JPH041162A

JPH041162A - 光学活性トレオ―３―アミノ―２―ヒドロキシペンタン酸及びその製造法

Info

Publication number: JPH041162A
Application number: JP2099175A
Authority: JP
Inventors: Tomio Takeuchi; 富雄竹内; Takaaki Aoyanagi; 青柳　高明; Yasuhiko Muraoka; 靖彦村岡; Makoto Tsuda; 誠津田
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1990-04-13
Filing date: 1990-04-13
Publication date: 1992-01-06
Anticipated expiration: 2013-11-18
Also published as: JP2825608B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、光学活性トレオ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸並びに光学活性トレオ−３−アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸の製造中間体である一般式％式％（式中Ｒは還元的に、又は加水分解的に水素に置換され
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基を示す）で表される光学活性トンオーＮ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸及びその
光学活性１−（１−ナフチル）エチルアミン塩に関する
。

また、本発明は、一般式％式％（式中Ｒは還元的に、又は加水分解的に水素に置換され
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
７基の保護基を示す）で表される（±）−トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸に、光学
活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンを作用させて
、生成したジアステレオマー塩をその溶解度差を利用し
て光学分割し、得られた光学活性なジアステレオマー塩
を分解し、光学活性トンオーＮ−保護−３−アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸を採取することを特徴とする光
学活性トンオーＮ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ベンクン酸の製造法及びこのようにして採取しり光学活
性トンオーＮ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸のアミノ基の保護基を除去することを特徴とする
光学活性トレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸の製造法に関する。

さらに、本発明は、トレオ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸とエリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸の混合物を、その溶解度差を利用して分離す
ることを特徴とするトンオー３−アミノ−２−ヒドロ牛
シペンタン酸及びエリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シベンクン酸の製造法に関する。

光学活性ヒレオー３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸及び光学活性トンオーＮ−保護−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシペンタン酸は、加水分解酵素阻害剤ポストスタ
チンの合成中間体として最近とみに重要性が高まってき
た物質である。

［従来の技術］光学活性でなく、しかも２位と３位の立体関係が不明の
３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸の合成方法はす
でに知られている（Ｂｕｔ　１．　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
。

Ｊｐｎ、、　４９．３１８１（１９７６）、）ｏ　しか
しながら、３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸にＧ
；！、（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ、　３Ｒ）、（２Ｒ，３
Ｒ）及び（２Ｓ、　３Ｓ）の４種類の光学異性体が理論
的に存在し、従来これらを分離し、それぞれを単離する
方法は知られていない。従って、光学活性トレオ−３−
アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸を取得した例は知ら
れていない。また、光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシペンタン酸にも、同様に４種類の
光学異性体が理論的に存在するが、ペプチド合成に常用
されるｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等
でアミン基を保護した化合物であるトレオ−Ｎ−保１−
３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸は知られていな
い。従って、光学活性トレオ−Ｎ−保１−３−アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸を取得した例も知られていな
い。

［発明が解決しようとする問題点］天然物より得られる加水分解酵素阻害剤ポストスタチン
は光学活性な物質であるため、その製造に際しては、加
水分解酵素阻害剤の構成単位の合成原料である３−アミ
ノ−２−ヒドロキシペンタン酸も光学活性体である必要
がある。　しかしながら、従来は光学活性なトレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸及び光学活性なト
レオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸を取得することができず、天然型の加水分解酵素阻害
剤の立体配置を決定することが困難なこと及び天然型の
加水分解酵素阻害剤を製造することが困難なことなどの
問題点を有していた。

［問題点を解決するための手段］そこで本発明者らは、上記問題点を克服するべく鋭意検
討した結果、まず、（±）−トレオ−３−アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸と（±）−エリトロ−３−アミノ
−２−ヒドロキシペンタン酸を溶解度差を利用して分離
できることを見出した。ちなみに、トレオ体とエリトロ
体の確認は、例えば参考例に示すごとくオキサゾリドン
化し、芝らの方法（Ｂｕｌ　１．　Ｃｈｅｒｎ、　Ｓｏ
ｃ、　Ｊｐｎ、　、　４６．３３０８　（１９７３）、
　）によりＮＭＲスペクトルのα水素の結合定数を比較
することで容易に区別することができる。

