고되어 있지 않다. 또한, 상기 실시예에는 유리 염기의 이러한 결정질 형태가 용매화되거나 수화되었는 지에 대해 보고되어 있지 않다. 화합물은 이후에 HCl 염으로서 결정화되었다. 따라서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 중증 질환 및 장애의 치료를 위한 NK-1 길항제의 개발에 대한 지속적인 요구를 충족시키는데 도움을 준다.
본 발명은 본원에 기재된 형태 I, II 및 III 중 어느 하나인 하기 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00002
본 발명은 또한 비-용매화된 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명은 또한 트리플루오로에탄올 용매화물인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명은 또한 포르메이트 염인 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 결정질 형태 및 적어도 1종의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 결정질 형태의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 결정질 형태의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 NK-1 수용체의 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
도 1은 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 형태 I에 대한 DSC 실험의 결과를 나타낸다.
도 3은 형태 I에 대한 TGA 실험의 결과를 나타낸다.
도 4는 형태 I에 대한 DVS 실험의 결과를 나타낸다.
도 5는 형태 I의 현미경 사진을 나타낸다.
도 6은 (A) 형태 I에 대한 측정된 XRPD 패턴 (적색) 및 이론적 패턴 (청색, 극저온 온도에서 단결정 구조를 기초로 계산됨)의 오버레이; 및 (B) 결정 구조로부터 계산된 이론적 분말 회절 피크 및 그의 밀러(Miller) 지수 (hkl)를 나타낸다.
도 7 은 형태 I의 결정 구조의 볼 및 스틱 표현을 나타낸다.
도 8은 형태 I의 결정에서 결정 패킹(packing)을 나타낸다. 결정학적 셀 유닛이 적색으로 나타나있다.
도 9는 형태 I에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 형태 I에 대한 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 비정질 화학식 I에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12는 비정질 화학식 I에 대한 DSC 실험의 결과를 나타낸다.
도 13은 비정질 화학식 I에 대한 TGA 실험의 결과를 나타낸다.
도 14는 비정질 화학식 I에 대한 DVS 실험의 결과를 나타낸다.
도 15는 비정질 화학식 I에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 비정질 화학식 I에 대한 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 17은 형태 II에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 18은 형태 II에 대한 FT-라만(Raman) 스펙트럼을 나타낸다.
도 19는 형태 II에 대한 TGA 실험의 결과를 나타낸다.
도 20은 형태 III에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 21은 형태 III에 대한 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 22는 형태 III에 대한 TGA 실험의 결과를 나타낸다.
도 23은 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 24는 형태 I에 대한 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 25는 형태 I에 대한 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 26은 형태 I 참고 샘플 (검은색 선)과 분쇄된(ground) 샘플 (청색 선) 사이의 XRPD 비교를 나타낸다.
도 27은 형태 I 참고 샘플 (검은색 선)과 혼련된(kneaded) 샘플 (적색 선) 사이의 XRPD 비교를 나타낸다.
도 28은 형태 I의 미분화된 샘플에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I를 갖는 NK-1 수용체 길항제 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드의 결정질 형태에 관한 것이며, 이것은 예를 들어 암을 포함하는 다양한 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 고체 투여 형태의 제조에 유용하다:
<화학식 I>
Figure pct00003
전형적으로, 동일한 물질의 상이한 결정질 형태는, 예를 들어 흡습성, 가용성, 안정성 등과 관련된 상이한 벌크 특성을 갖는다. 높은 융점을 갖는 형태는 종종 고체 형태를 함유하는 약물 제제의 저장 수명의 연장에 유리한 양호한 열역학적 안정성을 갖는다. 낮은 융점을 갖는 형태는 종종 열역학적으로 덜 안정하지만, 증가된 약물 생체이용률로 해석되는 증가된 수용성을 갖는다는 점에서 유리하다. 흡습성이 약한 형태는 열 및 습도에 대한 안정성을 위하여 바람직하며, 장기간 저장시 열화에 대해 저항력이 있다. 무수물 형태는 다양한 용매 또는 수분 함량으로 인한 중량 또는 조성의 변화에 대한 염려없이 일관되게 제조될 수 있기 때문에 종종 바람직하다. 한편, 수화된 또는 용매화된 형태는 덜 흡습성이고, 저장 조건하에 습도에 대해 개선된 안정성을 나타낼 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.
본원에서 사용된 "결정질 형태"는 결정질 물질의 특정 격자 배열을 의미한다. 동일한 물질의 상이한 결정질 형태는 전형적으로 각각의 결정질 형태의 특징인 상이한 물리적 특성에 기인하는 상이한 결정질 격자 (예를 들어, 단위 격자)를 갖는다. 일부 경우에, 상이한 격자 배열은 상이한 수분 또는 용매 함량을 갖는다. 상이한 결정질 격자는 고체 상태 특성화 방법, 예컨대 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 확인될 수 있다. 또한, 다른 특성화 방법, 예컨대 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA), 동적 증기 수착 (DVS), 고체 상태 NMR 등이 결정질 형태를 확인하는데 도움을 줄 뿐만 아니라, 안정성 및 용매/수분 함량을 측정하는데 도움을 준다.
물질의 결정질 형태는 용매화된 (예를 들어, 수화된) 및 비-용매화된 (예를 들어, 무수물) 형태를 둘 다 포함한다. 수화된 형태는 결정질 격자에 물을 포함하는 결정질 형태이다. 수화된 형태는 화학량론적 수화물일 수 있으며, 여기서 물은, 예컨대 반수화물, 일수화물, 이수화물 등에 대해 특정 물/분자 비로 격자에 존재한다. 수화된 형태는 또한 비-화학량론적일 수 있으며, 여기서 수분 함량은 가변적이고, 외부 조건, 예컨대 습도에 따라 달라진다.
결정질 형태는 가장 일반적으로 XRPD에 의해 특성화된다. 반사 (피크)의 XRPD 패턴은 전형적으로 특정 결정질 형태의 핑거프린트(fingerprint)로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는 특히 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 필터, 샘플 설치 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 광범위하게 달라질 수 있다는 것은 널리 공지되어 있다. 일부 경우에, 기기의 유형 또는 설정에 따라 (예를 들어, Ni 필터가 사용되거나 사용되지 않을 경우) 새로운 피크가 관찰될 수 있거나, 기존의 피크가 사라질 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "피크"는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 4％의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 의미한다. 또한, 기기의 변화 및 다른 인자가 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본원에 보고된 것과 같은 피크 배치는 약 ±0.2°(2θ)만큼 변할 수 있으며, 본원에서 XRPD의 맥락에서 사용된 용어 "실질적으로"는 상기한 변화를 포함하는 것을 의미한다.
동일한 방식으로, DSC, TGA 또는 다른 열적 실험과 관련하여 온도 판독은 기기, 특정 설정, 샘플 제조 등에 따라 약 ±4℃만큼 변할 수 있다. 예를 들어, DSC의 경우, 관찰된 온도가 온도 변화 속도 뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용된 특정 기기에 따라 달라질 것이라는 것이 공지되어 있다. 따라서, DSC 서모그램과 관련된 본원에 보고된 값은, 상기 지시된 바와 같이 ±4℃만큼 변할 수 있다. 따라서, "실질적으로" 임의의 도면에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 본원에 보고된 결정질 형태는 이러한 변화를 수용하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 무수물, 수화된, 비-용매화된, 또는 용매화된 결정질 형태를 포함하는 다수의 결정질 형태로 단리될 수 있다. 수화물의 예는 반수화물, 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 무수물 및 비-용매화된 것이다. "무수물"은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태가 본질적으로 결정 격자 구조에 결합수를 함유하지 않는다는 것, 즉 화합물이 결정질 수화물을 형성하지 않는다는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 결정질 격자에서 화학식 I의 화합물에 대한 물의 화학량론이 분자의 결정질 구조에 영향을 주지 않으면서 변할 수 있도록 클라스레이트(clathrate)로서 단리될 수 있다. 수화도 (즉, 화학식 I의 화합물에 대한 물의 화학량론적 비)는 분자의 결정질 형태의 변화 없이 0 초과 내지 3 정도의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 0.5 내지 2.5의 수화도를 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 1.0 내지 2.0의 수화도를 갖는다. 또한, 이러한 실시양태 중 어느 것에서, 결정질 클라스레이트는 또한 분자의 결정질 구조에 영향을 주지 않으면서 유기 휘발성 불순물, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 결정질 염 형태로 단리될 수 있다. 본 발명의 결정질 염 형태는 산 부가 염의 임의의 적합한 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 염기는 용매 또는 용융물에서 원하는 산과 조합될 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 산 부가 염은 음이온 교환에 의해 상이한 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 용매 시스템에서 제조되는 본 발명의 결정질 염은 용매로부터의 침전에 의해 단리될 수 있다. 침전 및/또는 결정화는, 예를 들어 증발, 온도의 감소, 안티솔벤트(anti-solvent)의 첨가 또는 이들의 조합에 의해 유도될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 결정질 형태가 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화학식 I의 화합물의 특정 결정질 형태가 불순물로부터 적어도 부분적으로 단리된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 발명의 결정질 형태는 약 50％ 미만, 약 40％ 미만, 약 30％ 미만, 약 20％ 미만, 약 15％ 미만, 약 10％ 미만, 약 5％ 미만, 약 2.5％ 미만, 약 1％ 미만 또는 약 0.5％ 미만의 불순물을 포함한다. 불순물은 일반적으로, 예를 들어 다른 결정질 형태 및 다른 물질을 포함하는 실질적으로 단리된 결정질 형태가 아닌 어느 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 다른 결정질 형태를 실질적으로 포함하지 않는다. 구 "다른 결정질 형태를 실질적으로 포함하지 않는"은 화학식 I의 화합물의 특정 결정질 형태가 약 80 중량％ 초과, 약 90 중량％ 초과, 약 95 중량％ 초과, 약 98 중량％ 초과, 약 99 중량％ 초과 또는 약 99.5 중량％ 초과의 특정 결정질 형태를 포함한다는 것을 의미한다.
