JP2023519169A - 一般的な中間体を介したドラスタチンおよびオーリスタチン類似体の効率的な調製 - Google Patents
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Abstract
ドラスタチン、オーリスタチンまたは関連化合物を製造する方法であって、式IJPEG2023519169000081.jpg38137で示されるユニバーサルなドラスタチンコアを提供する工程、C末端カルボン酸基をアミン(A)と反応させてアミド結合を形成する工程およびN末端アミンをカルボン酸(CA)と反応させてアミド結合を形成する工程を含み、ここで、これらの工程はいずれかの順序で行われる、方法。また、ドラスタチン、オーリスタチンおよび関連化合物の調製に使用するためのユニバーサルなドラスタチンコアの単離された塩が提供される。また、高純度のドラスタチンコアおよび高純度のドラスタチンおよびオーリスタチン化合物の調製に有用ないくつかの中間体およびプロセス工程が提供される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年3月9日出願の米国仮特許出願62/987,150の優先権を主張し、この全内容は引用により本明細書に包含される。
本出願は、2020年3月9日出願の米国仮特許出願62/987,150の優先権を主張し、この全内容は引用により本明細書に包含される。
ドラスタチンおよび関連するオーリスタチンは、特に癌細胞に直接送達するために抗体とカプリングさせた場合、重要な抗新生物質として認識されている化合物群である。多くの複雑な天然物および誘導体と同様に、これらの分子の合成は、一般的に、多数の化学的工程を必要とし、極度に集約的である。今日、科学者はそれぞれの合成法を新たに開発しなければならず、さらに、ドラスタチンやオーリスタチンを含有する結合(コンジュゲート体)ペイロードのcGMPレベルでの製造を可能にするためにさらなる開発が必要である。
これらの臨床的に重要な化合物を生産するための、新しいドラスタチン、オーリスタチンおよび関連化合物の開発を可能にするための、新しいより効率的な合成方法が必要とされている。
本明細書では、ドラスタチン、オーリスタチンまたは関連する化合物を製造する方法であって、式I
［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され;R11およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキルから選択され;R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルであり;R9は、Hまたは酸保護基であり、そして、R10は、Hまたはアミノ保護基である］
で示される化合物で出発すること、C末端カルボン酸基をアミン(A)と反応させてアミド結合を形成すること、およびN末端アミンをカルボン酸(CA)と反応させてアミド結合を形成することによる、方法が提供される。この反応工程は、すなわち、C末端カルボン酸のアミン(A)との反応、またはN末端アミンのカルボン酸(CA)との反応は、いずれかの順序で行われてもよい。
で示される化合物で出発すること、C末端カルボン酸基をアミン(A)と反応させてアミド結合を形成すること、およびN末端アミンをカルボン酸(CA)と反応させてアミド結合を形成することによる、方法が提供される。この反応工程は、すなわち、C末端カルボン酸のアミン(A)との反応、またはN末端アミンのカルボン酸(CA)との反応は、いずれかの順序で行われてもよい。
アミン(A)は、アルキルアミン、アルカノールアミン、アリールアルカノールアミン、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチドおよびペプチド誘導体から選択され得る。様々な実施態様において、アミン(A)は、一つまたはそれ以上の置換基を含み得る。いくつかの実施態様において、アミン(A)は保護基を含む。
カルボン酸(CA)は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチドおよびペプチド誘導体から選択され得る。いくつかの実施態様において、カルボン酸(CA)は、一つまたはそれ以上の置換基を含む。いくつかの実施態様において、カルボン酸(CA)は保護基を含み得る。
好ましい実施態様において、式Iで示される化合物のR基は、式IA:
で示される化合物を与えるように選択される。
また、式II：
［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され、R11およびR12は、独立して、HおよびC1-C6アルキルから選択され、R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルであり、R10は、Hまたはアミノ保護基であり;そして、Y+は、対イオンである］で示される単離された塩が提供される。
また、式III:
［式中、R1、R2、R3、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され、R11およびR12は、独立して、HおよびC1-C6アルキルから選択され、R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルであり、そして、Z-は、対イオンである］
で示される化合物が提供される。
で示される化合物が提供される。
また、高純度のドラスタチンコアおよび高純度のドラスタチンおよびオーリスタチン化合物の調製に有用な追加の中間体化合物およびプロセス工程が提供される。
オーリスタチンおよびドラスタチンを調製する従来の方法の欠陥を克服するために、本発明者らは、多数のドラスタチン、オーリスタチンおよび関連化合物に効率的に変換され得る高度な中間体を同定し、合成した。このユニバーサルなドラスタチンコアの同定および合成を通じて、本発明者らは、図3に示すような既存のドラスタチンおよびオーリスタチンの高効率合成を提供するために仕立てることができる新しいプラットフォームを開発することができるようになった。さらに、このプラットフォームは、新規なドラスタチン、オーリスタチンおよび関連化合物を開発するのに使用し得る。
本明細書では、式I:
で示されるユニバーサルなドラスタチンコアを用いてドラスタチン、オーリスタチンまたは関連化合物を製造するための簡略化された方法が提供される。
本明細書で提供される該方法によれば、C末端カルボン酸はアミン(A)と反応されてアミド結合を形成し、N末端アミンはカルボン酸(CA)と反応されてアミド結合を形成し、ドラスタチン、オーリスタチン、または次に一つまたはそれ以上のスペーサー、リンカーおよび結合基の付加によるようなさらに修飾され得るさらなるドラスタチンまたはオーリスタチン中間体化合物を得る。これらの工程は、いずれかの順序で行うことができ、すなわち、いくつかの実施態様において、まずC末端カルボン酸がアミン(A)と反応され、次にN末端アミンがカルボン酸(CA)と反応される。他の実施態様において、まずN末端アミンがカルボン酸(CA)と反応され、次にC末端カルボン酸がアミン(A)と反応されてドラスタチン、オーリスタチンまたは目的のさらなるドラスタチンまたはオーリスタチン中間体を形成する。
本明細書で提供される該方法によれば、C末端カルボン酸はアミン(A)と反応されてアミド結合を形成し、N末端アミンはカルボン酸(CA)と反応されてアミド結合を形成し、ドラスタチン、オーリスタチン、または次に一つまたはそれ以上のスペーサー、リンカーおよび結合基の付加によるようなさらに修飾され得るさらなるドラスタチンまたはオーリスタチン中間体化合物を得る。これらの工程は、いずれかの順序で行うことができ、すなわち、いくつかの実施態様において、まずC末端カルボン酸がアミン(A)と反応され、次にN末端アミンがカルボン酸(CA)と反応される。他の実施態様において、まずN末端アミンがカルボン酸(CA)と反応され、次にC末端カルボン酸がアミン(A)と反応されてドラスタチン、オーリスタチンまたは目的のさらなるドラスタチンまたはオーリスタチン中間体を形成する。
適当な酸およびアミン保護基は、その後の工程で反応される末端を保護するのに使用され得る。N末端アミン上に保護基がある実施態様において、保護基は、カルボン酸（CA）と反応させる前に、従来の方法によって除去することができる。保護基が含まれない場合、任意の脱保護工程は必要ない。同様に、C末端カルボン酸上に保護基がある実施態様において、保護基は、アミン（A）と反応させる前に、従来の方法によって除去することができる。保護基が含まれない場合、任意の脱保護工程は必要ない。
C末端カルボン酸をアミン(A)と反応させるとき、およびN末端アミンをカルボン酸(CA)と反応させるときに、適当なカップリング剤が使用され得る。本明細書に提供される方法で使用される適当なカップリング剤には、カルボニルジイミダゾール（CDI）、プロピルホスホン酸無水物(propylphosphonic anhydride、T3P)溶液およびHATUが含まれるが、これらに限定されない。他の適切なカップリング剤は、当業者に知られている。いくつかの実施態様において、カップリング添加剤が使用される。カップリング添加剤は、副反応を抑制し、ラセミ化を低減するためにカップリング反応に使用される。本明細書に記載の反応に有用なカップリング添加剤には、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシミド(HONB)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6-Cl-HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HODhbt)、そのアザ誘導体(HODhat)、および2-ピリジノール1-オキシド(HOPO)が含まれる。さらに、N末端アミンをカルボン酸(CA)と反応させる場合、カルボン酸は、予備形成された活性化エステルの形態であってもよい。一般的な予備形成された活性化エステルには、N-ヒドロキシスクシンイミド（NHS-エステル）、4-ニトロフェノール（PNP-エステル）、テトラ/ペンタフルオロフェノール（TFP/PFP-エステル）およびN-カルボシアンヒドリド（NCA's）が含まれる。他の適当な予備形成された活性化エステルは、当業者に知られている。
式I
で示されるユニバーサルなドラスタチンコアに関して、
R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され;R11およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキルから選択され;R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルであり;R9は、Hまたは酸保護基であり、そして、R10は、Hまたはアミノ保護基である。
R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され;R11およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキルから選択され;R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルであり;R9は、Hまたは酸保護基であり、そして、R10は、Hまたはアミノ保護基である。
アミン(A)は、アルキルアミン、アルカノールアミン、アリールアルカノールアミン、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチドおよびペプチド誘導体から選択され得る。アミン(A)がペプチドまたはペプチド誘導体である場合、好ましくは2～6アミノ酸残基長である。様々な実施態様において、アミン(A)は一つまたはそれ以上の置換基を含み得て、適当な置換基には、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、アミノ、チオール、C1-C6アルキルチオおよびハロが含まれる。いくつかの実施態様において、アミン(A)は保護基を含む。適当なアミン保護基には、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、9-フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc)、ベンゾイルオキシカルボニル基(Cbz、Z)およびアリルオキシカルボニル(Alloc)が含まれるが、これらに限定されない。適当なカルボキシル保護基には、単純なエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルおよびベンジルエステル、ならびに、例えば、トリチル、2,4-ジメトキシルベニル(Dmb)および9-フルオレニルメチル(Fm)と形成されるエステルが含まれるが、これらに限定されない。他の適当な保護基は当業者に知られている。いくつかの実施態様において、アミン(A)は、一つまたはそれ以上のスペーサー、リンカーおよび結合基を含み得る。