次いで、（±）−トレオ体のアミノ基を保護し、得られ
た新規な（±）−トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸に、光学活性な１−（ｌ−ナフチ
ル）エチルアミンを作用させて、生成したジアステレオ
マー塩をその溶解度差を利用して光学分割し、得られた
光学活性なジアステレオマー塩を分解することで、光学
活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸を取得できること、さらに必要ならばこの光学
活性トレｔ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸のアミ７基の保護基を除去することで、光学活
性トレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸を製
造できることを見出した。

本発明は、上記知見により完成されたものである。

本発明をさらに詳しく説明すると、化合物（Ｉ）のＲと
しては、還元的に、又は加水分解的に水素に置換される
有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミン
基の保護基が挙げられ、例えば、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基などがあるが、還元による方法
及び酸処理による方法いずれでも除去が可能であること
がらｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基が好まし
い。

本発明の実施にあたっては、まず通常の合成方法で得ら
れるトレオ体とエリトロ体の混合物である３−アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸を、例えばエタノール−水系
溶媒で処理してトレオ体とエリトロ体を分離する。ちな
みに、トレオ体とエリトロ体の確認は、例えば参考例に
示したように、オキサゾリドン化し、ＮＭＲスペクトル
を比較することで容易に区別することができる。　次い
で、（±）−トレオ体のアミノ基を保護し、得られた新
規化合物である（±）−トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ
−２−ヒドロキシペンタン酸に、光学活性な１−（１−
ナフチル）エチルアミン及び溶媒を加え、加熱溶解して
過飽和となし、必要あれば２種類のジアステレオマー塩
のう当該溶媒に対する溶解度がより小さいほうのジアス
テレオマー塩を少量接種した後、０℃〜室温に冷却し、
析出する難溶性塩を分離する。

本発明で用いられる溶媒としては、通常、メタノール、
エタノール、１−プロノくノール、２−プロパツール、
１−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、　メチル
エチルケトン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、イソプロピルエーテル、ヘキサン、ジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸メチル、
酢酸エチル及びこれらの有機溶媒の適当な組み合わせか
らなる混合溶媒あるいは水溶性有機溶媒と水との混合溶
媒などが挙げられるが、好ましくは、メタノール、エタ
ノール、１−プロパツール、２−プロノでノールなどの
アルコール類が良い。また、その使用量はジアステレオ
マー塩１ｇに対して約１〜２０容量倍量程度が良く、好
ましくは、約１〜５容量倍量程度が良い。

分割剤として用いる光学活性な１−（１−ナフチル）エ
チルアミンと（±）−トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸とのモル比は、特に限定する
ものではないが、後者に対して前者を０．５〜１．５当
量、好ましくは０，８〜ｉ、ｏ当量用いるのが分割効率
の点から良い。また、光学活性な１−（１−ナフチル）
エチルアミンは、合成光学分割剤であるため両鏡像異性
体の入手が可能であり、使用する光学活性な１−（１−
ナフチル）エチルアミンの旋光性の違いにより、旋光性
の異なる光学活性ナトレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸を作り分けすることも可能であ
る。ここで例えば（±）−トレオ−３−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸を用いた場合、（−）−１−（１−ナフチル）
エチルアミンを用いると（−）−トレオ体が得られ、（
＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを用いると（
＋）−）レオ体を得る事が可能である。