일부 실시양태, 특히 결정질 형태 I 실시양태에서, 화합물은 미분화된 화합물로서 존재한다. 놀랍게도 네투피탄트(netupitant) 유리 염기가 결정질 형태 I로서 존재할 때 특정 염보다 훨씬 더 우수하게 잘 흡수되고, 이러한 흡수가 화합물의 미분화에 의해 더욱더 개선될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 입자의 적어도 90％는 0.01 또는 0.1 마이크로미터 초과 및 500, 100, 50 또는 10 마이크로미터 미만이다.
결정질 형태 I
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 형태 I이다. 형태 I는 화학식 I의 화합물의 무수 및 비-용매화된 결정질 형태이다. 이러한 결정질 형태는 일반적으로 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드를 톨루엔 및 n-헵탄의 용액과 조합하고, 생성된 혼합물을 가열함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 I의 제조 방법은
화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드를 톨루엔 및 n-헵탄의 용액과 조합하는 단계;
화합물과 용액의 조합으로부터 생성된 혼합물을 가열하는 단계;
가열된 혼합물을 여과하는 단계;
여과된 혼합물을 냉각시켜 결정질 고체를 얻는 단계; 및
결정질 고체를 단리시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 가열 단계는 환류 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 냉각 단계는 -10℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 냉각 단계는 -10℃에서 1시간 동안 수행된다.
결정질 형태 I는, 예를 들어 X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 동적 증기 수착 (DVS)에 대한 독특한 시그니처(signature)에 의해 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. XRPD 패턴으로부터의 피크는 표 1에 열거되어 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. XRPD 패턴으로부터의 피크는 표 9에 열거되어 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 2θ에 관하여 4.5°±0.2°에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 2θ에 관하여 다음의 피크를 포함하는 XRP 패턴을 갖는다: 4.5°±0.2°; 8.4°±0.2°; 11.5°±0.2°; 13.1°±0.2°; 13.9°±0.2°; 14.8°±0.2°; 16.7°±0.2°; 17.4°±0.2°; 17.7°±0.2°; 19.5°±0.2°; 21.2°±0.2°; 21.6°±0.2°; 21.8°±0.2°. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 2θ에 관하여 다음의 피크 중 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.5°±0.2°; 8.4°±0.2°; 11.5°±0.2°; 13.1°±0.2°; 13.9°±0.2°; 14.8°±0.2°; 16.7°±0.2°; 17.4°±0.2°; 17.7°±0.2°; 19.5°±0.2°; 21.2°±0.2°; 21.6°±0.2°; 21.8°±0.2°.
일부 실시양태에서, 형태 I는 약 160.3℃에서 최대치를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 TGA 트레이스(trace)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 DVS 트레이스를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 NMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 I는 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 FT-라만 트레이스를 갖는다.
결정질 형태 II
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 형태 II이다. 형태 II는 화학식 I의 화합물의 결정질 트리플루오로에탄올 용매화물이다. 이러한 결정질 형태는 일반적으로 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드를 트리플루오로에탄올 및 물의 용액과 조합하고, 생성된 혼합물을 가열함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 II의 제조 방법은
화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드를 트리플루오로에탄올 및 물의 용액과 조합하는 단계;
화합물과 용액의 조합으로부터 생성된 혼합물을 가열하는 단계;
가열된 혼합물을 여과하는 단계;
여과된 혼합물을 냉각시켜 결정질 고체를 얻는 단계; 및
결정질 고체를 단리시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 가열 단계는 70℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 냉각 단계는 3℃의 온도에서 수행된다.
결정질 형태 II는 예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및 DVS에 대한 독특한 시그니처에 의해 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. XRPD 패턴으로부터의 피크는 표 7에 열거되어 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 2θ에 관하여 4.0°±0.2°에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 2θ에 관하여 다음의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.0°±0.2°; 14.7°±0.2°; 15.5°±0.2°; 16.6°±0.2°; 17.0°±0.2°; 17.4°±0.2°; 18.2°±0.2°; 19.9°±0.2°; 20.4°±0.2°; 20.8°±0.2°; 21.2°±0.2°; 21.7°±0.2°; 및 23.9°±0.2°. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 2θ에 관하여 다음의 피크들 중 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.0°±0.2°; 14.7°±0.2°; 15.5°±0.2°; 16.6°±0.2°; 17.0°±0.2°; 17.4°±0.2°; 18.2°±0.2°; 19.9°±0.2°; 20.4°±0.2°; 20.8°±0.2°; 21.2°±0.2°; 21.7°±0.2°; 및 23.9°±0.2°. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 2θ에 관하여 다음의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.0°±0.2°; 15.5°±0.2°; 17.0°±0.2°; 18.2°±0.2°; 19.9±0.2°; 20.4±0.2°; 및 23.9°±0.2°.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 FT-라만 트레이스를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 TGA 트레이스를 갖는다.
결정질 형태 III
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 형태 III이다. 형태 III는 화학식 I의 화합물의 결정질 포르메이트 염이다. 이러한 결정질 형태는 일반적으로 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드를 포름산 및 물의 용액과 조합함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 II의 제조 방법은
화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드를 포름산 및 물의 용액과 조합하는 단계;
화합물 및 용액의 조합으로부터 생성된 혼합물을 가열하는 단계;
가열된 혼합물을 여과하는 단계;
여과된 혼합물을 냉각시켜 결정질 고체를 얻는 단계; 및
결정질 고체를 단리시키는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 가열 단계는 23℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 냉각 단계는 4℃의 온도에서 수행된다.
결정질 형태 III는, 예를 들어 XRPD, DSC, TGA 및 DVS에 대한 독특한 시그니처에 의해 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 III는 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다. XRPD 패턴으로부터의 피크는 표 8에 열거되어 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 III는 2θ에 관하여 8.0°±0.2°에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 III는 2θ에 관하여 다음의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.0°±0.2°; 8.0°±0.2°; 10.0°±0.2°; 12.0°±0.2°; 15.3°±0.2°; 16.0°±0.2°; 16.7°±0.2°; 18.4°±0.2°; 21.9°±0.2°; 22.1°±0.2°; 23.3°±0.2°; 23.4°±0.2°; 23.6°±0.2°; 및 24.1°±0.2°. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 III는 2θ에 관하여 다음의 피크들 중 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 4.0°±0.2°; 8.0°±0.2°; 10.0°±0.2°; 12.0°±0.2°; 15.3°±0.2°; 16.0°±0.2°; 16.7°±0.2°; 18.4°±0.2°; 21.9°±0.2°; 22.1°±0.2°; 23.3°±0.2°; 23.4°±0.2°; 23.6°±0.2°; 및 24.2°±0.2°. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 III는 2θ에 관하여 다음의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다: 8.0°±0.2°; 10.0°±0.2°; 12.0°±0.2°; 16.0°±0.2°; 18.4°±0.2° 및 23.4°±0.2°.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 III는 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 FT-라만 트레이스를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 III는 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 TGA 트레이스를 갖는다.
방법
본 발명의 결정질 형태는 우울증 및 통증, 특히 염증 증상 (예컨대, 편두통, 류마티스 관절염, 천식 및 염증성 장 질환) 또는 중추신경계 (CNS)의 장애 (예컨대, 파킨슨병(Parkinson's disease) 또는 알츠하이머병(Alzheimer's disease))로부터 생성된 우울증 및 통증의 치료에 특히 유용한 NK-1 수용체 길항제이다. 화학식 I의 결정질 형태는 멀미 및 구토의 치료에 또한 유용하다.
포유동물 타키키닌 물질 P의 중추 및 말초 작용은 편두통, 류마티스 관절염, 천식 및 염증성 장 질환을 포함하는 다수의 염증 증상 뿐만 아니라, 구토 반사의 조정 및 중추신경계 (CNS) 장애, 예컨대 파킨슨병 (Neurosci. Res., 1996, 7,187-214), 불안 (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) 및 우울증 (Science, 1998,281, 1640-1645)의 조절과 관련이 있다. 통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 금단의 약화, 심장혈관 변화, 부종, 예컨대 열 손상에 의한 부종, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 천식/기관지 과다반응 및 알레르기 비염을 포함하는 다른 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)을 포함하는 내장의 염증성 질환, 안구 손상 및 안구의 염증성 질환에서 타키키닌 수용체 길항제의 유용성에 대한 증거는 널리 확립되어 있다("Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,23-93, 1993). NK-1 수용체 길항제는, 특히 타키키닌, 특히 물질 P의 과량 또는 불균형과 관련된 다수의 생리적 장애의 치료를 위해 개발되어 왔다. 물질 P가 연루되어 있는 증상의 예는 중추신경계의 장애, 예컨대 불안, 우울증 및 정신병을 포함한다(WO 95/16679, WO 95/18124 및 WO 95/23798).
NK-1 수용체 길항제는 또한 멀미의 치료 및 유도된 구토의 치료에 유용하다. 문헌(The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999)에는 선택적 뉴로키닌-1-수용체 길항제에 의한 시스플라틴-유발 구토의 감소가 기재되어 있다. US 5,972,938호에는 타키키닌 수용체, 예컨대 NK-1 수용체 길항제의 투여에 의한 정신면역학적 또는 정신신체 장애의 치료 방법이 기재되어 있다. 또한, 본 발명의 결정질 형태는 두통, 불안, 다발성 경화증, 모르핀 금단의 약화, 심장혈관 변화, 부종, 예컨대 열 손상에 의해 유발된 부종, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 천식/기관지 과다반응 및 알레르기 비염을 포함하는 다른 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 내장의 염증성 질환, 안구 손상 및 안구 염증성 질환에 대한 제제로서 유용하다.
