JPS6178795A

JPS6178795A - レニン阻害ペプチド誘導体

Info

Publication number: JPS6178795A
Application number: JP59201036A
Authority: JP
Inventors: Rei Matsueda; 松枝　礼; Yuichiro Yabe; 矢部　裕一郎; Mitsuo Yamazaki; 光郎山崎; Tatsuro Kokubu; 国府　達郎; Kunio Hiwada; 日和田　邦男
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1984-09-26
Filing date: 1984-09-26
Publication date: 1986-04-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なレニン阻害作用化合物に関し、更に詳し
くは一般式％式％）〔式中、Ｒ１Ｃ０−は脂肪族アシル基、芳香族アシル基
、芳香脂肪族アシル基、異項環アシル基または異項環脂
肪族アシル基を示し、上記のアシル基は置換基としてア
ミン基、保護されたアミノ基、水酸基、置換されたジチ
オ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキレン基がニル
基、・・ロゲン原子若しくはニトロ基を有していてもよ
い。Ｒ２はインブチル基または式−ブチル基をカルバモ
イル基、カルバゾイル基、Ｎ−置換力ルパヅイル基また
はアシル基を示し、人は単結合またはアルキレン基を示
し、Ｙは水酸基、メルカプト基またはホルミル基を示す
。）を之は式　−振１４　　基（式中　Ｒ４は置換基と
してカルざＨキシ基、保護されたカル？キシル基、Ｎ−置換力ルパモ
イル基、カルバゾイル基、Ｎ−置換力ルパゾイル基若し
くはアシル基を有している置換アルキル基を示す。）を
示し、（”’！たけＲ８）で示された炭素原前Ｒ配位ま
たはＲ８配位を示す。〕を有するペプチド類及び七の薬
理上許容し得る塩に関するものである。

前記一般式（１）を有する化合物は、アンソオテンシノ
ーゲン分解酵素レニン、特にヒトのし二ンに対して優れ
た阻害作用を有し、レニンーアンノオテンシン系に基く
高血圧症の診断および治療剤として有用な化合物である
。

Ｒ２がインブチル基または繁−ブチル基である前記一般
式（１）における好適な置換基として、以下に例示する
ものをあげることができる。

Ｒ’　Ｃｏ−基ＣＨ３ＣＯ−、Ｃ２Ｈ３ＣＯ−、（、ＣＨ，）、Ｃ−Ｃ
０−。

式中、Ｂｏａは（ＣＨ，）３Ｃ−ＯＣＯ−基を示し、２
はｅｃＨ２０−Ｃｏ−基を示す。

−Ｘ基ａ）　−ＣＨ−Ａ−Ｒ基（Ｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（ＪＭ−ＩＩＪ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＮＨ−Ｃｏ（
ＣＨ２）、−ＣＯ−■、−Ｑ（−（ＣＨ２−−ＣＯ−Ｃ
，Ｒ５゜ＩＯＨ０Ｈｂ）−蓼−Ｒ４ＯＨＩ−１式中、ｍはＯ乃至８の整数を示し、ｎは１乃至８の整数
を示す。

更に前記一般式（１）を有する好適化合物として、以下
に例示する化合物をあげることができる。

ＣＨ３ＣＨ３Ｈ直４−Ｎ１−１−Ｕｌ−１−Ｕ［Ｊ−１−１１５−ＮＭ−
ＣＭ−リＨ−Ｃｋ１２−ＣＯＯＣ２Ｈ５（！３）　　　
　　　　（Ｓ）。□ ｂ−へｋｉ−１．；ｌ−１−ｕリ−１−１１Ｓ−″劇ｆ
ｉ−Ｌ、ｆｌ−１２−１．．り劇ニー交℃−し４二９（
ｓ）　　　　　　（８）。８正、　ＣＨ。

ＨＣＨ，ＣＨ。

ＨＣＨ３ＣＨ３Ｃｒ）！上記式中、ＰｈｅはＩ、−フェニルアラニル基、Ｈｉｓ
はＤ”またはＤＬ−ヒスチジル基、ＴｙｒはＬ−チロシ
ル基、ＴｒｐはＬ−）リグトフイル基を示し、（Ｓ）お
よび（刊で示された炭素原子はＳ配位およびＳ配位を示
し、ＢＯＣおよび２は前述した基と同意義を示す＠本発明の前記一般式（Ｉ）　ｔ−有する化合物は、薬理
上許容し得る塩にすることができる。そのような塩とし
ては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、
シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩の
ような有機酸塩等の酸付加塩あるいはナトリ９ム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアル
カリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩のような有機塩基塩ｔ−あげることができ
る。

