JP2001521905A - ペプチド合成用ヒプシン試薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）： 【化１】 （式中、Ｑ₁ 及びＱ₂ は同一又は異なっていてもよいアミノ保護基である；Ｑ₃はＱ₁ とＱ₂ とに直交するアミノ保護基である；Ｚはヒドロキシ保護基である）を有する誘導体であって、ヒプシンを含むペプチドの合成用試薬として有用なヒプシン誘導体、並びに該誘導体の改良合成方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、ヒプシンを含むペプチドの合成用試薬として有用な、新規なヒプシ
ン誘導体に関する。

【０００２】 発明の背景 従来技術の説明 構造：

【０００３】

【化１８】

【０００４】 を有する、ヒプシン〔Ｎε−（４−アミノ−２−ヒドロキシブチル）リジン〕、
異常天然アミノ酸は、最初に、１９７１年にＳｈｉｂａらによって、ウシの脳の
抽出物から単離された〔Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，Ｖｏｌ
．２４４，５２３−５３１頁（１９７１）〕。分子は、２つのキラル中心を持ち
、１つは２位及び１つは９位で、それぞれ、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌ
ｏｇ法によって、ＲかＳを分類され得る。リジンの翻訳後修飾として形成された
（２Ｓ，９Ｒ）−ジアステレオマー（Ｂ）、

【０００５】

【化１９】

【０００６】 は、真核生物の開始因子「ｅＩＦ−５Ａ」の前駆体タンパク質として生じること
が示された。（以前はｅＩＦ−４Ｄ又はＩＦ−Ｍ₂ ＢＸと称した；開始因子に対
する命名が改訂されている）〔Ｃｏｏｐｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ，Ｖｏｌ．８０，１８５４−１８５７頁（１９８３）；及びＳ
ａｆｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１８６，１−３頁（１９８
９）〕。本開始因子５Ａは、アミノ酸ヒプシン（Ｈｐｕ）を含む唯一の公知の細
胞タンパク質であることとしてのみ知られているという点で、ユニークである。
１９７０年代中頃、ｅＩＦ−５Ａは、リボソームサブユニット結合を刺激し、ピ
ューロマイシンとの８０Ｓ−結合Ｍｅｔ−ｔ−ＲＮＡ反応性を高めることが示さ
れた〔Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．７６，１−１０頁
（１９７７）；及びＫｅｍｐｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２５
１，５５５１−５５５７頁（１９７６）〕。その後、１９８３年に、Ｃｏｏｐｅ
ｒら上記は、ヒプシン修飾タンパク質は全ての生育する真核細胞において、重要
な開始因子として有益であることを示唆した。１９８６年に、Ｐａｒｋら、〔Ｊ ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ，Ｖｏｌ．２６１，１４５１５−１４５１９頁（１９８
６）〕は、ヒト赤血球細胞からｅＩＦ−５Ａタンパク質を単離し、一つのヒプシ
ン残基の周辺のアミノ酸配列を、Thr-Gly-Hpu-His-Gly-His-Ala-Lys として解明
した。さらに、最も興味深いことに、ＨＩＶ複製の調節への可能な適用のために
〔Ｂｅｖｅｃら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９
１，１０８２９−１０８３３頁（１９９４）；及びＲｕｈｌら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ，Ｖｏｌ．１２３，１３０９−１３２０頁（１９９４）〕、ｅＩＦ−
５Ａ類似体の合成は、大きな治療的意義がある。

【０００７】 ヒプシンは、ｅＩＦ−５Ａに対して特異的であるので、ヒプシン含有ペプチド
から誘導される抗体は、ｅＩＦ−５Ａのレベルを直接的に、高い特異性で、定量
するのに使用され得た。この重要な開始因子の生理的な役割を研究するための、
ｅＩＦ−５Ａの抗体アッセイを開発することにおける興味は、ヒプシン及びその
（２Ｓ，９Ｒ）−ジアステレオマーの全合成を促した〔Ｂｅｒｇｅｒｏｎら、Ｊ ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ，Ｖｏｌ．５８，６８０４−６８０６頁（１９９３）〕。
合成の重要な工程は、それぞれ、（２Ｓ，９Ｒ）−及び（２Ｓ，９Ｓ）−クロロ
ヒドリンを与えるための、（Ｒ）−又は（Ｓ）−エピクロロヒドリンでのＮε−
ベンジル−Ｎα−カルボベンズオキシ−（Ｌ）−リジンベンジルエステルのＮε
−アルキル化を含んだ。シアン化物イオンによる各塩化物のつづく置換は、保護
されたヒプシン骨格を与えた。最終工程は、ＡｃＯＨ中のＰｔＯ₂ 上での水素化
、つづく中性化及び再酸性化は、それぞれ（２Ｓ，９Ｓ）−及び（２Ｓ，９Ｒ）
−ヒプシン２塩酸塩を得た。報告されたヒプシンの旋光度と合成（２Ｓ，９Ｒ）
−ヒプシンＢの旋光度との比較は、合成を通して両キラル中心の立体化学的な完
全さ（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を確かめた。

【０００８】 ヒプシン自体を入手するための合成方法論があるので、選択されたペプチドに
、この異常アミノ酸を組み込むのに使用され得る選択的に保護されたヒプシン試
薬を有することも、望ましい。

【０００９】 本発明の目的は、かかる新規なヒプシン試薬、並びにそれらの合成方法を提供
することである。

【００１０】 発明の要旨 これら及び他の目的は、本発明により実現され、その１つの態様は、ヒプシン
を含むペプチドの合成用試薬として有用な、式：

【００１１】

【化２０】

【００１２】 （式中、Ｑ₁ 及びＱ₂ は同一又は異なっていてもよいアミノ保護基であり；Ｑ₃ はＱ₁ とＱ₂ とに直交するアミノ保護基であり；Ｚはヒドロキシ保護基である）
を有するヒプシン誘導体を含有する。

【００１３】 本発明のさらなる態様は、 ａ． 式：

【００１４】

【化２１】

【００１５】 （式中、ｐｒｏｔ及びｐｒｏｔ’は、相互に直交するＮ−保護基であり、Ｒは、
ｐｒｏｔ及びｐｒｏｔ’に関して直交するエステル化をするアルコールの残基で
ある） を有する、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンのエステルを与える工程、 ｂ． （ａ）のＮεからｐｒｏｔを除去して、式：

【００１６】

【化２２】

【００１７】 の化合物を生成する工程、 ｃ． （ｂ）を式：

【００１８】

【化２３】

【００１９】 の化合物に転換する工程、 ｄ． （ｃ）を、式：

【００２０】

【化２４】

【００２１】 のクロロヒドリンに転換する工程、 ｅ． （ｄ）のＣｌ基をＣＮに置換して、式：

【００２２】

【化２５】

【００２３】 のニトリルを生成する工程、 ｆ． Ｎε基を脱ベンジル化し、かつ（ｅ）のＣＮ基をアミノ基に転換して、
式：

【００２４】

【化２６】

【００２５】 のアミノアルコールを生成する工程、 ｇ． （ｆ）の遊離のアミノ基をアシル化して、式：

【００２６】

【化２７】

【００２７】 のジ−Ｎ−保護 Ｎε−保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｈ． （ｇ）からＲ及びｐｒｏｔ’を除去して、式：

【００２８】

【化２８】

【００２９】 の化合物を生成する工程、並びに ｉ． 遊離のアミノ基をアシル化し、かつＯＨ基を保護して、ヒプシン誘導体
（１）を生成する工程、 を含む、前記規定されたヒプシン試薬を合成する方法に関する。

【００３０】 本発明のさらなる態様は、 ｊ． 式（ｂ）の化合物を式：

【００３１】

【化２９】

【００３２】 のクロロヒドリンに転換する工程、 ｋ． 式（ｊ）の化合物を、式：

【００３３】

【化３０】

【００３４】 のＮε−保護クロロヒドリンに転換する工程、 ｌ． （ｋ）のＣｌ基をＣＮに置換し、式：

【００３５】

【化３１】

【００３６】 のニトリルを生成する工程、 ｍ． Ｎε基を脱保護し、（ｌ）のＣＮ基をアミノ基に転換し、式（ｆ）のア
ミノアルコールを生成させた後、前記のようにヒプシン誘導体（１）を生成する
前記ｇ、ｈ及びｉの工程を行なう工程、 を含む、ヒプシン試薬を合成する別法に関する。

【００３７】 発明の詳細な説明 本明細書の前述の及び後述の説明において、本発明がその範囲内に含む、様々
な定義の好適な例示及び説明が、以下に詳細に説明される。

【００３８】 本明細書で用いられる「アミノ保護基」の表現は、示された基（Ｑ₁ 、Ｑ₂ 及
びＱ₃ ）を意味し、それらはアミノ基、又は合成の間、１若しくは複数のアミノ
基を保護するための基の水素原子のかわりに挿入される。

【００３９】 適したアミノ保護基の選択は、保護の理由及び保護生成物の最終の用途に依存
する。合成の間の保護のために単独で保護基を使用する時、慣用のアミノ保護基
を使用してもよい。適切なアミノ保護基が当該分野で知られており、例えば、Ｂ
ｏｄａｎｓｚｋｙによるＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓ
ｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｉｖｅｓによ
る米国特許第４，６１９，９１５号明細書；及び後で参照するペプチド化学の様
々な出版物で説明される。また、保護基については、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．
１５，Ｎｏ．１を、ペプチド合成方法については、Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．２を参
照のこと。合成用途のための典型的なアミノ保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（
ＦＭＯＣ）、ベンゾイル、アセチル等のアシル基が挙げられる。合成における使
用のための更に他の慣用のアミノ保護基が、文献〔Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，上記及 びＩｖｅｓ，上記 〕中で述べられる。

【００４０】 本明細書で用いられる「ヒドロキシル保護基」の語は、基（Ｚ）を意味し、こ
れはＯＨ基又は合成の間、１若しくは複数のＯＨ基を保護するための基の水素原
子のかわりに挿入される。

【００４１】 好ましいヒドロキシル保護基は、エーテルであり、最も好ましくはテトラヒド
ロピラニルエーテルである。

【００４２】 「直交の（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）」という用語は、本明細書で「保護基」と
いう用語を修飾するために使用される時、分子中のこれらの保護基であって、分
子中の他の保護基の存在下で、後者に影響を及ぼすことなく分子から選択的に除
去できる保護基を示すことを意味する。

【００４３】 前述したヒドロキシル基及びアミノ基に対する様々な保護基は、当該技術分野
によく知られた方法で、当該アミノ酸／ペプチド（又はそれらの前駆体分子）中
のヒドロキシル基及びアミノ基に置換可能である。保護基の化学的除去方法は（
それらが製薬上有用な最終生成物に保持されないとき）、当業者によく知られた
ものと同様である。典型的には、アミン保護基は、使用される特定の保護基に依
存して、酸分解（酸加水分解）又は水素化によって化学的に除去される。ヒドロ
キシル基及びカルボキシル保護基は、典型的には、酸加水分解又は塩基加水分解
によって化学的に除去される。医薬最終生成物に取り込まれる保護基は、インビ
ボで、加水分解開裂又は代謝開裂に耐えることができなければならない。

【００４４】 本発明のヒプシン試薬は、ペプチド、特にｅＩＦ−５Ａペンタペプチド配列を
入手するためのシントンとして有用である。従って、ヒプシンを取り込んだペプ
チドは、アミノ酸若しくは保護アミノ酸の連続的な付加によって、又は試薬のア
ミノ末端遊離ペプチドへの付加によって調製され得る。従って、前記試薬は、ペ
プチド合成の過程で、ジペプチド又はより大きなフラグメント中に直接挿入され
得る。合成のいかなる点においても、ヒプシン試薬のα−窒素保護基は除去され
、アミノ酸、保護アミノ酸又はカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）遊離ペプ
チドのカルボキシラート（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）基は、それと結合され得る
。

【００４５】 適切な保護基を利用する、アミノ酸を連続的に付加してペプチドを形成する方
法は、当該分野によく知られている。かかる方法の優れた要約は、固相合成及び
溶液中の合成を含み、米国特許第４，５３０，９２０号明細書（Ｎｅｓｔｏｒら
）に含まれ、それは、信頼され、その全部が本明細書に参照として取り込まれる
。Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｊ
ｏｈｎ Ｍｏｒｒｏｗ Ｓｔｅｗａｒｔ及びＪａｎｉｓ Ｄｉｌｌａｈａ Ｙｏ
ｕｎｇ，ｅｄｓ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃ
ｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ（１９８４）もまた参照のこと。本発明によって
提供されるペプチドはまた、従来技術で述べたセグメント縮合法によって調製で
きる（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，上記及びＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉ ｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ，上記）。

【００４６】 本発明の方法を介して与えられるヒプシンを取り込む新規なペプチドは、１９
９７年１１月２１日に提出された、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０８／９７５，６５６号明
細書の一部継続出願として、１９９８年８月１９日に代理人名簿番号ＳＵＮＰ−
０２０／０１ＵＳ号明細書として提出された「ヒプシンペプチド」という名称の
係属中の明細書及びＲ．Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖ
ｏｌ．６２，３２８５−３２９０（１９９７）に開示され、その開示は本明細書
に参照として取り込まれる。