본 발명에 따른 몇가지 적응증은 중추신경계의 장애를 포함하는 것, 예를 들어 NK-1 수용체 길항제의 투여에 의한 특정 우울 장애, 불안 또는 구토의 치료 또는 예방을 위한 적응증이다. 주요 우울병 에피소드는 적어도 2주의 기간인 것으로 정의되었으며, 그 기간 동안 하루의 대부분 및 거의 매일 동안 모든 또는 거의 모든 활동에서 우울한 기분이나 관심 또는 즐거움의 상실이 있다.
NK-1-연관 질환의 또 다른 예는 다수의 암 치료의 일반적인 부작용인 화학요법-유도된 오심 및 구토 (CINV)를 포함하는 유도된 구토 및 오심를 포함한다. NK-1-연관 질환의 또 다른 예는, 일부 경우에 방광 벽의 근육의 갑작스런 불수의 수축을 초래하는 과민성 방광 장애 (OAB 또는 요실금)를 포함한다.
제약 제제 및 투여 형태
제약으로서 사용될 경우, 본 발명의 결정질 형태는 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 국소 또는 전신 치료가 요구되는 지의 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (안내 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐 (예를 들어, 네블라이저에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내, 비강내, 표피 및 경피에 의함), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스(bolus) 투여 형태이거나, 예를 들어 연속적인 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적약제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 제약 담체, 방수, 분말 또는 오일 기재, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 결정질 형태를 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 (부형제)와 조합하여 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태로 이러한 담체내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용할 경우, 그것은 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 이것은 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로렌지제(lozenge), 사쉐, 카세제(cachet), 엘릭시르제(elixir), 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에서), 예를 들어 10 중량％ 이하의 활성 결정질 형태를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용 용액 및 멸균 패키징된 분말 형태일 수 있다.
제제의 제조에 있어서, 활성 결정질 형태는 밀링(mill)되어 적절한 입자 크기를 제공한 후, 다른 성분과 조합될 수 있다. 활성 결정질 형태가 실질적으로 불용성일 경우, 그것은 200 메시 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 결정질 형태가 실질적으로 수용성일 경우, 입자 크기는 밀링에 의해 조절되어 제제에 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메시를 제공할 수 있다.
적합한 부형제의 몇가지 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스 고무(tragacanth), 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가로 윤활제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 방향제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
조성물은 각각의 투여량이 약 5 내지 약 1000 mg (1 g), 보다 일반적으로는 약 100 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하도록 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 각각의 단위가 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 공동으로 함유하는, 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 개별 단위를 의미한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 결정질 형태 또는 조성물은 약 5 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 통상의 기술자는 이것이 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 150, 약 150 내지 약 200, 약 200 내지 약 250, 약 250 내지 약 300, 약 300 내지 약 350, 약 350 내지 약 400, 약 400 내지 약 450, 또는 약 450 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 결정질 형태 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 결정질 형태 또는 조성물은 약 500 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유한다. 통상의 기술자는 이것이 약 500 내지 약 550, 약 550 내지 약 600, 약 600 내지 약 650, 약 650 내지 약 700, 약 700 내지 약 750, 약 750 내지 약 800, 약 800 내지 약 850, 약 850 내지 약 900, 약 900 내지 약 950, 또는 약 950 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 결정질 형태 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
활성 결정질 형태는 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 일반적으로 제약학적으로 유효량으로 투여된다. 그러나, 일반적으로 실제로 투여되는 결정질 형태의 양은 치료될 증상, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 결정질 형태, 개별 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련된 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것이라는 것을 이해할 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위하여, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본 발명의 결정질 형태의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이러한 예비제제 조성물이 균질한 것으로 언급될 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산되어 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 세분화될 수 있다. 이어서, 이러한 고체 예비제제는 예를 들어, 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기한 유형의 단위 투여 형태로 세분화된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 달리 배합되어 지속성 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분에 대한 엔벨로프(envelope) 형태일 수 있다. 두 성분은 위에서의 붕괴에 저항하고, 내부 성분이 그대로 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용성 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 결정질 형태 및 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위하여 도입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합하게 향미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유, 예컨대 면실유, 참기름, 야자유 또는 땅콩 기름을 갖는 향미된 에멀전 뿐만 아니라, 엘릭시르제 및 유사한 제약 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 제약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 코 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크 텐트 또는 간헐적인 정압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 결정질 형태 또는 조성물의 양은 투여되는 대상, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 용도에서, 조성물은 이미 병에 걸린 환자에게 질환 및 그의 합병증의 증상을 치료 또는 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 치료될 질환 증상 뿐만 아니라, 질환의 중증도, 환자의 나이, 체중 및 일반적인 증상 등과 같은 인자들에 따른 담당 임상의의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기한 제약 조성물 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균되거나, 멸균 여과될 수 있다. 수성 용액은 그대로 사용하기 위하여 패키징되거나, 냉동 건조될 수 있고, 냉동 건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합될 수 있다. 결정질 형태 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정한 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 제약 염의 형성을 초래할 것이라는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 결정질 형태의 치료적 투여량은, 예를 들어 치료가 수행되는 특정 용도, 결정질 형태의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물 중 본 발명의 결정질 형태의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성 (예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 결정질 형태는 비경구 투여를 위한 약 0.1 내지 약 10％ w/v의 결정질 형태를 함유하는 수성 생리학적 완충제 용액에 제공될 수 있다. 몇가지 전형적인 투여량 범위는 일일 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg(체중)이다. 일부 실시양태에서, 투여량 범위는 일일 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg(체중)이다. 투여량은 질환 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 결정질 형태의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제제 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추론될 수 있다.
본 발명의 결정질 형태는 또한 임의의 제약 제제, 예컨대 항체, 면역 억제제, 항염증제, 류마티스 관절염, 중추신경계의 장애 등의 치료에 사용되는 약물을 포함할 수 있는 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 제제화될 수 있다.
표지된 화합물 및 분석 방법
본 발명의 또 다른 측면은 인간을 포함하는 조직 샘플에서 NK-1의 위치를 알아내고 정량화하기 위한 및 표지된 화합물의 결합의 억제 결합에 의한 NK-1 리간드의 식별을 위한, 영상 기술 뿐만 아니라, 시험관내 및 생체내 둘 다에서의 분석에도 유용한 본 발명의 (방사성-표지된, 형광-표지된 등) 표지된 결정질 형태에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유하는 NK-1 수용체 분석을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 동위원소-표지된 결정질 형태를 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 결정질 형태는 하나 이상의 원자가 전형적으로 자연에서 발견되는 (즉, 자연 발생적) 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체 또는 치환된 본 발명의 결정질 형태이다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 2H(중수소에 대해 D로도 기재됨), 3H(삼중수소에 대해 T로도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, ,8O, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 즉각적인 방사성-표지된 결정질 형태에 도입된 방사성핵종은 방사성-표지된 결정질 형태의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 NK-1 수용체 표지 및 경쟁 분석을 위하여, 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, 35S를 도입한 결정질 형태가 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-이미지화 용도를 위하여, 11C, l8F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 결정질 형태"는 적어도 1종의 방사성핵종을 도입한 결정질 형태인 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I , 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 방사성-동위원소를 유기 화합물에 도입하기 위한 합성 방법은 본 발명의 결정질 형태에 적용가능하며, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 방사성-표지된 결정질 형태를 스크리닝(screening) 분석에 사용하여 화합물을 확인/평가할 수 있다. 일반적으로, 새로 합성된 또는 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)을 그의 NK-1 수용체에 대한 본 발명의 방사성-표지된 화합물의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가할 수 있다. 따라서, NK-1 수용체에 대한 결합에 대하여 방사성-표지된 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화성과 직접적으로 관련이 있다.
키트
본 발명은 또한 예를 들어 화학식 I의 결정질 형태의 치료적 유효량을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는, NK-1-연관 질환의 치료 또는 예방에 유용한 제약 키트를 포함한다. 이러한 키트는, 원할 경우 통상의 기술자에게 쉽게 명백한 바와 같이, 1종 이상의 다양한 통상적인 제약 키트 성분, 예를 들어 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 더 포함할 수 있다. 투여되는 성분의 양, 투여에 대한 지침 및/또는 성분 혼합에 대한 지침을 지시하는 삽입물 또는 라벨로서 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시적인 목적을 위하여 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 통상의 기술자라면 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위하여 변형 또는 변경될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인지할 것이다.
실시예
하기 실시예에서, 달리 언급되지 않는다면, 플루카(Fluka), ABCR 또는 머크(Merck)로부터 구입한 분석용 등급의 용매가 사용되었다.
X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 CuKα 방사선 (1.54 Å) 및 위치 감지 검출기를 갖는 STOE STADI P 회절계 상에서 투과 기하학으로 기록되었다. 샘플 (약 50 mg)을 얇은 중합체 막들 사이에서 제조하고, 달리 지시되지 않는 한, 물질의 추가의 처리(예를 들어, 분쇄 또는 체질) 없이 분석하였다.
XRPD 패턴은 별법으로 CuKα 방사선 (40 kV/40 mA) 및 린스아이(LynxEye) 검출기를 갖는 브루커(Bruker) D8 회절계 상에서 기록되었다. 별법으로, XRPD 패턴은 PW3065 측각기를 사용하는 엑스'퍼트(X'Pert) PRO 회절계 상에서 기록되었다.
시차 주사 열량측정법 (DSC)을 FRS05 센서를 갖는 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) 시차 주사 열량계 DSC820 상에서 수행하였다. 시스템 적합성 시험 및 캘리브레이터(calibrator)를 내부 표준 작업 절차에 따라 수행하였다. 일반적인 실험 조건은 알루미늄 샘플 팬을 사용하여 5 K/분 또는 10 K/분에서 30℃ 내지 180 또는 220℃의 최대 온도, 100 mL/분의 질소 기체 유속이었다.
열중량 분석 (TGA)을 다음의 조건으로 메틀러-톨레도 열중량 분석기 (TGA850/SDTA) 상에서 수행하였다: 5 K/분으로 220℃로 램핑; 50 mL/분의 질소 기체 샘플 퍼지 유속; 알루미늄 샘플 팬.