前記一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、常法に従
って製造することができる。

例えば目的化合物（Ｉ）の置換分Ｘにおいて、水Ｒ４は
前述したものと同意義を示す、）を有するホスフィン酸
体化合物は、一般式％式％（）（式中、Ｒ１およびＨｌａは前述したものと同意義を示
す。）を有するカルビン酸およびその反応性誘導体と置換分Ｘ
が上記の相当する基を有する一般式％式％）（式中　１２はインブチル基または禦−ブチル基を示し
　ｘｌは前述したように置換基Ｘにおいする基を示す。

）を有するアミノ化合物よシ、ペプチド合成法における常
法、例えばアジド法、活性エステル法、混合酸無水物法
、カルゴノイミド法あるいは酸化還元系による縮合法に
よって製造することができる。

を次、目的化合物（１）の置換分Ｘにおいて、ホルミル
基を有するアルデヒド体化合物は、特開昭５２−１５１
１６６号公報記載の方法に従って、例えばカルボニル試
薬で保護されたアルデヒドを有する化合物より常法に従
って保護基を除去し、アルデヒド部分を再生することに
よって得ることができるが、前述したペプチド合成法に
よって得られたＣ−末端アルコールを有する化合物の訟
＝ヒスチジル部分のイミダゾール基を例えば２，４−ジ
ニトロフェニル基など保護基で保護したアルコール体化
合物を、浜田等の方法（Ｙ−Ｈａｍａｄａ　ｒ　Ｔ、　
５ｈｉｏ１ｒｉ、　Ｃｈｅｍ−Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
−１９２１（１９８２）　］に従って、ジメテルスルア
オキシド中でビリノン・サルファートリオキシドさらに
、前記化合物（Ｉ）と（至）の反応によって得られる目
的化合物（Ｉ）について、常法に従ってアシル基Ｒ’Ｃ
Ｏ−の変換反応あるいは置換基Ｘの置換分Ｒ３の変換反
応（例えばカルざキシル基または保護されたカルボキシ
ル基をＮ−置換カルバモイル基またはカルバゾイル基と
する反応）を行なうことによっても本発明の目的化合物
を得ることができる。

本発明の前記一般式（１）を有するペグチド類のヒトの
レニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。なお
、試験方法は１府らの方法（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
、互、１９１〜１９７（１９８３）：ｌに準じて実施し
た。

本発明の目的化合物（Ｉ）は、上記の試験例で示したよ
うにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わし、レ
ニン−アンジオテンシン系に基く高血圧症の診断薬及び
治療剤として有用である。その投与形態としては例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによ
る経口投与ま几は注射剤、主剤などによる非経口投与等
をあげることができる。その使用量は使用目的、症状、
年令などによって異なるが、例えば１日約０．０１ｆｆ
乃至１０Ｑ１ｖ′Ｋｇ体重−ｎｕ、１回または数回に分
けて投与することができる６次に実施例をわげて本発明
を更に具体的に説明する。

実施例ＩＮ−ペンジルオキシカルダニルー３−（１−ルアミドドロキシ−６−メチルへブタン酸５−（−）−２−メチ
ルブチルアミド５−（−）−２−メチルグチルアミ７２．００　？　（
２２，９ミリモル）及び（３３，４８ン−４−ｔ−プチ
ルオキシカルゴニルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルへブタン酸　６．０Ｏｆ　（２１，８ミリモル）を無
水テトフヒドロ７ツン５０−中に溶解し、水冷下、シア
ノリン酸ジエチル４．３　ｆ　（２６，４ミリモル）及
びトリエチルアミン３．７ｍ（２６，５ミリモル）を窒
素雰囲気下、滴下し、さらに室温で２時間攪拌した。こ
の反応液を減圧濃縮し残渣に酢酸エチルを加え・、この
溶液を１０９６塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮。残渣をシリ
カゲル男うムクロマトダラフイー（クロロホルム：メタ
ノール＝’１ｏ：１）にて精製し、（３Ｓ。

４Ｂ’）−４−’ｔ−プチルオ午シカル？ニルアミノ−
３−ビトロキシ−６−メチルへブタン酸８−（”−）−
２−メチルブチル−アミド　５．１？（６８％）を得た
。

この化合物は、常法に従い、６規定塩酸／ジオキサン溶
液にてｔ−ブチルオキシカルはニル基を除去し、（３８
，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−′メチル
ヘゲタンＷＲＳ−（→−２−メチルブチルアミド塩酸塩
と−し九。