【００４７】 ヒプシン（Ａ）の構造の検査は、５つの可能性のある反応中心を明らかにする
：２つの第一アミノ基、１つの第二アミノ基、第二ヒドロキシル基、カルボキシ
ル基。ｅＩＦ−５Ａ中で、α−アミノ窒素（Ｎ２）が、直交する、すなわちＮ７
及びＮ１２を遮蔽する基が除去されるものとは異なった条件下で、他の２つの可
能な反応性アミン（Ｎ７及びＮ１２）を遮蔽するものを除去できる保護基を必要
とした。従って、Ｎ２窒素は、例えば、Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル（
Ｎ−ＦＭＯＣ）誘導体として保護され、一方、Ｎ７及びＮ１２アミンは、例えば
、Ｎ−カルボベンジルオキシ（Ｎ−ＣＢＺ）部分として保護された。９−ヒドロ
キシルは、例えばテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテルとして、遮蔽された
。弱い反応性の第二ヒドロキシルが、予想される固相合成で使用されるＮ−アシ
ル化剤での障害を生じることが予期される時、この保護は必要である〔Ｓｔｅｗ
ａｒｔ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．３，１７０頁、Ｇｒｏｓｓら編．
，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）〕。

【００４８】 Ｆｉｇｕｒｅ １で示されるように、合成は、好ましくはＮε−ＣＢＺ−Ｌ−
リジン ｔ−Ｂｕエステルのｔ−ブトキシ−カルボニル化（ＢＯＣ）で開始して
、９８％の収率で２を与える〔Ｔａｒｂｅｌｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ，Ｖｏｌ．６９，７３０−７３２（１９７２）〕。

【００４９】 ２のＮε−ＣＢＺ基は、エタノール及びＨＣｌ水溶液中１０％Ｐｄ−Ｃでの水
素化によって除去され、９９％の収率で３を与えた〔Ｂｅｒｇｍａｎｎら、Ｂｅ ｒ．Ｄｔｓｃｈ． ，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．，Ｖｏｌ．６５，１１９２−１２０１（
１９３２）〕。Ｎε−ベンジル−Ｎα−ＢＯＣ−Ｌ−リジン ｔ−Ｂｕエステル
４が、遊離したＮεアミンのベンズアルデヒドとシアノボロハイドライドナトリ
ウムとの還元的アミン化によって、３から合成された〔Ｂｏｒｃｈら、Ｊ．Ａｍ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ，Ｖｏｌ．９３，２８９７−２９０４（１９７１）〕。

【００５０】 ヒプシンの初期の合成（Ｂｅｒｇｅｒｏｎら、上記）は、Ｌ−リジン誘導体か
ら親分子を入手するためのキラルな４−アミノ−２−ヒドロキシブタンシントン
を開発した。特に、このフラグメントは、保護されたＬ−リジンのＮεベンジル
基をヒプシンのＮ７−Ｎ１２構造に作ることを可能にする。本発明の合成におい
て、この概念は、さらに開発される。Ｆｉｇｕｒｅ １で描かれた反応スキーム
で示される様に、つづく（Ｓ）−エピクロロヒドリンと４のＮε−アルキル化は
、（２Ｓ，９Ｓ）−クロロヒドリン（５）を与えた。塩化物イオン（５）のシア
ニドイオンによる置換は、保護された（２Ｓ，９Ｒ）−ヒプシン骨格（６）を与
えた。Ｎ７での脱ベンジル化及び６での末端ニトリルの転換は、水素化によって
達成され、ジアセテートとしてアミノアルコール（７）を与えた。保護基として
ＣＢＺ基を使用する、Ｎ７及びＮ１２でのアミノアルコール（７）のアミノ基の
アシル化は、ジ−ＣＢＺ−Ｎα−ｔ−ＢＯＣ−（Ｌ）−リジン ｔ−ブチルエス
テル（８）を与えた。ｔ−ブチルエステル及びＮα−ＢＯＣ保護基の選択的除去
が、ＴＦＡ及びトリエチルシランで達成され〔Ｍｅｈｔａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ，Ｖｏｌ．３３，５４４１−５４４４（１９９２）〕、ジ−
ＣＢＺ誘導体９を得た。第二９−ヒドロキシル基が、テトラヒドロピラニルエー
テル１０として保護され〔Ｂｅｒｎａｄｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ
．４４，１４３８−１４４７頁（１９７９）〕、次に９−フルオレニルメチル
Ｎ−スクシンイミジル炭酸塩での残存Ｎα−アミン基のアシル化は、望ましい保
護基を有するヒプシン試薬（１１）を与えた。試薬（１１）は、（２Ｓ，９Ｒ）
−ヒプシン（Ｂ）の２塩酸塩に転換され、４−アミノメチル−ピペリジンのＦＭ
ＯＣ基を除去すること〔Ｂｅｙｅｒｍａｎｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏ
ｌ．５５，７２１−７２８頁（１９９０）〕、及びＷａｎｇらによる方法〔Ｉｎ ｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ． ，Ｖｏｌ．４０，３４４−３４９頁（１９９
２）〕に従い、残存保護基の脱保護によって、当該技術分野において引用される
もの（Ｂｅｒｇｅｒｏｎら、上記）と同一の ¹Ｈ ＮＭＲ及び類似の旋光度を与
えた。

【００５１】 類似の様式で、異なった立体化学のヒプシン試薬分子が、（Ｒ）−エピクロロ
ヒドリン等の逆の立体化学の原料を使用する似た方法で得られうる。

【００５２】 ヒプシン試薬１の合成の別法は、スケールアップした量、例えば、ミリグラム
より多い量を得る場合に、好ましい。この方法の具体例が、Ｆｉｇｕｒｅ ２で
説明され、ヒプシン試薬１１ａの合成が示される。この方法は、シアニド開裂で
の中間体がＣ−９でのラセミ化をもたらし得る可能性のあるアゼチジウム塩の形
成を避ける。該方法は、代わりにハロカルバメート中間体（１３ａ／ｂ）を使用
する。この方法を利用して、（２Ｓ，９Ｒ）試薬１１ａ及び対応する（２Ｓ，９
Ｓ）化合物１１ｂの両方が合成された。商業上入手可能なＮε−ＣＢＺ−Ｌ−リ
ジン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｉｇｕｒｅ ２）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル２炭酸塩で保護し、〔２〕を得、これはＣＢＺ保護基を除去するために水素化
された。得られた第一アミン〔３〕を、（９Ｓ）−クロロヒドリン〔（１２ａ）
〕を生じるための（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン又は（９Ｒ）−クロロヒ
ドリン〔（１２ｂ）〕を生成するための（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンの
いずれかと反応させた。クロロギ酸ベンジルを、クロロヒドリン〔１２ａ及び１
２ｂ〕のＮ−７で縮合し、Ｎ⁷ −ＣＢＺ化合物〔１３ａ及び１３ｂ〕を得た。再
度、Ｎ−７でのカルバミン酸結合のために、アゼチジウム形成が除外される。１
８−クラウン−６の存在下での〔１３ａ及び１３ｂ〕とＫＣＮとの反応は、対応
するニトリル〔１４ａ及び１４ｂ〕を生じる。各々の例において、Ｃ９でのキラ
ル完全さを確かめるために、（９Ｒ）−及び（９Ｓ）−ヒドロキシニトリルが、
それぞれモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）エステル〔１９ａ及び１９ｂ〕に転換され
た。〔１９ａ〕の ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルでのメトキシ共鳴が３．６０ｐｐｍで
観察され、〔１９ｂ〕においては、３．４６ｐｐｍで観察された。両共鳴が、２
つの化合物の混合物中で、簡単に区別された。〔１９ａ〕のプロトンＮＭＲ中で
〔１９ｂ〕の３．４６ｐｐｍの共鳴又は〔１９ｂのものでの１９ａ〕の３．６０
ｐｐｍの共鳴が観察できないことは、Ｃ−９でのキラル完全さが合成順序におけ
るこの段階で維持していたことを確かにした。

【００５３】 ニトリル〔１４ａ及び１４ｂ〕が、次に、水素及び混合された触媒で還元され
た。ついで、得られたジアミン２酢酸塩〔１５ａ及び１５ｂ〕を、Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（ＣＢＺ−ＯＮＳｕ）と反応して、
Ｎ⁷ ，Ｎ¹²−ジ−ＣＢＺヒドロキシ誘導体〔１６ａ及び１６ｂ〕を生成した。ト
リフルオロ酢酸及びトリエチルシランでのこれらの系の処理は、ＢＯＣ及びｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル保護基の両方を遊離し、ジ−ＣＢＺアミノ酸〔１７ａ及び
１７ｂ〕を生じた。Ｃ−９ヒドロキシル基は、次いで、ＴＨＰエーテルに〔１８
ａ及び１８ｂ〕転換された。最終的に、両〔１８ａ及び１８ｂ〕が、それらのＦ
ＭＯＣ誘導体〔１１ａ及び１１ｂ〕に転換された。

【００５４】 試薬及びそのペプチド生成物の立体化学の完全さの追加の確認が、行なわれた
（Ｆｉｇｕｒｅ ３）。初期の合成研究を通じて、ヒプシンフラグメントのα−
メチンでのラセミ化の程度を、対応するＬ−バリンのジペプチドを調製すること
によって、定量してもよい。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｌ−リジル−Ｌ−バ
リン及びＤ−リジル−Ｌ−バリンとの間、並びに関連する（２Ｓ，９Ｒ）−ヒプ
シニル−Ｌ−バリン及び（２Ｒ，９Ｒ）−ヒプシニル−Ｌ−バリンジペプチドジ
アステレオマーとの間を明らかに区別した。保護されたヒプシン試薬１１ａ（２
Ｓ，９Ｒ）を、バリン ｔｅｒｔ−ブチルエステルで縮合して、α−Ｎ−ＦＭＯ
Ｃ−保護ジペプチド〔２０〕（２Ｓ，９Ｒ）を得た。次いでＦＭＯＣ保護基をピ
ペリジンと接触することによって除去し、〔２１〕を得た後、酢酸−水中のｐ−
トルエンスルホン酸によってＴＨＰエーテル（ジペプチド〔２２〕）を除去した
。遊離の窒素のＢＯＣ無水物での保護は、Ｎα−ＢＯＣジペプチド〔２３ａ〕（
２Ｓ，９Ｒ）を与えた。このジペプチド〔２３ａ〕が、２つの別々の反応、モッ
シャー（Ｍｏｓｈｅｒ）エステル〔２４ａ〕（２Ｓ，９Ｒ）への転換又は酢酸／
ＴＦＡ／フェノール／ペンタメチルベンゼン／トリイソプロピルシラン中でＨＢ
ｒを使用するジペプチド〔２５ａ〕（２Ｓ，９Ｒ）への脱保護に供された。他の
セットのジアステレオマー（２Ｓ，９Ｓ）を生成するために、ジ−ＣＢＺ中間体
〔１７ｂ〕（２Ｓ，９Ｓ）のα−アミノ基をＢＯＣ無水物と反応させた；こうし
て生じた酸〔２６〕をバリン ｔｅｒｔ−ブチルエステルと縮合させた。〔２３
ａ〕と同様に、２つの別々の転換を開始した：〔２３ｂ〕を対応するモッシャー
（Ｍｏｓｈｅｒ）エステル〔２４ｂ〕（２Ｓ，９Ｓ）に変換して、脱保護して、
ジペプチド〔２５ｂ〕（２Ｓ，９Ｓ）を得た。従って、３セットのジアステレオ
マーが比較のために使用できた：〔２３ａ／ｂ，２４ａ／ｂ及び２５ａ／ｂ〕。
〔２３ａ，２３ｂ，２５ａ及び２５ｂ〕のプロトンＮＭＲスペクトルは、（２Ｒ
）−ヒプシニル−Ｌ−バリン ジアステレオマーでないのものとして、ヒプシン
部分のＣ−２でいかなるラセミ化の存在も検出しないことを示さなかった。更に
、〔２４ａ〕（９Ｒ）及び〔２４ｂ〕（９Ｓ）の ¹Ｈ ＮＭＲ及び¹⁹Ｆ ＮＭＲ
の両分析の比較は、Ｃ−９での光学的完全さを明らかに示唆した。〔２４ａ〕（
９Ｒ）のモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）エステルメトキシプロトン及びフッ素シグ
ナルは、それぞれδ３．５０及び〜７１．７８ｐｐｍでそれぞれ生じ、一方、〔
２４ｂ〕（９Ｓ）のシグナルは、δ３．４４及び〜７１．４０ｐｐｍであった。