TGA 측정은 별법으로 다음의 조건을 사용하여 브루커 FTIR 분광계 벡터 22와 커플링된 네츠쉬(Netzsch) 서모-마이크로밸런스(Thermo-Microbalance) TG 209 상에서 수행되었다: 질소하에 10℃/분으로 램핑; 핀홀이 장착된 알루미늄 샘플 팬.
적외선 (IR) 스펙트럼은 투과율로 FTIR 분광계 니콜렛(Nicolet) 20SXB (분해능 2 cm-1, 200회 이상의 공동 부가(co-added) 스캔, MTC 검출기)를 사용하여 2개의 염화나트륨 플레이트 사이에서 약 15 mg의 샘플 및 약 15 mg의 누졸(Nujol)로 이루어진 누졸 중 현탁액의 필름으로서 기록되었다. 별법으로, 스펙트럼은 IR-현미경 (닉-플란(Nic-Plan) 니콜렛)이 장착된 FTIR 분광계 (분해능 2 cm-1, 200회 이상의 공동 부가 스캔, MTC 검출기)를 사용하여 감쇠된 전반사 모드(ATR)로 준비없이 기록되었다.
단결정 구조 분석은 Mo-방사선 (0.71 Å)을 사용하는 STOE 이미지 플레이트 회절 시스템 (STOE, 독일 다름슈타트 소재) 상에서 수집되었으며, 데이터는 STOE IPDS-소프트웨어로 처리되었다. 결정 구조는 ShelXTL (브루커 AXS, 독일 칼스루에 소재)로 해석 및 정밀화하였다.
수분 흡착/탈착 데이터를 DVS-1 (SMS 표면 측정 시스템) 수분 밸런스 시스템 상에서 수집하였다. 수착/탈착 등온선을 25℃에서 0％ RH 내지 90％ RH 범위에서 단계적으로 측정하였다. <0.002 mg/분의 중량 변화가 다음 수준의 상대 습도로 전환시키기 위한 기준으로서 선택되었다 (중량 기준이 충족되지 않을 경우, 6시간의 최대 평형 시간을 가짐). 데이터를 샘플의 초기 수분 함량에 대해 정정하는데 0％ 상대 습도에서 샘플을 건조시킨 후의 중량을 0점으로서 취하였다. 주어진 물질의 흡습성은, 하기 정의된 바와 같이, 유럽 약전(European Phamacopoeia) (기술 지침(Technical Guide) 1999)에 따라 상대 습도를 0％ RH에서 90％RH로 상승시킬 때의 질량 증가에 의해 특성화되었다 (여기서, 중량 증가 =x):
● 비흡습성: x < 0.2％
● 약간 흡습성: 0.2％ ≤ x < 2.0％
● 흡습성: 2.0％ ≤ x < 15％
● 매우 흡습성: x ≥ 15.0％
● 용해성: 액체를 형성하기 위하여 흡착되는 충분한 액체
FT-라만 스펙트럼을 1064 nm에서 작동하는 근적외선 Nd:YAG 레이저 및 액체 질소-냉각된 게르마늄 검출기를 갖는 브루커 RFS 100 FT-라만 시스템 상에서 기록하였다. 각각의 샘플에 대하여, 2 cm-1의 분해능으로 64 스캔이 축적되었다. 300 mW 레이저 파워를 사용하였다. FT-라만 데이터는 3500 내지 100 cm-1 범위에서 제시된다.
NMR 스펙트럼은 브루커 DPX300 분광계를 사용하여 기록되었다.
실시예 1
형태 I의 제조 및 특성화
179 g의 화학식 I의 화합물을 톨루엔 (179 g) 및 n-헵탄 (585 g)과 조합하여 결정질 형태 I를 제조하고, 용액을 환류 온도로 가열하고, 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 10 K/h로 -10℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 1시간 동안 현탁액을 에이징(aging)시킨 후, 결정을 단리시키고, 80℃/10 mbar에서 밤새도록 건조시켰다.
형태 I는 XRPD 분석에 따라 결정질 고체로 확인되었다. 형태 I의 XRPD 패턴이 도 1에 나타나있으며, 피크 데이터는 하기 표 1에 제공되어 있다.
<표 1>
Figure pct00004
형태 I의 DSC 분석은 159.5℃(158.3 - 160.6℃로 변함)의 개시 온도 및 160.3℃(159.9 - 162.6로 변함)의 최고치를 갖는 하나의 용융 흡열 피크를 나타내었다. DSC 서모그램이 도 2에 제공되어 있다.
형태 I의 TGA 분석은 140℃까지 <0.1％ 중량 손실을 나타내었다. 용융 후, 160℃ 초과에서 연속적인 중량 손실은 화합물의 분해 개시를 지시하였다. TGA 서모그램이 도 3에 제공되어 있다.
형태 I의 수분 흡착/탈착을 DVS에 의해 분석하였다. 2개의 DVS 사이클로부터의 결과가 도 4에 나타나있다. 데이터는, 건조 단계 및 제1 흡착 부분 동안, 형태 I가 약 0.3％ 중량 이득을 나타내었으며, 이것은 정전하로 인한 것임을 지시하였다. 제2 사이클에서 0.1％ 중량 손실이 관찰되었다. 등온선의 형상은 형태 I가 비-흡습성 및 비용매화된 것임을 지시하였다.
형태 I에 대한 단결정 파라미터가 표 2에 나타나있다. 형태 I 결정을 나타내는 현미경 사진이 도 5에 제공되어 있다. 결정 구조를 기초로 계산된 이론적 분말 패턴은 측정된 분말 패턴과 잘 매칭(match)되었으며, 몇가지 반사에 대한 밀러 지수 (hkl)의 할당을 허용하였다(도 6). 이론적 패턴과 측정된 패턴 사이의 피크 위치의 작은 차이는, 온도를 실온에서 150 K로 변화시킬 때 결정 단위 격자의 치수 변화로 인한 것이며, 더 높은 2θ 값에서의 반사 지수의 할당을 어렵게 만드는 것으로 생각된다. 형태 I의 측정된 XRPD 패턴 및 극저온 온도에서 단결정 구조를 기초로 한 형태 I의 이론적 패턴의 오버레이가 도 6에 나타나있다.
<표 2>
Figure pct00005
형태 I의 결정은 비대칭 단위 당 2개의 분자를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 결정 격자에 용매 분자는 존재하지 않았다. 비대칭 단위 당 2개의 분자는 둘 다 도 7에 나타낸 바와 같은 유사한 배좌를 취하였다. 결정 패킹 접촉부는 주로 소수성이고, 결정 격자 패킹에서 플루오린 원자들 사이에 몇개의 상호 작용을 도 8에 나타낸 바와 같이 볼 수 있다.
형태 1의 IR 분석은 약 1647, 1610, 1598, 1534, 1500, 1403, 1375, 1367, 1339, 1330, 1278, 1233, 1187, 1171, 1149, 1081, 1005, 902, 895, 845, 803, 769, 711 및 약 706 cm-1에서 특정 밴드를 나타내었다. IR 스펙트럼이 도 9에 나타나있다.
형태 I의 NMR 스펙트럼이 도 10에 나타나있다.
형태 I의 선택된 물리화학적 데이터가 하기 표 3에 요약되어 있다.
<표 3>
Figure pct00006
형태 I의 샘플을 25℃ 또는 60℃에서 다양한 용매에서 평형화시켜 용매 중 형태 I의 용해도를 시험하였다. 용해도는 중량 측정에 의해 측정하였다. 형태 I의 칭량 샘플을 소정량의 용매에 현탁시켰다. 평형 및 용매-액체 분리 후, 포화 액체의 중량을 측정하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 고체 잔류물을 건조물로 건조시키고, 칭량하였다. 용해도 실험의 결과를 표 4 및 5에 나타내었다. 용해도를 용해된 고체 물질의 중량을 용액의 중량으로 나눈 것으로 기록하였다.
<표 4>
Figure pct00007
<표 5>
Figure pct00008
실시예 2
비정질 형태의 제조 및 특성화
형태 I (5 g)를 초음파 조에서 디옥산 (50 mL)에 용해시켜 화학식 I의 화합물의 비정질 형태를 제조하였다. 여과 후, 생성된 맑은 용액을 냉동시키고(드라이아이스/아세톤 조), 건조시켰다.
물질의 비정질 특성을 XRPD 분석에 의해 확인하였다. 화학식 I의 화합물의 비정질 형태의 XRPD 패턴이 도 11에 나타나있다.
화학식 I의 화합물의 비정질 형태의 DSC 분석은 41.4℃의 개시 온도 및 46.4℃에서 최고치를 갖는 하나의 용융 흡열 피크를 나타내었다. 특히, 화학식 I의 화합물의 비정질 형태를 70℃로 가열하였을 때, 약 50℃ 내지 65℃에서 유리 전이가 관찰되었다. 샘플을 0℃로 냉각시킨 후, 재가열하여 약 40℃ 내지 60℃에서 유리 전이를 생성하였으며, 최소 관계 엔탈피는 유리 전이 온도 (중간점 46.4)의 보다 정확한 측정을 허용하였다. 추가로 가열할 때, 샘플은 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 결정화되어 형태 I를 생성하였다. 비정질 형태의 DSC 서모그램이 도 12에 제공되어 있다.
화학식 I의 화합물의 비정질 형태의 TGA 서모그램이 도 13에 제공되어 있다.
형태 I의 수분 흡착/탈착을 DVS에 의해 분석하였다. 2개의 DVS 사이클로부터의 결과가 도 14에 나타나있다. 데이터는 비정질 물질이 1.5％ w/w 이하의 수분을 흡착한다는 것을 지시하였다. 수착 등온선 측정 동안 결정화가 관찰될 수 없었다.