様々な実施態様において、アミン(A)は、フェニルアラニン、フェニルアラニン誘導体、置換フェニルアラニン、置換フェニルアラニン誘導体、トリプトファン、トリプトファン誘導体、置換トリプトファン、置換トリプトファン誘導体、フェニルプロパノールアミン、保護化フェニルプロパノールアミン、置換フェニルプロパノールアミン、保護化置換フェニルプロパノールアミン、ドラフェニンおよび保護化ドラフェニン、置換ドラフェニン、保護化置換ドラフェニン、ドラフェニン誘導体、保護化ドラフェニン誘導体、置換ドラフェニン誘導体、保護化ドラフェニン誘導体から選択される。
カルボン酸(CA)は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチドおよびペプチド誘導体から選択され得る。カルボン酸(CA)はペプチドまたはペプチド誘導体である場合、好ましくは2～6アミノ酸残基長である。いくつかの実施態様において、カルボン酸(CA)は、一つまたはそれ以上の置換基を含み、適当な置換基には、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、アミノ、チオール、C1-C6アルキルチオおよびハロが含まれる。いくつかの実施態様において、カルボン酸は、保護基を有し得る。適当なカルボキシル保護基には、単純なエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルおよびベンジルエステル、ならびに、例えば、トリチル、2,4-ジメトキシルベニル(Dmb)および9-フルオレニルメチル(Fm)と形成されるエステルが含まれるが、これらに限定されない。適当なアミン保護基には、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、9-フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc)、ベンゾイルオキシカルボニル基(Cbz、Z)およびアリルオキシカルボニル(Alloc)が含まれるが、これらに限定されない。他の適当な保護基は当業者に知られている。いくつかの実施態様において、カルボン酸(CA)は、一つまたはそれ以上のスペーサー、リンカーおよび結合基を含み得る。
様々な実施態様において、カルボン酸(CA)は、バリン、保護化バリン、置換バリン、保護化置換バリン、バリン誘導体、保護化バリン誘導体、置換バリン誘導体、保護化置換バリン誘導体、アラニン、保護化アラニン、置換アラニン、保護化置換アラニン、アラニン誘導体、保護化アラニン誘導体、置換アラニン誘導体および保護化置換アラニン誘導体から選択される。
いくつかの好ましい実施態様において、式Iで示される化合物は、
である（R基は、上記に定義されている通りである）。
いくつかの好ましい実施態様において、式Iで示される化合物中のR基は、式IA:
で示される化合物を与えるように選択される。
また、式II:
［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され、R11およびR12は、独立して、HおよびC1-C6アルキルから選択され、R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルであり、R10は、Hまたはアミノ保護基であり;そして、Y+は、対イオンである］で示される単離された塩が提供される。
式IIで示される単離された塩のいくつかの実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびイソ－ブチルから選択され;R6およびR7は、それぞれ独立して、Hまたはメチルであり、R10は、Hまたはtert-ブトキシカルボニル(Boc)であり、そして、Y+は、式N+HR13R14R15R13［式中、R13は、場合により置換されていてよいC1-C8アルキルおよび場合により置換されていてよいC3-C8シクロアルキルから選択され;R14およびR15は、独立して、H、場合により置換されていてよいC1-C8アルキルおよび場合により置換されていてよいC3-C8シクロアルキルから選択され;ここで、任意の各置換基は、それが存在する場合、アルキルおよびアリールから選択される］で示されるアンモニウムイオンである。
Y+が、ジエチルアンモニウムイオン、ジブチルアンモニウムイオン、ジシクロヘキシルアンモニウムイオン、メチルシクロヘキシルアンモニウムイオンおよびメチルベンジルアンモニウムイオンからなる群から選択される請求項10または11のいずれかに記載の単離された塩。
いくつかの実施態様において、式IIで示される単離された塩は、構造：
［式中、R基は上記に定義されている通りである］を有する。
好ましい実施態様において、式IIで示される単離された塩は、構造：
を有する。
また、本明細書に記載のユニバーサルなドラスタチンコアの調製ならびにドラスタチン、オーリスタチンおよび関連化合物を調製する代替の方法の両方に有用なさらなる化合物が提供される。これらの化合物は、本明細書に記載のユニバーサルなドラスタチンコアの調製における中間体である。これらの中間体の使用により、高純度のドラスタチンコアならびに高純度のドラスタチンおよびオーリスタチン化合物が得られる。また、高純度の化合物の生産におけるこれらの化合物の有用性は、ユニバーサルなドラスタチンコアの合成を越えて拡張し、他の経路を介して高純度のドラスタチンおよびオーリスタチン化合物を生産する方法にも適していることが見出された。
本明細書では、式III:
［式中、R1、R2、R3、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され、R11およびR12は、独立して、HおよびC1-C6アルキルから選択され、R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルから選択され、そして、Z-は、対イオンである］で示される化合物が提供される。いくつかの実施態様において、式IIIで示される化合物は溶液である。他の実施態様において、式IIIで示される化合物は単離され得る。塩の形は、大規模な単離および精製を容易にする。結晶化により、カラムクロマトグラフィーの能力を越える不純物パージが可能になる。塩は高純度の実験台で安定な固体であるが、遊離塩基は油である。この塩を使用すると、カラムクロマトグラフィーを必要とする方法と比較して、有意に大規模な生産が可能になる。
式IIIのいくつかの実施態様において、R1、R2、R3、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルから選択され;R6およびR7は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ－ブチルおよびtert-ブチルから選択され;そして、Z-は、ハライド、スルフェート、水素スルフェート(hydrogen sulfate、硫酸水素塩)、ホスフェート、水素ホスフェート(hydrogen phosphate、リン酸水素塩)、二水素ホスフェート(dihydrogen phosphate、リン酸二水素塩)、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、エチルスルホネート、ニトレート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、オキサレートおよびシトレートから選択される。
いくつかの実施態様において、式IIIで示される化合物は、
［式中、R基およびZ- は上記に定義されている通りである］である。
好ましい実施態様において、式IIIで示される化合物は、
である。
また、アミノ酸を、式III
［式中、R1、R2、R3、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され;R11およびR12は、独立して、HおよびC1-C6アルキルから選択され;R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルから選択され、そして、Z-は、対イオンである］で示される化合物へカップリングさせる方法であって、まず式IIIで示される化合物を水性塩基と接触させて対イオンを除去し、次いで式IIIで示される化合物をN-保護化アミノ酸N-カルボキシ無水物と接触させて式IV:
［式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8は、上記に定義されている通りであり；R16は、アミノ酸側鎖であり、そして、R17は、保護基である］で示される化合物を得ること、による方法が提供される。様々な実施態様において、水性塩基は、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、Na2HPO4およびNa3PO4から選択される。Boc-NCAカップリングは、操作上便利であり、式IVで示される化合物の単離を容易にし、反応は完了し、副生成物は水性後処理によって容易にパージされる。Boc-NCAの使用では、HATU介在カップリングの5～10％と比較して、0.5％未満のエピマー化が観察される。HATUはエピマー化を最小限に抑えるための好ましいカップリング剤であるため、これは特に注目すべきである。ジアステレオマー不純物は除去が難しいため、これは特に重要である。
この方法のいくつかの実施態様において、出発の化合物III、および最終化合物であるIVにおいて、R1、R2、R3、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ－ブチルおよびtert-ブチルから選択され;R6およびR7は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ－ブチルおよびtert-ブチルから選択され、Z-は、ハライド、スルフェート、水素スルフェート、ホスフェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、エチルスルホネート、ニトレート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、オキサレートおよびシトレートから選択され、N-保護化アミノ酸N-カルボキシ無水物は、Boc-保護化アミノ酸N-カルボキシ無水物であり、水性塩基は、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、Na2HPO4およびNa3PO4から選択され、好ましくはNa2CO3である。
さらに他の実施態様において、式IIIで示される化合物は、
であり、水性塩基は、Na2CO3であり、N-保護化アミノ酸N-カルボキシ無水物は、Boc-Val-NCAであり、そして、式IVで示される化合物は、
である。
また、カラムクロマトグラフィーを使用せずに式Vで示される結晶化合物を調製する方法であって、式V
［式中、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され;R11およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキルから選択され、そして、R6は、HおよびC1-C4アルキルから選択される］示されるヒドロキシ酸の粗製物を提供する工程;ヒドロキシ酸の粗製物を可溶性溶媒に溶解する工程、不溶性溶媒を添加する工程、結晶化を開始させる工程、および結晶化させて精製された式Vで示されるヒドロキシ酸の収得を完了させる工程、を含む方法が提供される。「可溶性溶媒」は、ヒドロキシ酸が溶解する溶媒であり；いくつかの実施態様において、可溶性溶媒は、ヒドロキシ酸を溶解させるときに加熱される。「不溶性溶媒」とは、ヒドロキシ酸に溶解しない溶媒である。好ましい実施態様において、可溶性溶媒はtert-ブチルメチルエーテル(MTBE)であり、不溶性溶媒はヘプタンである。いくつかの実施態様において、結晶化は、ヒドロキシ酸を播種することによって開始される。他の実施態様において、結晶化は熱サイクリングによって開始される。さらに他の実施態様において、結晶化は、播種および熱サイクリングの組み合わせによって開始され得る。得られた精製されたヒドロキシ酸は結晶性固体として単離することができ、追加の精製なしですぐに使用でき、つまり、このプロセスを使用する場合、カラムクロマトグラフィーは必要ない。有利なことに、結晶化によりジアステレオ選択性の完全な制御が可能になり、下流の材料の品質および純度が改善する。