【００５５】 実施例 本発明は、Ｆｉｇｕｒｅ １〜３で描かれた反応スキームを言及する、下記の
限定されない実施例によって説明され、ここで ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、他に
明記しない時、３００ＭＨｚで記録した；¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは、他に明記
しない時、７５ＭＨｚで記録した；化学シフトは、内部テトラメチルシラン又は
３−（トリメチル−シリル）プロピオン酸ナトリウム標準から低磁場へ１００万
ごとの部分で与えられた；結合定数（Ｊ）が、Ｈｚで与えられる；マススペクト
ルをＫｒａｔｏｓ ＭＳ ８０ＲＦＡ又はＦｉｎｎｉｇａｎ ４５１６ ＭＳ装
置で測定した；旋光度を、１００ｍｌあたりの化合物のグラムとして表現される
ｃで、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光度計で、５８９ｎｍ（Ｎａ Ｄ−
線）で測定した；融点は、正確でなかった。化学試薬をＡｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕ
ｋａ又は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入し、さらなる精製なしに使
用した。

【００５６】 実施例１ Ｎα−ＢＯＣ−Ｎε−ＣＢＺ−Ｌ−リジン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２） 水（７５ｍｌ）中炭酸水素ナトリウム（２．８１ｇ、３３．４７ｍｍｏｌ）を
、クロロホルム（１００ｍｌ）中Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ塩酸塩（
１２．００ｇ、３２．１８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で５分間、窒素雰
囲気下で攪拌した。クロロホルム（５０ｍｌ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２炭酸塩
（７．０２ｇ、３２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、；混合物を１．５時間還流し、
室温まで冷却させた。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出し（３×１００ｍ
ｌ）、あわせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。インバキュオでの濃縮後
、次いでフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）にか
け、無色のオイルとして（２）を得た（１３．８２ｇ、９８％）。¹H NMR (CDCl ₃ )δ7.30 (s, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.20 (m, 2H)
, 1.90-1.30 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 9H); ¹³C NMR (CD₃OD)δ 173.8
, 158.8, 158.1, 138.4, 129.4, 128.9, 128.7, 82.5, 80.4, 67.3, 55.7, 41.4
, 32.4, 30.4, 28.7, 28.3, 24.0. HRMS m/z calcd. For C₂₃H₃₇N₂O₆ 473.2652,
found 437.2643. Anal. calcd. for C₂₃H₃₆N₂O₆: C63.28, H8.31, N6.42. Foun
d: C63.13, H8.28, N6.47.[ α]²⁷ _D +5.0°(c=2.00, CHCl₃).

【００５７】 実施例２． Ｎα−ＢＯＣ−Ｌ−リジン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（３） Ｎα−ＢＯＣ−Ｎε−ＣＢＺ−Ｌ−リジン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）
（３４．５１ｇ、７９．１５ｍｍｏｌ）を３００ｍｌ無水ＥｔＯＨと１Ｎ ＨＣ
ｌ（８８ｍｌ）との混合物に溶解した。Ｈ₂ ガスの導入の前に、１０％Ｐｄ−Ｃ
（２．９５ｇ）を添加した。７時間後、追加の触媒（１．０ｇ）を添加した。５
時間後、黒色の懸濁物をセライト層を通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾過
物を濃縮し、残渣を高真空下に乾燥し、塩酸塩（３）としてＮα−ＢＯＣ−Ｌ−
リジン ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２６．５９ｇ、９９％）。¹H NMR (
CD₃OD)δ3.95 (dd, 1H, J=8.8, 5.0), 2.93 (t, 2H, J=7.7), 1.84-1.60 (m, 6H
), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); ¹³C NMR (CD₃OD)δ 173.5, 158.2, 82.7, 80.
5, 79.5, 55.5, 40.6, 32.1, 28.7, 28.3, 23.9. HRMS m/z calcd. for C₁₅H₃₁N ₂ O₄ 303.2284, found 303.2272. [ α]²⁶ _D -10.1 °(c=1.00, CH₃OH).

【００５８】 実施例３ Ｎεベンジル−Ｎα−ＢＯＣ−Ｌ−リジン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４） Ｎα−ＢＯＣ−Ｌ−リジン ｔ−ブチルエステル塩酸塩（３）（２５．９７ｇ
、７６．６４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ₃ （３００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ₂ ＣＯ ₃ 水溶液で洗浄した（２×１００ｍＬ）。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、濃縮した。得られた油（遊離アミン）をベンズアルデヒド（１０．
４２ｇ、９８．１３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）と活性化３Å分子篩（
４６．０ｇ）とに合わせた。Ｎ₂ 下、混合物を６時間攪拌した。シアノボロハイ
ドライドナトリウム（２．４１ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温
で一晩攪拌した。茶色の混合物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ（１１０ｍＬ）を用いて
濾過物をｐＨ２に酸性化した。黄色溶液を濃縮乾固し、ＣＨＣｌ₃ に溶解し、飽
和Ｎａ₂ ＣＯ₃ 溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）
し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ₃ 、Ｒ_f ＝０．３０）により、無色の油としてＮε−ベンジル−Ｎα−ＢＯ
Ｃ−Ｌ−リジン ｔ−ブチルエステル（４）（１６．１６ｇ、５４％）を得た。 ¹ H NMR (CD₃OD)δ7.34-7.20 (m, 5H), 3.91 (dd, 1H, J=9.0, 5.1), 3.72 (s, 2
H), 2.58 (t, 2H, J=7.2), 1.82-1.30 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); ¹³ C NMR (CDCl₃) δ 171.9, 155.3,140.1, 128.3, 128.1, 126.9, 81.6, 79.5,
53.9, 48.9, 32.7, 29.5, 28.3, 27.9, 22.9. HRMS m/z calcd. for C₂₂H₃₆N₂O₄ 392.2675, found 392.2676. Anal. calcd. for C₂₂H₃₆N₂O₄: C67.32, H9.24, N
7.14. Found: C67.40, H9.28, N7.16. [ α]²⁵ _D =6.9°(c=1.00, CHCl₃).

【００５９】 実施例４ （２Ｓ，９Ｓ）−７−ベンジル−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ ノ〕−１０−クロロ−９−ヒドロキシ−７−アザデカン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル（５） Ｎε−ベンジル−Ｎα−ＢＯＣ−Ｌ−リジン ｔ−ブチルエステル（４）（１
６．０ｇ、４０．７６ｍｍｏｌ）とＣＨ₃ ＯＨ（４０ｍＬ）と（Ｓ）−（＋）−
エピクロロヒドリン（４．１７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）と無水ＭｇＳＯ₄ （５．
３３ｇ．４４．２８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ₂ 下に３日間攪拌した。固形物を
濾別し、ＣＨ₃ ＯＨで洗浄した。室温で濾過物を濃縮して黄色の油を得た。得ら
れた油をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６６％ ヘキサン／酢
酸エチル）により精製して、無色の油として１３．２３ｇの（５）（７７％）を
得た。¹H NMR (C₆D₆) δ7.18 (m, 5H), 5.00 (br d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.62
(m, 1H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.40 (s, 9H
), 1.31 (s, 9H), 1.20 (m, 2H). ¹³C NMR (C₆D₆) δ 171.7, 155.2, 138.8, 12
8.8, 127.9, 127.0, 80.8, 78.8, 67.7, 58.8, 57.2, 53.9, 53.7, 47.3, 32.5,
28.0, 27.5, 26.3, 22.8. HRMS m/z calcd. for C₂₅H₄₂ClN₂O₅ 485.2782, foun
d 485.2775. [ α]²⁵ _D +5.3°(c=1.00, CHCl₃).

【００６０】 実施例５ （２Ｓ，９Ｒ）−７−ベンジル−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ ノ〕−１０−シアノ−９−ヒドロキシ−７−アザデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル（６） ２７５ｍＬの無水アセトニトリル中（５）（６．９９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）
と無水ＫＣＮ（９．３８ｇ、１４４ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（０．７６
ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）との混合物を４５℃５日間攪拌した。本混合物を加熱し
て還流することは、著しい分解を引き起こすことに注目するべきである。反応混
合物を冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、無色の油として（２Ｓ，９Ｒ
）−ニトリル（６）を得た（４．８２ｇ、７０％）。¹H NMR (CD₃OD)δ7.34-7.1
8 (m, 5H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H, J=13.4, 2.6), 3.54 (dd, 1H,
J=13.4, 4.0), 2.72-2.40 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (
s, 9H), 1.40-1.30 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃)δ 171.8, 155.3, 138.1, 128.8,
128.4, 127.3, 117.1, 81.6, 79.5, 63.6, 58.8, 54.0, 32.6, 28.2, 27.9, 22
.1. HRMS m/z calcd. for C₂₆H₄₂N₃O₅ 476.3124, found 476.3121. Anal. calcd
. for C₂₆H₄₁N₃O₅.476.3124. C65.66, H8.69, N8.83. Found: C65.71, H8.67, N
8.80.[α]²⁵ _D +4.7°(c=1.00, CHCl₃).

【００６１】 実施例６ （２Ｓ，９Ｒ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１１−ア ミノ−９−ヒドロキシ−７−アザウンデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル，２ 酢酸塩（７） Ｎεベンジルニトリル（６）（４．８０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１
００ｍＬ）に溶解し；１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．５０ｇ）とＰｔＯ₂ （１．００ｇ
）とを添加し；かつ、水素ガスを導入した。反応を６時間後終了させ、触媒をセ
ライト（Ｃｅｌｉｔｅ）層を通して濾過し、酢酸で洗浄した。濾過物を真空（ｉ
ｎ ｖａｃｕｏ）で濃縮した。トルエンでの酢酸の共沸除去により、無色の油と
して（７）を得た（５．１０ｇ、９９％）。¹H NMR (500 MHz) (CD₃OD)δ4.02-3
.94 (m, 2H), 3.14-2.86 (m, 6H), 1.94 (s, 6H), 1.87-1.58 (m, 8H), 1.46 (s
, 9H), 1.44 (s, 9H). ¹³C NMR (CD₃OD)δ 169.6, 156.54, 85.3, 70.2, 62.6,
56.6, 54.2, 53.9, 34.0, 31.1, 28.2, 26.3, 23.2. HRMS m/z calcd. for C₁₉H ₄₀ N₃O₅ 390.2968, found 390.2977. [α]²⁵ _D +0.6°(c=1.00, CH₃OH).

【００６２】 実施例７ （２Ｓ，９Ｒ）−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−９−ヒドロキシ−７−カルボベンジル オキシ−７−アザウンデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８） （７）（１．１７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃ 溶液（１００ｍＬ）を
飽和ＮａＣＯ₃ 溶液で洗浄した。水層をＣＨＣｌ₃ で抽出（３×１００ｍＬ）し
、合わせた有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、真空で濃縮した。得られた油（遊離
アミン、０．８５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂ 溶液（６０ｍＬ）を０
℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）
とクロロギ酸ベンジル（０．７９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）とで処理した。反応混
合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色の油として（８）（７９０ｍｇ、５
５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.23 (m, 10H), 5.45 (m, 1H), 5.08 (s, 2H),
5.04 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 5H), 1
.80-1.43 (m, 6H), 1.41 (s, 18H), 1.23 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 171.8,
157.5, 156.9, 155.3, 136.4, 128.4, 128.3, 127.9, 127.7, 81.6, 79.5, 69.2
, 67.2, 66.5, 53.7, 48.5, 37.7, 34.8, 32.5, 28.2, 27.9, 22.3. HRMS m/z c
alcd. for C₃₅H₅₂N₃O₉ 658.3703, found 658.3774. [α]²⁴ _D +4.6°(c=0.50, C
HCl₃).

【００６３】 実施例８ （２Ｓ，９Ｒ）−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−７−（カル ボベンジルオキシ）−９−ヒドロキシ−７−アザウンデカン酸（９） エステル（８）（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．
１２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）とＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２．０５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）
とトリエチルシラン（２２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）との予め作製された混合物
に溶解し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、前記の予め作製
された混合物中でさらに６時間、再度攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた
油を１．０ｍｌの水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液を用いてｐＨ８に調整した
。溶液を濃縮し、Ｃ−１８カラムでのクロマトグラフィー（５５％アセトン／水
）により精製して、無色の油として３００ｍｇ（７８％）の（９）を得た。¹H N
MR (CD₃OD)δ7.40-7.25 (m, 10H), 5.11 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.82 (m, 1H)
, 3.55 (m, 1H), 3.40-3.10 (m, 6H), 1.95-1.30 (m, 8H). HRMS m/z calcd. fo
r C₂₆H₃₆N₃O₇ 502.2553, found 502.2531. [α]²⁴ _D +4.2°(c=1.00, CH₃OH).