화학식 I의 화합물의 비정질 형태의 IR 스펙트럼은 약 1647, 1609, 1596, 1484, 1395, 1364, 1275, 1232, 1184, 1171, 1127, 1079, 1005, 956, 894, 844, 766, 748, 731, 및 약 708 cm-1에서 특정 밴드를 나타내었다. IR 스펙트럼이 도 15에 나타나있다.
화학식 I의 화합물의 비정질 형태의 NMR 스펙트럼이 도 16에 나타나있다.
화학식 I의 화합물의 비정질 형태의 선택된 물리화학적 데이터가 하기 표 6에 요약되어 있다.
<표 6>
Figure pct00009
실시예 3
형태 II의 제조 및 특성화
트리플루오로에탄올을 물에 5:4의 비로 70℃에서 용해시키고, 3℃/시로 냉각시켜 결정질 형태 II를 제조하였다. 에멀전이 초기에 얻어졌으며, 실온에서 트리플루오로에탄올/물의 부분 증발 및 첨가로 형태 II를 생성하였다. 형태 II는 결정질 트리플루오로에탄올 용매화물인 것으로 밝혀졌다.
형태 II는 XRPD 분석에 따라 결정질 고체로서 확인되었다. 형태 II의 XRPD 패턴이 도 17에 나타나있으며, 피크 데이터는 하기 표 7에 제공되어 있다. 형태 II는 주위 조건하에 불안정한 것으로 밝혀졌으며, 형태 I로 전환되었다. 도 17은 형태 I (청색)와 비교하여 형태 II (검은색)의 XRPD 패턴을 나타낸다. 형태 II를 주위 조건하에 1시간 및 20분 동안 저장한 후 적색 패턴이 기록되었다. 형태 I로의 부분 전환이 관찰되었다.
<표 7>
Figure pct00010
형태 II의 FT-라만 분광법 분석이 도 18에 제공되어 있으며, 가장 두드러진 라만 피크가 도면에 표지되어 있다. FT-라만 데이터는 3500 내지 100 cm-1 범위에서 나타났다.
형태 II의 TGA 분석은 130℃까지 41％ 중량 손실을 나타내었다. 중량 손실은 물 및 트리플루오로에탄올 (일수화물: 3％, 일용매화물: 14.7％)로 인한 것이었다. 형태 II의 TGA 서모그램이 도 19에 제공되어 있다.
형태 II는 80％ 상대 습도에서 형태 I로 전환되는 것으로 밝혀졌다. 전환 동안 취해진 푸리에 변환(Fourier Transform) (TGA-FT) 측정과 커플링된 열중량 분석은 100℃ 초과에서 트리플루오로에탄올의 손실을 나타내었다. 또한, 형태 II는 물 중 현탁액 평형시 형태 I로 전환되는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4
형태 III의 제조 및 특성화
포름산/물 혼합물 중 형태 I의 용액을 4℃로 냉각시켜 결정질 형태 III을 제조하였다.
형태 III는 포르메이트 염인 것으로 밝혀졌다.
형태 III는 XRPD 분석에 따라 결정질 고체로서 확인되었다. 형태 III의 XRPD 패턴이 도 20에 나타나있으며, 피크 데이터가 하기 표 8에 제공되어 있다.
실온에서 물 중 형태 III의 근사 용해도는 1 mg/mL 미만이었다.
<표 8>
Figure pct00011
형태 III의 FT-라만 분광법 분석이 도 21에 제공되어 있으며, 가장 두드러진 라만 피크가 도면에 표지되어 있다. FT-라만 데이터는 3500 내지 100 cm-1 범위에서 나타났다.
형태 III의 1H 및 13C-NMR 분광법은 모노염의 형성과 일치하는 것으로 밝혀졌다.
형태 III의 TGA 분석은 115℃까지 1.7％ 중량 손실을 나타내었다. 중량 손실은 비-화학량론적 수화물 또는 표면 흡착 물에 대해 일치하였다. 115℃ 초과에서, 약 10％의 질량 손실이 관찰되었으며, 이것은 포름산, 물 및 분해 (모노염에 대한 이론적 질량 손실: 7.4％ 포름산)가 원인이었다. 형태 III의 TGA 서모그램이 도 22에 제공되어 있다.
실시예 5
형태 I의 추가의 특성화
형태 I의 미분화된 샘플을 분말 X-선 회절 (XRPD)에 의해 특성화하였다. 형태 I의 XRPD 스펙트럼이 도 23에 제공되어 있으며, 상응하는 피크 데이터가 하기 표 9에 제공되어 있다.
<표 9>
Figure pct00012
형태 I의 FT-라만 분광법 분석이 도 24에 제공되어 있으며, 가장 두드러진 라만 피크가 도면에 표지되어 있다. FT-라만 데이터는 3500 내지 100 cm-1 범위에서 나타났다.
형태 I의 pKa는 6.1 및 7.9인 것으로 계산되었다. PKa 계산은 ACD/Labs 장치 (릴리스(Release) 10; 제품 버전 10)를 사용하여 수행하였다.
실시예 6
형태 I의 추가의 특성화
화학식 I의 화합물 (형태 I)을 하기 기재된 절차에 의해 추가로 특성화하였다. 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물의 미분화된 배치 (헬신 케미칼즈 에스에이(Helsinn Chemicals SA)로부터의 배치 # 27005937)를 출발 물질로서 특성화 실험에 사용하였다.
미분화된 샘플 (형태 I)을 XRPD에 의해 특성화하였다. XRPD 스펙트럼이 도 28에 제공되어 있으며, 관련 피크가 하기 표 10에 나타나있다.
<표 10>
Figure pct00013
하기 실험에서 사용된 형태 I의 FT-IR 분석은 표 11에 나타낸 바와 같이 특정 밴드를 나타내었다. 형태 I의 FT-IR 스펙트럼이 도 25에 나타나있다.
<표 11>
Figure pct00014
분쇄된 형태 I
형태 I의 미처리 샘플을 레치(Retsch) MM 200 그라인더(grinder)에서 10분 동안 30 Hz의 주파수에서 볼 밀링하여 분쇄하였다. 이어서, 샘플을 XRPD에 의해 분석하여 그의 회절 패턴을 측정하였다. 분쇄된 샘플의 안정성을 분쇄된 샘플의 회절 패턴과 참고 샘플의 회절 패턴을 비교하여 측정하였다. 도 26에 나타낸 바와 같이, 분쇄는 샘플의 결정화도의 손실을 야기하였다. 도 26에서, 형태 I 참고 샘플에 대한 XRPD 패턴은 검은색으로 나타나있으며, 분쇄된 샘플에 대한 패턴은 청색으로 나타나있다.
혼련된 형태 I
형태 I의 미처리 샘플을 촉매량의 물과 함께 레치 MM 200 그라인더에서 10분 동안 30 Hz의 주파수에서 볼 밀링에 의해 분쇄하였다. 이어서, 샘플을 XRPD에 의해 분석하여 그의 회절 패턴을 측정하였다. 혼련된 샘플의 안정성을 혼련된 샘플의 회절 패턴과 참고 샘플의 회절 패턴을 비교하여 측정하였다. 도 27에 나타낸 바와 같이, 혼련은 보다 분명한 피크 분리와 함께 결정화도의 증가를 야기시켰다. 도 27에서, 형태 I 참고 샘플에 대한 XRPD 패턴은 검은색으로 나타나있으며, 혼련된 샘플에 대한 XRPD 패턴은 적색으로 나타나있다.
실시예 7
개에서 유리 염기 및 여러가지 염의 정맥내 및/또는 경구 투여 후 화학식 I의 화합물의 약물 동력학(pharmacokinetics)
실시예 10에서, 개에서 단일 정맥내 및 경구 투여 후 화학식 I의 화합물의 약물 동력학을 평가하고, 화학식 I의 화합물의 5개의 상이한 염의 경구 생체이용률을 비교하였다. 화학식 I의 화합물을 표 12에 기재된 바와 같이 개에게 투여하였다. 투여량은 유리 염기의 mg으로 표현하였다.
<표 12>
Figure pct00015
시험 동물
스위스 체하-4414 풀린스도르프 볼페르스트라쎄 4 소재 알씨씨 엘티디., 바이오테크놀로지 앤드 애니멀 브리딩 디비전(RCC Ltd., Biotechnology and Animal Breeding Division)으로부터의 15마리의 수컷 개 (체중 11-18 kg)에서 실험을 수행하였다. 동물을 연구 기간 내내 표준 실험실 조건하에 수용하였다. 동물을 약물 투여 전에 밤새도록 금식시키고, 실험 동안 물과 음식에 자유롭게 접근하게 하였다.
샘플 수집
약물 동력학적 연구를 위하여, 경구 투여 후 15, 30분 및 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, 72, 80, 96, 및 100 (또는 104)시간에 카테터를 통해 개의 요골측피부정맥으로부터 1 mL의 혈액 샘플을 수집하였다. 정맥내 투여 후, 5, 15, 30분 및 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, 75, 102, 120, 128, 144, 152, 168, 176, 192, 및 200시간에 혈액 샘플을 수집하였다. 수집 관은 항응고제 및 안정화제로서 EDTA/NaF를 함유하였다. 원심분리 후, 혈장을 제거하고, 특정 LC-MS 방법을 사용하여 분석할 때까지 약 -20℃에서 급속 냉동 보관하였다.
분석 방법
프로토콜 A
분취량의 40 ㎕의 혈장을 pH 5의 50 ㎕ 완충제, 50 ㎕의 화학식 I의 내부 표준물(1-클로로부탄 중 1 μg/mL) 및 250 ㎕의 부틸아세테이트와 혼합한 후, 10분 동안 진탕하였다. 원심분리 후, 200 ㎕의 상청액을 질소 스트림하에 45℃에서 증발시켜 건조물로 만들었다. 잔류물을 물 중 200 ㎕의 아세토니트릴/1％ 포름산(30/70, v/v)으로 재구성하였다. 30 ㎕의 분취량을 분석 컬럼 (워터스(Waters), 시메트리(Symmetry) C8, 2.1x150 mm, 5 ㎛)으로 주사하였다.
