CN103897026A - 硼替佐米关键中间体的晶型,制备方法及其运用 - Google Patents
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Abstract
本发明首次阐明了硼替佐米关键中间体II的新晶型,即是提供一种硼替佐米关键中间体——(2S)-N-[(1R)-1-(1,2,6,2-二氧氮杂硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(化合物II)的新晶型,即α晶型,公开了化合物II制备方法,以及其α晶型制备方法,利用α晶型中间体II制备高纯度硼替佐米的方法。该化合物II的α晶型性质稳定,利于硼替佐米的纯化精制,利于在常规的储存和运输条件下长期存放,特别利于硼替佐米的工业化纯化精制的开展。
Description
技术领域:
本发明具体涉及硼替佐米关键中间体II的新晶型及其制备方法,以及运用硼替佐米关键中间体II的新晶型产品纯化制备得到高纯度的硼替佐米原料药产品。
背景技术:
硼替佐米(Bortezomib),商品名(万)是美国千年制药公司研发的新型抗肿瘤药物,是一种合成的二肽硼酸衍生物,该药是26S蛋白酶抑制剂,通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解,导致肿瘤细胞死亡。大量的研究发现,硼替佐米对多种肿瘤,尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤,套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。另外,硼替佐米与化疗药物联合应用治疗急性髓细胞性白血病,急性淋巴细胞白血病,成人T淋巴细胞白血病。浆细胞白血病均取得不同程度的疗效,而且不良反应较小。硼替佐米原料药制备的难点在于(1):原料药合成工艺复杂(2)产品纯化难度大,(3)硼替佐米原料药稳定性差,储藏和运输条件要求苛刻。
一方面,硼替佐米纯化难度大。由于硼替佐米分子结构中的碳硼化学键极易受到氧化破坏,极易发生降解反应,生成大量的难于去除的杂质,影响原料药的质量,所以开发硼替佐米有效的纯化方法是本产品原料药生产的关键。
另一方面,硼替佐米原料药的稳定性差,储藏运输过程中产生的杂质严重影响了原料药的质量,造成巨大的浪费。硼替佐米原料药产品对于目前常规商业运输以及运输条件是不稳定的(常规的商业运输及储存条件,例如高于23°C的温度和/或大于环境的相对湿度)。在硼替佐米的保存和运输条件中,有时必须采用非常规的运输及存放条件,例如,将药物在惰性气体的保护下,冷冻的环境中储存并运输,时常地,由于药物的运输和储存过程中未做到足够充分的准备,导致药品变化,必须舍弃,造成大量的浪费。
硼替佐米分子结构自身不稳定,经过反复重结晶得到的硼替佐米三元酸酐晶体产品性质同样不稳定,碳硼化学键不稳定,易被氧化断裂。因而,人们试图寻找并获得硼替佐米稳定的前体化合物,一方面,有利于解决硼替佐米原料药纯化易变质的问题;另一方面,有利于寻找一种新型的硼替佐米储藏,运输和使用的新模式,即是,通过储藏,运输硼替佐米稳定的前体化合物,待使用时通过简单的方法将稳定前体化合物转变为高纯度的硼替佐米使用。
因此,寻找化学性质稳定的硼替佐米关键中间体(即硼替佐米前体化合物),并用于硼替佐米原料药的产品精制纯化一直是医药工业界的广泛关注的课题。令人遗憾的是,一般的硼替佐米的前体化合物均为简单的硼酸酯化合物,均无法获得性质稳定的晶型产品。近年来,一个硼替佐米合成工艺中的关键中间体——(2S)-N-[(1R)-1-(1,2,6,2-二氧氮杂硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(化合物II)引起了人们的关注,化学结构如下图所示:
