CN111116711A - 用于制备硼替佐米及其中间产物与结晶型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及硼替佐米的制备方法，特别涉及用于制备硼替佐米及其中间产物与结晶型的方法。所述用于制备硼替佐米的方法为：(a)将式(I)所示化合物或其盐类与式(II)所示化合物偶合，以形成式(III)所示化合物；(b)将式(III)所示化合物转变成式(IV)所示化合物；(c)将式(IV)所示的化合物与(1R)‑3‑甲基‑1‑[(3aS,4S,6S,7aR)‑3a5,5‑三甲基六氢‑4,6甲醇‑1,3,2‑苯二酚硼烷‑2‑基]‑1‑丁胺或其盐类偶合，无须分离步骤而形成中间产物；以及将该中间产物与酸反应，以转变形成式(V)所示的硼替佐米。本发明的方法安全，生产时间短，提高了产率，增进了产物纯度。
Description
技术领域
本发明是有关于硼替佐米的制备方法。特别地，本发明是有关于一种用于制备硼替佐米及其中间产物与结晶型的方法。
背景技术
硼替佐米(Bortezomib)是一种衍生自亮氨酸(leucine)及苯丙氨酸(phenylalanine)的经修饰的二肽基硼酸衍生物(modified dipeptidyl boronic acidderivative)，化学名称为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-侧氧-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)胺基]丙基]胺基]丁基]硼酸([(1R)-3-methyl-1-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2-[(pyrazinylcarbonyl)amino]propyl]amino]butyl]boronic acid)及结构式如下所示：
硼替佐米对于活体外各种不同的癌细胞类型有细胞毒性，并对于非临床肿瘤模型(包括多发性骨髓瘤(multiple myeloma))中活体内肿瘤生长造成延迟。硼替佐米目前在美国核准用来治疗多发性骨髓瘤、复发性多发性骨髓瘤及外套细胞淋巴瘤(mantle celllymphoma)。各种不同的治疗组合已被研究用于治疗多发性骨髓瘤，其中硼替佐米与一或多种其他生物活性物质一起投药，诸如来那度胺(lenalidomide)、地塞米松(dexamethasone)、氮芥苯丙氨酸(melphalan)、强体松(predisone)、沙利多迈(thalidomide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、双氯乙基亚硝脲(carmustine)、泊马度胺(pomalidomide)、伏立诺他(vorinostat)、坦螺旋霉素(tanespimycin)及哌立福新(perifosine)。硼替佐米的其他潜在用途亦已被报导，包括治疗淀粉样变性病(amyloidosis)。
近年来，有各种不同用于制备及合成硼替佐米的方法。然而，传统的方法需要使用卤化溶剂(halogenated solvent)、溶剂替换(solvent exchange)及复杂的操作流程，因而导致低产率。
因此，有需要开发一种产业上可利用、经济上可行、商业上可扩展的方法，其可以更安全地操作、花更少时间，并提供产物具有改进的产率及增进的化学纯度。
发明内容
本发明的目的为提供一种用于制备硼替佐米(Bortezomib)的方法，包含以下步骤：
(a)在一偶合剂及一碱的存在下，将一具有式(I)结构式的化合物或其盐类与一具有式(II)结构式的化合物偶合，以形成一具有式(III)结构式的化合物；
(b)在该碱的存在下，将步骤(a)所得到的该具有式(III)结构式的化合物转变成一具有式(IV)结构式的化合物；
(c)在该偶合剂及该碱的存在下，将步骤(b)所得到的该具有式(IV)结构式的化合物与(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a5,5-三甲基六氢-4,6甲醇-1,3,2-苯二酚硼烷-2-基]-1-丁胺((1R)-3-methyl-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a5,5-trimethylhexahydro-4,6methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl]butan-1-amine)或其盐类偶合，无须分离步骤而形成一中间产物(N-[(1S)-2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-甲醇-1,3,2-苯二酚硼烷-2-基]-3-甲基丁基胺基]-2-侧氧-1-(苯甲基)乙基]吡嗪甲酰胺((N-[(1S)-2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahydro-3a,5,5-trimethyl-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl]-3-methylbutylamino]-2-oxo-1-(phenyl-methyl)ethyl]pyrazinecarboxamide)；以及