いくつかの実施態様において、式Vで示されるヒドロキシ酸は、
［式中、R2、R3およびR5は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ－ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され;R6は、Hおよびメチルからなる群から選択される］である。好ましい実施態様において、可溶性溶媒は熱MTBEであり、不溶性溶媒はヘプタンである。様々な実施態様において、結晶化は、播種によって、熱サイクリングによってまたは播種および熱サイクリングの組み合わせによって開始され得る。
好ましい実施態様において、式Vで示されるヒドロキシ酸は、
である。
いくつかの実施態様において、前記の方法は、精製された式Vで示されるヒドロキシ酸を単離する工程をさらに含む。得られた精製された式Vで示されるヒドロキシ酸は、結晶固体である。
いくつかの実施態様において、いくつかの実施形態において、本方法は、任意の工程においてカラムクロマトグラフィーを必要としない、式Vで示されるヒドロキシ酸の合成を含む。例示的な実施態様において、上記に示されるIle-ヒドロキシ酸は、N-Bocイソロイシンで出発して合成される。この方法は、N-Boc-イソロイシンをマロン酸モノエチルと縮合させてIle-ケト-エステルを与え、Ile-ケト-エステルを還元してイレ-ヒドロキシ-エステルを与え、Ile-ヒドロキシ-エステルをけん化してIle-ヒドロキシ-酸を形成することを含む。次に、得られたIle-ヒドロキシ-酸の粗製物は、Ile-ヒドロキシ酸を可溶性溶媒に溶解し、不溶性溶媒を添加し、ヒドロキシ酸を播種して結晶化を開始させ、結晶化を完了させることによって精製し、精製Ile-ヒドロキシ-酸を得る。精製されたIle-ヒドロキシ酸は、任意に濾過し、乾燥させて、結晶性固体を得る。
有利には、この方法は、カラムクロマトグラフィーを必要とせずに、高いジアステレオ選択性で、式Vで示される化合物を調製する高度にスケーラブルな方法を提供する。結晶化工程により、カラムクロマトグラフィーの必要性を排除し、その後の使用のために保存できる結晶形態で材料を与える。
また、式VI:
［式中、R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され;R11およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキルから選択され、R6は、HおよびC1-C4アルキルから選択され;R13は、場合により置換されていてよいC1-C8アルキルおよび場合により置換されていてよいC3-C8シクロアルキルから選択され;R14およびR15は、独立して、H、場合により置換されていてよいC1-C8アルキルおよび場合により置換されていてよいC3-C8シクロアルキルから選択され;ここで、各任意の置換基は、それが存在する場合、アルキルおよびアリールから選択される］で示される化合物が提供される。結晶化により、カラムクロマトグラフィーの能力を越える不純物パージが可能になる。塩は高純度の実験台で安定な固体であるが、遊離酸は油である。
いくつかの実施態様において、式VIで示される化合物は、
［式中、R2、R3およびR5は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ－ブチルおよびtert-ブチルから選択され、R6は、Hおよびメチルから選択され;そして、NHR13R14R15は、ジエチルアンモニウムイオン、ジブチルアンモニウムイオン、ジシクロヘキシルアンモニウムイオン、メチルシクロヘキシルアンモニウムイオンおよびメチルベンジルアンモニウムイオンから選択される］である。
さらに他の実施態様において、式VIで示される化合物は、
である。
有利には、式VIで示される化合物は、固体として単離され得る。いくつかの実施態様において、式VIで示される化合物は、結晶固体である。
さらに、式VII
［式中、R1およびR8は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロから選択され;R11およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキルから選択され;R7は、HまたはC1-C4アルキルから選択され;そして、X-は、ハライド、スルフェート、水素スルフェート、ホスフェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、エチルスルホネート、ニトレート、ホルメート、アセテート、オキサレートおよびシトレートから選択される］で示される化合物が提供される。塩の形成は、この材料が遊離塩基として不安定であるため有利である。塩の物理的特性は、対イオンに依存する。いくつかの塩形態において、材料は結晶化させると不純物を効率的に除去することができる高純度の実験台で安定な固体である。また、粘性の高いオイルを生成する他の塩形態もある。
いくつかの実施態様において、式VIIで示される化合物は、
［式中、R1およびR8は、独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルから選択され、R7は、Hおよびメチルから選択され;そして、X-は、ハライド、好ましくはクロライドである］である。
さらに他の実施態様において、式VIIは、
であり、これは、結晶化すると不純物を効率的にパージする高純度の実験台で安定な固体である。
有利には、式VIIで示される化合物は、固体として単離され得る。いくつかの実施態様において、式VIIで示される化合物は結晶固体である。
また、式VIII:
で示される化合物が提供される。
この化合物は、有利には、他のオーリスタチンおよびドラスタチンと同様に、vcMMAEの簡便な調製に使用することができる。
また、目的のある特定のオーリスタチンを調製する方法が提供される。。
また、式IA:
で示される化合物からモノメチルオーリスタチンEを調製する方法であって、カップリング剤の存在下でコア化合物をノルエフェドリンと接触させてコア化合物-ノルエフェドリン中間体を形成し、コア化合物-ノルエフェドリン中間体を脱保護して脱保護化コア化合物-ノルエフェドリン中間体を形成し、カップリング剤の存在下で脱保護化コア化合物-ノルエフェドリン中間体をN-Boc-N-Me-Val-OHと接触させてN-Boc-MMAEを形成し、N-Boc-MMAEを脱保護してMMAEを得る、ことによる方法が提供される。
次に、MMAEを使用してvcMMAEを調製することができる。例えば、MMAEは、カップリング添加剤の存在下でmc-Val-Cit-PABC-PNPと接触させる。この反応を完了まで進行させ、生成物をrp-HPLCによって精製する。
さらに、式IA:
で示されるコア化合物からvc-MMAEを調製する方法であって、カップリング剤の存在下でコア化合物をノルエフェドリンと接触させてコア化合物-ノルエフェドリン中間体を形成し、コア化合物-ノルエフェドリン中間体を脱保護して脱保護化コア化合物-ノルエフェドリン中間体を形成し、カップリング剤の存在下で脱保護化コア化合物-ノルエフェドリン中間体をmc-Val-Cit-PAB-N-Me-Val-OHと接触させてvcMMAEを得る、ことによる方法が提供される。
また、式IA:
で示されるコア化合物からモノメチルオーリスタチンFを調製する方法であって、カップリング剤の存在下でコア化合物をL-フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロライドと接触させてN-Boc-Val-Dil-Dap-Phe-OMeを形成し、N-Boc-Val-Dil-Dap-Phe-OMeを脱保護してVal-Dil-Dap-Phe-OMeを収得し、カップリング剤の存在下でVal-Dil-Dap-Phe-OMeをN-Boc-Me-Val-OHと接触させてN-Boc-N-Me-Val-Val-Dil-Dap-Phe-OMeを形成し、N-Boc-N-Me-Val-Val-Dil-Dap-Phe-OMeを脱保護してMMAFを収得する、ことによる方法が提供される。
他のオーリスタチン、ドラスタチンおよび関連化合物も、本明細書に記載の方法に類似する方法を用いて製造することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝状の飽和炭化水素を意味する。代表的なアルキル基には、-メチル、-エチル、-n-プロピル,-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されなく;例示的な分枝状のアルキルには、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチルおよび2-メチルブチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、利用可能な任意の位置に結合されて安定な化合物を生成することができる。アルキルという用語は、完全に置換されている炭素を包含することも意味する。
用語「アミノ」とは、-NH2、ならびに水素原子の一つが非水素置換基で置換されている「二置換アミノ」；および水素原子の両方が非水素置換基で置換されている「三置換アミノ」を意味し、これらは同一でも異なってもよい。
用語「アミン(A)」とは、具体的には、本明細書に記載のユニバーサルなドラスタチンコアのC末端カルボン酸と反応するアミン含有化合物を意味する。アミン(A)は、アルキルアミン、アルカノールアミン、アリールアルカノールアミン、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびペプチドから選択され得る。様々な実施態様において、アミン(A)は、一つまたはそれ以上の置換基を含み得て、適当な置換基には、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、アミノ、チオール、C1-C6アルキルチオおよびハロが含まれる。いくつかの実施態様において、アミン(A)は保護基を含む。保護基は、アミン保護基、カルボキシル保護基、または側鎖または他の保護可能な位置の保護基であり得る。適当なアミン保護基には、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、9-フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc)、ベンゾイルオキシカルボニル基(Cbz、Z)およびアリルオキシカルボニル(Alloc)が含まれるが、これらに限定されない。適当なカルボキシル保護基には、単純なエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルおよびベンジルエステル、ならびに、例えば、トリチル、2,4-ジメトキシルベニル(Dmb)および9-フルオレニルメチル(Fm)と形成されるエステルが含まれるが、これらに限定されない。他の適当な保護基は当業者に知られている。いくつかの実施態様において、アミン(A)は、フェニルアラニン、フェニルアラニン誘導体、置換フェニルアラニン、置換フェニルアラニン誘導体、トリプトファン、トリプトファン誘導体、置換トリプトファン、置換トリプトファン誘導体、フェニルプロパノールアミン、保護化フェニルプロパノールアミン、置換フェニルプロパノールアミン、保護化置換フェニルプロパノールアミン、ドラフェニンおよび保護化ドラフェニン、置換ドラフェニン、保護化置換ドラフェニン、ドラフェニン誘導体、保護化ドラフェニン誘導体、置換ドラフェニン誘導体、保護化ドラフェニン誘導体から選択される。さらに他の実施態様において、アミンは、好ましくは2～6個のアミノ酸残基を有するペプチドであり得て、アミノ酸残基は、天然に存在するアミノ酸、非標準アミノ酸、置換アミノ酸およびアミノ酸誘導体の組み合わせを含み得て、保護基を含み得る。