该化合物在专利WO2010114982和WO2011087822中有描述,专利仅指出了一种制备化合物II的方法,只是罗列了该化合物的结构研究的核磁共振数据,并没有提供稳定的晶型和结晶制备方法,并没有研究该关键中间体的从溶剂化状态按一定的空间次序排列而形成固体的过程(即是结晶过程),没有研究结晶的条件,结晶的类型,及其稳定性特征,并没有指出该化合物在硼替佐米原料药纯化中的重要作用。
众所周知,物质溶剂化状态按一定的空间次序排列而形成固体的过程即是结晶过程,该现象在有机化合物和无机化合物中广泛存在,同一种化学结构的有机化合物,由于结晶条件如溶剂,温度,冷却速度,析晶速度等不同,形成结晶时分子排列与晶格结构不同,可能形成无定型状态,也可能形成一定的结晶形态,导致晶格能不同,有机化合物的熔点,溶解速度,溶解度,吸湿性等性质不同,从而可能影响该有机化合物的稳定性和其他性能。
分析得知化合物II与一般的硼酸酯的结构有差异,存在结构的特殊性(即是化合物II分子结构内,除了硼酸酯的官能团外,由于硼原子缺电子的原子结构特性,硼原子与氮原子通过配位化学键结合,使得化合物II具有“分子内盐”的特性),其结构特点决定可以获得化合物II稳定晶型的可能性,因此,有必要研究化合物II的结晶过程,稳定的晶型和结晶工艺。同时有必要研究通过具有稳定晶型的化合物II制备得到高纯度硼替佐米的工业化精制纯化工艺。
为了实现以上的设想,需要细致研究化合物II稳定晶型的结晶条件,研究化合物II的稳定晶型的相关性质,以及通过稳定的化合物II的晶型制备高纯度硼替佐米的工艺。如果以上的设想成为现实,该工艺将克服了硼替佐米原料药纯化,储藏和运输中的巨大缺点,有利于建立一种崭新的硼替佐米原料药精制纯化的新模式,有利于从源头降低硼替佐米药品的成本,制造廉价的药品服务于广大患者。
发明内容:
本发明的目的在于克服现有技术的不足,首次阐明了硼替佐米关键中间体II的稳定晶型,即是提供一种硼替佐米关键中间体——(2S)-N-[(1R)-1-(1,2,6,2-二氧氮杂硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(化合物II)的稳定晶型,即是α晶型,通过大量的对比研究,掌握了该稳定晶型化合物的结晶条件,稳定性性质和其他性能,并利用化合物II的α晶型产品制备得到高纯度硼替佐米产品。该化合物II的α晶型性质稳定,极利于硼替佐米纯化精制,利于在常规的储存和运输条件下长期存放,特别利于硼替佐米的工业化生产开展。
本发明涉及硼替佐米中间体(II)的α晶型:
其特征在于,所述的晶体的X-射线粉末衍射图在6.62,7.03,8.71,11.7,21.0,21.6的衍射角(2θ,°)具有特征峰,指定的2θ分别是准确的或为准确值±0.2°范围内。
本发明的目的在于提供化合物II的制备方法。即是通过化合物I与二乙醇胺(III)在一定的溶媒中搅拌反应,即可以得到化合物II,如下图所示:
其中R1,R2为C1~C10的烷基,优选R1和R2连接为:或是R1和R2分别连接为氢;其中反应溶媒选自醚类,C1~C8醇类,C3~C8酮类,C1~C8酯类,C5~C8烷烃类,C1~C8卤代烷烃类,芳香烷烃类中的一种或多种;所述的溶剂优先选自:叔丁基甲基醚,乙醚,四氢呋喃,二氧六环,二氯甲烷,三氯甲烷,四氯化碳,乙腈,二氯乙烷,正己烷,正戊烷,正庚烷,乙醇,甲醇,叔丁醇,正丁醇,丙酮,丁酮,乙酸乙酯,甲苯,苯,二甲苯中的一种或多种。