용매 A (아세토니트릴) 및 용매 B (물 중 1％ 포름산)를 사용한 기울기 용리에 의해 분리가 일어났다. 유속은 0.3 mL/분이고, 기울기 용리는 다음과 같았다:
Figure pct00016
샘플은 단일 4중극자 질량 분광계의 이온-스프레이 인터페이스로 통과하였다. 선택된 이온 관찰 모드 (SIM)가 질량 분석 검출에 사용되었다. 정량화는 2 내지 5000 ng/mL에서 설정된 피크 면적 비 및 보정 곡선을 기준으로 하였다.
프로토콜 B
100 ㎕의 샘플 분취량에 중수소화 내부 표준물을 함유하는 아세토니트릴/에탄올의 혼합물 200 ㎕를 첨가하여 혈장 단백질을 침전시켰다. 소용돌이 혼합 및 원심분리 후, 분취량의 상청액을 96-델-웰 플레이트로 옮기고, 분석을 위하여 주사하였다 (5 ㎕). 트랩핑(trapping) 컬럼 상에서 농축 및 세정 후, 분석물을 용리시키고, 2.1*30 mm 분석 컬럼 (엑스테라(XTerra) MS C18) 상에서 기울기 용리에 의해 분리시켰다. 분석 컬럼으로부터의 배출액을 전환 밸브를 통해 터보 이온 스프레이로 통과시켰다.
보정 표준물을 개 혈장에서 제조하였다. 보정 범위는 10-5000 ng/mL였다. 각각의 분석 시리즈에서, 보정 표준물 세트를 만들고, 미지물로 수행하였다. 이어서, 측정된 피크 면적 비 (Y) (분석물 대 내부 표준) 대 첨가된 농도 (spiked concentration) (X)의 가중 (1/X2) 최소 제곱법 선형 회귀 선을 산출하여 보정을 수행하였다. 이어서, 미지의 샘플의 약물 농도를 이러한 회귀선 (유니크롬)으로부터 산출하였다. 샘플 분석 동안 분석 절차의 수행을 모니터링하였다. 각각의 분석 시리즈에 대해, 알려진 양의 분석물을 첨가한 개 혈장의 품질 관리 (QC) 샘플을 연구 샘플과 함께 실행하였다.
모든 샘플이 프로토콜에서 지정된 시간에 수집된 것은 아니었다. 이것은 실제 샘플링 시간이 기록되고 약물 동력학적 분석에 사용되었기 때문에, 연구의 결과를 손상시키지 않았다.
데이터 처리
피이 시엑스(PE Sciex)로부터의 소프트웨어 패키지 샘플 컨트롤 및 맥쿠안(MacQuan)을 사용하여 데이터 수집 및 통합을 수행하였다. 맥쿠안은 회귀선의 계산과 미지물의 약물 농도의 계산에 사용되는 실제 분석 시리즈의 관련 샘플 정보를 함유하는 ASCII 파일을 생성하는데 추가로 사용되었다. 이 파일을 추가의 농도 계산을 위하여 VAX 기반 소프트웨어 패키지 유니크롬(Unichrom) 1.5로 전송하였다. 이어서, 계산된 분석 결과를 데이터베이스 킨림즈(Kinlims)에 저장하였다.
반응속도론적 분석
약물 동력학적 파라미터는 약물 동력학적 평가 프로그램 WinNOnlin [1]을 사용하여 비-구획적 분석에 의해 평가되었다. AUC(0-inf.)는 겉보기 제거 속도 상수 λz 및 최종 측정가능한 시점에서 계산된 농도를 사용하여 선형 사다리꼴 법칙 및 외삽법을 무한대로 적용하여 계산하였다. AUClast 값은 시간 0에서 최종 측정가능한 시점의 시간까지 선형 사다리꼴 법칙에 의해 계산되었다. Cmax, C(t) 및 Tmax는 혈장 농도-시간 프로파일로부터 직접 결정되었다. 겉보기 말기 반감기 (T1/2)는 식 T1/2 = ln2/λz로부터 유도되었다. 반감기의 평균은 조화 평균에 의해 계산되었다. 혈장 청소율, CL은 D/AUC(0-inf.)로서 계산되었다. 분포 용적, Vz는 CL/λz로서 계산되었다. 절대 생체이용률은 다음과 같이 혈장 농도 데이터로부터 계산되었다:
Figure pct00017
반올림되지 않은 약물 동력학적 파라미터로부터 계산된 것으로부터 보고된 평균 값의 가능한 작은 편차는 개별 값의 반올림 절차 때문이었다.
분석 성능
LC-MS 분석의 성능은 미지의 샘플들과 함께 측정된 품질 관리 샘플의 분석으로부터 평가되었다.
프로토콜 A의 경우, 평균 분석간 정확도는 농도 범위 2-5000 ng/mL의 혈장에서 6.3％이고, 상응하는 분석간 부정확도는 혈장에 대해 평균 11％였다. 정량 한계는 4 ng/mL로 설정되었다(최저 보정점보다 20％ 낮음). 이것은 연구 목적에 도달하기에 충분한 것으로 생각되었다.
프로토콜 B의 경우, 평균 분석간 정확도는 농도 범위 10-5000 ng/mL의 혈장에서 5.1％이고, 상응하는 분석간 부정확도는 혈장에 대해 평균 4.4％였다. 정량 한계는 10 ng/mL로 설정되었다. 이것은 연구 목적에 도달하기에 충분한 것으로 생각되었다.
계산된 약물 동력학적 파라미터가 표 13-14에 수록되어 있다.
<표 13>
Figure pct00018
* 유리 염기의 mg로 표현된 투여량
** 3 mg/kg의 화학식 I (n=3)의 정맥내 적용 후 11800 ng.h/mL의 평균 AUC(0-102h)로 계산됨
<표 14>
Figure pct00019
* 유리 염기의 mg로 표현된 투여량
** 3 mg/kg의 화학식 I (n=3)의 정맥내 적용 후 11800 ng.h/mL의 평균 AUC(0-102h)로 계산됨
경구 투여
화학식 I의 화합물의 유리 염기 및 화학식 I의 3가지 상이한 염(히드로클로라이드, 말레이트 및 타르트레이트)을 젤라틴 캡슐 (유리 염기로서 계산된 120 mg/캡슐)로 염 당 2마리의 개에게 경구 투여하였다. 추가의 실험에서, 화학식 I의 화합물의 2가지 상이한 염 (타르트레이트 및 메실레이트) 및 유리 염기를 젤라틴 캡슐 (유리 염기로 계산된 70 mg/캡슐)로 염 당 2마리의 개에게 경구 투여하였다.
2마리의 개에게 유리 염기로서 화학식 I의 화합물을 경구 투여한 후 (프로토콜 A) 614 및 757 ng/mL의 Cmax 값이 투여 후 2시간째에 달성되었다. 이러한 2마리의 동물에서 경구 생체이용률은 각각 40 및 56％였다. 제2 실험 (프로토콜 B)에서, 낮은 투여량의 화학식 I의 투여 후, 587 및 667 ng/mL의 Cmax가 투여 후 4 내지 6시간에 달성되었다. 경구 생체이용률은 제1 실험에서보다 약간 더 높았으며, 경구 생체이용률 값은 각각 83 및 64％였다. 4마리의 동물에서, 겉보기 말기 반감기는 36 내지 56시간 범위였다. 이러한 두 실험에 대하여, 화학식 I의 화합물의 2가지 상이한 배치가 사용되었다. 입자 크기의 차이는 두 실험 사이에 관찰된 차이를 설명할 수 있었다. 밀링되지 않은 제1 배치의 경우, 입자 크기는 약 10 내지 20 ㎛인 것으로 추정되는 반면, 미세하게 밀링된 제2 배치에서 측정된 입자 크기는 3 내지 6 ㎛였다. 또한, 이러한 실험은 상이한 동물(병렬 그룹)에서 수행되었으며, 생체이용률의 차이는 개체군간 변동성으로 인한 것일 수 있다.
히드로클로라이드 염을 2마리의 개에게 경구 투여한 후, 1110 및 733 ng/mL의 Cmax 값이 투여 후 각각 1 및 4시간째에 달성되었다. 전신 생체이용률은 두 동물에서 91 및 67％였다. 겉보기 말기 반감기 (각각 64 및 44시간)는 다른 동물들에서 관찰된 것과 유사하였다.
말레이트 염을 2마리의 개에게 경구 투여한 것은 1430 및 1090 ng/mL의 Cmax 값을 나타내었으며, 이것은 투여 후 3 내지 4시간에 달성되었다. 경구 생체이용률 값은 각각 161 및 70％였다. 161％의 생체이용률 값을 갖는 한 동물은 평탄한 혈장 농도-시간 프로파일을 나타내었으며, 말기 반감기는 64시간이었다. 따라서, 이러한 동물에서 경구 생체이용률은 곡선 값 아래의 외삽된 영역을 사용하여 과대평가될 수 있었다. 곡선(AUC0-1-104 h) 아래의 잘린 영역을 사용하면, 이 동물에서 화학식 I의 경구 생체이용률은 여전히 130％였다. 이러한 높은 값의 원인은 불분명하였다.
4마리의 개에게 타르트레이트 염을 경구 적용한 후, Cmax 값은 1160 및 1970 ng/mL (투여량 120 mg) 및 1120 및 358 ng/mL (투여량 70 ng)이었다. 피크 농도는 투여 후 2 내지 6시간에 달성되었다. 겉보기 말기 반감기는 35 내지 53시간 범위이고, 전신 생체이용률은 49 내지 131％ 범위였다.
2마리의 개에게 메실레이트 염을 경구 투여한 후, Cmax 값은 염기 및 시험된 상이한 다른 염을 사용한 것보다 더 낮았다. 그것은 320 및 287 ng/mL이고, 각각 투여 후 4 및 3시간째에 달성되었다. 전신 생체이용률은 각각 29 및 28％이었다. 겉보기 말기 반감기는 41시간 및 27시간이었다.