(d)将步骤(c)得到的该中间产物与一酸反应，以转变形成一具有式(V)结构式的化合物：
其中，该酸相对于该具有式(IV)结构式的化合物的重量计为0.44N至3.1N，该具有式(V)结构式的化合物为硼替佐米。
在本发明的一实施例中，该偶合剂是选自于下列所构成的群组：2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate,TBTU)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲-六氟-磷酸酯(O-benzotriazole-N,N,N’,N’-tetramethyluronium-hexafluoro-phosphate,HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(2-(6-chloro-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylaminium hexafluorophosphate,HCTU)、N-(3-二甲胺丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸(N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride,EDC)及二环己碳二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide,DCC)。
在本发明的一实施例中，该碱是固态、液态或水溶液形式，且该碱为N,N-二异丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine,DIPEA)。
在本发明的一实施例中，步骤(d)中该酸是选自于有机硼酸及盐酸水溶液所构成的群组。
在本发明的一实施例中，该具有式(I)结构式的化合物是在一亚硫酰氯(thionylchloride)存在下，由L-苯丙氨酸(L-phenylalanine)转化而得到，且该亚硫酰氯相对于该具有式(I)结构式的化合物的摩尔比为1.5至3.0。
在本发明的一实施例中，该碱相对于该具有式(IV)结构式的化合物的摩尔比为1.5至3.0。
在本发明的一实施例中，步骤(a)的一温度介于-15至10℃。
在本发明的一实施例中，该具有式(V)结构式的化合物藉由一高效能液相层析法(high performance liquid chromatography,HPLC)，而达到纯度大于99.6％。
在本发明的一实施例中，该具有式(V)结构式的化合物包含低于0.1％的S,S-异构物及R,R-异构物。
本发明的另一目的为提供一种用于制备一如前所述的方法所得到的硼替佐米的结晶型D的方法，包含将该具有式(V)结构式的化合物溶于一包含二氯甲烷(dichloromethane)及甲基叔丁基醚(tert-butyl methyl ether)的溶液中。
在本发明的一实施例中，该具有式(V)结构式的化合物的结晶型D的特征在于X-射线粉末绕射图样(X-ray powder diffraction pattern)包含2θ°尖峰(peak)为4.4、5.2、6.5、8.8、9.3、10.2、12.0、14.5、18.1、19.8、22.1及24.1±0.2°，其中在4.4及18.1±0.2°之处的尖峰是未分裂的(un-split)，且100％强度尖峰出现于6.5±0.2°之处，红外线吸收光谱(infrared absorption spectrum)包含尖峰大约位于3311cm-1、2952cm-1、1682cm-1、1653cm-1及1511cm-1之处，及在示差扫描热析(differential scanning calorimetry,DSC)显示在148±2℃的一熔点(melting point)。
在本发明的一实施例中，该具有式(V)结构式的化合物的结晶型D的X-射线粉末绕射图样实质上依据图1，该具有式(V)结构式的化合物的结晶型D的红外线吸收光谱实质上依据图2，及该具有式(V)结构式的化合物的结晶型D的示差扫描热析实质上依据图3。