このようにして得られたジアステレオマー塩の結晶は、
必要あればこれを再結晶した後、塩酸、硫酸等の鉱酸を
作用させて分解し、遊離した光学活性トレオ−Ｎ−保護
−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸を酢酸エチル
、エーテル、クロロホルム、トルエン等の有機溶媒で抽
出するか、ジアステレオマー塩を水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、アンモニア等の水溶性塩基で処理し、遊
離した１−（１−ナフチル）エチルアミンを酢酸エチル
、エーテル、クロロホルム、トルエン等の有機溶媒で抽
出した後、先と同様に、鉱酸処理、有機溶媒抽出するこ
とにより純度の高い目的物を得ることができる。

このようにして得られた光学活性トレオ−Ｎ−保護−３
−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸は、そのままでペ
プチド合成用の中間体として使用できるが、必要あれば
保護基を除去することで光学活性トレオ−３−アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸を得ることができる。

［発明の効果］本発明によると、従来製造が困難であった光学活性な新
規トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸及び光学活性なトレオ−３−アミノ−２−ヒドロ
キシペンタン酸を、高純度、高収率で得ることができる
。

［実施例］以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明
はこれにより限定されるものではない。

実施例１（１）トレオ（２Ｒ，３Ｓ）、、　（２Ｓ、　３Ｒ）−
とエリトロ（２Ｒ，３Ｒ）　、　（２Ｓ、　３Ｓ）　−
３−アミノ−２＝ヒドロキシベンクン酸の分離（２Ｒ３，３ＲＳ）　−３−アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸４．７８ｇ　（３５，９ｍｍｏｌ）を水４０ｍ
１に加熱溶解後、エタノール４０ｍ１を加え室温まで冷
却し、４時間静置した。析出した結晶を濾取し、水−エ
タノール（ｌ：１）溶液３ｍｌで３回洗浄後、乾燥する
ことでトレオ（２Ｒ，３Ｓ）−及び（２Ｓ、　３Ｒ）　
−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸２．２８ｇを
得た。　一方、濾液及び洗液を合わせて活性炭処理後、
溶媒留去し、乾燥することでエリトロ（２Ｒ，３Ｒ）−
及び（２Ｓ、　３Ｓ＞　−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸２．４５ｇを得た。