一方、Ｎ−ペンジルオキシカルゴニルーＤ″″ヒスチタ
ンヒドラジド　１．００　ｆ　（３，３０ミリモル）を
ジメチルホルムアミド２０−に懸濁させ、−６０℃に冷
却下、４規定塩醒／ジオキサン２．８−を加え、反応温
度を一２０℃に上げ、亜硝酸イソ１ｚ−０，５３ｄ　（
３，９５ミ！Ｊ　モｋ　）　ｔ　加、ｔ、１０分間攪拌
。ヒドラジドが消失したことを確認した後、再び一６０
℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン１．３７１ｎｔ（１
２，５ミリモル）を加え、中和し、さらに先に合成し７
’！−（３８，４８）　−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルへブタン酸Ｓ−←）−２−メチルブチルア
ミＰ塩酸塩１．０Ｏｆ（３，５６ミリモル）及びＮ−メ
チルモルホリン０．４　ｍ　（３，６４ミリモル）を加
え、４℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムク四マドグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝２０：１）にて精製し、標記化合物の１水
和物が白色結晶として８５０〜（４８％）得られた。

融点　７７−７９℃ 〔α・〕。−−２６，４°（Ｃ＝０．５．メタノール）
元素分析値　Ｃ２７Ｈ４３Ｎ５０６計算値　Ｃ二６０．７７　　Ｈ：８．１２　　Ｎ：１３
．１２笑湧１値　　　Ｃ：６０．７５　　　Ｈ：８．１
２　　　Ｎ　　＝　１３．４０−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−ヒステジルー（３８，４８）−４−アミノ−
３−ヒドロＮ−ベンジルオキシカル？ニル−Ｄ−ヒスチ
ノルー（３３，４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルへブタン酸　Ｓ−（→−２−メチルブチルア
ミド１水利物７００η（１，３１ミリモル）をエタノー
ル２０ｔｎｔ中に溶解し、１規定塩酸２．６２ｍ７！及
び１０％パラソウムー炭素７０Ｗｑを加え、水素雰囲気
下、室温にて４時間攪拌し、ペンノルオキシカルボニル
基を除去し、溶媒を減圧留去した。この残渣に無水テト
ラヒドロフラン２０ｒｎｔを加え、さらにＮ−ペンノル
オキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−７２ニ
ア４００９（１，１４ミリモル）を溶解した。この溶液
に水冷下シアノリン酸ノエチル０．２コ（１，３２ミリ
モル）及びトリエチルアミン０．６　ｍ（４，３０４１
７モル）を窒素雰囲気下満願し、さらに室温で６時間攪
拌し友。この反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを
加え、水洗後、硫駿マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮。

残渣をシリカゲル薄層グレート（クロロホルム：メタノ
ール＝５：１）にて精製し、標記化合物の１水和物が白
色結晶として４５０η（５４％）得られた。

融点　１０８−１１１℃ 〔α几５＝−２２，０’　（Ｃ＝０．５　、メタノール
）元素分析値　Ｃ４ｏＨ５４Ｎ６０７

Claims

【特許請求の範囲】一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （ＲまたはＲＳ）〔式中、Ｒ＾１ＣＯ−は脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、芳香脂肪族アシル基、異項環アシル基または異項環
脂肪族アシル基を示し、上記のアシル基は置換基として
アミノ基、保護されたアミノ基、水酸基、置換されたジ
チオ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、ハロゲン原子若しくはニトロ基を有していても
よい。Ｒ＾２はイソブチル基またはｓｅｃ−ブチル基を
示し、Ｘは式−ＣＨ−Ａ−Ｒ＾３基（式中、Ｒ＾３はカ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、Ｎ−置換カ
ルバモイル基、カルバゾイル基、Ｎ−置換カルバゾイル
基またはアシル基を示し、Ａは単結合またはアルキレン
基を示し、Ｙは水酸基、メルカプト基またはホルミル基
を示す。）または式▲数式、化学式、表等があります▼
基（式中、Ｒ＾４は置換基としてカルボキシ基、保護さ
れたカルボキシル基、Ｎ−置換カルバモイル基、カルバ
ゾイル基、Ｎ−置換カルバゾイル基若しくはアシル基を
有している置換アルキル基を示す。）を示し、（Ｒまた
はＲＳ）で示された炭素原子（※）はＲ配位またはＲＳ
配位を示す。〕を有するペプチド類及びその薬理上許容
し得る塩。