本发明的另一目的为提供一种用于制备一如前所述的方法所得到的硼替佐米的结晶型E的方法，包含以下步骤：(a)将该具有式(V)结构式的化合物在30～39℃下溶解于一包含二氯甲烷的溶液中；(b)添加甲基叔丁基醚并冷却至0～10℃；以及(c)分离出该硼替佐米的呈固态结晶型E。
在本发明的一实施例中，该具有式(V)结构式的化合物的结晶型E的特征在于X-射线粉末绕射图样包含2θ°尖峰为6.0、8.5、12.2、18.2、20.2及24.2±0.2°，在6.0±0.2°之处的尖峰是未分裂的，且100％强度尖峰出现于6.0±0.2°之处，红外线吸收光谱包含尖峰大约位于3337cm-1、2950cm-1、1681cm-1、1649cm-1及1507cm-1之处，及在示差扫描热析(differential scanning calorimetry,DSC)显示在150±2℃及183±2℃的一熔点。
在本发明的一实施例中，该具有式(V)结构式的化合物的结晶型E的X-射线粉末绕射图样实质上依据图4，该具有式(V)结构式的化合物的结晶型E的红外线吸收光谱实质上依据图5，及该具有式(V)结构式的化合物的结晶型E的示差扫描热析实质上依据图6。
本发明的另一目的为提供一种用于制备一如前所述的方法所得到的硼替佐米的结晶型的方法，包含以下步骤：(a)将该具有式(V)结构式的化合物在30～40℃下溶解于一包含四氢呋喃(tetrahydrofuran)的溶液中；(b)冷却至0至-20℃以沉淀出一固体；以及(c)分离出该固体，该固体为该具有式(V)结构式的化合物的结晶型。
在本发明的一实施例中，该硼替佐米的结晶型是硼替佐米的结晶型F，其特征在于X-射线粉末绕射图样包含2θ°尖峰为4.2、5.4、7.1、8.5、9.5、10.8、13.5、18.0、19.0及19.6±0.2°，在4.2及5.4±0.2°之处的尖峰是未分裂的，且100％强度尖峰出现于5.4±0.2°之处，红外线吸收光谱包含尖峰大约位于3267cm-1、2952cm-1、1660cm-1、1511cm-1及1019cm-1之处，及在示差扫描热析(differential scanning calorimetry,DSC)显示在121±2℃的一熔点。
在本发明的一实施例中，该具有式(V)结构式的化合物的结晶型F的X-射线粉末绕射图样实质上依据图7，该具有式(V)结构式的化合物的结晶型F的红外线吸收光谱实质上依据图8，及该具有式(V)结构式的化合物的结晶型F的示差扫描热析实质上依据图9。
综上所述，本发明的有益功效在于提供一种产业上可利用、经济上可行、商业上可扩展的方法，其可以更安全地操作、花更少时间，并提供产物具有改进的产率及增进的化学纯度。
以下将进一步说明本发明的实施方式，下述所列举的实施例是用以阐明本发明，并非用以限定本发明的范围，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可做些许更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。
附图说明
图1显示硼替佐米的结晶型D的X-射线粉末绕射图样(X-ray powder diffractionpattern)；
图2显示硼替佐米的结晶型D的红外线吸收光谱(infrared absorptionspectrum)；
图3显示硼替佐米的结晶型D的示差扫描热析(differential scanningcalorimetry,DSC)；
图4显示硼替佐米的结晶型E的X-射线粉末绕射图样；
图5显示硼替佐米的结晶型E的红外线吸收光谱；
图6显示硼替佐米的结晶型E的示差扫描热析；
图7显示硼替佐米的结晶型F的X-射线粉末绕射图样；
图8显示硼替佐米的结晶型F的红外线吸收光谱；
图9显示硼替佐米的结晶型F的示差扫描热析。
具体实施方式
定义
本文中所使用数值为近似值，所有实验数据皆表示在20％的范围内，较佳为在10％的范围内，最佳为在5％的范围内。
本发明所提供的固体形式的纯度可藉由标准分析方法来测定，诸如薄层层析法(thin layer chromatography,TLC)、胶体电泳法(gel electrophoresis)、气相层析法(gas chromatography)、超高效液相层析法(ultra-high performance liquidchromatography,UHPLC)及质谱法(mass spectrometry,MS)。
应理解到的是，X-射线粉末绕射图样的尖峰的数值可由一台仪器至另一台仪器或由一样品至另一样品而产生些微变异，因此引用的数值不应被解释为绝对数值，而允许有可变性(variability)，诸如±0.2°2θ或±0.1°2θ(参见美国药典(United StatePharmacopoeia)第2228页(2003))。
硼替佐米的完整合成路径是显示于下列路径：
实施例1.硼替佐米及其中间产物的制备