（２）トレオ（２Ｒ，３Ｓ）、　（２Ｓ、　３Ｒ）　−
３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ
−２−ヒドロキシペンタン酸の合成トレオ（２Ｒ，３Ｓ）、　（２Ｓ、　３Ｒ）　−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシペンタン酸１．８０ｇ　（１３，
５ｍｍｏｌ）にＳ−４，６−シメチルピリミジンー２−
イルチオールカルボンｒｌｌｐ　−メトキシベンジル４
．５２ｇ　（１４，９ｍｍｏｌ）、水７．４ｍｌ、ジオ
キサン７．４ｒｎｌ及びトリエチルアミン２．８４ｍ１
（２０，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した
。反応終了後、水２０ｍ　ｌを加え、酢酸エチル５０ｍ
１で２回洗浄後、水層を水浴で冷却した。水層に５Ｎ塩
酸４．５ｍｌを加えｐＨ２に調整後、酢酸エチル２０ｍ
１で１回及び１０ｍ１で２回抽出した。油層を５％塩酸
１５ｍ１で３回及び飽和食塩水１５ｍ１で３回洗浄し、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒留去することで
、トレオ（２Ｒ，３Ｓ）、　（２Ｓ、　３Ｒ）　−３−
（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸２．８３ｇを得た。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，内部標準ＴＭＳ）δ（ｐｐ
ｍ）　：　０．９８　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７．２Ｈ
ｚ、　ＣＨ３＞１、５０〜１．７８　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ
Ｈ２）３、４０　（ｂｒ、　ＯＨ，Ｃ００Ｈ）３、８１
　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３０）４、９３〜４．０８　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨＣＨ）４、２
４　（ＬＨ，ｂｒ　ｄ、　Ｊ　＝　１．８Ｈｚ、　ＨＯ
ＣＨＣＯＯＨ）４、９９．５．０７（２Ｈ，ｄ、　ｄ、
　Ｊ＝　１１．６Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃ６Ｈ４）５、２１　
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　９．９Ｈｚ、　ＮＨ）６、８４
〜６．９１．７．２１〜７．３２　（４Ｈ，ｍ、　Ｃ３
Ｈ４）元素分析Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ６としての計算値：　Ｃ５６，５６，ｆ（６，４４，Ｎ４．７１．
０３２．２９゜実測値：　Ｃ５６，６９，Ｈ６，４２，
Ｎ４．５２．０３２．３９゜（３）トレオ（２Ｒ，３Ｓ
）、　（２Ｓ、　３Ｒ）　−３−（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸の光学分割トレオ（２Ｒ，３Ｓ）、　（２Ｓ、　３Ｒ）　−３−（
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸７４３．２ｍｇに（−）−１−（
１−ナフチル）エチルアミン４３２．０ｍｇを加え、エ
タノール２．５ｍｌに加熱溶解後、室温で１時間静置し
た。析出した結晶を濾取し、エタノール０．２ｍｌで１
回、０．３ｍｌで２回洗浄後、乾燥することで（２Ｒ，
３Ｓ）　−（−）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル）アミン−２−ヒドロキシペンタン酸・（−
）−１−（１−ナフチル〉エチルアミン塩６０４．３ｍ
ｇを得た。［α］Ｄ−８，０°、［α］４３６−１６．
２°（ｃｌ、　１４．メタノール）０このようにして得
られた（−）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸・（−）−
１−（１−ナフチル）エチルアミン塩４９０．４　ｍｇ
をエタノール１．６ｍｌに加熱溶解後、室温で１．５時
間静置した。析出した結晶を濾取し、エタノール０．２
ｍｌで２回洗浄後、乾燥することで（−）−３−（ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒド
ロキシペンタン酸・（−）−１−（＋−ナフチル）エチ
ルアミン塩４２７．９ｍｇを得た。［αコＤ　−９，７
°　　［αコ４３６　２０．４゜（ｃｌ、　００．メタ
ノール）。

実施例２実施例１と同様にして得られた（−）−３−（ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン塩１００．１ｍｇに０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液２．０ｍｌを加え、クロロホルム２．０ｍｌで２回洗
浄後、０．５Ｎ塩酸２．６ｍｌを加え、ｐＨ２に調整し
た。

この酸性溶液を酢酸エチル２．０ｍｌで３回抽出し、抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去すること
で（−）　−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸３０、１ｍｇ
を得た。［α］　Ｄ　−２６，１°　　［α］４３６−
５４．１’　（ｃ２．０１．メタノール）。

実施例３実施例１と同様にして得られた（−）−３−（ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸・（−）−１−＜１−ナフチル）エチルア
ミン塩３２１．２ｍｇをエタノール１．４ｍｌに加熱溶
解後、室温で３．５時間静置した。析出した結晶を濾取
し、エタノール０．２ｍｌで３回洗浄後、乾燥すること
で（−）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸・（−）−１−
（１−ナフチル）エチルアミン塩２８５．２ｍｇを得た
。［ａ　］０　１０．１°、［α１４３６　２１．５゜
（ｅｌ、０４．メタノール）。

実施例４実施例３で得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩２８
５．２ｍｇに　０．５Ｎ塩酸１．６ｍｌを加えて酸分解
し、酢酸エチル３ｍｌで３回抽出した。抽出液を０．５
Ｎ塩酸２ｍｌ及び飽和食塩水４ｍｌで洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒留去することで（２Ｒ，３Ｓ
）−（−）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸１８１、０ｍ
ｇを得た。［α］　Ｄ　　３７．０°　　［α］　４３
６７８．３°（ｃｌ、８１．メタノール）。

この様にして得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタ
ン酸のアミン基の保護基を除去し、３．５−ジニトロベ
ンゾイル化した後、メチルエステル化することで得られ
たアミド体を光学活性体カラム（住友化学工業株式会社
製０Ａ−１０００）を用いて高速液体クロマトグラフィ
ーにより分析したところ、鏡像異性体のピークは認めら
れなかった。