【００６４】 実施例９ （２Ｓ，９Ｒ）−２−アミノ−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕 −７−（カルボベンジルオキシ）−９−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ ）−７−アザウンデカン酸（１０） トリフルオロ酢酸（１１５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を（９）（２６５ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃ 溶液（５ｍｌ）に添加した。溶液を真空内で濃
縮した。得られた油を無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１５ｍｌ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン（５１ｍｇ、５５μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応の
進行をＴＬＣによりモニターし、さらなる３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを３
つの追加分（各５１ｍｇ）、次の７時間にわたって添加した。反応混合物をさら
に１２時間攪拌し、真空内で濃縮した。油を水およびメタノール（１：１、４ｍ
ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液を用いてｐＨ７に調整した。溶液を濃縮し
、粗製の油をＣ−１８カラムでのクロマトグラフィー（５５％アセトン／水）に
より精製して、無色の油として２１０ｍｇ（６８％）の（１０）と、２０ｍｇ（
８％）の回収原料（９）とを得た。¹H NMR (CD₃OD)δ7.40-7.22 (m, 10H), 5.10
(m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.62-4.32 (m, 1H), 4.02-3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 1
H), 3.44-3.06 (m, 7H), 1.98-1.28 (m, 14H); ¹³C NMR (CD₃OD)δ 174.3, 158.
7, 158.1, 138.5, 129.7, 129.6, 129.5, 129.3, 129.0, 128.8, 101.7, 100.1,
74.9, 68.3, 67.4, 65.3, 56.2, 48.4, 38.2, 34.3, 32.6, 32.1, 28.5, 26.4,
23.6, 21.8, 21.2. HRMS m/z calcd. for C₃₁H₄₃N₂O₈ 586.3128, found 586.31
18. [ α]²⁴ _D +4.0°(c=0.25, CH₃OH).

【００６５】 実施例１０ （２Ｓ，９Ｒ）−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−７−（カル ボベンジルオキシ）−２−〔９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）アミノ− ９−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７−アザウンデカン酸ナトリウ ム（１１ａ） ０℃で、９−フロオレニルメチル Ｎ−スクシンイミジル炭酸塩（１８１ｍｇ
、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍｌ）を（１０）（２１０ｍｇ、０
．３６ｍｍｏｌ）の９％ Ｎａ₂ ＣＯ₃ （０．８３６ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）
溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。０．１Ｎ ＨＣｌを用いて、ｐＨを７に調
整した。混合物を油に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０％ ＣＨＣ
ｌ₃ ／ＭｅＯＨ）により精製して無色の油として（１１ａ）（２３９ｍｇ、８３
％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.78 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.30 (m, 14H), 5
.72 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.52-4.22 (m, 3H)
, 4.20 (m, 1H), 4.00-3.72 (m, 3H), 3.50-3.10 (m, 6H), 2.00-1.22 (m, 14H)
; ¹³C NMR (150 MHz) (CDCl₃) δ 174.6, 156.7, 156.4, 143.9, 143.8, 141.3,
136.8, 136.5, 128.5, 128.5, 128.1, 128.0, 127.9, 127.7, 127.1, 125.1, 1
24.9, 120.0, 100.7, 73.5, 67.4, 67.2, 66.6, 53.5, 48.4, 47.2, 32.9, 32.0
, 31.5, 30.8, 28.0, 27.3, 25.2, 22.0, 21.1, 19.8. HRMS m/z calcd. for C_{4 6} H₅₃N₃O₁₀Na 830.3629, found 830.3661. Anal. calcd. for C₄₆H₅₃N₃O₁₀: C68.
38, H6.61, N5.20. Found: C68.55, H6.63, N5.26. [ α]²⁶ _D +3.4°(c=1.00,
CHCl₃).

【００６６】 実施例１１ （２Ｓ，９Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１０−ク ロロ−９−ヒドロキシ−７−アザデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ａ ） ３（４．８３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）を飽
和ＮａＨＣＯ₃ 溶液（２×１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで抽出した。有機
層を乾燥し、濃縮し、さらに真空内で乾燥した。得られた油をシクロヘキサン（
２６ｍＬ）に溶解し、Ａｒ雰囲気下に（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（１
．５８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。２７時間後、沈澱産物を濾過し、冷
シクロヘキサンを用いて洗浄し、真空内で乾燥して、白色微粒子として１２ａを
得た（２．２０ｇ、３９％）：mp 87-88℃; ¹H NMRδ1.30-1.83 (m, 6H), 1.44
(s, 9H), 1.46 (s, 9H), 2.57-2.66 (m, 3H), 2.77 (dd, 1H, J=12.2, 3.9), 3.
51 (dd, 1H, J=11.2, 5.7), 3.56 (dd, 1H, J=11.2, 5.2), 3.84-3.91 (m, 1H),
3.94 (dd, 1H, J=8.6, 5.3); ¹³C NMR δ24.6, 28.3, 28.7, 30.0, 32.6, 48.2
, 50.3, 53.5, 55.8, 71.1, 80.4, 82.5, 158.1, 173.8; HRMS m/z calcd for C ₁₈ H₃₆ClN₂O₅ 395.2313. found 395.2303. Anal. calcd. for C₁₈H₃₅ClN₂O₅: C54
.74, H8.93, Cl8.98, N7.09. Found: C54.80, H.8.99, Cl9.02, N7.08. [α]²² _D -26.1 °(c 1.00, CH₃OH).

【００６７】 実施例１２ （２Ｓ，９Ｒ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１０−ク ロロ−９−ヒドロキシ−７−アザデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｂ ） １２ａについて記載された同じ手法を用いて、３（５．９３ｇ、１７．５０ｍ
ｍｏｌ）と（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（１．６２ｇ、１７．５０ｍｍ
ｏｌ）との反応から、４４％の収率で化合物１２ｂを調製した。12b: mp 101 ℃
; ¹H NMRδ1.30-1.80 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 2.61 (m, 3H), 2
.77 (dd, 1H, J=12.3, 4.0), 3.49 (dd, 1H, J=11.3, 5.8), 3.57 (dd, 1H, J=1
1.3, 5.3), 3.88 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H, J=8.6, 5.0); HRMS m/z calcd for C ₁₈ H₃₆ClN₂O₅ 395.2313, found 395.2303. Anal. calcd. for C₁₈H₃₅ClN₂O₅: C5
4.74, H8.93, N7.09. Found: C54.63, H8.82, N7.10. [α]²² _D -15.5 °(c 0.9
6, CH₃OH).

【００６８】 実施例１３ （２Ｓ，９Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−７−（カ ルボベンジルオキシ）−１０−クロロ−９−ヒドロキシ−７−アザデカン酸 ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル（１３ａ） Ａｒ雰囲気下、１５分間にわたって、クロロギ酸ベンジル（１．２１ｇ、７．
０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）を１２ａ（２．１６ｇ、５．４
６ｍｍｏｌ）のクロロホルム氷冷溶液に添加した。クロロホルム（１０ｍＬ）中
トリエチルアミン（１．１１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の滴下の後、反応混合物を
４．５時間室温で攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）と水（６０
ｍＬ）とで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
３３％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の油として１３ａ（２．
６９ｇ、９３％）を得た：¹H NMRδ1.30-1.83 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.45 (s
, 9H), 3.20-3.64 (m, 6H), 3.93 (dd, 1H, J=8.2; 5.5), 4.00 (m, 1H), 5.12
(s, 2H), 7.26-7.40 (s, 5H); ¹³C NMR δ24.1, 28.3, 28.8, 32.5, 49.4, 51.4
, 52.2, 55.7, 68.4, 71.0, 80.4, 82.5, 129.0, 129.1, 129.6, 138.0, 157.5-
158.4 (br), 158.1, 173.7; HRMS m/z calcd for C₂₆H₄₂ClN₂O₇ 529.2681, fou
nd 529.2694. Anal. calcd.for C₂₆H₄₁ClN₂O₇: C59.03, H7.81, N5.29. Found:
C59.09, H7.78, N5.21. [α]²³ _D -21.8 °(c 1.00, CH₃OH).

【００６９】 実施例１４ （２Ｓ，９Ｒ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−７−（カ ルボベンジルオキシ）−１０−クロロ−９−ヒドロキシ−７−アザデカン酸 ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｂ） １３ａの調製に関して記載の方法により、１２ｂ（２．９３ｇ、７．４２ｍｍ
ｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（１．６０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン（１．５０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）とを反応させ、無色の油として１３ｂ
（３．３５ｇ、８５％）を得た：¹H NMRδ1.24-1.82 (m, 6H), 1.44 (s, 9H) 1
.45 (s, 9H), 3.15-3.64 (m, 6H), 3.92 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 5.12 (m, 2H)
, 7.25-7.40 (m, 5H); ¹³C NMRδ24.0, 28.3, 28.8, 32.5, 42.4, 51.3, 52.3,
55.7, 68.4, 71.0, 71.1, 80.4, 82.5, 129.0, 129.1, 129.6, 138.0, 158.1, 1
58.4, 173.7; HRMS m/z calcd for C₂₆H₄₂ClN₂O₇ 529.2681, found 529.2691. A
nal. calcd. for C₂₆H₄₁ClN₂O₇: C59.03, H7.81, N5.29. Found: C58.88, H7.83
, N5.23. [ α]²³ _D -1.7°(c 0.98, CH₃OH).

【００７０】 実施例１５ （２Ｓ，９Ｒ）−２−〔ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）アミノ〕−７−（カ ルボベンジルオキシ）−１０−シアノ−９−ヒドロキシ−７−アザデカン酸 ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル（１４ａ） Ａｒ雰囲気下、無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中１３ａ（２．６５ｇ、５
．０２ｍｍｏｌ）と無水ＫＣＮ（３．４５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）と１８−クラ
ウン−６（２７９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で１６時間攪拌
した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（３３％ 酢酸エチル／ヘキサン、ついで５０％ 酢酸
エチル／ヘキサン）により精製して、無色の油として１４ａ（１．８４ｇ、７０
％）を得た：¹H NMRδ1.25-1.80 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.42-
2.76 (m, 2H), 3.20-3.58 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.13 (s, 2H
), 7.26-7.48 (m, 5H); ¹³C NMR δ24.0, 24.2, 28.2, 28.7, 32.4, 52.9, 53.8
, 55.7, 67.1, 68.4, 80.4, 82.5, 118.9, 129.0, 129.2, 129.6, 138.0, 157.5
-158.4 (br), 158.1, 173.7; HRMS m/z calcd for C₂₇H₄₂N₃O₇ 520.3023, found
520.3013. [α]²² _D -19.8 °(c 1.00, CH₃OH).

【００７１】 実施例１６ （２Ｓ，９Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−７−（カ ルボベンジルオキシ）−１０−シアノ−９−ヒドロキシ−７−アザデカン酸 ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｂ） １４ａの調製に関して記載の方法により、１３ｂ（３．２３ｇ、６．１０ｍｍ
ｏｌ）とＫＣＮ（３．９６ｇ、６０．８２ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（２
４２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とを反応させ、無色の油として１４ｂ（１．６２
ｇ、５１％）を得た：¹H NMRδ1.20-1.84 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.45 (s, 9H
), 2.55 (m, 2H), 3.20-3.50 (m, 4H), 3.92 (dd, 1H, J=8.2, 5.1), 4.07 (m,
1H), 5.13 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H); ¹³C NMR δ24.1, 24.2, 28.3, 28.8,
32.4, 55.7, 67.1, 68.4, 80.4, 82.5, 118.9, 129.0, 129.2, 129.6, 138.0, 1
58.1, 173.7; HRMS m/z calcd for C₂₇H₄₂N₃O₇ 520.3023, found 520.3048. Ana
l. calcd. for C₂₇H₄₁N₃O₇: C62.41, H7.95, N8.09. Found: C62.14, H7.95, N7
.97. [ α]²² _D -5.3°(c 1.15, CH₃OH).

【００７２】 実施例１７ （２Ｓ，９Ｒ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１１−ア ミノ−９−ヒドロキシ−７−アザウンデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル，２ 酢酸塩（１５ａ） １０％ Ｐｄ−Ｃ（０．１７ｇ）およびＰｔＯ₂ （０．３４ｇ）を氷酢酸（４
２ｍＬ）中１４ａ（１．７４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ｈ₂ ガス
を導入した。２２時間後、セライトを介した濾過により、触媒を除去した。濾過
物を真空内で濃縮した。トルエンを用いた酢酸の共沸除去により、無色の油とし
て１５ａを得た（１．７０ｇ、１００％）：¹H NMR (D₂O)δ1.44 (s, 9H), 1.47
(s, 9H), 1.50-1.90 (m, 8H), 1.97 (s, 6H), 3.00-3.25 (m, 6H), 3.97 (dd,
1H, J=8.8, 5.2), 4.06 (tt, 1H, J=9.6, 3.0); ¹³C NMR (D₂O, internal stand
ard CH₃OH=49.5 ppm) δ 24.3, 24.5, 26.9, 29.3, 29.7, 32.1, 33.5, 38.5, 5
4.1, 56.5, 66.8, 83.5, 85.8, 159.8, 176.0, 182.0; HRMS m/z calcd for C_{1 9} H₄₀N₃O₅ 390.2968, found 390.2965. [ α]²¹ _D -16.1 °(c 1.00, CH₃OH).