本发明另一目的在于提供一种硼替佐米关键中间体(II)的α晶型的制备方法,并利用具有α晶型中间体II产品制备硼替佐米的方法。
本发明所述的α晶型的制备方法,其特征在于它包括如下一步或几步操作:
(a)将式II化合物分散于溶剂中;
(b)一定温度下搅拌溶解,过滤不溶物;
(c)滤液在一定温度析出晶体,过滤晶体;
(d)在一定的温度下干燥。
本发明所述的式II化合物α晶型的制备方法,其特征在于步骤(a)中分散溶剂选自醚类,C1~C8醇类,C3~C8酮类,C1~C8酯类,C5~C8烷烃类,C1~C8卤代烷烃类,芳香烷烃类中的一种或多种;所述的溶剂优先选自:叔丁基甲基醚,乙醚,四氢呋喃,二氧六环,二氯甲烷,三氯甲烷,四氯化碳,乙腈,二氯乙烷,正己烷,正戊烷,正庚烷,乙醇,甲醇,叔丁醇,正丁醇,丙酮,丁酮,乙酸乙酯,甲苯,苯,二甲苯中的一种或多种。
本发明所述的的溶剂优选自乙醇,甲醇,叔丁醇,正丁醇,丙酮,乙酸乙酯,四氢呋喃和二氯甲烷及其混合溶液。
本发明所述的α晶型的制备方法,其特征在于步骤(b)中溶解温度为20~100°C。
本发明所述的α晶型的制备方法,其特征在于步骤(c)滤液析出晶体的温度控制为-10~70°C。
本发明所述的α晶型的制备方法,其特征在于步骤(d)干燥的温度为0~100°C。
本发明所述的化合物II的α晶型的用途,其特征在于,所述用途是指化合物II的α晶型在一定的酸化体系中,一定的温度条件下制备得到硼替佐米:
本发明所述的使用化合物II的α晶型制备硼替佐米,其特征在于,所述的酸化体系包括盐酸,硫酸,硝酸,磷酸,醋酸;所述的反应温度范围为0~100°C。
本发明公开了一种硼酸酯脱保护制备高纯度硼替佐米的工艺(路线一),首先制备具有稳定α晶型的关键中间体II,然后,通过简单的脱保护反应制备高纯度的硼替佐米。文献CN201110300750,CN201210147057和CN200580017645等专利采用有毒物质(异丁基硼酸)经过硼酸酯交换,反复重结晶制备硼替佐米(路线二)。
本发明(路线一)制备α晶型关键中间体II用于硼替佐米纯化制备带来的积极效果与无定型中间体II,同时与其他公开文献(路线二)比较,如下表:
专利号 | 本发明α晶型 | 无定型 | CN201110300750 | CN201210147057 | CN200580017645 |
精制产率 | >90% | >90% | 40%~60% | 67% | 70% |
纯度 | >99% | 90% | 90% | 94% | 97% |
本发明通过首先制备具有稳定α晶型的中间体II,然后通过简单的脱保护反应制备高纯度的硼替佐米,精制总收率达90%,硼替佐米的纯度达99%以上;而通过非晶型的中间体II制备硼替佐米,纯度仅能达90%;其他已知文献CN201110300750,CN201210147057和CN200580017645等专利,其总产率仅为40%~60%,本发明公开的,通过具有稳定α晶型的中间体II制备硼替佐米,在总收率和纯度方面均优于已有文献方法。
本发明制备得到的硼替佐米的关键中间体II的α晶型性质稳定,常规的保存和储藏条件下晶型和质量均无明显变化,现将稳定性试验研究结果总结如下。稳定性试验条件:分别取具有α晶型硼替佐米关键中间体II适量分别编号为B1,B2,B3和硼替佐米关键中间体II的无定型粉末B4,分别在下述的条件下(光照,高温和高湿)进行稳定性试验,试验结果如下表总结:
通过以上的稳定性试验可以看出,具有α晶型硼替佐米关键中间体II在高温,高湿的储藏条件下,其有关物质无明显增加,晶型没有变化,仍然保持稳定的α晶型的状态。在强光的照射下进行的影响因素试验结果表明,有关物质略有增加,晶型略有变化,因此建议α晶型硼替佐米关键中间体II避光保存。以上的影响因素试验中,均与硼替佐米关键中间体II的无定型粉末进行对比研究,在以上的测试条件下,无定型粉末的有关物质均有增加,说明无定型粉末的性质极不稳定,不利于该中间体的保存。