用語「アミノ酸」とは、天然に存在するアミノ酸、すなわち標準アミノ酸および非標準アミノ酸の両方、ならびに化学的に合成されるアミノ酸を意味し、L-およびD-異性体の両方含む。置換アミノ酸は、一般的に側鎖に一つまたはそれ以上の置換基を含むアミノ酸のことである。アミノ酸誘導体は、α-アミノ基またはアシル基が化学的に修飾されているアミノ酸のことである。このような修飾には、例えば、保護基、スペーサー、リンカー、またはアミノ酸のさらなる修飾に有用な他の官能基の付加が含まれ得る。保護化アミノ酸は、α-アミノ基、アシル基、またはα-アミノ基とアシル基の両方に保護基を有するアミノ酸誘導体である。適当なアミン保護基には、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、9-フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc)、ベンゾイルオキシカルボニル基(Cbz、Z)およびアリルオキシカルボニル(Alloc)が含まれるが、これらに限定されない。適当なカルボキシル保護基には、単純なエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルおよびベンジルエステル、ならびに、例えば、トリチル、2,4-ジメトキシルベニル(Dmb)、および9-フルオレニルメチル(Fm)と形成されるエステルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アリール」とは、炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルがあるが、これらに限定されない。様々な実施態様において、カルボン酸(CA)は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチドおよびペプチド誘導体から選択される。
本明細書で使用される用語「カルボン酸(CA)」とは、特に、本明細書に記載の方法においてユニバーサルなドラスタチンコアのN-末端と反応するカルボン酸含有化合物を意味する。カルボン酸(CA)は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチドおよびペプチド誘導体から選択され得る。カルボン酸(CA)は、ペプチドまたはペプチド誘導体である場合、好ましくは2～6アミノ酸残基長である。いくつかの実施態様において、カルボン酸(CA)は、一つまたはそれ以上の置換基を含み、適当な置換基には、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、アミノ、チオール、C1-C6アルキルチオおよびハロが含まれる。いくつかの実施態様において、カルボン酸(CA)は保護基を含み得る。保護基は、カルボキシル保護基、アミン保護基、または側鎖もしくは他の保護可能な位置の保護基であり得る。適当なカルボキシル保護基には、単純なエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルおよびベンジルエステル、ならびに、例えば、トリチル、2,4-ジメトキシルベニル(Dmb)および9-フルオレニルメチル(Fm)と形成されるエステルが含まれるが、これらに限定されない。適当なアミン保護基には、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、9-フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc)、ベンゾイルオキシカルボニル基(Cbz、Z)およびアリルオキシカルボニル(Alloc)が含まれるが、これらに限定されない。他の適当な保護基は当業者に知られている。いくつかの実施態様において、カルボン酸(CA)は、一つまたはそれ以上のスペーサー、リンカーおよび結合基を含み得る。
用語「カップリング剤」とは、カルボン酸のカルボキシル部分を活性化してアミノ酸のα-アミノ基などのアミノ基、またはユニバーサルなドラスタチンコアのN-末端アミンとの反応を促進するのに使用されるペプチドカップリング剤を意味する。本明細書で提供される方法に使用される適当なカップリング剤には、カルボニルジイミダゾール(CDI)、プロピルホスホン無水物(T3P)溶液およびHATUが含まれるが、これらに限定されない。他の適当なカップリング剤は当業者に知られている。カップリング剤は一般的に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)およびN-メチルモルホリン(NMM)などの塩基の存在下で使用される。
用語「カップリング添加剤」とは、ペプチド結合の形成を促進することに加えて、また副反応を抑制し、ラセミ化を低減するペプチドカップリング剤を意味する。本明細書に記載の反応に有用なカップリング添加剤には、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシミド(HONB)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6-Cl-HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、3-ヒドロキシ-4－オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HODhbt)、そのアザ誘導体(HODhat)、および2-ピリジノール1-オキシド(HOPO)が含まれる。カップリング添加剤は一般的に、2,6-ルチジン、DIPEAおよびNMMなどの塩基の存在下で使用される。
用語「ハロ」とは、周期表のVIIaの元素、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。用語「ハライド」とは、ハロゲンのイオンを意味する。
用語「ヘテロ環式」とは、環内に少なくとも一つの非炭素原子を含む任意のアルキルまたはアリール環、すなわち、それぞれヘテロアルキルおよびヘテロアリールを意味する。例示的な非炭素原子には、酸素、窒素および硫黄が含まれるが、これらに限定されなく；ヘテロ環式環は、環内に二つまたはそれ以上の非炭素原子を含み得て；このような場合、二つまたはそれ以上の非炭素原子は同じでも異なってもよい。
用語「リンカー」とは、一端が抗体または低分子標的基に、他端がドラスタチンまたはオーリスタチンなどの細胞毒性物質に結合するように修飾されている化学的実体を意味する。従来のリンカーには、切断可能なリンカーおよび切断不可能なリンカーがある。リンカーは、抗体、抗体断片または他の標的実体に結合するための結合基、および、例えば、切断可能な部位での相互作用を可能にするスペーサーを含み得る。
本明細書で使用される用語「ペプチド」とは、標準、非標準、および化学的に合成されるアミノ酸を含み、L-およびD-異性体について含む、アミド結合で結合している二つまたはそれ以上のアミノ酸、置換アミノ酸、アミノ酸誘導体または置換アミノ酸誘導体である。ペプチドは、N-末端またはC-末端に保護基を含んでいてもよい。適当なアミン保護基には、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、9-フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc)、ベンゾイルオキシカルボニル基(Cbz、Z)およびアリルオキシカルボニル(Alloc)が含まれるが、これらに限定されない。適当なカルボキシル保護基には、単純なエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルおよびベンジルエステル、ならびに、例えば、トリチル、2,4-ジメトキシルベニル(Dmb)および9-フルオレニルメチル(Fm)と形成されるエステルが含まれるが、これらに限定されない。ペプチド、置換ペプチド、ペプチド誘導体または置換ペプチド誘導体は、アミン(A)またはカルボン酸(CA)に使用される場合、好ましくは2～6アミノ酸残基長である。
用語「置換基」とは、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミンなど、水素原子を置き換える任意の基を意味する。置換基には、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、エーテル、アミン、アミド、チオール、スルフィド、ジスルフィド、ハロおよび保護基などの基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の方法で使用されるアミン(A)およびカルボン酸(CA)に適当な置換基には、C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、など、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、など、アミノ、チオール、C1-C6アルキルチオ、およびハロが含まれる。
実施例. 以下の実施例は、ユニバーサルなドラスタチンコアおよび有用な中間体の合成を例示するものである。
実施例1. N-Boc-ドライソロイインメチルベンジルアミン塩の調製。
THF(5vol.)中のN-Boc-イソロイシン(100g、1当量)の冷却溶液(7℃)にCDI(1当量)を滴下で投入した。反応物を20℃に温め、4時間撹拌し、次に、0℃に冷却した。THF(15vol.)中のカリウムモノ-エチルマロネート(2.2当量)の懸濁液に7℃で無水MgCl2(2.75当量)を滴下で投入し、次に、20℃に温め、1時間攪拌した。この懸濁液を0℃に冷却し、Et3N(3.15当量)を投入し、0℃で2時間攪拌した。0℃のイミダゾリド溶液を、温度≦3℃を維持しながら、マロネート懸濁液にゆっくりと投入した。懸濁液を一緒にし、20℃に温め、18～72時間攪拌した。内部温度を≦23℃に維持しながら、反応を10％(w/w)水性クエン酸(20vol.)でクエンチし、次二、減圧下で濃縮した。酸性水相をMTBE(3x5vol.)で抽出した。有機抽出物を一緒にシ、20％(w/w)水性Na2CO3(2x5vol.)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらし精製することなく所望のIle-ケト-エステルを得た(95％収率)。
MeOH(5vol.)を≦-40℃に冷却し、KBH4(2.0当量)を投入し、-40℃で30分間攪拌した。MeOH(5vol.)中のIle-ケト-エステル（130g、1当量）の溶液を、内部温度≦-40℃を維持しながら、KBH4スラリーにゆっくりと投入した。反応物を-40℃で5時間攪拌した。内部温度≦8℃で10％（w/w）水性クエン酸（20vol.）の撹拌溶液に投入することによって反応をクエンチし、得られたpHは3～5であった。MeOHを減圧下で除去し、残りの水相をMTBE(3×5vol.)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、20％（w/w）水性Na2CO3(2x5vol.)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく所望のIle-ヒドロキシ-エステルを得た(89％収率、dr≧13:1)。
EtOH(5vol.)中のIle-ヒドロキシ-エステル（118g、1容量）のRT溶液に、2.5M水性NaOH（1.05当量）を投入した。反応物を内部温度≦23℃で2.5時間攪拌した。EtOHを減圧下で除去し、塩基性水相をMTBE(2×5vol.)で抽出した。有機相を一緒にし、2.5M水性NaOH（2×0.5vol.）で抽出した。水相を一緒にし、H3PO4(85wt％、1.5当量)でpH4に酸性化した。酸性化水相をMTBE(3×5vol.)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して一定重量のIle-ヒドロキシ-酸の粗製物を得た（収率99％）。得られた粗生成物の結果重量をその後の結晶化で使用した。