【００７３】 実施例１８ （２Ｓ，９Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１１−ア ミノ−９−ヒドロキシ−７−アザウンデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル，２ 酢酸塩（１５ｂ） １５ａの調製に関して記載の方法により、Ｈ₂ 雰囲気下、１０％ Ｐｄ−Ｃ（
１７ｍｇ）およびＰｔＯ₂ （３５ｍｇ）を氷酢酸（５ｍＬ）中１４ｂ（１７２ｍ
ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加し、無色の油として定量的な収率で１５ｂを得た
：¹H NMR (D₂O)δ1.30-2.00 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.92 (s,
6H), 2.99-3.28 (m, 6H), 3.99 (dd, 1H, J=9.0, 5.11), 4.06 (tt, 1H, J=9.5,
3.3); HRMS m/z calcd for C₁₉H₄₀N₃O₅ 390.2968, found 390.2967. [α]²² _D -7.5°(c 1.03, CH₃OH).

【００７４】 実施例１９ （２Ｓ，９Ｒ）−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−９−ヒドロキシ−７−（カルボベンジ ルオキシ）−７−アザウンデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ａ） 水（３５ｍＬ）およびジエチルエーテル（３５ｍＬ）中１５ａの溶液を強く攪
拌し、Ａｒ雰囲気下０℃まで冷却した。ＫＨＣＯ₃ （３．０８ｇ、３０．８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、ついでＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミ
ド（ＣＢＺ−ＯＮＳｕ、１．７０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を５回にわけて２０分
にわたって添加した。反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。層を分離
した；水層をジエチルエーテルで抽出した（２×３５ｍＬ）。合わせたエーテル
層を乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製して、無色の油として１６ａ（７７２ｍｇ、５０％
）を得た：¹H NMRδ1.22-1.82 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.08-3.
45 (m, 6H), 3.81 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.24
-7.38 (m, 10H); ¹³C NMR δ24.1, 28.3, 28.8, 32.5, 35.9, 38.6, 54.0, 54.7
, 55.7, 67.4, 68.3, 69.0, 80.4, 82.5, 128.8, 128.9, 129.1, 129.4, 129.6,
138.1, 138.4, 158.1, 158.4, 158.9, 173.7; HRMS m/z calcd for C₃₅H₅₂N₃O₉ 658.3704, found 658.3767. Anal. calcd. for C₃₅H₅₁N₃O₉: C63.91, H7.81, N
6.39. Found: C63.73, H7.77, N6.38

【００７５】 実施例２０ （２Ｓ，９Ｓ）−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−９−ヒドロキシ−７−（カルボベンジ ルオキシ）−７−アザウンデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｂ） １６ａの調製に関して記載の方法により、１５ｂ（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍ
ｏｌ）をＣＢＺ−ＯＮＳｕ（１７８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と反応させ、無色
の油として１６ｂ（９０ｍｇ、４３％）を得た：¹H NMRδ1.18-1.82 (m, 8H), 1
.43 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.06-3.48 (m, 6H), 3.83 (m, 1H), 3.92 (m, 1H)
, 5.05 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22-7.40 (m, 10H); ¹³C NMR δ24.1, 28.3,
28.8, 32.5, 35.9, 38.6, 49.3, 54.0, 54.7, 55.8, 67.4, 68.3, 69.0, 80.4,
82.5, 128.9, 128.9, 129.1, 129.4, 129.6, 138.1, 138.4, 158.0, 158.4, 158
.9, 173.7; HRMS m/z calcd for C₃₅H₅₂N₃O₉ 658.3704, found 658.3702. Anal.
calcd. for C₃₅H₅₁N₃O₉: C63.91, H7.81, N6.39. Found: C63.84, H7.73, N6.3
6 [α]²³ _D -5.2°(c 1.00, CH₃OH).

【００７６】 実施例２１ （２Ｓ，９Ｒ）−２−アミノ−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕 −７−（カルボベンジルオキシ）−９−ヒドロキシ−７−アザウンデカン酸（１ ７ａ） エステル１６ａ（７６６ｍｇ、１．１６ｍｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（
１．７３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）とＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１．２ｍＬ）とトリエチルシ
ラン（４．３７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）との混合物に添加し、Ａｒ雰囲気下、２
１時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、前記混合物中、さらに１８時
間再度攪拌した。反応混合物を濃縮した；得られた油を水（４．０ｍＬ）に溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ₃ でｐＨ７に調整した。溶液を濃縮し、残渣をＣ−１８カラ
ムでのクロマトグラフィー（３０％アセトン／水後、５５％アセトン／水）によ
り精製して、無色の油として１７ａ（４２１ｍｇ、７２％）を得た：¹H NMR (45
℃) δ1.31-1.99 (m, 8H), 3.10-3.46 (m, 6H), 3.52 (t, 1H, J=5.9), 3.83 (m
, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22-7.36 (m, 10H); ¹³C NMRδ23.5, 28
.4, 29.2, 32.0, 35.9, 38.6, 54.2, 54.9, 56.0, 67.4, 68.3, 69.0, 128.7, 1
28.8, 128.9, 129.1, 129.4, 129.5, 138.1, 138.4, 158.0, 158.3, 158.9, 174
.5; HRMS m/z calcd for C₂₆H₃₆N₃O₇ 502.2553, found 502.2517. [α]²⁴ _D +5
.0°(c 1.00, CH₃OH).

【００７７】 実施例２２ （２Ｓ，９Ｓ）−２−アミノ−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕 −７−（カルボベンジルオキシ）−９−ヒドロキシ−７−アザウンデカン酸（１ ７ｂ） １７ａの調製に関して記載の方法により、１６ｂ（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （０．９８ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（７０４ｍｇ、６．２
０ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（１４０ｍｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）と反応さ
せ、無色の油として１７ｂ（３７ｍｇ、６２％）を得た：¹H NMRδ1.20-2.10 (m
, 8H), 3.05-3.70 (m, 7H), 3.82 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.20
-7.60 (m, 10H); HRMS m/z calcd for C₂₆H₃₆N₃O₇ 502.2553, found 502.2546.
[α]²³ _D +3.6°(c 1.00, CH₃OH).

【００７８】 実施例２３ （２Ｓ，９Ｒ）−２−アミノ−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕 −７−（カルボベンジルオキシ）−９−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ ）−７−アザウンデカン酸（１８ａ） トリフルオロ酢酸（１６４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を１７ａ（３６０ｍｇ、
０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃ 溶液（７ｍＬ）に添加した。溶液を真空内で濃
縮した。得られた油をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラン（６９ｍｇ、７５μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反
応の進行をＴＬＣによりモニターし、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの６つの
追加分（各６９ｍｇ）を続いて３１時間にわたって添加した。反応混合物をさら
に１６時間攪拌し、真空内で濃縮した。油を水（４ｍＬ）およびメタノール（８
ｍＬ）に溶解し、ついで飽和ＮａＨＣＯ₃ でｐＨ７に調整した。溶液を濃縮し、
粗製の油をＣ−１８カラムでのクロマトグラフィー（３０％ アセトン／水後、
５５％ アセトン／水）により精製して、無色の油として１８ａ（２１９ｍｇ、
５２％）を得た：¹H NMRδ1.20-1.98 (m, 14H), 3.06-3.56 (m, 8H), 3.68-4.02
(m, 2H), 4.33-4.62 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.24-7.36 (m, 1
0H); ¹³C NMRδ20.7, 21.1, 21.7, 23.6, 26.3, 26.5, 32.0, 32.5, 34.2, 38.1
, 38.5, 52.0, 56.2, 64.2, 65.2, 67.3, 68.3, 74.9, 100.1, 101.6, 128.79,
128.96, 129.02, 129.10, 129.20, 129.47, 129.56, 129.62, 138.3, 138.5, 15
8.0, 158.7, 174.8; HRMS m/z calcd for C₃₁H₄₃N₃NaO₈ 608.2948, found 608.2
954.

【００７９】 実施例２４ （２Ｓ，９Ｓ）−２−アミノ−１１−〔（ベンジルオシカルボニル）アミノ〕− ７−（カルボベンジルオキシ）−９−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ） −７−アザウンデカン酸（１８ｂ） １８ａの調製に関して記載の方法により、１７ｂ（３７ｍｇ、７３．８μｍｏ
ｌ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４６ｍｇ、５０μＬ、０．５５ｍｍｏ
ｌ）と反応させ、無色の油として１８ｂ（２５ｍｇ、５８％）を得た：¹H NMRδ
1.26-1.96 (m, 14H), 3.02-4.04 (m, 10H), 4.32-4.63 (m, 1H), 5.06 (s, 2H),
5.11 (s br, 2H), 7.22-7.40 (m, 10H); HRMS m/z calcd for C₃₁H₄₄N₃O₈ 586.
3128, found 586.3137.

【００８０】 実施例２５ （２Ｓ，９Ｒ）−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−７−（カル ボベンジルオキシ）−２−〔（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ〕 −９−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７−アザウンデカン酸（１１ ａ） ９−フルオレニルメチル Ｎ−スクシンイミジル炭酸塩（２０３ｍｇ、０．６
０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．０ｍＬ）を０℃で１８ａ（２１９ｍｇ、０．３
７ｍｍｏｌ）の９％ Ｎａ₂ ＣＯ₃ （８０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）溶液に添
加し、室温で一晩攪拌した。ｐＨを０．１Ｎ ＨＣｌで７．０に調整した。混合
物を油に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ 、ついで９５％Ｃ
ＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ）により精製し、無色の油として１１ａ（１５０ｍｇ、５０
％）を得た：¹H NMRδ1.15-1.94 (m, 14H), 3.10-3.52 (m, 7H), 3.66-3.98 (m,
2H), 4.05-4.21 (m, 2H), 4.24-4.61 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.08 (s, 2H),
7.21-7.40 (m, 14H), 7.65 (dd, 2H, J=6.9, 4.2), 7.77 (d, 2H, J=7.2); ¹³C
NMR δ21.1, 21.7, 24.1, 26.4, 26.5, 28.2, 28.9, 32.1, 32.5, 32.6, 33.2,
34.3, 38.1, 38.5, 51.9, 52.4, 55.5, 64.1, 65.2, 67.4, 67.9, 68.3, 74.9,
79.5, 100.0, 101.5, 120.9, 126.3, 128.2, 128.80, 128.97, 129.10, 129.20,
129.48, 129.57, 129.62, 138.2, 138.5, 142.6, 145.2, 145.4, 158.1, 158.6
, 176.8; HRMS m/z calcd for C₄₆H₅₄N₃O₁₀ 808.3809, found 808.3833.

【００８１】 実施例２６ （２Ｓ，９Ｓ）−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−７−（カル ボベンジルオキシ）−２−〔（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ〕 −９−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７−アザウンデカン酸（１１ ｂ） １１ａの調製に関して記載の方法により、１８ｂ（２６ｍｇ、４４μｍｏｌ）
を９−フルオレニルメチル Ｎ−スクシンイミジル炭酸塩（２２ｍｇ、６６μｍ
ｏｌ）とＮａ₂ ＣＯ₃ （９ｍｇ、８８μｍｏｌ）と反応させ、無色の油として１
１ｂ（２０ｍｇ、５５％）を得た：¹H NMRδ1.14-1.96 (m, 14H), 3.04-3.55 (m
, 6H), 3.64-3.98 (m, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.20 (t, 1H, J=6.9), 4.34 (d, 2H
, J=6.9), 4.38-4.61 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.20-7.42 (m, 1
4H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (d, 2H, J=7.4); HRMS m/z calcd for C₄₆H₅₄N₃O₁₀ 8
08.3809, found 808.3839. Anal. calcd. for C₄₆H₅₃N₃O₁₀: C68.38, H6.61, N5
.20. Found: C68.26, H6.69, N5.13.