首先，在1.5至3.0当量的亚硫酰氯(thionyl chloride)(SOCl2)及异丙醇(isopropyl alcohol,IPA)的存在下，提供具有如下所示结构式的L-苯丙氨酸(L-phenylalanine)并将之转化成具有下列式(I)结构式的L-苯丙氨酸异丙酯(L-phenylalanine isopropyl ester)或其盐类：
之后，在偶合剂(亦即2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate,TBTU))、碱(亦即N,N-二异丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine,DIPEA))及溶剂(亦即二氯甲烷(dichloromethane,DCM))的存在下，将具有式(I)结构式的L-苯丙氨酸异丙酯或其盐类与1.1至1.3当量的具有下列式(II)结构式的吡嗪-2-羧酸(pyrazine-2-carboxylicacid)偶合，以形成一具有下列式(III)结构式的化合物：
特别地，前述方法的反应温度较佳介于大约-15至10℃。之后，在碱(亦即0.5N氢氧化钠)及1N盐酸的存在下，将具有式(III)结构式的化合物转化成一具有下列式(IV)结构式的化合物：
在TBTU、DIPEA及DCM的存在下，将具有式(IV)结构式的化合物与(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a5,5-三甲基六氢-4,6甲醇-1,3,2-苯二酚硼烷-2-基]-1-丁胺((1R)-3-methyl-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a5,5-trimethylhexahydro-4,6methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl]butan-1-amine)或其盐类偶合，无须分离而形成一中间产物(N-[(1S)-2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-甲醇-1,3,2-苯二酚硼烷-2-基]-3-甲基丁基胺基]-2-侧氧-1-(苯甲基)乙基]吡嗪甲酰胺((N-[(1S)-2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-hexahydro-3a,5,5-trimethyl-4,6-methano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl]-3-methylbutylamino]-2-oxo-1-(phenylmethyl)ethyl]pyrazinecarboxamide)；
(1R)-3-甲基-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-3a5，5-三甲基六氢-4，6甲醇-1，3，2-苯二酚硼烷-2-基]-1-丁胺
(N-[(1S)-2-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6甲醇-1，3，2-苯二酚硼烷-2-基]-3-甲基丁基胺基]-2-侧氧-1-(苯甲基)乙基吡嗪甲酰胺
之后，在i-BuB(OH)2、12体积的0.44N至3.1N盐酸(以具有式(IV)结构式的化合物重量计)、甲醇及正庚烷(n-heptane)的存在下，将中间产物转化成具有下列式(V)结构式的化合物：
具有式(III)结构式的化合物的产率为95％，及具有式(III)结构式的化合物的HPLC纯度大于99.7％。具有式(IV)结构式的化合物的产率为90％，及具有式(IV)结构式的化合物的HPLC纯度大于99.5％。所得到的硼替佐米藉由高效能液相层析法(highperformance liquid chromatography，HPLC)具有大于99.6％的纯度，并包含低于0.1％的S，S-异构物及R，R-异构物。特别地，亚硫酰氯与具有式(I)结构式的化合物的摩尔比为1.5至3.0，及碱与具有式(IV)结构式的化合物的摩尔比为1.5至3.0。
实施例2.硼替佐米的结晶型的制备
2.1硼替佐米的结晶型D的制备
硼替佐米的结晶型D是藉由将实施例1所得到的硼替佐米溶于一包含二氯甲烷及甲基叔丁基醚(tert-butyl methyl ether)的溶液中而被制备。