本发明提供的一种α晶型硼替佐米关键中间体II性质稳定,在硼替佐米原料药生产的工业化运用中具有如下几点进步:
(1)、α晶型硼替佐米关键中间体II在重结晶过程中性质稳定,有利于硼替佐米的纯化,重结晶过程中不会引入新的降解杂质。α晶型硼替佐米关键中间体II碳硼化学键性质稳定,在反复重结晶的操作中,性质稳定,易于结晶析出,基本没有新的降解杂质出现。
(2)、α晶型硼替佐米关键中间体II通过简单的酸化脱保护处理,即可以高产率得到高纯度的硼替佐米米原料药产品(产率达90以上,产品纯度达99%以上)。α晶型硼替佐米关键中间体II经过简单的脱保护操作(室温反应条件,反应时间短,参见实施例14~18),即可以高产率得到高纯度硼替佐米。
(3)、α晶型硼替佐米关键中间体II性质稳定,易于储藏和运输,简单操作可以得到高纯度硼替佐米原原料药产品,提供了一条崭新的硼替佐米储藏和使用新模式。α晶型硼替佐米关键中间体II性质稳定(参见说明书中有关稳定性研究数据),通过简单的脱保护处理可以高产率得到高纯度的硼替佐米原料药。因此,鉴于硼替佐米原料药性质不稳定,可以将硼替佐米以具有α晶型硼替佐米关键中间体II的状态保存,需要使用时,经过一步简单的脱保护处理,就可以高收率得到高纯度的硼替佐米原料药供使用。这种硼替佐米的新型储藏和使用模式,克服了硼替佐米苛刻的储藏运输条件(惰性气体保护,低温条件)的缺点。
附图说明:
图1为本发明制备得到的化合物II的α晶型的粉末衍射图。
图2为实施例10中制备得到的高纯度硼替佐米的高效液相色谱图。
具体实施方式:
下面用实施例来进一步说明本发明,但本发明并不受其限制。
硼替佐米关键中间体II的制备:
实施例1
将4.6克化合物Ia(按照文献J.Am.Chem.Soc.2008,130,6910-6911制备)溶于乙酸乙酯中,加入2.6克二乙醇胺,于室温搅拌12小时,即有大量的固体析出,过滤得到化合物II粗品,用乙酸乙酯洗涤滤饼即得4.0克化合物II的α型晶型产品(产率88.4%)。
实施例2
将5.2克化合物Ib(按照专利CN200580017645制备)溶于甲醇中,加入2.6克二乙醇胺,于室温搅拌24小时,即有大量的固体析出,过滤得到化合物II粗品,用甲醇洗涤滤饼即得4.4克化合物II的α型晶型产品(产率97.3%)。
实施例3
将4.5克化合物Ic(按照专利CN201210147057制备)溶于叔丁基甲醚中,加入2.6克二乙醇胺,于室温搅拌24小时,即有大量的固体析出,过滤得到化合物II粗品,用叔丁基甲醚洗涤滤饼即得4.2克化合物II的α型晶型产品(产率92.9%)。
实施例4
将3.8克硼替佐米(Id)粗品(按照文献Tetrahedron,2009,65,7105-7108制备)溶于乙酸乙酯中,加入2.6克二乙醇胺,于室温搅拌24小时,即有大量的固体析出,过滤得到化合物II粗品,用乙酸乙酯洗涤滤饼即得4.5克化合物II的α型晶型产品(产率99.5%)。
硼替佐米关键中间体II的α晶型的制备:
实施例5
将5克化合物II分散于50mL的乙醇中,于80°C回流30分钟,过滤少量的不溶物,滤液放冷至室温,待析出大量的晶体,过滤晶体,于30°C条件下干燥,即得α晶型硼替佐米关键中间体II。
实施例6
将5克化合物II分散于50mL的甲醇中,于60°C回流60分钟,过滤少量的不溶物,滤液放冷至0°C,待析出大量的晶体,过滤晶体,于50°C条件下干燥,即得α晶型硼替佐米关键中间体II。