【００８２】 実施例２７ （２Ｓ，９Ｒ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−７−（カ ルボベンジルオキシ）−１０−シアノ−９−〔（Ｓ）−α−メトキシ−α−（ト リフルオロメチル）フェニルアセトキシ〕−７−アザデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル（１９ａ） Ａｒ雰囲気下、オーブン乾燥した５×１７５ｍｍ ＮＭＲチューブ中で反応を
行ないゴム隔膜にフィットさせた。薬剤を下記：無水ピリジン（３００μＬ）、
（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニル酢酸〔モッ
シャー（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）酸塩化物、１３μＬ、７０μｍｏｌ〕、無水四塩化
炭素（２００μＬ）、ついで１４ａ（２７ｍｇ、５２μｍｏｌ）の無水四塩化炭
素溶液（５００μＬ）の順でシリンジを介して注入した。反応混合物を振盪し、
１８時間室温で放置した。ついで、反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）に取
り、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液で抽出し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機
層を乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３３％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の油として１９ａ（３１ｍｇ、８
１％）を得た：¹H NMR (CDCl₃, 45 ℃）δ1.08-1.80 (m, 6H); 1.447 (s, 9H),
1.453 (s, 9H), 2.52-3.12 (m, 4H), 3.38 (dd, 1H, J=14.7, 6.7), 3.52 (dd,
1H, J=14.7, 4.6), 3.60 (s br, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.10 (s,
2H), 5.38 (m, 1H), 7.28-7.53 (m, 10H); ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃, CFCl₃ as
internal standard, 45℃) δ-71.86; HRMS m/z calcd for C₃₇H₄₉F₃N₃O₉ 736.
3421, found 736.3367. [α]²² _D -29.2 °(c 1.00, CHCl₃)

【００８３】 実施例２８ （２Ｓ，９Ｓ）−２−〔ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）アミノ〕−７−（カ ルボベンジルオキシ）−１０−シアノ−９−〔（Ｓ）−α−メトキシ−α−（ト リフルオロメチル）フェニルアセトキシ〕−７−アザデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル（１９ｂ） １９ａの調製に関して記載の方法により、１４ｂ（２４ｍｇ、４６μｍｏｌ）
を（Ｒ）−（−）−モッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）酸塩化物（１４ｍｇ、５５
μｍｏｌ）と反応させ、無色の油として１９ｂ（２３ｍｇ、６９％）を得た：¹H
NMR (CDCl₃, 45 ℃）δ1.14-1.80 (m, 6H); 1.44 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.5
4-2.92 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.46 (s br, 3H), 3.48 (dd, 1
H, J=14.7, 6.9), 3.61 (dd, 1H, J=14.7, 5.1), 4.10 (m, 1H), 4.94 (m, 1H),
5.13 (s, 2H), 5.38 (m, 1H), 7.28-7.52 (m, 10H); ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃ , CFCl₃ as internal standard, 45℃) δ-71.85; HRMS m/z calcd for C₃₇H₄₉F ₃ N₃O₉ 736.3421, found 736.3443. [α]²² _D +16.1 °(c 1.08, CHCl₃).

【００８４】 実施例２９ ＦＭＯＣ−（２Ｓ，９Ｒ）−Ｈｐｕ〔Ｎ⁷ ，Ｎ¹²−ジ−ＣＢＺ，９−（テトラヒ ドロピラン−２−イルオキシ）〕−Ｖａｌ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（２０） アルゴン下、１１ａ（６６．８ｍｇ、８２．７μｍｏｌ）とＬ−バリン ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２１．６ｍｇ、１０３μｍｏｌ）とをＤＭＦ（９
．３ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌した。ＢＯＰ剤（４２．４ｍｇ、９５．９ｍｍ
ｏｌ）を添加し、ジイソプロピルエチルアミン（２１．４ｍｇ、１６５μｍｏｌ
）の添加前に反応混合物を３０分間攪拌し、室温まで加温させた。２１時間後、
ＤＭＦをブライン（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）し
た。ついで、酢酸エチル層を下記： １：１ １０％クエン酸／ブライン、ブラ
イン、１：１飽和ＮａＨＣＯ₃ ／ブライン、およびブラインの各２０ｍＬで洗浄
した。酢酸エチルを乾燥しエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ ）により精製して、無色の油として２０（６６
．０ｍｇ、８３％）を得た：¹H NMRδ0.94 (d, 6H, J=6.8), 1.20-1.88 (m, 14H
), 1.44 (s, 9H), 2.11 (m, 1H), 3.13-3.49 (m, 8H), 3.66-3.98 (m, 2H), 4.0
5-4.24 (m, 2H), 4.28-4.62 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.22-7.41
(m, 14H), 7.64 (m, 2H), 7.77 (d, 2H, J=7.5).

【００８５】 実施例３０ （２Ｓ，９Ｒ）−Ｈｐｕ〔Ｎ⁷ ，Ｎ¹²−ジ−ＣＢＺ，９−（テトラヒドロピラン −２−イルオキシ）〕−Ｖａｌ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（２１） 完全に保護されたジペプチド２０（１４１．６ｍｇ，１４７．０μｍｏｌ）を
ピペリジン（２．０ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）との溶液に溶解し、アルゴン下
、４．５時間攪拌した。濃縮とフラッシュクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ₃ ）による精製とにより、無色の油として２１（９７ｍｇ、８９％）
を得た：¹H NMRδ0.96 (d, 6H, J=6.8), 1.22-1.84 (m, 14H), 1.44 (s, 9H), 2
.13 (m, 1H), 3.04-3.49 (m, 8H), 3.68-4.00 (m, 2H), 4.20 (d, 1H, J=5.7),
4.35-4.63 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.24-7.38 (m, 10H); ¹³C N
MRδ18.5, 19.5, 21.7, 23.8, 26.4, 28.3, 32.0, 36.2, 36.9, 38.5, 55.7, 59
.6, 64.0, 67.3, 68.2, 74.7, 82.8, 99.8, 101.5, 128.77, 128.94, 129.18, 1
29.46, 129.54, 129.60, 138.2, 138.5, 158.0, 158.6, 172.2, 177.6; HRMS m/
z calcd for C₄₀H₆₁N₄O₉ 741.4438; found 741.4458.

【００８６】 実施例３１ （２Ｓ，９Ｒ）−Ｈｐｕ（Ｎ⁷ ，Ｎ¹²−ジ−ＣＢＺ）−Ｖａｌ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（ ２２） 遊離アミン２１（９２ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）および
Ｈ₂ Ｏ（１．０ｍＬ）に溶解した。アルゴン下、ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（６４ｍｇ、０．３４μｍｏｌ）を添加し、溶液を加熱し、４５℃で２時間攪
拌した。反応混合物をＨ₂ Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ₃ で
７〜８に調節した。アセトンを真空内でエバポレートし、残部の水層をクロロホ
ルムで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層の乾燥、エバポレーションおよび高真
空乾燥により、無色の油として、２２（６６．７ｍｇ、８２％）を得た：¹H NMR
δ0.95 (d, 6H, J=6.8), 1.22-1.83 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 3.
10-3.46 (m, 7H), 3.82 (m, 1H), 4.20 (d, 1H, J=5.7), 5.05 (s, 2H), 5.10 (
s, 2H), 7.24-7.38 (m, 10H); ¹³C NMR δ18.4, 19.5, 23.8, 28.3, 29.4, 31.9
, 36.0, 36.9, 38.6, 54.6, 55.7, 59.6, 67.3, 68.2, 69.0, 82.8, 128.78, 12
8.87, 128.91, 129.05, 129.44, 129.55, 138.1, 138.4, 158.1, 158.9, 172.2,
177.7; HRMS m/z calcd for C₃₁H₅₃N₄O₈ 657.3863, found 657.3928.

【００８７】 実施例３２ ＢＯＣ−（２Ｓ，９Ｒ）−Ｈｐｕ（Ｎ⁷ ，Ｎ¹²−ジ−ＣＢＺ）−Ｖａｌ−Ｏ−ｔ −Ｂｕ（２３ａ） アルゴン下、２２（５０．９ｍｇ、７７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ
）およびＨ₂ Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジ炭酸塩（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した；溶液を５分間攪拌させ、
ついで室温まで加温し、５時間攪拌した。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィ
ー（２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ ）は、無色の油として２３ａを得た（５８
ｍｇ、９９％）：¹H NMRδ0.94 (d, 6H, J=6.8), 1.22-1.83 (m, 8H), 1.43 (s,
9H), 1.45 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 3.10-3.42 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.06
(m, 1H), 4.20 (d, 1H, J=5.7), 5.06 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.23-7.37 (m,
10H); ¹³C NMRδ18.4, 19.5, 24.0, 27.5, 28.3, 32.0, 35.8, 38.6, 54.4, 55
.8, 59.6, 67.4, 68.3, 68.8, 80.6, 82.8, 128.80, 128.87, 128.94, 129.06,
129.44, 129.56, 138.1, 138.4, 157.9, 158.3, 158.9, 172.0, 175.2. HRMS m/
z calcd for C₄₀H₆₁N₄O₁₀ 757.4387, found 757.4396.

【００８８】 実施例３３ ＢＯＣ−（２Ｓ，９Ｒ）−Ｈｐｕ〔Ｎ⁷ ，Ｎ¹² ジ−ＣＢＺ，９−（Ｓ）−α− メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセトキシ〕−Ｖａｌ−Ｏ−ｔ−Ｂ ｕ（２４ａ） アルゴン下、無水ピリジン（９００μＬ）、無水ＣＣｌ₄ （６００μＬ）およ
び（Ｒ）−（−）−モッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）酸塩化物（２０μＬ、２７
ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を強く攪拌しながら混合した。２３ａ（５５ｍｇ、７３
μｍｏｌ）のＣＣｌ₄ 溶液（１．５ｍＬ）を添加した。室温での攪拌１７時間後
、溶液をクロロホルム（２５ｍＬ）で希釈し、下記：ブライン；１：１ １Ｎ
ＨＣｌ／ブライン；ブライン；１：１飽和ＮａＨＣＯ₃ ／ブライン；およびブラ
インのそれぞれ２５ｍＬで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、無色の油
として２４ａを得た（５５ｍｇ、７８％）：¹H NMR (CDCl₃, 45.0 ℃）δ0.91 (
d, 3H, J=6.8), 0.92 (d, 3H, J=6.8), 1.10-1.94 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.4
6 (s, 9H), 2.14 (m, 1H), 2.72-3.54 (m, 7H), 3.50 (s, 3H), 4.01 (m, 1H),
4.38 (dd, 1H, J=8.7, 4.7), 4.83-5.37 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.10 (s, 2H)
, 6.54 (m, 1H), 7.24-7.52 (m, 15H); ¹³C NMR (CDCl₃, 20℃) δ 17.5, 18.8,
22.5, 26.7, 28.0, 28.3, 31.3, 32.3, 37.1, 54.3, 55.5, 57.4, 66.7, 67.3,
73.3, 79.9, 81.9, 84.6, 127.05, 127.88, 128.06, 128.23, 128.47, 128.53,
129.6, 131.8, 136.2, 136.5, 155.6, 155.9; 156.3, 166.6, 170.7, 171.8. ^{1 9} F NMR (282 MHz, CDCl₃, CFCl₃ 0=ppm)δ-71.78. HRMS m/z calcd for C₅₀H₆₈F ₃ N₄O₁₂ 973.4786, found 973.4867. [α]²¹ _D -16.0 °(c 0.50, CHCl₃).

【００８９】 実施例３４ （２Ｓ，９Ｒ）−ヒプシニル−Ｌ−バリン（２５ａ） アルゴン下、フェノール（２７０ｍｇ）、ペンタメチルベンゼン（２５０ｍｇ
）、および２３ａ（１０ｍｇ、１３μｍｏｌ）を０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解
した。強く攪拌しながら、トリイソプロピルシラン（２００μＬ）および３０％
ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２００μｌ）を添加し、室温に加熱する前に溶液を５分間
攪拌させ、さらに５５分間攪拌した。濃縮後、反応混合物を１０％ ＨＯＡｃ／
Ｈ₂ Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）
で３回抽出した。水層のエバポレーションにより、油として２５ａを得た（８ｍ
ｇ）：¹H NMR (D₂O, NaTSP external reference)δ0.98 (d, 3H, J=6.8), 0.99
(d, 3H, J=6.8), 1.49 (m, 2H), 1.69-2.01 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 3.01-3.26
(m, 6H), 4.07 (tt, 1H, J=9.7, 3.1), 4.13 (t, 1H, J=6.6), 4.32 (d, 1H, J
=5.7). HRMS m/z calcd for C₁₅H₃₃N₄O₄ 333.2502, found 333.2506.

【００９０】 実施例３５ （２Ｓ，９Ｓ）−１１−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２−〔（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−９−ヒドロキシ−７−（カルボベンジ ルオキシ）−７−アザウンデカン酸（２６） １，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中１７ｂ（３７ｍｇ、７４
．０μｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（７４μｍｏｌ）およ
びジ−ｔｅｒｔ−ブチル２炭酸塩（１８ｍｇ、８２．５μｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。有機溶媒を真空内で除去した；残渣を
酢酸エチル（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に取り、０℃に冷却した。本混合物を
、攪拌しながら、１Ｎ ＫＨＳＯ₄ 溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し
、水層を酢酸エチルで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥した。真空
内での濃縮の後、フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホ
ルム）により、無色の油として２６（３３ｍｇ、７４％）を得た：¹H NMRδ1.25
-1.95 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 3.06-3.50 (m, 6H), 3.83 (br m, 1H), 4.04 (b
r m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22-7.44 (m, 10H). HRMS m/z calcd
for C₃₁H₄₄N₃O₉ 602.3078, found 602.3053. [α]²¹ _D +3.6°(c 1.00, CH₃OH
).