硼替佐米的结晶型D的X-射线粉末绕射图样显示于图1，硼替佐米的结晶型D的红外线吸收光谱显示于图2，及硼替佐米的结晶型D的示差扫描热析(DCS)显示于图3。如图1所示，硼替佐米的结晶型D的特征在于X-射线粉末绕射图样(X-ray powder diffractionpattern)包含2θ°尖峰(peak)为4.4、5.2、6.5、8.8、9.3、10.2、12.0、14.5、18.1、19.8、22.1及24.1±0.2°，其中在4.4及18.1±0.2°之处的尖峰是未分裂的(un-split)，且100％强度尖峰出现于6.5±0.2°之处。如图2所示，硼替佐米的结晶型D的特征在于红外线吸收光谱包含尖峰大约位于3311cm-1、2952cm-1、1682cm-1、1653cm-1及1511cm-1之处。如图3所示，硼替佐米的结晶型D的特征在于藉由示差扫描热析(differential scanning calorimetry,DSC)显示在148±2℃的一熔点(melting point)。在本实施例所制得的硼替佐米的结晶型在封闭状态(sealed state)及0～10℃的温度下被进行稳定性测试历时3.5个月。结果显示，硼替佐米的结晶型D维持在稳定状态而没有改变任何HPLC纯度及结晶型(参见表1)。
表1硼替佐米的结晶型D在0～10℃的稳定性
2.2硼替佐米的结晶型E的制备
硼替佐米的结晶型E是藉由下列步骤而被制备：(a)在30～39℃下将大约1g的由实施例1所得到的硼替佐米溶于一包含100mL二氯甲烷的溶液中；(b)添加125mL的甲基叔丁基醚并冷却至0～10℃；以及(c)分离出呈固态的硼替佐米的结晶型E。
硼替佐米的结晶型E的X-射线粉末绕射图样显示于图4，硼替佐米的结晶型E的红外线吸收光谱显示于图5，及硼替佐米的结晶型E的示差扫描热析(DCS)显示于图6。如图4所示，硼替佐米的结晶型E的特征在于X-射线粉末绕射图样包含2θ°尖峰为6.0、8.5、12.2、18.2、20.2及24.2±0.2°，其中在6.0±0.2°之处的尖峰是未分裂的，且100％强度尖峰出现于6.0±0.2°之处。如图5所示，硼替佐米的结晶型E的特征在于红外线吸收光谱包含尖峰大约位于3337cm-1、2950cm-1、1681cm-1、1649cm-1及1507cm-1之处。如图6所示，硼替佐米的结晶型E的特征在于藉由示差扫描热析(DSC)显示在150±2℃及183±2℃的一熔点。
2.3硼替佐米的结晶型F的制备
硼替佐米的结晶型F是藉由下列步骤而被制备：(a)在30～40℃下将由实施例1所得到的硼替佐米溶于一包含四氢呋喃(tetrahydrofuran)的溶液中；(b)冷却至0至-20℃以沉淀出一固体；以及(c)分离出该固体，该固体为硼替佐米的结晶型F。
硼替佐米的结晶型F的X-射线粉末绕射图样显示于图7，硼替佐米的结晶型F的红外线吸收光谱显示于图8，及硼替佐米的结晶型F的示差扫描热析(DCS)显示于图9。如图7所示，硼替佐米的结晶型F的特征在于X-射线粉末绕射图样包含2θ°尖峰为4.2、5.4、7.1、8.5、9.5、10.8、13.5、18.0、19.0及19.6±0.2°，其中在4.2及5.4±0.2°处的尖峰是未分裂的，且100％强度尖峰出现于5.4±0.2°之处。如图8所示，硼替佐米的结晶型F的特征在于红外线吸收光谱包含尖峰大约位于3267cm-1、2952cm-1、1660cm-1、1511cm-1及1019cm-1之处。如图9所示，硼替佐米的结晶型F的特征在于藉由示差扫描热析(DSC)显示在121±2℃的一熔点。
综上所述，本发明提供一种产业上可利用、经济上可行、商业上可扩展的方法，其可以更安全地操作、花更少时间，并提供产物具有改进的产率及增进的化学纯度。
以上所述仅为举例性，而非为限制性者。任何未脱离本发明的精神与范畴，而对其进行的等效修改或变更，均应包含于后附的申请专利范围中。
Claims (15)
1.一种用于制备硼替佐米(Bortezomib)的方法，包含以下步骤：
(a)在一偶合剂及一碱的存在下，将一具有式(I)结构式的化合物或其盐类
与一具有式(II)结构式的化合物偶合，
以形成一具有式(III)结构式的化合物；
(b)在该碱的存在下，将步骤(a)所得到的该具有式(III)结构式的化合物转变成一具有式(IV)结构式的化合物；
(c)在该偶合剂及该碱的存在下，将步骤(b)所得到的该具有式(IV)结构式的化合物与(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a5,5-三甲基六氢-4,6甲醇-1,3,2-苯二酚硼烷-2-基]-1-丁胺或其盐类偶合，无须分离步骤而形成一中间产物(N-[(1S)-2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-甲醇-1,3,2-苯二酚硼烷-2-基]-3-甲基丁基胺基]-2-侧氧-1-(苯甲基)乙基]吡嗪甲酰胺；以及
(d)将步骤(c)得到的该中间产物与一酸反应，以转变形成一具有式(V)结构式的化合物：