实施例7
将5克化合物II分散于50mL的叔丁醇中,于100°C回流30分钟,过滤少量的不溶物,滤液放冷至室温,待析出大量的晶体,过滤晶体,于25°C条件下干燥,即得α晶型硼替佐米关键中间体II。
实施例8
将5克化合物II分散于100mL的丙酮中,于50°C回流60分钟,过滤少量的不溶物,滤液放冷至-10°C,待析出大量的晶体,过滤晶体,放置晶体于冷冻干燥机托盘中,控制温度为0°C条件下,抽真空干燥2小时,即得α晶型硼替佐米关键中间体II。
实施例9
将5克化合物II分散于100mL的乙酸乙酯中,于60°C回流60分钟,过滤少量的不溶物,滤液放冷至40°C,待析出大量的晶体,过滤晶体,于50°C条件下干燥,即得α晶型硼替佐米关键中间体II。
实施例10
将5克化合物II分散于50mL的四氢呋喃中,于70°C回流30分钟,过滤少量的不溶物,滤液放冷至室温,待析出大量的晶体,过滤晶体,于30°C条件下干燥,即得α晶型硼替佐米关键中间体II。
实施例11
将5克化合物II分散于100mL的二氯甲烷中,于50°C回流60分钟,过滤少量的不溶物,滤液放冷至室温,待析出大量的晶体,过滤晶体,于30°C条件下干燥,即得α晶型硼替佐米关键中间体II。
实施例12
将5克化合物II分散于100mL的二氯甲烷和甲醇(1∶1)混合溶剂中,于60°C回流60分钟,过滤少量的不溶物,滤液放冷至室温,待析出大量的晶体,过滤晶体,于35°C条件下干燥,即得α晶型硼替佐米关键中间体II。
实施例13
将5克化合物II分散于100mL的二氯甲烷和乙醇(1∶1)混合溶剂中,于70°C回流30分钟,过滤少量的不溶物,滤液放冷至室温,待析出大量的晶体,过滤晶体,于30°C条件下干燥,即得α晶型硼替佐米关键中间体II。
硼替佐米关键中间体II的α晶型产品转化为高纯度硼替佐米:
实施例14
将硼替佐米关键中间体II的α晶型产品5克置于100mL的圆底烧瓶中,加入30mL甲醇分散,然后于室温条件下滴加入10mL的稀盐酸(2mol/mL),于室温条件下反应约1小时,用100mL乙酸乙酯分散反应液,并用饱和碳酸氢钠洗涤三次(50mL×3),后用饱和食盐水洗涤三次(50mL×3),合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,浓缩至约40mL。放置室温,即有大量的晶体出现,过滤晶体,干燥即得高纯度硼替佐米。(产率95%,纯度99.96%)1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.17(s,1H),8.79(s,1H),8.69(s,1H),7.30~7.23(m,5H),5.03(t,J=7.6Hz,1H),3.26~3.23(t,J=6.1Hz,2H),2.70~2.66(t,J=7.6Hz,1H),1.43~1.35(m,1H),1.21~1.17(t,J=7.0Hz,2H),0.85~0.83(m,6H);13C NMR(100M Hz,CD3OD):δ176.9,165.2,148.9,145.6,144.8,137.1,130.6,129.8,128.3,52.9,40.9,38.6,26.7,23.8,22.1。
实施例15
将硼替佐米关键中间体II的α晶型产品5克置于100mL的圆底烧瓶中,加入30mL乙醇分散,然后于0°C条件下滴加入5mL的稀硫酸(2mol/mL),于室温条件下反应约1.5小时,用100mL乙酸乙酯分散反应液,并用饱和碳酸氢钠洗涤三次(50mL×3),后用饱和食盐水洗涤三次(50mL×3),合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,浓缩至约40mL。放置室温,即有大量的晶体出现,过滤晶体,干燥即得高纯度硼替佐米。(产率90%,纯度>99%)