실험 과정에서, 명백한 약리학적 또는 독성학적 징후는 개에게서 관찰되지 않았다.
결론
결과는 젤라틴 캡슐 형태의 유리 염기의 투여 후 34 내지 83％ 범위의 화학식 I의 경구 생체이용률을 나타내었다. 또한, 결과는 젤라틴 캡슐 형태의 상이한 염(히드로클로라이드, 말레이트, 타르트레이트, 메실레이트) 형태의 화학식 I의 경구 투여 후 28 내지 160％ 범위의 화학식 I의 경구 생체이용률을 나타내었으며, 최저 생체이용률은 메실레이트 염 (28％)에서 관찰되었다. 약물 동력학적 뿐만 아니라 생약학적 고려에 기초하여, 유리 염기가 화학식 I의 화합물의 추가의 개발에 적합한 것으로 여겨졌다.
실시예 8
래트에서 화학식 I의 화합물의 약물 동력학 및 뇌 침투
실시예 11에서, 2가지 상이한 제제의 경구 생체이용률을 비교하고, 정맥내 투여 후 뇌 침투를 측정하기 위하여 래트에게 단일 정맥내, 복강내 및 경구 투여 후 화학식 I의 화합물의 약물 동력학을 평가하였다.
투여 형태 및 투여
물 중 화학식 I의 화합물 (4.7 mg/mL)의 용액 및 SSV (표준 현탁액 비히클) 중 화학식 I의 화합물 (5 mg/mL)의 현탁액을 제조하였다. 화학식 I의 화합물 (유리 염기로서 표현된 투여량)을 표 15에 기재된 바와 같이 래트에게 투여하였다.
<표 15>
Figure pct00020
* 10 mg/kg의 화학식 I에 상응함
시험 동물
스위스 푸엘린스도르프 소재 바이올로지컬 리서치 래버러터리즈(Biological Research Laboratories)로부터의 20마리의 수컷 래트(스트레인 로로 푸엘린스도르프(Strain RoRo Fuellinsdorf), 체중 230-290 g)에서 실험을 수행하였다. 동물들은 연구 기간 내내 표준 실험실 조건하에서 수용되었다. 3일간의 순응 기간 후, 래트에게 펜토바르비탈 마취하에 만성 경정맥 카테터를 이식하였다. 수술 후, 래트는 투여 전 2일 동안 회복되었다. 그들은 실험 동안 물 및 음식에 자유롭게 접근하였다.
샘플 수집
약물 동력학적 연구를 위하여, 카테터를 통해 래트의 경정맥으로부터 투여 후 72시간까지 상이한 시점에서 0.4 mL의 혈액 샘플을 수집하였다. 뇌 및 CSF 침투의 연구를 위하여, 각 시점에서 1마리의 래트로부터 투여 후 0.3 내지 2시간에 2 mL의 혈액 샘플 뿐만 아니라, CSF 및 뇌를 수집하였다. 수집관은 각각 항응고제 및 안정화제로서 EDTA/NAF를 함유하였다. 원심분리 후, 혈장을 제거하였다. 혈장, CSF 및 뇌 샘플을 특정 LC-MS 방법을 사용하여 분석할 때까지 약 -20℃에서 급속 냉동 보관하였다.
혈장 샘플 제조
분취량의 40 ㎕의 혈장 샘플을 50 ㎕의 완충제 pH 9, 50 ㎕의 화학식 I 내부 표준물 (1 μg/mL의 1-클로로부탄) 및 250 ㎕의 부틸아세테이트와 혼합한 후, 10분 동안 진탕하였다. 원심분리 후, 200 ㎕의 상청액을 질소 스트림하에 45℃에서 증발시켜 건조물로 만들었다. 잔류물을 물 중 200 ㎕의 아세토니트릴/1％ 포름산(30/70, v/v)으로 재구성하였다. 30 ㎕의 분취량을 분석 컬럼 (워터스, 시메트리 C8, 2.1x150 mm, 5 ㎛) 상에 주사하였다.
뇌 및 CSF 샘플 제조
냉동된 절반의 뇌를 칭량하였다. 해동 후, 조직을 2 부피의 멸균 무발열원성 냉각된 NaCl (+4℃; 0.9％ 용액) (0.333 g 뇌/mL NaCl)을 갖는 2 mL 에펜도르프 폴리프로필렌 관에 현탁시켰다. 조직을 비브라-셀(Vibra-Cell) 초음파 프로세서 (미국 코네티컷주 댄버리 소재 소닉스 앤드 머티리얼, 인크.(Sonics & Material, Inc.))를 사용하여 2x10초 (진폭: 60, 에너지: 25) 동안 균질화(얼음조)시켰다. 생성된 뇌 균질액(40 ㎕)의 분취량을 혈장에 대해 기재된 바와 같이 추출에 사용하였다. 50 ㎕의 혈장을 갖는 50 ㎕의 CSF를 혈장 샘플 제조하에 기재된 바와 같이 추출에 사용하였다. 용매 A (아세토니트릴) 및 용매 B (물 중 1％ 포름산)를 사용한 기울기 용리에 의해 분리가 일어났다. 유속은 0.3 mL/분이고, 기울기 용리는 다음과 같았다:
Figure pct00021
샘플을 단일 4중극자 질량 분광계의 이온-스프레이 인터페이스로 통과시켰다. 선택된 이온 관찰 모드 (SIM)가 질량 분석 검출에 사용되었다. 정량화는 가중 (1/x2) 직선 회귀에 의해 성립된 보정 곡선 및 피크 면적 비를 기초로 하였다. 보정 곡선은 매트릭스로서 개 혈장을 사용하여 5 내지 5000 ng/mL에서 수립되었다. SIM 크로마토그램의 데이터 수집 및 통합을 퍼킨-엘머 시엑스(Perkin-Elmer Sciex)로부터의 맥쿠안 (버전 1.6)을 사용하여 수행하였다.
반응속도론적 분석
약물 동력학적 파라미터는 약물 동력학적 평가 프로그램 WinNOnlin [1]을 사용하여 비-구획적 분석에 의해 평가되었다. AUC(0-inf.)는 겉보기 제거 속도 상수 λz 및 최종 측정가능한 시점에서 계산된 농도를 사용하여 선형 사다리꼴 법칙 및 외삽법을 무한대로 적용하여 계산하였다. AUClast 값은 시간 0에서 최종 측정가능한 시점의 시간까지 선형 사다리꼴 법칙에 의해 계산되었다. Cmax, C(t) 및 Tmax는 혈장 농도-시간 프로파일로부터 직접 결정되었다. 겉보기 말기 반감기 (T1/2)는 식 T1/2 = ln2/λz로부터 유도되었다. 반감기의 평균은 조화 평균에 의해 계산되었다. 혈장 청소율, CL은 D/AUC(0-inf.)로서 계산되었다. 분포 용적, Vz는 CL/λz로서 계산되었다. 절대 생체이용률은 다음과 같이 혈장 농도 데이터로부터 계산되었다:
Figure pct00022
반올림되지 않은 약물 동력학적 파라미터로부터 계산된 것으로부터 보고된 평균 값의 가능한 작은 편차는 개별 값의 반올림 절차 때문이었다. 평균 값을 계산하는 것외에, 적은 수의 동물들 때문에 공식적인 통계학적 분석은 수행하지 않았다.
분석 성능
LC-MS 분석의 성능은 미지의 샘플과 함께 측정된 대조군 샘플의 분석으로부터 평가되었다. 평균 분석간 정확도는 5-2000 ng/mL의 농도 범위에서 래트 혈장의 경우 7.3％ 및 개 혈장의 경우 1.9％였다. 상응하는 분석간 부정확도는 래트 혈장의 경우 2.7％, 개 혈장의 경우 5.3％ 및 뇌 샘플의 경우 5.0％가 평균이었다. 정량 한계는 4 ng/mL로 설정되었다(최저 보정점보다 20％ 낮음). 이것은 연구 목적에 도달하기에 충분한 것으로 생각되었다.
화학식 I의 화합물의 혈장 농도 및 유도된 약물 동력학적 파라미터
래트에 정맥내 또는 경구 투여 후 화학식 I의 화합물의 혈장 농도-시간 곡선이 표 16-17에 나타나있다.
계산된 약물 동력학적 파라미터가 표 16-17에 수록되어 있다.
<표 16>
Figure pct00023
* AUC (0-24 h)로 계산됨
<표 17>
Figure pct00024
* AUC (0-24 h)로 계산됨; ** AUC (0-72 h)로 계산됨; *** 72 h 농도 없음
정맥내 투여
2개의 후속 실험에서 화학식 I (히드로클로라이드 염)의 용액을 9.4 mg/kg의 투여량으로 2마리의 수컷 래트에게 정맥내 투여하였다. 두 연구에서, 정맥내 적용 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간째에 및 추가로 연구 중 48 및 72시간째에 혈액 샘플을 얻었다.
정맥내 적용 후, 혈장 농도는 짧은 분포 단계 후, 19.8시간 (12.5 내지 35.9시간 범위, n=4)의 평균 겉보기 말기 반감기로 느린 감소를 나타내었다. 이러한 긴 제거 반감기는 시험 화합물의 낮은 전신 청소율 (5 내지 7 mL/분/kg)과 일치하였다.
래트에서 총 체액량 공간보다 훨씬 더 높은 화학식 I의 분포 용적(12 L/kg)은 높은 혈관외 분포를 시사하였다. 이러한 데이터는 래트에서 파일럿 전신 자가방사선술 연구 동안 확인되었으며, 이는 표지된 화합물 및/또는 대사산물의 광범위한 분포 뿐만 아니라, 신체로부터의 매우 느린 제거를 나타내었다.