実施例５（１）トレオ（２Ｒ，３Ｓ）、　　（２Ｓ、３Ｒ）−と
エリトロ（２Ｒ１３Ｒ）、　　（２Ｓ、３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシペンタン酸の分離 ■（２ＲＳ、　３Ｒ３）　−３−アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸３１．７５ｇ　（０，２３８ｍｏｌ）　　
を水２６０　ｍｌに加熱溶解後、エタノール２６０ｍ１
を加え室温まで冷却し、−晩静置した。析出した結晶を
濾取し、水−エタノール（１：　ｌ）溶液１５ｍ１で２
回洗浄後、乾燥することでトレオ（２Ｒ，３Ｓ）−及び
（２Ｓ、　３Ｒ）　−３−アミノ−２ヒドロキシペンタ
ン酸１４．６６ｇを得た。一方、濾液及び洗液を合わせ
て溶媒留去し、乾燥することでエリトロ（２Ｒ，３Ｒ）
−及び（２Ｓ、　３Ｓ）　−３−アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸１７．１３　ｇ　ヲ得り。

■（２Ｒ３，３ＲＳ）　−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸（エリトロ体１０．７％含有のトレオ体）　
１４．５８ｇ（０，１１０ｍｏ１）に水５０ｍ１及びエ
タノール７５ｍ１を加え浴温８０°Ｃで加熱しながら１
．５時間懸濁後、室温まで冷却し一晩静置した。析出し
た結晶を濾取１２、水−エタノール（１：　１．５）溶
液１０ｍ１で２回洗ソ、！、乾燥することでトレオ（２
Ｒ，３Ｓ）−及び（２Ｓ、　３Ｒ）　−３−アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸１４．　ＯＯｇを得た。一方、
濾液及び洗液を合わせて溶媒留去し、乾燥することでエ
リトロ（２Ｒ，３Ｒ）　−及び（２Ｓ、　３Ｓ）　−３
−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸０．５８　ｇを得
た。

■（２Ｒ３，３Ｒ３）　−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸（エリトロ体１０．７％含有のトレオ体）１
４．５８ｇ（０，１１０ｍｏ１）に水１１０ｍ１及びエ
タノール１１０ｍ１を加え浴温８０°Ｃで加熱しながら
１．５時間懸濁後、室温まで冷却し、−晩静置した。析
出した結晶を濾取し、水−エタノール（１：　１）溶液
１０ｍ１で２回洗浄後、乾燥することでトレオ（２Ｒ，
３Ｓ）−及び（２Ｓ、　３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシペンタン酸１３．２２ｇを得た。ｍｐ　２３６〜
２３９°Ｃ（ｄｅｃ）。一方、濾液及び洗液を合わせて
溶媒留去し、乾燥することでエリトロ（２Ｒ，３Ｒ）−
及び（２Ｓ、　３Ｓ）　−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸１．２９ｇを得た。

（２）トレオ（２Ｒ，３Ｓ）　、　（２Ｓ、　３Ｒ）　
−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２−ヒドロキシペンタン酸の合成トレオ（２Ｒ，３Ｓ）、　（２Ｓ、　３Ｒ）　−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシペンタン酸５．９９ｇ　（４５，
０ｍｍｏｌ）にＳ−４，６−シメチルピリミジンー２−
イルチオールカルボン酸ｐ−メトキシベンジル１５．０
７ｇ　（４９，５ｍｍｏｌ）、水２５ｍ１、ジオキサン
２５ｍ１及びトリエチルアミン９、４５ｍ１　（６７、
５ｒｎｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応
終了後、水６５ｍ１を加え、酢酸エチル１００ｍ１で２
回洗浄後、水層を水浴で冷却した。水層に５Ｎ塩酸２２
ｍ１を加えｐＨ２に調整後、酢酸エチル６５ｍ１で１回
及び３０ｍ１で２回抽出した。油層を５％塩酸５０ｍ１
で３回及び飽和食塩水５０ｍ１で３回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒留去することで、トレオ（２
Ｒ，３Ｓ）、　（２Ｓ、　３Ｒ）　−３−（＋）−メト
キシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸９．６５ｇを得た。