实施例16
将硼替佐米关键中间体II的α晶型产品5克置于100mL的圆底烧瓶中,加入30mL甲醇分散,然后于室温条件下滴加入10mL的稀硝酸(2mol/mL),于室温条件下反应约2小时,用100mL乙酸乙酯分散反应液,并用饱和碳酸氢钠洗涤三次(50mL×3),后用饱和食盐水洗涤三次(50mL×3),合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,浓缩至约40mL。放置室温,即有大量的晶体出现,过滤晶体,干燥即得高纯度硼替佐米。(产率92%,纯度>99%)
实施例17
将硼替佐米关键中间体II的α晶型产品5克置于100mL的圆底烧瓶中,加入30mL甲醇分散,然后于60°C条件下滴加入10mL的稀磷酸(2mol/mL),于室温条件下反应约4小时,用100mL乙酸乙酯分散反应液,并用饱和碳酸氢钠洗涤三次(50mL×3),后用饱和食盐水洗涤三次(50mL×3),合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,浓缩至约40mL。放置室温,即有大量的晶体出现,过滤晶体,干燥即得高纯度硼替佐米。(产率96%,纯度>99%)
实施例18
将硼替佐米关键中间体II的α晶型产品5克置于100mL的圆底烧瓶中,加入30mL甲醇分散,然后于80°C条件下滴加入10mL的稀醋酸(2mol/mL),于室温条件下反应约5小时,用100mL乙酸乙酯分散反应液,并用饱和碳酸氢钠洗涤三次(50mL×3),后用饱和食盐水洗涤三次(50mL×3),合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,浓缩至约40mL。放置室温,即有大量的晶体出现,过滤晶体,干燥即得高纯度硼替佐米。(产率94%,纯度>99%)
Claims (10)
3.一种如权利要求1所述的α型晶型的制备方法,其特征在于包括如下一步或几步操作:
(a)将式II化合物分散于溶剂中;
(b)一定温度下搅拌溶解,过滤不溶物;
(c)滤液在一定温度析出晶体,过滤晶体;
(d)在一定的温度下干燥。
4.如权利要求3所述的式II化合物α型晶型的制备方法,其特征在于步骤(a)中分散溶剂选自醚类,C1~C8醇类,C3~C8酮类,C1~C8酯类,C5~C8烷烃类,C1~C8卤代烷烃类,芳香烷烃类中的一种或多种;所述的溶剂选自:叔丁基甲基醚,乙醚,四氢呋喃,二氧六环,二氯甲烷,三氯甲烷,四氯化碳,乙腈,二氯乙烷,正己烷,正戊烷,正庚烷,乙醇,甲醇,叔丁醇,正丁醇,丙酮,丁酮,乙酸乙酯,甲苯,苯,二甲苯中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的溶剂优先选自乙醇,甲醇,叔丁醇,正丁醇,丙酮,乙酸乙酯,四氢呋喃和二氯甲烷及其混合溶液。
6.如权利要求3所述的α型晶型的制备方法,其特征在于步骤(b)中溶解温度为20~100°C。
7.如权利要求3所述的α型晶型的制备方法,其特征在于步骤(c)中滤液析出晶体的温度控制为-10~70°C。
8.如权利要求3所述的α型晶型的制备方法,其特征在于步骤(d)中干燥的温度为0~100°C。
10.如权利要求1所述的使用化合物II的α型晶型制备硼替佐米,其特征在于,所述的酸化体系包括盐酸,硫酸,硝酸,磷酸,醋酸;所述的反应温度范围为0~100°C。
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