Ile-ヒドロキシ-酸の粗製物をMTBE(2vol.)およびヘプタン(2vol.)に溶解し、その後、55℃に温めた。温度を55℃に維持しながら、ヘプタン（4vol.）を投入した。混合物を45℃に冷却し、播種した(0.5wt％)。結晶化の開始が観察された後、混合物を45℃で2時間保持し、1時間かけてRTに冷却し、さらに12時間激しく撹拌し、次に、固体生成物を濾過により単離した。濾過ケークをヘプタン（2vol.）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望のIle-ヒドロキシ-酸を得た(75％収率、dr>99:1)。結晶化工程により、カラムクロマトグラフィーによる精製が不要となり、安定した固体生成物およびスケーラビリティの両方を得た。
無水ジメトキシエタン(20vol.)中のIle-ヒドロキシ-酸（5g、1当量）の冷却した（-45℃）溶液に、内部温度≦-45℃を維持しながら、LiHMDS（ヘキサン中1.0M、4.0当量）を投入した。次に、内部温度を≦-45℃に維持しながら、MeOTf(4.3当量)を投入した。反応物を、完了と判断されるまで、≦-45℃で5時間撹拌した。内部温度を≦-45℃に維持しながらメタノール(5vol.)および10％（w/w）水性NaOH（4.0容量）の添加により反応をクエンチし、次に、5℃に温め、完了と判断されるまで攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次二、ヘプタン(20vol.)で希釈し、これを10％（w/w）水性NaOH（2×5vol.）で抽出した。塩基性水相を一緒にし、H3PO4の添加によりpH4に調整し、次に、1：1ヘプタン/MTBE（3×5容量）で抽出した。有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してN-Boc-Dilの粗製物を得た。単離された粗生成物の結果重量を、その後のクロマトグラフィー工程で使用した。
N-Boc-Dilの粗製物を、最小量の1:5 MTBE/ヘプタンを用いてシリカ（粗1gあたり20g以上のシリカ；溶離剤と平衡化したシリカ）に装填し、20％MTBE/ヘプタン/0.1％酢酸で溶出させた。陽性画分を一緒にし減圧し、結果重量をその後の再結晶に使用した。
N-Boc-Dil(1当量)をヘプタン(10vol.)に溶解し、50℃に30分間加熱した。S-α-メチルベンジルアミン(0.95当量)を投入し、反応物を37℃に冷却し、次に、播種した(0.5wt％)。反応物を1時間かけて20℃に冷却し、さらに6時間撹拌し、次に、固体生成物を濾過により単離させた。濾過ケークをヘプタン(2vol.)で洗浄し、真空下で乾燥させて、最終N-Boc-Dil.メチルベンジルアミンを得た。
実施例2. O-ベンジルエステルドラプロイン塩酸塩の調製。
THF(30vol.)中の(4R,5S)-(+)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン(100.0g、1当量)の溶液を-20℃に冷却した。予め冷却した溶液に、内部温度<-15℃を維持しながら、塩化リチウム(1.1当量)を、続いてEt3N(1.3当量)を添加した。プロピオン酸無水物(1.2当量)を、内部温度<-15℃を維持しながら、30分間かけて添加した。混合物を23℃に温め、16時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、EtOAc(5vol.)および0.2M水性HCl(5vol.)の間で分配した。有機相を1M水性NaHCO3(2×2vol.)および塩水(2×1vol.)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のエヴァンス型(Evans-type)オキサゾリジノン(130.1g、99％)を粘性のある淡黄色オイルとして得て、これをさらに精製することなく使用した。
CH2Cl2(10vol.)中の(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-3-プロピオニルオキサゾリジン-2-オン(25.75g、1.1当量)の溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.5当量)をこの冷反応混合物に投入し、次いで温度<4℃を維持しながらジブチルホウ素トリフラート(CH2Cl2中1M、1.3当量)を添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、次に-70℃に冷却した。CH2Cl2(6vol.)中のN-Boc-L-プロリナール(20.0g、1.0当量)の溶液を温度<-60℃を維持しながら投入した。反応物を-70℃で2時間、-0℃で1時間、次に室温で15分間攪拌した。0.1M水性リン酸ナトリウム緩衝液(pH=7、8vol.)で反応をクエンチし、次いで温度<10℃を維持しながら30％水性H2O2/MeOH(1:2、30vol.)を添加し、1時間攪拌した。混合物をDI水(15vol.)で希釈し、減圧下で濃縮して、有機溶媒の除去を完了した。DI水(15vol.)を残留物に添加した。混合物をEtOAc(3×15vol.)で抽出した。有機物を一緒にし、1M KHSO4(15vol.)、DI水(15vol.)、飽和水性NaHCO3(15vol.)および塩水(15vol.)で洗浄した。炭(20wt%)を投入し、濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮してエヴァンスアルドール付加物(Evans aldol adduct)を白色泡として得て、これをさらに精製することなく利用した(45g)。
無水THF(13vol.)中のエヴァンスアルドール付加物(50g、1.0当量)に水(3.3vol.)を投入し、5℃に冷却した。30％水性H2O2(1vol.)を添加し、次いでDI水(2vol.)中のLiOH(1.6当量)を添加した。5℃、窒素雰囲気下で反応塊を5時間攪拌した。DI水(5vol.)中のNaHSO3(4当量)の添加により反応をクエンチし、16時間攪拌した。得られた混合物を飽和水性NaHCO3でpH9に調整し、CH2Cl2(2×10vol.)で洗浄した。水相を冷却し、1M水性KHSO4の添加によりpH2に調整し、EtOAc(2×10vol.)で抽出した。EtOAc抽出物を一緒にし、塩水(10vol.)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してN-Boc-Dap-ヒドロキシ-酸を黄色オイルとして得て、これをさらに精製することなく使用した(24g)。
無水THF(20vol.)中のN-Boc-Dap-ヒドロキシ-酸(6.0g、1.0当量)の-50℃溶液に、温度<-50℃を維持しながらMe2SO4(2.5当量)を添加し、次いでLiHMDS(THF中1M、2.5当量)を添加した。反応物を室温に温め、窒素雰囲気下で48時間攪拌した。10％水性NaOHの添加により反応をクエンチし、12時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、1M水性H3PO4の添加二よりpH4に調整した。酸性化水相をMTBE(3×10vol.)で抽出し、減圧下で濃縮してN-Boc-Dapを黄色オイルとして得て、これをさらに精製することなく使用した(5.5g)。
DMF(8vol.)中のN-Boc-Dap(2.45g、1当量)の溶液に、K2CO3(2.0当量)、KI(0.1当量)およびベンジルクロライド(1.1当量)を添加した。反応物をRTで16時間攪拌し、次に、トルエン(5vol.)およびDI水(5vol.)の添加によりクエンチした。有機相を集め、水相をトルエン(5vol.)で抽出した。有機相を一緒にし、DI水(5vol.)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンから60:40ヘプタン/EtOAc勾配で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Sfar 50 g duo)介して精製してN-Boc-Dapベンジルエステルを無色オイル(2.84g、88％)として得た。
トルエン(5vol.)中のN-Boc-Dapベンジルエステル(5.7g、1当量)の攪拌溶液にCPME中の3M HCl(2.5当量)を添加した。16時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮して、CPMEおよびHClを除去した。残留物をトルエン(5vol.)に溶解し、80℃に加熱した。溶解後、反応物をRTに冷却し、固体生成物を濾過により単離させた。該固体をトルエン(2vol.)で洗浄し、乾燥させてO-Bn-Dap.HCl(2.9g、61％)を白色結晶固体として得た。
実施例3. Dil-Dap-O-Bn.HClの調製
CPME(4vol.)中のN-Boc-Dil.メチルベンジルアミン(10g、1当量)の攪拌混合物を、4M水性HCl(3×1.5vol.)およびDI水(3vol.)で洗浄した。水性相を一緒にし、CPME(3vol.)で抽出し、有機相を一緒にし、定容蒸留(10vol.)により乾燥させた。該攪拌溶液に、OBn-Dap.HCl(1当量)、NMI(1当量)、T3P(EtOAc中50％溶液、1.5当量)およびDIPEA(3当量)を添加した。2時間の撹拌後、4M水性HCl(3vol.)の添加により反応をクエンチし、相分離を行った。有機相を4M水性HCl(3vol.)で、次に、DI水(3vol.)で洗浄した。水相を一緒にし、CPME(3vol.)で抽出し、次に、有機相を一緒にし、定容蒸留(10vol.)により乾燥させた。該攪拌溶液にCPME中の3M HCl(5当量)を添加した。16時間の撹拌後、反応物を濃縮した。残留物をMTBE/CPMEから結晶化させてDil-Dap-OBn.HClを白色固体(8.6g、68％、99.6 A％)として得た。
実施例4：Dil-Dap-OBn.HClからユニバーサルなドラスタチンコアN-Boc-Val-Dil-Dap-OH.DCHAの調製
CH2Cl2(4vol.)中のDil-Dap-OBn.HClの溶液を20％水性Na2CO3(3×2vol.)で洗浄し、CH2Cl2(2vol.)で水相抽出した。有機相を一緒にし、DI水(3vol.)で洗浄し、定容蒸留(10vol.)により乾燥させた。N-Boc-Val-NCA(1.5当量)を攪拌溶液に添加し、反応物を35℃で16時間攪拌した。溶媒をiPrOAcに取り替え、1M水性NaHCO3(5vol.)およびグリシン(5当量)の添加により反応をクエンチした。有機相を1M NaHCO3(5vol.)およびDI水(5vol.)で洗浄した。N-Boc-Val-Dil-Dap-OBn生成物をiPrOAc中の溶液として後工程で利用した。
iPrOAc(10vol.)中の攪拌溶液N-Boc-Val-Dil-Dap-OBn(2g、1当量)に、MeOH(1vol.)、5％ Pd/C(0.1wt.)、TEA(6当量)およびギ酸(5当量)を添加した。16時間後、溶液をセライトで濾過し、濾液を4M水性HCl(3×5vol.)およびDI水(5vol.)で洗浄した。溶媒を80:20ヘプタン/iPrOAcに取り替え、DCHA(1当量)を投入した。ドラスタチンコア、N-Boc-Val-Dil-Dap-OH.DCHA、(75％、99 A％)を濾過により白色結晶固体として分離した。
実施例5. ユニバーサルなドラスタチンコアの完全調製
THF(5vol.)中のN-Boc-イソロイシン(1当量)の冷溶液にCDI(1当量)を滴下で投入した。反応物をRTに温め、3時間攪拌した。THF(15vol.)中のモノエチルマロン酸カリウム(2.2当量)の懸濁液に0℃でEt3N(3.15当量)および無水MgCl2(2.75当量)を添加した。懸濁液をRTに温め、3時間攪拌し、次に0℃に冷却した。RTイミダゾリド溶液をNMT5℃で温度を維持しながらマロネート懸濁液にゆっくりと投入した。懸濁液を一緒にし、RTに温め、72時間攪拌した。10％水性クエン酸(20 vol.)で反応をクエンチし、減圧下で濃縮してTHFを除去した。酸性水相をMTB(3×5vol.)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、sat. aq.NaHCO3(5vol.)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物(95％収率)をさらに精製することなく得た。