【００９１】 実施例３６ ＢＯＣ−（２Ｓ，９Ｓ）−Ｈｐｕ（Ｎ⁷ ，Ｎ¹²−ジ−ＣＢＺ）−Ｖａｌ−Ｏ−ｔ −Ｂｕ（２３ｂ） 無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中２６（３１ｍｇ、５１．５μｍｏｌ）とＬ−バリン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１２ｍｇ、５７μｍｏｌ）との溶液は、Ａｒ
雰囲気下、０℃に冷却した。ＢＯＰ（２５ｍｇ、５７μｍｏｌ）を添加し、４５
分後、ＤＩＥＡ（１８μＬ、１０３μｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで加温
し、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出
した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を氷冷１０％クエン酸／ブライン（１：
１、２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液／ブライン溶液
（１：１、２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層
を乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８％ク
ロロホルム／メタノール、ついで９５％クロロホルム／メタノール）により精製
して、無色の油として２３ｂを得た（２３ｍｇ、５９％）：¹H NMRδ0.95 (d, 6
H, J=6.8), 1.25-1.85 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.12 (m, 1H),
3.08-3.48 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.20 (d, 1H, J=5.7), 5.06
(s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.22-7.42 (m, 10H). HRMS m/z calcd for C₄₀H₆₁N₄O ₁₀ 757.4388, found 757.4387. [α]²¹ _D -13.9 °(c 1.17, CH₃OH).

【００９２】 実施例３７ ＢＯＣ−（２Ｓ，９Ｓ）−Ｈｐｕ（Ｎ⁷ ，Ｎ¹²−ジ−ＣＢＺ，９−〔Ｓ−α−メ トキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセトキシ〕）−Ｖａｌ−Ｏ−ｔ −Ｂｕ（２４ｂ） ２３ｂ（１８．６ｍｇ、２４．６μｍｏｌ）と（Ｒ）−（−）モッシャー（Ｍ
ｏｓｈｅｒ’ｓ）酸塩化物（１０μＬ、５４μｍｏｌ）とで開始して、２４ａの
合成に関して記載された手法により、反応を行なった。調製後、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色の
油として２４ｂを得た（１５ｍｇ、６３％）：¹H NMR (CDCl₃, 45 ℃）δ0.90 (
d, 3H, J=6.8), 0.93 (d, 3H, J=6.8), 1.20-1.90 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.4
5 (s, 9H), 2.14 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.14-3.58 (m, 4H), 3.44 (s, 3H),
4.02 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H, J=8.8, 4.6), 4.83-5.20 (m, 2H), 5.09 (s, 2H)
, 5.09 (s, 2H), 6.52 (m, 1H), 7.14-7.54 (m, 15H); ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl ₃ , CFCl₃ as internal standard, 45 ℃) δ-71.40. HRMS m/z calcd for C₅₀H_{6 8} F₃N₄O₁₂ 973.4786, found 973.4739. [α]²³ _D -21.6 °(c 0.50, CHCl₃).

【００９３】 実施例３８ （２Ｓ，９Ｓ）−ヒプシニル−Ｌ−バリン（２５ｂ） ２３ｂ（７．３ｍｇ、９．６μｍｏｌ）とフェノール（２５０ｍｇ）とペンタ
メチルベンゼン（２５０ｍｇ）とのアリコートを、脱気したＴＦＡ（５．０ｍＬ
）に０℃で溶解した。トリイソプロピルシラン（０．１ｍＬ）とＨＢｒの酢酸飽
和溶液（０．２ｍＬ）をアルゴン雰囲気下に添加した。溶液を室温で１時間攪拌
し、減圧下で濃縮した。残渣を１０％酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、メチル ｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮し、真空内に乾
燥させて、無色の油として２５ｂを得た（６．０ｍｇ）：¹H NMRδ0.96 (d, 3H,
J=6.8), 0.97 (d, 3H, J=6.8), 1.47 (m, 2H), 1.68-2.01 (m, 6H), 2.20 (m,
1H), 2.99-3.25(m, 6H), 4.06 (tt, 1H, J=9.7, 3.1), 4.11 (t, 1H, J=6.4), 4
.26 (d, 1H, J=5.7). HRMS m/z calcd for C₁₅H₃₃N₄O₄ 333.2502, found 333.24
99.

【図面の簡単な説明】

【図１】 Ｆｉｇｕｒｅ １は、本発明のヒプシン試薬の合成の反応スキームの描写であ
る。試薬：（ａ）（ＢＯＣ）₂ Ｏ，ＮａＨＣＯ₃ ；（ｂ）Ｈ₂ ，Ｐｄ−Ｃ；（ｃ
）ＰｈＣＨＯ，ＮａＢＨ₃ ＣＮ；（ｄ）（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン，
ＭｇＳＯ₄ ；（ｅ）ＫＣＮ，１８−クラウン−６；（ｆ）Ｈ₂ ，Ｐｄ−Ｃ，Ｐｔ
Ｏ₂ ；（ｇ）ＣＢＺ−Ｃｌ，ＤＩＥＡ；（ｈ）ＴＦＡ，トリエチルシラン，ＣＨ ₂ Ｃｌ₂ ；（ｉ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン；（ｇ）ＦＭＯＣ−ＯＮＳｕ
，Ｎａ₂ ＣＯ₃ 。

【図２】 Ｆｉｇｕｒｅ ２は、本発明のヒプシン試薬の合成のもう１つの反応スキーム
の描写である。試薬：（ａ）（ＢＯＣ）₂ Ｏ，ＮａＨＣＯ₃ ；（ｂ）Ｈ₂ ，Ｐｄ
−Ｃ；（ｃ）それぞれ、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン又は（Ｒ）−（−
）−エピクロロヒドリン；（ｄ）クロロギ酸ベンジル，トリエチルアミン；（ｅ
）ＫＣＮ，１８−クラウン−６；（ｆ）Ｈ₂ ，Ｐｄ−Ｃ，ＰｔＯ₂ ；（ｇ）ＣＢ
Ｚ−ＯＮＳｕ，ＫＨＣＯ₃ ；（ｈ）ＴＦＡ，トリエチルシラン，ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ；
（ｉ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン；（ｊ）ＦＭＯＣ−ＯＮＳｕ，Ｎａ₂ Ｃ
Ｏ₃ ；（ｋ）（Ｒ）−（−）−モッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）酸塩化物，ピリ
ジン。

【図３】 Ｆｉｇｕｒｅ ３は、ヒプシン試薬及びそのペプチド生成物の立体化学的完全
さの確認の描写である。試薬：（ａ）Ｌ−バリン ｔ−ブチルエステル塩酸塩，
ＢＯＰ，ＤＩＥＡ；（ｂ）ピペリジン；（ｃ）ｐＴｏｓＯＨ；（ｄ）（ＢＯＣ） ₂ Ｏ，ＮａＨＣＯ₃ ；（ｅ）（Ｒ）−（−）−モッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）
酸塩化物，ピリジン；（ｆ）ＴＦＡ中ＨＢｒ／ＨＯＡｃ，フェノール，ペンタメ
チルベンゼン，トリイソプロピルシラン；（ｇ）（ＢＯＣ）₂ Ｏ，ＮａＯＨ。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１１年８月３１日（１９９９．８．３１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｑ₁ 及びＱ₂ はベンジルカルボキシであり、Ｑ₃ はフルオレニルメトキ
シカルボニルであり、Ｚはテトラヒドロピラニルである） を有する、ヒプシンを含有するペプチドの合成用試薬として有用なヒプシン誘導
体。

【化２】 （式中、エステル（ａ）が、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンをエステル化す
ることによって与えられ、ｐｒｏｔがベンジルカルボキシであり、ｐｒｏｔ’が
ＢＯＣであり、Ｒがｔ−ブチルである） を有する、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｂ． （ａ）のＮεからｐｒｏｔを除去し、式：

【化３】 の化合物を生成する工程、 ｃ． （ｂ）を式：

【化４】 の化合物に転換する工程、 ｄ． （ｃ）を、式：

【化５】 のクロロヒドリンに転換する工程、 ｅ． （ｄ）のＣｌ基をＣＮに置換し、式：

【化６】 のニトリルを生成する工程、 ｆ． Ｎε基を脱ベンジル化し、かつ（ｅ）のＣＮ基をアミン基に転換し、式
：

【化７】 のアミノアルコールを生成する工程、 ｇ． （ｆ）の遊離のアミノ基をアシル化し、式：

【化８】 のジ−Ｎ−保護 Ｎα−保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｈ． （ｇ）のＲ及びｐｒｏｔ’を除去し、式：

【化９】 の化合物を生成する工程、並びに ｉ． 遊離のアミノ基をアシル化し、かつＯＨ基を保護し、ヒプシン誘導体（
１）を生成する工程、 を含む、式：

【化１０】 のヒプシン誘導体を合成する方法。

【化１１】 （式中、ｐｒｏｔ及びｐｒｏｔ’は、相互に直交するアミノ保護基であり、Ｒは
、ｐｒｏｔとｐｒｏｔ’とに関して直交するエステル化をするアルコールの残基
である） を有する、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンのエステルを与える工程、 ｂ． （ａ）のＮεからｐｒｏｔを除去し、式：

【化１２】 の化合物を生成する工程、 ｃ． （ｂ）を式：

【化１３】 の化合物に転換する工程、 ｄ． （ｃ）を、式：

【化１４】 のクロロヒドリンに転換する工程、 ｅ． （ｄ）のＣｌ基をＣＮに置換し、式：

【化１５】 のニトリルを生成する工程、 ｆ． Ｎε基を脱ベンジル化し、かつ（ｅ）のＣＮ基をアミン基に転換し、式
：

【化１６】 のアミノアルコールを生成する工程、 ｇ． （ｆ）の遊離のアミノ基を、反応性ベンジルカルボン酸誘導体でアシル
化し、式：

【化１７】 （式中、Ｑ₁ 及びＱ₂ はそれぞれベンジルカルボキシ基である） のジ−Ｎ−保護 Ｎα−保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｈ． （ｇ）のＲ及びｐｒｏｔ’を除去し、式：

【化１８】 の化合物を生成する工程、並びに ｉ． 遊離のアミノ基をアシル化し、かつＯＨ基を保護し、ヒプシン誘導体（
１）を生成する工程、 を含む、式：

【化１９】 のヒプシン誘導体を合成する方法。

【請求項３６】 該反応性ベンジルカルボン酸がクロロギ酸ベンジルである
、請求項３５記載の方法。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年３月２８日（２００１．３．２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｑ₁ 及びＱ₂ は同一又は異なっていてもよいアミノ保護基である；Ｑ₃ はＱ₁ とＱ₂ とに直交するアミノ保護基である；Ｚはヒドロキシ保護基である）
を有する、ヒプシンを含有するペプチドの合成用試薬として有用なヒプシン誘導
体。

【化２】 （式中、ｐｒｏｔ及びｐｒｏｔ’は、相互に直交するアミノ保護基であり、Ｒは
、ｐｒｏｔとｐｒｏｔ’とに関して直交するエステル化をするアルコールの残基
である） を有する、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンのエステルを与える工程、 ｂ． （ａ）のＮεからｐｒｏｔを除去し、式：

【化３】 の化合物を生成する工程、 ｃ． （ｂ）を式：

【化４】 の化合物に転換する工程、 ｄ． （ｃ）を、式：

【化５】 のクロロヒドリンに転換する工程、 ｅ． （ｄ）のＣｌ基をＣＮに置換し、式：

【化６】 のニトリルを生成する工程、 ｆ． Ｎε基を脱ベンジル化し、（ｅ）のＣＮ基をアミノ基に転換し、式：

【化７】 のアミノアルコールを生成する工程、 ｇ． （ｆ）の遊離のアミノ基をアシル化し、式：

【化８】 のジ−Ｎ−保護 Ｎα−保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｈ． （ｇ）のＲ及びｐｒｏｔ’を除去し、式：

【化９】 の化合物を生成する工程、並びに ｉ． 遊離のアミノ基をアシル化し、かつＯＨ基を保護し、請求項１記載のヒ
プシン誘導体（１）を生成する工程、 を含む、請求項１記載のヒプシン誘導体を合成する方法。

【化１０】 （式中、ｐｒｏｔ及びｐｒｏｔ’は、相互に直交するアミノ保護基であり、Ｒは
、ｐｒｏｔとｐｒｏｔ’とに関して直交するエステル化をするアルコールの残基
である） を有する、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンのエステルを与える工程、 ｂ． （ａ）のＮεからｐｒｏｔを除去し、式：

【化１１】 の化合物を生成する工程、 ｃ． 式（ｂ）の化合物を式：

【化１２】 のクロロヒドリンに転換する工程、 ｄ． 式（ｊ）の化合物を、式：

【化１３】 のＮε−保護クロロヒドリンに転換する工程、 ｅ． （ｋ）のＣｌ基をＣＮに置換し、式：

【化１４】 のニトリルを生成する工程、 ｆ． Ｎε基を脱保護し、（ｌ）のＣＮ基をアミノ基に転換し、式：

【化１５】 のアミノアルコールを生成する工程、 ｇ． （ｆ）の遊離のアミノ基をアシル化し、式：

【化１６】 のジ−Ｎ−保護 Ｎα−保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｈ． （ｇ）のＲ及びｐｒｏｔ’を除去し、式：