실험에서, 투여 후 72시간째에 측정된 혈장 농도 값은 평가에서 제외되었다. 72시간째의 혈장 농도는 48시간째의 혈장 농도보다 4배 더 높았다. 지금까지 이러한 관찰에 대한 설명은 밝혀지지 않았다. 혈장 농도가 상승함에 따라 이러한 불규칙한 약물 동력학적 거동으로 인하여, 청소율 및 분포 용적은 2마리의 래트의 경우 0 내지 24시간 및 다른 2마리의 동물의 경우 0 내지 48시간의 AUC로 계산되었다.
연구 과정에서, 명백한 약리학적 또는 독성학적 징후는 래트에서 관찰되지 않았다.
래트에게 복강내 및 경구 투여
2가지 상이한 제제를 래트에게 투여하였다: (1) 화학식 I (히드로클로라이드 염)의 용액을 9.4 mg/kg의 투여량으로 2마리의 수컷 래트에게 복강내 투여하거나, 4마리의 수컷 래트에게 경구(위관 영양) 투여하고; (2) SSV (표준 현탁액 비히클) 중 화학식 I (유리 염기)의 현탁액을 2마리의 수컷 래트에게 10 mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다.
투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 24시간째에 및 추가로 48 및 72시간째에 혈액 샘플을 얻었다.
용액의 복강내 적용 후, 화학식 I의 생체이용률은 2마리의 래트에서 100 및 74％였다. 피크 농도는 투여 후 0.25시간내에 신속하게 도달하였다. 시험 화합물은 2마리의 동물에서 각각 106 및 28.1시간의 겉보기 제거 반감기를 가졌다.
4마리의 래트에게 물 중 화학식 I (히드로클로라이드 염)의 용액의 경구 적용 후, Cmax 값은 682 내지 1060 ng/mL 범위이고, 투여 후 2 내지 6시간에 달성되었다. 13.6시간 (± 4.9시간)의 평균 (± SD) 겉보기 말기 반감기는 정맥내 투여 후 실측된 평균 값(19.8시간±10시간)과 일치하였다. 경구 생체이용률은 프로토콜 192/98Lt의 경우 AUC 0-24h 및 프로토콜 43/99Sp의 경우 AUC 0-48h로 계산하여 47 내지 98.6％ 범위였다.
SSV 중 화학식 I (히드로클로라이드 염)의 현탁액의 경구 적용을 물 중 화학식 I (히드로클로라이드 염)의 경구 적용과 비교하였다. 유리 염기의 적용 후, 최고 혈장 농도는 616 및 796 ng/mL이고, 투여 후 각각 2.2 및 4시간째에 달성되었다. 그것은 화학식 I (히드로클로라이드 염)의 용액으로 달성된 피크 농도보다 낮았다. 이러한 경구 현탁액의 생체이용률은 42 내지 54％ (AUC 0-48h로 계산됨) 범위였다.
투여 후 72시간째에, 혈장 수준은 48시간째보다 상당히 더 높았다. SSV 중 화학식 I (히드로클로라이드 염)의 현탁액의 경우, 증가는 약 5배였다. 물 중 화학식 I (히드로클로라이드 염)의 용액의 경우, 증가는 매우 작았다. 이러한 발견에 대한 이유는 알려지지 않았다.
연구 과정에서, 명백한 약리학적 또는 독성학적 징후는 래트에서 관찰되지 않았다.
뇌 농도
8마리의 래트 (시점 당 2마리의 래트)의 꼬리 정맥으로 화학식 I의 정맥내 투여 후, 약 0.25, 0.5, 1 및 2시간째에 뇌를 채취하였다. 모든 시점에서, 농도는 혈장에서보다 뇌에서 더 높았으며, 뇌 균질액/혈장 농도의 비는 2.4 내지 4.9였다. CSF를 동일한 시점에서 취하고, 분석하였지만, 아마도 높은 혈장 단백질 결합으로 인하여, 농도는 낮았다(4.9 내지 16 ng/mL 또는 4 ng/mL 미만). 결과는 래트 혈장 단백질에 대한 화학식 I의 결합의 측정에 의해 확인되었으며, 99.8％였다.
결론
화학식 I의 약물 동력학을 래트에서 평가하였다. 결과는 래트에서 화합물의 낮은 전신 청소율 (6 mL/분/kg)과 함께 화학식 I의 긴 말기 반감기 (19.5시간)를 나타내었다. 또한, 결과는 높은 분포 용적 (12 L/kg)을 나타내었으며, 이는 화합물의 두드러진 혈관외 분포를 나타낸다. 또한, 정맥내 투여 후 2시간내에 2.4 내지 4.9의 뇌/혈장 비에 의해 지시되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 뇌로의 침투가 관찰되었다. 또한, 결과는 47 내지 100％(n=4) 범위인 물 중 투여된 화학식 I (히드로클로라이드 염)의 경구 생체이용률을 나타내었다. SSV 중 화학식 I (유리 염기)의 생체이용률은 42 및 54％였다. 유리 염기가 화학식 I의 화합물의 추가 개발에 적합한 것으로 생각되었다.

Claims (44)

  1. 형태 I인 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드의 비-용매화된 결정질 유리 염기 형태.
  2. 제1항에 있어서, 2θ에 관하여 4.5°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  3. 제1항에 있어서, 2θ에 관하여 다음의 피크: 4.5°±0.2°; 11.5°±0.2°; 및 13.1°±0.2°를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  4. 제1항에 있어서, 2θ에 관하여 다음의 피크: 4.5°±0.2°; 8.4°±0.2°; 11.5°±0.2°; 13.1°±0.2°; 13.9°±0.2°; 14.8°±0.2°; 16.7°±0.2°; 17.4°±0.2°; 17.7°±0.2°; 19.5°±0.2°; 21.2°±0.2°; 21.6°±0.2°; 및 21.8°±0.2°를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  5. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  6. 제1항에 있어서, 160.3±4℃에서 흡열을 특징으로 하는 시차 주사 열량측정법 (DSC) 서모그램을 갖는 결정질 형태.
  7. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법 서모그램 (DSC)을 갖는 결정질 형태.
  8. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 (TGA)을 갖는 결정질 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 단리된 결정질 형태.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 단리되고 미분화된 결정질 형태.
  11. 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드를 톨루엔 및 n-헵탄의 용액과 조합하는 단계;
    상기 화합물 및 용액의 조합으로부터 생성된 혼합물을 가열하는 단계;
    가열된 혼합물을 여과하는 단계;
    여과된 혼합물을 냉각시켜 결정질 고체를 얻는 단계; 및
    결정질 고체를 단리시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 형태의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 가열이 환류 온도에서 수행되는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 냉각이 -10℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 냉각이 -10℃에서 1시간 동안 수행되는 것인 방법.
  15. 형태 I인 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드의 비-용매화된 결정질 유리 염기 형태 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 결정질 형태가 2θ에 관하여 4.5°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 결정질 형태가 2θ에 관하여 다음의 피크: 4.5°±0.2°; 11.5°±0.2°; 및 13.1°±0.2°를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 제약 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 결정질 형태가 2θ에 관하여 다음의 피크: 4.5°±0.2°; 8.4°±0.2°; 11.5°±0.2°; 13.1°±0.2°; 13.9°±0.2°; 14.8°±0.2°; 16.7°±0.2°; 17.4°±0.2°; 17.7°±0.2°; 19.5°±0.2°; 21.2°±0.2°; 21.6°±0.2°; 및 21.8°±0.2°를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 제약 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 제약 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 결정질 형태가 160.3±4℃에서 흡열을 특징으로 하는 시차 주사 열량측정법 (DSC) 서모그램을 갖는 것인 제약 조성물.
  21. 제15항에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법 서모그램 (DSC)을 갖는 것인 제약 조성물.
  22. 제15항에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 (TGA)을 갖는 것인 제약 조성물.
  23. 형태 II인 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드의 결정질 형태.
  24. 제23항에 있어서, 트리플루오로에탄올 용매화물인 결정질 형태.
  25. 제23항에 있어서, 2θ에 관하여 4.0°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  26. 제23항에 있어서, 2θ에 관하여 다음의 피크: 4.0°±0.2°; 15.5°±0.2°; 17.0°±0.2°; 18.2°±0.2°; 19.9±0.2°; 20.4±0.2°; 및 23.9°±0.2°를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  27. 제23항에 있어서, 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  28. 제23항에 있어서, 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 (TGA)을 갖는 결정질 형태.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 단리된 결정질 형태.
  30. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항의 결정질 형태 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  31. 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드를 트리플루오로에탄올 및 물의 용액과 조합하는 단계;
    상기 화합물 및 용액의 조합으로부터 생성된 혼합물을 가열하는 단계;
    가열된 혼합물을 여과하는 단계;
    여과된 혼합물을 냉각시켜 결정질 고체를 얻는 단계; 및
    결정질 고체를 단리시키는 단계
    를 포함하는 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항의 결정질 형태의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 가열이 70℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 냉각이 3℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  34. 형태 III인 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드의 결정질 형태.
  35. 제34항에 있어서, 포르메이트 염인 결정질 형태.
  36. 제34항에 있어서, 2θ에 관하여 8.0°±0.2°에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  37. 제34항에 있어서, 2θ에 관하여 다음의 피크: 8.0°±0.2°; 10.0°±0.2°; 12.0°±0.2°; 16.0°±0.2°; 18.4°±0.2° 및 23.4°±0.2°를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  38. 제34항에 있어서, 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  39. 제34항에 있어서, 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 (TGA)을 갖는 결정질 형태.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 단리된 결정질 형태.
  41. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항의 결정질 형태 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  42. 화합물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-N,2-디메틸-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판아미드를 포름산 및 물의 용액과 조합하는 단계;
    상기 화합물 및 용액의 조합으로부터 생성된 혼합물을 가열하는 단계;
    가열된 혼합물을 여과하는 단계;
    여과된 혼합물을 냉각시켜 결정질 고체를 얻는 단계; 및
    결정질 고체를 단리시키는 단계
    를 포함하는, 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항의 결정질 형태의 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 가열이 23℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 냉각이 4℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
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