メタノール(5vol.)をNMT-40℃に冷却し、KBH4(2当量)を投入し、NMT-40℃で30分間攪拌した。ケト-エステル(1当量)をメタノール(5vol.)に溶解し、内部温度NMT-40℃を維持しながらKBH4スラリーにゆっくりと投入した。反応物をその温度で4時間攪拌し、次に10％水性クエン酸(20vol.)の攪拌溶液に投入することによりクエンチした。得られた溶液のpHは3～5であった。MeOHを減圧下で除去し、次に、MTBE(3×5vol.)で水相抽出した。有機抽出物を一緒にし、sat.aq.NaHCO3(5vol.)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物(89％収率)をさらに精製(ジアステレオ選択性 13:1)することなく得た。
EtOH(5vol.)中のIle-ヒドロキシ-エステル(1当量)のRT溶液に、10％水性NaOH(1.05当量)を投入し、水(4vol.)で希釈した。反応物をRTで2.5時間撹拌した後、HPLCにより反応が完了したことを示した。EtOHを減圧下で除去し、塩基性水相をMTBE(2×5vol.)で抽出した。有機相を一緒にし、10％水性NaOH(0.5vol.)で抽出し、水性抽出物を、塩基性水相を含む生成物と一緒にした。水相を一緒にし、H3PO4(85wt％、1.5当量)で酸性化してpHを4に調整した。該酸性化水相をMTBE(3×5vol.)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、一定重量(99％収率)を得た。
単離した生成物の重量は、その後の結晶化に使用した。Ile-ヒドロキシ-酸の粗製物をMTBE(2vol.)およびヘプタン(2vol.)に溶解し、溶液をNMT55℃に温めた。温度NLT50℃を維持しながらヘプタン(4vol.)を投入した。添加後、混合物を45℃に冷却した。45℃まで冷却したら、結晶化が開始された（自発的に、あるいは0.5wt％のシードを添加）。結晶化の開始が観察された後、混合物を45℃で2時間保持し、次に、常温まで冷却した。常温まで冷却した後、スラリーを12時間激しく攪拌し、次に、濾過により分離した。濾過ケークをヘプタン(2vol.)で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物は、75％の収率、dr>99:1で単離した。
無水THF(20vol.)中のIle-ヒドロキシ-酸(1当量)の溶液をNMT-50℃に冷却し、温度NMT-50℃を維持しながらMe2SO4(2.05当量)を投入した。温度NMT-50℃を維持しながらLiHMDS(THF中1.0M、3.3当量)を投入した。反応物をRTに温め、一晩攪拌した。10％水性NaOH(10当量)の添加により反応をクエンチし、12時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、次に、塩基性水相をMTBE(2×5vol.)で抽出した。水相をH3PO4の添加によりpH4に調整し、MTBE(3×5vol.)で抽出した。有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を良好な収率で単離した。N-Boc-Dilをその後の工程で結晶化によりさらに精製した。
N-Boc-Dil(1当量)をヘプタン(10vol.)に溶解し、50℃に加熱した。S-α-メチルベンジルアミン(1当量)を投入し、反応物を35℃に冷却した。35℃で1時間撹拌した後、反応物をRTに冷却し、12時間激しく攪拌した。固体を濾過により単離し、ヘプタン(2vol.)で洗浄して塩を高い収率(70％)で得た。
(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-3-プロピオニルオキサゾリジン。30vol.のテトラヒドロフラン中の(4R,5S)-(+)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン (100.0g、0.564mol、1当量) の溶液を70％水-MeOH/乾燥氷浴中で-20℃に冷却した。予冷した溶液に、塩化リチウム(26.32g、0.621mol、1.1当量)を添加し、次いでトリエチルアミン(102.2mL、0.734mol、1.3当量)を-15℃以下の温度を保持するような速度で添加した。次に、プロピオン酸無水物(86.82mL、0.677mol、1.2当量)を30分かけて添加して、温度を-15℃以下に保った。次に、混合物を浴槽から取り出し、室温で一晩（約15時間）攪拌した。反応が完了したら（LCMSまたはHPLCにより確認）、混合物を減圧下で濃縮した。次に、混合物を酢酸エチル500mLと0.2M塩酸500mLの間で分配した。次に、有機層を集め、1M炭酸水素ナトリウム2×100mLおよび塩水2×100mLで洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、最終生成物(130.1g、0.558mol、99％)を粘性のある微黄色オイルとして得た。精製は必要なかった。
N-Boc-Pro-Xc。4volのMTBE中の(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-3-プロピオニルオキサゾリジン(35.9g、0.164mol、1.3当量)の溶液を氷浴中で0℃に冷却した。冷却した溶液にトリエチルアミン(34.8mL、0.201mol、2.0当量)を添加し、次いでジクロロメタン中の1.0Mジブチルボリルトリフルオロメタンスルホネート溶液(150.0mL、0.150mol、1.20当量)を温度が5℃未満に保持するような速度で慎重に添加した。この混合物を5時間攪拌させた。5時間後、溶液をアセトン/乾燥氷浴中で-78℃に冷却した。次に、25mLのMTBE中のBoc-L-プロリナール（25.0g、0.125mol、1.0当量）の溶液を調製し、-78℃に冷却した。次に、冷却した溶液を、温度を-60℃以下に保持するような速度で、反応混合物にカニューレ処置した。この反応物を24時間かけてゆっくりと室温まで温めた。次に、リン酸緩衝液（pH＝7、50mL）で反応をクエンチし、次いで75mLのメタノールを添加し、0℃に冷却した。冷却した溶液に、30％過酸化水素水およびメタノール（1：2、100mL）の溶液を、内部温度を10℃以下に保持するような速度で添加した。次に、0℃で1時間攪拌した。水100mLで反応をクエンチし、次に減圧下で濃縮した。次に、水性混合物をMTBE（2×100mL）で抽出し、有機層を一緒にした。次に、有機相を1M重硫酸カリウム(2×30mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×30mL)および塩水(2×30mL)で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。次に、粗生成物をヘプタン中の10％～30％の酢酸エチルを用いてSiカラムクロマトグラフィーを介して精製し、合成物(11.62g、0.027mol、22％)を白色泡として得た。
N-Boc-Dap-Xc。5volのジクロロメタン中のN-Boc-Dap-Xc(19.0g、0.044mol、1.0当量)の溶液を氷浴中で0℃に冷却した。冷却した溶液にプロトン-スポンジ(28.3g、0.132mol、3.0当量)を添加し、次いでトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(12.85g、0.087mol、2.0eq)を添加した。反応混合物を室温で一晩(約18時間)温めた。反応物を0℃に冷却し、0℃に冷却した30mLの水の添加によりクエンチした。次に、反応物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、MTBE 250mLおよび水200mLの間で分配した。有機相を分離し、水相を3×20mLのMTBEで抽出した。有機相を一緒にし、1M水性重硫酸カリウム溶液(2×20mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×20mL)および塩水(2×20mL)で洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物をオイルとして得た。次に、生成物をSiカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0％～15％酢酸エチル)を介して精製した。N-Boc-Dap-Xc(11.54g、0.026mol、59%)を透明オイルとして単離した。
N-Boc-Dap-OBn。THF(9.2mL)中のn-BuLi(ヘキサン中2.5M、4.93mL、0.012mol、2.2当量)の溶液を0℃に冷却した。ベンジルアルコール(2.55mL、0.025mol、4.3eq)を該溶液に滴下した。反応物を0℃で1時間攪拌させた。一方、THF中のN-Boc-Dap-Xc(2.56g、5.73mmol、1.0当量)の0.2M溶液を調製し、0℃に冷却した。BnOLi-BnOHをN-Boc-Dap-Xc溶液に、反応温度を5℃未満に維持するような速度でカニューレ処置した。反応物を、HPLCにより完了するまで1～3時間攪拌させた。反応混合物を15mLの酢酸エチルで希釈し、15mLの重炭酸ナトリウムのゆっくりした添加を介してクエンチした。有機相を分離し、さらなる15mLの重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで2×15mLの水および2×15mLの塩水で洗浄した。次に、有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を回転蒸発下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、0～50％EtOAc/ヘプタン勾配を用いてSiカラムクロマトグラフィーを介して精製した。生成物(1.78g、4.72mmol、82％)を透明オイルとして単離した。
OBn-Dap-HCl塩。N-Boc-Dap-OBn(5.7g、15mmol、1.0当量)を5volのトルエンに溶解した。該溶液にCPME中の3M塩化水素溶液(12.6mL、2.5当量)を添加した。反応混合物を一晩攪拌させた。完了したら、溶液を回転蒸発下で濃縮した。粗物質を5volのトルエンに取り込み、80℃に加熱し、次にRTまで冷却させた。RTで12時間攪拌した後、生成物を濾過により単離した。濾過ケークを2volのトルエンで洗浄し、生成物を白色固体として得た（2.9g、>99％純度、62％）。
N-Boc-Dil.アミン塩(1当量)をCPME(10vol.)に溶解し、2.0M HCl(5vol.)で三回洗浄し、H2Oで一回洗浄し、水相を一緒にし、洗浄し、CPME(10vol.)で抽出し、有機相を一緒にし、10volに濃縮し、次に、水分含有量が<0.1% になるまで定容真空で蒸留した。OBn-Dap.HCl(1当量)を投入し、次いでDIPEA(3.0eq)、1-メチルイミダゾール(1.0eq)およびT3P(1.5当量)を投入した。反応物をRT O/Nで一晩撹拌し、その時点で、HPLC分析で所望の中間体が形成されたことが示されていた。反応物を2.0M HCl(5vol.)で2回、水(5 vol.)で2回洗浄し、次に、含水量が<0.1%になるまで定容真空で蒸留した。CPME中の3.0M HCl(7.5当量)を投入し、反応をRT O/Nで撹拌し、その時点で、HPLC分析で所望の生成物が形成されたことが示されていた。HClを除去し、溶媒をMTBEに取り換えるための定容真空蒸留を行い、生成物をMTBEから再結晶させた。生成物は濾過により白色固体として単離した（収率70％）。
Dil-Dap-OBn.HClをDMF(15vol.)に溶解した。この溶液に、N-Boc-Val(1.5当量)、DIPEA(3当量)およびCOMU(1.9当量)を投入した。反応物をRT O/Nで攪拌した。この時間の後、2M水性HCl（10vol）の添加により反応をクエンチし、EtOAc（2×10vol）で抽出した。有機物を一緒にし、1M水性NaHCO3（10vol）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中のEtOAc勾配でカラムクロマトグラフィー（25g/g負荷）により精製した。N-Boc-Val-Dil-Dap-OBnを透明な油として分離した（72％）。