【化１７】 の化合物を生成する工程、並びに ｉ． 遊離のアミノ基をアシル化し、かつＯＨ基を保護し、請求項１記載のヒ
プシン誘導体（１）を生成する工程、 を含む、請求項１記載のヒプシン誘導体を合成する方法。

【化１８】 （式中、Ｑ₁ 及びＱ₂ はベンジルカルボキシであり、Ｑ₃ はフルオレニルメトキ
シカルボニルであり、Ｚはテトラヒドロピラニルである） を有する、ヒプシンを含有するペプチドの合成用試薬として有用なヒプシン誘導
体。

【化１９】 （式中、エステル（ａ）が、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンをエステル化す
ることによって与えられ、ｐｒｏｔがベンジルカルボキシであり、ｐｒｏｔ’が
ＢＯＣであり、Ｒがｔ−ブチルである） を有する、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｂ． （ａ）のＮεからｐｒｏｔを除去し、式：

【化２０】 の化合物を生成する工程、 ｃ． （ｂ）を式：

【化２１】 の化合物に転換する工程、 ｄ． （ｃ）を、式：

【化２２】 のクロロヒドリンに転換する工程、 ｅ． （ｄ）のＣｌ基をＣＮに置換し、式：

【化２３】 のニトリルを生成する工程、 ｆ． Ｎε基を脱ベンジル化し、かつ（ｅ）のＣＮ基をアミン基に転換し、式
：

【化２４】 のアミノアルコールを生成する工程、 ｇ． （ｆ）の遊離のアミノ基をアシル化し、式：

【化２５】 のジ−Ｎ−保護 Ｎα−保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｈ． （ｇ）のＲ及びｐｒｏｔ’を除去し、式：

【化２６】 の化合物を生成する工程、並びに ｉ． 遊離のアミノ基をアシル化し、かつＯＨ基を保護し、ヒプシン誘導体（
１）を生成する工程、 を含む、式：

【化２７】 のヒプシン誘導体を合成する方法。

【化２８】 （式中、ｐｒｏｔ及びｐｒｏｔ’は、相互に直交するアミノ保護基であり、Ｒは
、ｐｒｏｔとｐｒｏｔ’とに関して直交するエステル化をするアルコールの残基
である） を有する、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンのエステルを与える工程、 ｂ． （ａ）のＮεからｐｒｏｔを除去し、式：

【化２９】 の化合物を生成する工程、 ｃ． （ｂ）を式：

【化３０】 の化合物に転換する工程、 ｄ． （ｃ）を、式：

【化３１】 のクロロヒドリンに転換する工程、 ｅ． （ｄ）のＣｌ基をＣＮに置換し、式：

【化３２】 のニトリルを生成する工程、 ｆ． Ｎε基を脱ベンジル化し、かつ（ｅ）のＣＮ基をアミン基に転換し、式
：

【化３３】 のアミノアルコールを生成する工程、 ｇ． （ｆ）の遊離のアミノ基を、反応性ベンジルカルボン酸誘導体でアシル
化し、式：

【化３４】 （式中、Ｑ₁ 及びＱ₂ はそれぞれベンジルカルボキシ基である） のジ−Ｎ−保護 Ｎα−保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｈ． （ｇ）のＲ及びｐｒｏｔ’を除去し、式：

【化３５】 の化合物を生成する工程、並びに ｉ． 遊離のアミノ基をアシル化し、かつＯＨ基を保護し、ヒプシン誘導体（
１）を生成する工程、 を含む、式：

【化３６】 のヒプシン誘導体を合成する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4H045 AA10 EA62 FA10

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｑ₁ 及びＱ₂ は同一又は異なっていてもよいアミノ保護基である；Ｑ₃ はＱ₁ とＱ₂ とに直交するアミノ保護基である；Ｚはヒドロキシ保護基である）
   を有する、ヒプシンを含有するペプチドの合成用試薬として有用なヒプシン誘導
   体。
2. 【請求項２】 Ｑ₁ 及びＱ₂ が同一である、請求項１記載の誘導体。
3. 【請求項３】 Ｑ₁ 及びＱ₂ がベンジルカルボキシ及びカルボベンジルオキ
   シからなる群より選ばれた、請求項２記載の誘導体。
4. 【請求項４】 Ｑ₃ がフルオレニルメトキシカルボニルである、請求項１記
   載の誘導体。
5. 【請求項５】 Ｚがテトラヒドロピラニルである、請求項１記載の誘導体。
6. 【請求項６】 Ｑ₁ 及びＱ₂ がベンジルカルボキシであり、Ｑ₃ がフルオレ
   ニルメトキシカルボニルであり、Ｚがテトラヒドロピラニルである、請求項１記
   載の誘導体。
7. 【請求項７】 ａ． 式： 【化２】 （式中、ｐｒｏｔ及びｐｒｏｔ’は、相互に直交するアミノ保護基であり、Ｒは
   、ｐｒｏｔとｐｒｏｔ’とに関して直交するエステル化をするアルコールの残基
   である） を有する、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンのエステルを与える工程、 ｂ． （ａ）のＮεからｐｒｏｔを除去し、式： 【化３】 の化合物を生成する工程、 ｃ． （ｂ）を式： 【化４】 の化合物に転換する工程、 ｄ． （ｃ）を、式： 【化５】 のクロロヒドリンに転換する工程、 ｅ． （ｄ）のＣｌ基をＣＮに置換し、式： 【化６】 のニトリルを生成する工程、 ｆ． Ｎε基を脱ベンジル化し、（ｅ）のＣＮ基をアミノ基に転換し、式： 【化７】 のアミノアルコールを生成する工程、 ｇ． （ｆ）の遊離のアミノ基をアシル化し、式： 【化８】 のジ−Ｎ−保護 Ｎα−保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｈ． （ｇ）のＲ及びｐｒｏｔ’を除去し、式： 【化９】 の化合物を生成する工程、並びに ｉ． 遊離のアミノ基をアシル化し、かつＯＨ基を保護し、請求項１記載のヒ
   プシン誘導体（１）を生成する工程、 を含む、請求項１記載のヒプシン誘導体を合成する方法。
8. 【請求項８】 エステル（ａ）が、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンのエ
   ステル化によって与えられ、ｐｒｏｔがベンジルカルボキシであり、ｐｒｏｔ’
   がＢＯＣであり、Ｒがｔ−ブチルである、請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】 ｐｒｏｔが水素化により（ａ）から除去され、得られた脱保
   護アミン（ｂ）が遊離アミン基のベンズアルデヒドでの還元的アミノ化によって
   （ｃ）に転換される、請求項７記載の方法。
10. 【請求項１０】 該還元的アミノ化が、ＮａＢＨ₃ ＣＮの存在下で実施され
    る、請求項９記載の方法。
11. 【請求項１１】 （ｃ）が、（Ｓ）−エピクロロヒドリンによる（ｃ）のＮ
    ε−アルキル化によって、該（２Ｓ，９Ｓ）クロロヒドリン（ｄ）に転換される
    、請求項７記載の方法。
12. 【請求項１２】 （Ｓ）−エピクロロヒドリンとの該アルキル化が実質的に
    室温で行なわれる、請求項７記載の方法。
13. 【請求項１３】 （ｄ）とそれと反応性を有するアルカリ金属シアン化物と
    の反応によって（ｄ）の該Ｃｌ基がＣＮに置換された、請求項７記載の方法。
14. 【請求項１４】 （ｅ）が、Ｎε−脱ベンジル化され、そのＣＮ基が接触水
    素化によってアミノ基に転換される、請求項７記載の方法。
15. 【請求項１５】 該水素化が、パラジウム−ＣとＰｔＯ₂ との混合物の存在
    下で行なわれる、請求項１４記載の方法。
16. 【請求項１６】 （ｆ）の遊離のアミノ基が反応性ベンジルカルボン酸誘導
    体でアシル化され、Ｑ₁ 及びＱ₂ がそれぞれベンジルカルボキシ基である（ｇ）
    を生成する、請求項７記載の方法。
17. 【請求項１７】 該反応性ベンジルカルボン酸が、クロロギ酸ベンジルであ
    る、請求項１６記載の方法。
18. 【請求項１８】 Ｒ及びｐｒｏｔ’が、トリエチルシランの存在下で、トリ
    フルオロ酢酸との反応によって除去される、請求項７記載の方法。
19. 【請求項１９】 （ｈ）の遊離のアミノ基が９−フルオレニルメチル−Ｎ−
    スクシンイミジル炭酸塩でアシル化され、Ｑ₃ がフルオレニルメトキシカルボニ
    ルであり、（ｈ）のヒドロキシ基が３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランでエーテル
    化されているヒプシン試薬を与える、請求項７記載の方法。
20. 【請求項２０】 ａ． 式： 【化１０】 （式中、ｐｒｏｔ及びｐｒｏｔ’は、相互に直交するアミノ保護基であり、Ｒは
    、ｐｒｏｔとｐｒｏｔ’とに関して直交するエステル化をするアルコールの残基
    である） を有する、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンのエステルを与える工程、 ｂ． （ａ）のＮεからｐｒｏｔを除去し、式： 【化１１】 の化合物を生成する工程、 ｃ． 式（ｂ）の化合物を式： 【化１２】 のクロロヒドリンに転換する工程、 ｄ． 式（ｊ）の化合物を、式： 【化１３】 のＮε−保護クロロヒドリンに転換する工程、 ｅ． （ｋ）のＣｌ基をＣＮに置換し、式： 【化１４】 のニトリルを生成する工程、 ｆ． Ｎε基を脱保護し、（ｌ）のＣＮ基をアミノ基に転換し、式： 【化１５】 のアミノアルコールを生成する工程、 ｇ． （ｆ）の遊離のアミノ基をアシル化し、式： 【化１６】 のジ−Ｎ−保護 Ｎα−保護 Ｌ−リジンエステルを与える工程、 ｈ． （ｇ）のＲ及びｐｒｏｔ’を除去し、式： 【化１７】 の化合物を生成する工程、並びに ｉ． 遊離のアミノ基をアシル化し、かつＯＨ基を保護し、請求項１記載のヒ
    プシン誘導体（１）を生成する工程、 を含む、請求項１記載のヒプシン誘導体を合成する方法。
21. 【請求項２１】 エステル（ａ）が、Ｎε−，Ｎα−２保護 Ｌ−リジンの
    エステル化によって与えられ、ｐｒｏｔがカルボベンジルオキシであり、ｐｒｏ
    ｔ’がＢＯＣであり、Ｒがｔ−ブチルである、請求項２０記載の方法。
22. 【請求項２２】 ｐｒｏｔが、水素化によって（ａ）から除去される、請求
    項２０記載の方法。
23. 【請求項２３】 （ｂ）が、（Ｓ）−エピクロロヒドリンによる（ｂ）のＮ
    ε−アルキル化によって該（２Ｓ，９Ｓ）クロロヒドリン（ｊ）に転換されるか
    、又は（Ｒ）−エピクロロヒドリンによる（ｂ）のＮε−アルキル化によって該
    （２Ｓ，９Ｒ）クロロヒドリン（ｊ）に転換される、請求項２０記載の方法。
24. 【請求項２４】 （Ｓ）−エピクロロヒドリンによる該アルキル化が実質的
    に室温で行なわれる、請求項２０記載の方法。
25. 【請求項２５】 該クロロヒドリン（ｋ）のｐｒｏｔがカルボベンジルオキ
    シである、請求項２０記載の方法。
26. 【請求項２６】 （ｋ）とそれと反応性を有するアルカリ金属シアン化物と
    の反応によって、（ｋ）の該Ｃｌ基がＣＮに置換された、請求項２０記載の方法
    。
27. 【請求項２７】 （ｌ）が、Ｎε−脱保護され、そのＣＮ基が接触水素化に
    よってアミノ基に転換される、請求項２０記載の方法。
28. 【請求項２８】 該水素化が、パラジウム／木炭とＰｔＯ₂ との混合物の存
    在下で行なわれる、請求項２７記載の方法。
29. 【請求項２９】 （ｆ）の遊離のアミノ基が反応性カルボベンジルオキシカ
    ルボン酸誘導体でアシル化され、Ｑ₁ 及びＱ₂ がそれぞれカルボベンジルオキシ
    基である（ｇ）を生成する、請求項２０記載の方法。
30. 【請求項３０】 該反応性カルボベンジルオキシカルボン酸が、Ｎ−（ベン
    ジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミドである、請求項２９記載の方法
    。
31. 【請求項３１】 Ｒ及びｐｒｏｔ’が、トリエチルシランの存在下で、トリ
    フルオロ酢酸との反応によって除去される、請求項２０記載の方法。
32. 【請求項３２】 （ｈ）の遊離のアミノ基が９−フルオレニルメチル−Ｎ−
    スクシンイミジル炭酸塩でアシル化され、Ｑ₃ がフルオレニルメトキシカルボニ
    ルであり、（ｈ）のヒドロキシ基が３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランでエーテル
    化されているヒプシン試薬を生成する、請求項２０記載の方法。