其中，该酸相对于该具有式(IV)结构式的化合物的重量计为0.44N至3.1N，该具有式(V)结构式的化合物为硼替佐米。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述偶合剂是选自于下列所构成的群组：2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲-六氟-磷酸酯、2-(6-氯-1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、N-(3-二甲胺丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱是固态、液态或水溶液形式，且所述碱为N,N-二异丙基乙基胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述酸是选自于有机硼酸及盐酸水溶液所构成的群组。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有式(I)结构式的化合物是在一亚硫酰氯存在下，由L-苯丙氨酸转化而得到，且该亚硫酰氯相对于所述具有式(I)结构式的化合物的摩尔比为1.5至3.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱相对于所述具有式(IV)结构式的化合物的摩尔比为1.5至3.0。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的温度介于-15至10℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有式(V)结构式的化合物藉由一高效能液相层析法，而达到纯度大于99.6％。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有式(V)结构式的化合物包含低于0.1％的S,S-异构物及R,R-异构物。
10.一种用于制备权利要求1所述的方法所得到的硼替佐米的结晶型D的方法，包含将该具有式(V)结构式的化合物溶于一包含二氯甲烷及甲基叔丁基醚的溶液中。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述具有式(V)结构式的化合物的结晶型D的特征在于X-射线粉末绕射图样包含2θ°尖峰为4.4、5.2、6.5、8.8、9.3、10.2、12.0、14.5、18.1、19.8、22.1及24.1±0.2°，其中在4.4及18.1±0.2°之处的尖峰是未分裂的，且100％强度尖峰出现于6.5±0.2°之处，红外线吸收光谱包含尖峰大约位于3311cm-1、2952cm-1、1682cm-1、1653cm-1及1511cm-1之处，及在示差扫描热析-显示在148±2℃的一熔点。
12.一种用于制备权利要求1所述的方法所得到的硼替佐米的结晶型E的方法，包含以下步骤：
(a)将该具有式(V)结构式的化合物在30～39℃下溶解于一包含二氯甲烷的溶液中；
(b)添加甲基叔丁基醚并冷却至0～10℃；以及
(c)分离出该硼替佐米的呈固态结晶型E。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述具有式(V)结构式的化合物的结晶型E的特征在于X-射线粉末绕射图样包含2θ°尖峰为6.0、8.5、12.2、18.2、20.2及24.2±0.2°，在6.0±0.2°之处的尖峰是未分裂的，且100％强度尖峰出现于6.0±0.2°之处，红外线吸收光谱包含尖峰大约位于3337cm-1、2950cm-1、1681cm-1、1649cm-1及1507cm-1之处，及在示差扫描热析显示在150±2℃及183±2℃的一熔点。
14.一种用于制备权利要求1所述的方法所得到的硼替佐米的结晶型的方法，包含以下步骤：
(a)将该具有式(V)结构式的化合物在30～40℃下溶解于一包含四氢呋喃(tetrahydrofuran)的溶液中；
(b)冷却至0至-20℃以沉淀出一固体；以及
(c)分离出该固体，该固体为该具有式(V)结构式的化合物的结晶型。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述硼替佐米的结晶型是硼替佐米的结晶型F，其特征在于X-射线粉末绕射图样包含2θ°尖峰为4.2、5.4、7.1、8.5、9.5、10.8、13.5、18.0、19.0及19.6±0.2°，在4.2及5.4±0.2°之处的尖峰是未分裂的，且100％强度尖峰出现于5.4±0.2°之处，红外线吸收光谱包含尖峰大约位于3267cm-1、2952cm-1、1660cm-1、1511cm-1及1019cm-1之处，及在示差扫描热析显示在121±2℃的一熔点。
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