N-Boc-Val-Dil-Dap-OBnをMeOH(10vol.)に溶解し、活性炭ペースト型487-10R487（0.1当量）上の10％パラジウムを投入した。トリエチルアミン(10当量)およびギ酸(9当量)を添加し、反応物をRTで48時間撹拌した。セライト(1wt.)を添加し、反応をMeOHでリンスしたセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、0.1％AcOH添加剤を有するヘプタン中EtOAc勾配でカラムクロマトグラフィー（25g/g負荷）により精製した。N-Boc-Val-Dil-Dap-OHを95％の収率で単離した。
実施例6. モノメチルウリスタチンE（MMAE）の調製におけるユニバーサルなドラスタチンコアの使用
A. Val-Dil-Dap-(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリンの調製
iPrOAc(10vol.)中のN-Boc-Val-Dil-Dap-OH.DCHA(実施例4)(1g、1当量)の溶液を4M水性H3PO4(2×2vol.)で洗浄し、次に、DI水(2vol.)で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物にiPrOAc(10vol.)、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン(1.2当量)、NMI(1当量)、DIPEA(1.5当量)およびT3P(EtOAc中50％、2当量)を添加した。RTで2時間攪拌した後、2M水性HCl(10vol.)の添加により反応をクエンチし、相分配を行った。有機相を2M水性HCl(10vol.)で洗浄し、次に20％水性Na2CO3(10vol.)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(10vol.)、およびCPME中の3M HCl(5equiv.)に溶解した。RTで72時間攪拌した後、1M水性NaHCO3の添加により反応をクエンチし、pH9にし、相分配した。水相をiPrOAc(3×10vol.)で抽出し、有機相を一緒にシ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してVal-Dil-Dap-(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン(650mg、80％)を得て、これはさらに精製することなくその後の工程で利用できる。
B. N-Boc-MMAEの調製
DMF(10vol.)中のVal-Dil-Dap-(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン(100mg、1当量)の攪拌溶液溶液に、HATU(1.5当量)、N-Boc-N-Me-Val-OH(1.5当量)およびDIPEA(2.5当量)を投入した。RTで16時間攪拌した後、2M水性HCl(10vol.)の添加により反応をクエンチした。EtOAc(10vol.)を投入し、相分配を行た。水相をEtOAc(2×10vol.)で抽出し、有機相を一緒にし、1M水性NaHCO3(10vol.)で洗浄した。該有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を80:20EtOAc/ヘプタンから80:20EtOAc/EtOH勾配で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Sfar HC 10 g)により精製した。画分を含む生成物を一緒にし、減圧下で濃縮してN-Boc-MMAE(130mg、96％)を無色オイルとして得た。
C. MMAEの調製
トルエン(20vol.)中のBoc-MMAE攪拌溶液(130mg、1当量)に、ジオキサン中の4M HCl(5当量)を添加した。RTで16時間撹拌した後、1M水性NaHCO3の添加により反応をクエンチし、pH9にし、相分配した。水相をEtOAc(3×10vol.)で抽出し、有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してMMAEの粗製物を得た。残留物を80:20EtOAc/ヘプタンから60/40EtOAc/EtOH勾配で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Sfar HC 10g)により精製した。画分を含む生成物を一緒にし、減圧下で濃縮してMMAE(100mg、80％)を無色オイルとして得た。精製物の一部を分取rp-HPLC(水中0.05％ギ酸、アセトニトリル、YMC PackPro C18、250×20mm、10μm)により単離した。1H NMR(スペクトルは文献と一致)および高分解マススペクトロメトリー(ESI, m/z = 718.5136; calc. [M+H]+ 718.5113)により構造を確認した。
実施例7. MMAEからvcMMAEの調製
DMF(10vol.)中のMMAE(36mg、1当量)の撹拌溶液に、mc-Val-Cit-PABC-PNP(1.1当量)、HOPO(1.1当量)および2,6-ルチジン(2 vol.)を添加した。RTで一晩撹拌した後、材料を分取rp-HPLC（水中の0.05％ギ酸、およびアセトニトリル、YMC PackPro C18、250×20mm、10μm）により精製した。陽性画分を凍結乾燥してvcMMAE（65mg、98%）を単離し、1H NMR（スペクトルは文献と一致）および高分解マススペクトロメトリー(ESI, m/z = 1316.7820; calc. [M+H]+ 1316.7864)により構造を確認した。
実施例8. vcMeVal-OHの調製
シンチレーションバイアルに、N-メチル-L-バリン(6.2当量)およびmc-Val-Cit-PABC-PNP(500mg、1.0当量)を加えた。該バイアルを窒素(×3)でパージし、固体を2,6-ルチジン(4.0vol.)およびDMF(4.0vol.)に懸濁させた。固体のHOPO(1.2当量)を一度に加え、容器を密閉し、反応物を48時間激しく撹拌した。反応物をMTBE(200vol.)に注ぎ、得られた混合物を真空濾過して（MTBEで洗浄）、灰色の固体を提供する。この固体を最小限のAcOH (4.0vol.)に可溶化し、得られた溶液をシリカゲル(CH2Cl2中5％MeOHから20％)でクロマトグラフィー的に精製して、mc-Val-Cit-PAB-N-Me-Val-OHを淡黄色の残留物として得た(200mg)。
実施例9. Val-Dil-Dap-(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリンからvcMMAEの調製
DMF(10vol.)中のVal-Dil-Dap-(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン(50mg、1当量)の溶液に、mc-Val-Cit-PAB-N-Me-Val-OH(1.5当量)、HATU(1.5当量)および2,6-ルチジン(10vol.)を添加した。反応物をO/Nで攪拌し、分取rp-HPLC(水中の0.05％ギ酸、およびアセトニトリルYMC PackPro C18、250×20mm、10μm)により精製した。この化合物を単離し(20mg、20％)、HPLC(保持時間は以前のvcMMAE材料と一致)および高分解マススペクトロメトリー(ESI, m/z = 1316.7766; calc. [M+H]+ 1316.7864)によって構造を確認した。
実施例10. ユニバーサルなドラスタチンコアからVal-Dil-Dap-Phe-OMeの調製
iPrOAc(10vol.)中のN-Boc-Val-Dil-Dap-OH.DCHA(実施例4)(0.525g、1当量)の溶液を4M水性H3PO4(2×2vol.)を洗浄し、次にDI水(2vol.)で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に、iPrOAc(10vol.)、L-フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロライド(1.1当量)、NMI(1当量)、DIPEA(2.5当量)およびT3P(EtOAc中50％、2当量)を添加した。RTでO/N攪拌した後、2M水性HCl(10vol.)の添加により反応をクエンチし、相分配した。有機相を2M水性HCl(10vol.)で洗浄し、次に20％水性Na2CO3(10vol.)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(5vol.)、1,4-ジオキサン(5vol.)およびCPME(5当量)中の3M HClに溶解した。RTで16時間攪拌した後、1M水性NaHCO3の添加により反応をクエンチし、pH9にし、相分配した。水相をiPrOAc(3×10vol.)で抽出し、有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してVal-Dil-Dap-Phe-OMe(350mg、80％)を得て、これはさらに精製することなく利用できる。
実施例11. モノメチルオーリスタチンF(MMAF)の調製
A. Boc-MMAF-OMeの調製
DMF(10vol.)中のVal-Dil-Dap-Phe-OMe(100mg、1当量)の攪拌溶液にHATU(1.1当量)、N-Me-Val-OH(1.1当量)および2,6-ルチジン(10vol.)を投入した。RTで2時間攪拌した後、2M水性HCl(10vol.)の添加により反応をクエンチした。EtOAc(10vol.)を添加し、相分配した。水相をEtOAc(2×10vol.)で抽出し、有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を80:20EtOAc/ヘプタンから80:20EtOAc/EtOHの勾配で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Sfar HC 10 g)により精製した。陽性画分(positive fraction)の濃縮によりBoc-MMAF-OMe(124mg、93％)を無色残留物として得た。
B. MMAFの調製
トルエン(8vol.)および1,4-ジオキサン(8vol.)中のBoc-MMAF-OMe(124mg、1当量)の攪拌溶液にCPME(16vol.)中の3M HClを添加した。反応物をRTで16時間攪拌し、20％水性Na2CO3の添加によりクエンチし、pH11にした。混合物をiPrOAc(3×10vol.)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を4M水性HCl(20vol.)およびAcOH(20vol.)に溶解し、RTで24時間攪拌した。反応物を分取rp-HPLC(水中の0.05％ギ酸、およびアセトニトリル、Phenomenex Kinetex F5、150×21.2mm、5μm)により精製した。最も高い純度の画分を一緒にし、凍結乾燥して、MMAF(7mg、5％)を得た。1H NMR（スペクトルは文献と一致）および高分解マススペクトロメトリー(ESI, m/z = 732.4901; calc. [M+H]+ 732.4906)により構造を確認した。
本明細書で提供されるすべての実施例は、本質的に例示的であり、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定することを意図しない。
Claims (32)
- ドラスタチン、オーリスタチンまたは関連化合物を製造する方法であって、式I：
R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロからなる群から選択され、
R11およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキルからなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルであり、
R9は、Hまたは酸保護基であり、そして
R10は、Hまたはアミノ保護基である］
で示される化合物またはその塩を提供する工程；
R9が酸保護基である場合、C末端カルボン酸基を脱保護する工程、
C末端カルボン酸基をアミン(A)と反応させてアミド結合を形成する工程;
R10がアミノ保護基である場合、N末端アミンを脱保護する工程、
N末端アミンをカルボン酸(CA)と反応させてアミド結合を形成する工程、
を含む方法。 - R9が酸保護基である場合、C末端カルボン酸基を脱保護する工程、次いで、
C末端カルボン酸基をアミン(A)と反応させてアミド結合を形成する工程が
R10がアミノ保護基である場合、N末端アミン脱保護する工程、次いで、
N末端アミンをカルボン酸(CA)と反応させてアミド結合を形成する工程の前に行われる、請求項1に記載の方法。 - R10がアミノ保護基である場合、N末端アミンを脱保護する工程、次いで、
N末端アミンをカルボン酸(CA)と反応させてアミド結合を形成する工程が、
R9が酸保護基である場合、C末端カルボン酸基を脱保護する工程、次いで、
C末端カルボン酸基をアミン(A)と反応させてアミド結合を形成する工程の前に行われる、請求項1に記載の方法。 - アミン(A)が、アルキルアミン、アルカノールアミン、アリールアルカノールアミン、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチドおよびペプチド誘導体からなる群から選択され、
ここで、アミン(A)は、一つまたはそれ以上の置換基を有していてもよく、そして
アミン(A)は、保護基を有していてもよい、請求項1～3のいずれか一項に記載の方法。 - アミン(A)が、フェニルアラニン、フェニルアラニン誘導体、置換フェニルアラニン、置換フェニルアラニン誘導体、トリプトファン、トリプトファン誘導体、置換トリプトファン、置換トリプトファン誘導体、フェニルプロパノールアミン、保護化フェニルプロパノールアミン、置換フェニルプロパノールアミン、保護化置換フェニルプロパノールアミン、ドラフェニンおよび保護化ドラフェニン、置換ドラフェニン、保護化置換ドラフェニン、ドラフェニン誘導体、保護化ドラフェニン誘導体、置換ドラフェニン誘導体、保護化ドラフェニン誘導体からなる群から選択される、請求項1～4のいずれか一項に記載の方法。
- カルボン酸(CA)が、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチドおよびペプチド誘導体からなる群から選択され、
ここで、カルボン酸(CA)は、一つまたはそれ以上の置換基を有していてもよく、そして
カルボン酸(CA)は、保護基を有していてもよい、請求項1～5のいずれか一項に記載の方法。 - カルボン酸(CA)が、バリン、保護化バリン、置換バリン、保護化置換バリン、バリン誘導体、保護化バリン誘導体、置換バリン誘導体、保護化置換バリン誘導体、アラニン、保護化アラニン、置換アラニン、保護化置換アラニン、アラニン誘導体、保護化アラニン誘導体、置換アラニン誘導体および保護化置換アラニン誘導体からなる群から選択される、請求項1～6のいずれか一項に記載の方法。
- カルボン酸(CA)が、一つまたはそれ以上のスペーサー、リンカーおよび結合基を含む、請求項1～7のいずれか一項に記載の方法。
- 式Iで示される化合物が、
- 式II:
R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロからなる群から選択され、
R11およびR12は、独立して、HおよびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルであり、
R10は、Hまたはアミノ保護基であり;そして
Y+は、対イオンである］
で示される単離された塩。 - R1、R2、R3、R4、R5およびR8が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびイソ-ブチルからなる群から選択され;
R6およびR7が、それぞれ独立して、Hまたはメチルであり、
R10が、Hまたはtert-ブトキシカルボニル(Boc)であり、そして
Y+が、式：N+HR13R14R15
［式中、R13は、場合により置換されていてよいC1-C8アルキルおよび場合により置換されていてよいC3-C8シクロアルキルからなる群から選択され;
R14およびR15は、独立して、H、場合により置換されていてよいC1-C8アルキルおよび場合により置換されていてよいC3-C8シクロアルキルからなる群から選択され;
ここで、任意の各置換基は、それが存在する場合、アルキルおよびアリールからなる群から選択される］
のアンモニウムイオンである、請求項10に記載の単離された塩。 - Y+が、ジエチルアンモニウムイオン、ジブチルアンモニウムイオン、ジシクロヘキシルアンモニウムイオン、メチルシクロヘキシルアンモニウムイオンおよびメチルベンジルアンモニウムイオンからなる群から選択される、請求項10または11に記載の単離された塩。
-
- 式III:
R1、R2、R3、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロからなる群から選択され、
R11およびR12は、独立して、HおよびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルからなる群から選択され、そして
Z-は、対イオンである］
で示される化合物。 - R1、R2、R3、R5およびR8が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、
R6およびR7が、それぞれ独立して、Hおよびメチルからなる群から選択され、そして
Z-が、ハライド、スルフェート、水素スルフェート、ホスフェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、エチルスルホネート、ニトレート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、オキサレートおよびシトレートからなる群から選択される、請求項14に記載の式IIIで示される化合物。 -
- アミノ酸を、式III
R1、R2、R3、R5およびR8は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロからなる群から選択され、
R11およびR12は、独立して、HおよびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1-C4アルキルからなる群から選択され、そして
Z-は、対イオンである］で示される化合物とカップリングさせる方法であって、
式IIIで示される化合物を水性塩基と接触させて対イオンを除去する工程、および
式IIIで示される化合物をN-保護化アミノ酸N-カルボキシ無水物と接触させて式IV:
R16は、アミノ酸の側鎖であり、そして
R17は、保護基である］で示される化合物を得る工程、を含む方法。 - R1、R2、R3、R5およびR8が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、
R6およびR7が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、
Z-が、ハライド、スルフェート、水素スルフェート、ホスフェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、エチルスルホネート、ニトレート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、オキサレートおよびシトレートからなる群から選択され;
水性塩基が、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、Na2HPO4およびNa3PO4からなる群から選択され、
N-保護化アミノ酸N-カルボキシ無水物が、Boc-保護化アミノ酸N-カルボキシ無水物である、請求項17に記載の方法。 - 式IIIで示される化合物が、
水性塩基が、Na2CO3であり、
N-保護化アミノ酸N-カルボキシ無水物が、Boc-Val-NCAであり、そして
式IVで示される化合物が、
- カラムクロマトグラフィーを使用せずに、式Vで示されるヒドロキシ酸の粗製物を精製する方法であって、
式V：
R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロからなる群から選択され;
R11およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキルからなる群から選択され、そして
R6は、HおよびC1-C4アルキルからなる群から選択される］で示されるヒドロキシ酸の粗製物を提供する工程;
ヒドロキシ酸の粗製物を可溶性溶媒に溶解する工程、
不溶性溶媒を添加する工程、
結晶化を開始させる工程、および
結晶化を完了させ、精製された式Vで示されるヒドロキシ酸を得る工程、を含む方法。 - 式Vで示されるヒドロキシ酸が、
R2、R3およびR5は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、
R6は、Hおよびメチルからなる群から選択される］であり、
可溶性溶媒が、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)を含み、
不溶性溶媒が、ヘプタンを含み、そして
結晶化が、播種、熱サイクリングまたはこれらの組み合わせにより開始される、請求項20に記載の方法。 - 式Vで示されるヒドロキシ酸が、
- 精製された式Vで示されるヒドロキシ酸を単離する工程をさらに含む、請求項20～22のいずれか一項に記載の方法。
- 式VI:
R2、R3、およびR5は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロからなる群から選択され;
R11およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキルからなる群から選択され、そして
R6は、HおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され;そして
R13は、場合により置換されていてよいC1-C8アルキルおよび場合により置換されていてよいC3-C8シクロアルキルからなる群から選択され;
R14およびR15は、独立して、H、場合により置換されていてよいC1-C8アルキルおよび場合により置換されていてよいC3-C8シクロアルキルからなる群から選択され;
ここで、任意の各置換基は、それが存在する場合、アルキルおよびアリールからなる群から選択される］
で示される化合物。 - 式VIで示される化合物が、
R2、R3およびR5は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、
R6は、Hおよびメチルからなる群から選択され;そして
NHR13R14R15は、ジエチルアンモニウムイオン、ジブチルアンモニウムイオン、ジシクロヘキシルアンモニウムイオン、メチルシクロヘキシルアンモニウムイオンおよびメチルベンジルアンモニウムイオンからなる群から選択される］である、請求項24に記載の化合物。 - 式VIで示される化合物が、
- 式VIで示される化合物が固体である、請求項24～26のいずれか一項に記載の化合物。
- 式VII
R1およびR8は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、-OR11、-NR11R12、-SR11およびハロからなる群から選択され;
R11およびR12は、独立して、H、C1-C6アルキルからなる群から選択され;
R7は、HまたはC1-C4アルキルからなる群から選択され;そして
X-は、ハライド、スルフェート、水素スルフェート、ホスフェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、エチルスルホネート、ニトレート、ホルメート、アセテート、オキサレートおよびシトレートからなる群から選択される］
で示される化合物。 - 式VIIで示される化合物が、
R1およびR8は、独立して、H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され、
R7は、Hおよびメチルから選択され;そして
X-は、ハライドである］である、請求項28に記載の化合物。 - 式VIIで示される化合物が、
- 式VIIで示される化合物が固体である、請求項28～30のいずれか一項に記載の化合物。
- 式VIII:
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