（３）トレオ（２Ｒ，３Ｓ）、　（２Ｓ、　３Ｒ）　−
３−（１）−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２−ヒドロキシペンタン酸の光学分割トレオ（２Ｒ，３Ｓ）、　（２Ｓ、　３Ｒ）　−３−（
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸９．６５ｇに（−）−１−（１−
ナフチル）エチルアミン５．５６ｇを加え、エタノール
３０ｍ１に加熱溶解後、室温で一晩静置した。析出した
結晶を濾取し、エタノール５ｍｌで２回で２回洗浄後、
乾燥することで（２Ｒ，３Ｓ）　−（−）　−３−（ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒ
ドロキシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エ
チルアミン塩１０．１６ｇを得た。［α］Ｄ５．９°　
　［α］４３６−１２．１°（ｃｌ、０１．メタノール
）。

このようにして得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩
１０．１６ｇをエタノール３５　ｍｌに加熱溶解後、室
温で一晩静置した。析出した結晶を濾取し、エタノール
５ｍｌで２回洗浄後、乾燥することで（−）−３−（ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒ
ドロキシペンタン酸−（−）−１−（１−ナフチル）エ
チルアミン塩６．８３ｇヲ得り。［α］Ｄ−９．６°、
［α］４３５−２０．９°（ｃｌ、ｏｌ、メタノール）
。

実施例６実施例５と同様にして得られた（−）−３−（ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン塩６．８３ｇをエタノール２９　ｍｌに加熱溶解後
、室温で１時間静置した。析出した結晶を濾取し、エタ
ノール５ｍｌで３回洗浄後、乾燥することで（−）−３
−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン塩６．２４ｇを得た。［α］Ｄ　　１
０．２°　　［α］　４３６−２１．６゜（ｃｌ、０１
．メタノール）。ｍｐ１５４．５〜１５６．５°Ｃ０実
施例７実施例６で得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩６．
２３ｇに０．５Ｎ塩酸３５ｍ１を加えて酸分解し、酢酸
エチル６０ｍ１で３回抽出した。抽出液を０．５Ｎ塩酸
４０ｍ１及び飽和食塩水８０ｍ１で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒留去することで（２Ｒ１３Ｓ）
　−（−）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸３．９５ｇを
得た。［α］　Ｄ　−３７，０°　　［α］　４３６−
７８．３゜（ｃｌ、８１．メタノール）。

実施例８トレオ（２Ｒ，３Ｓ）　、　（２Ｓ、　３Ｒ）　−３−
（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸１４８６．８ｍｇに（−）−１
−（１−ナフチル）エチルアミン８５７．２ｍｇを加え
、メタノール３．０ｍｌに加熱溶解後、室温で２．５時
間静置した。析出した結晶を濾取し、メタノール０．４
ｍｌで３回洗浄後、乾燥することで（−）−３−（ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒド
ロキシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチ
ルアミン塩９２２、０ｍｇを得た。［α］　Ｄ−９，８
°　　［α］　４３６−２０．７°（ｃｌ、０２．メタ
ノール）。

実施例９実施例８で得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩９２
２．０ｍｇをメタノール２．３ｍｌに加熱溶解後、室温
で１４時間静置した。析出した結晶を濾取し、メタノー
ル０．３ｍｌで３回洗浄後、乾燥することで（−）−３
−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン塩　８２８．９ｍｇを得た。

［α］　Ｄ−１０，５°、［α］　４３６　２２．２°
（ｃｌ、ｏｌ。

メタノール）ｏ　ｍｐ　１５５．５〜１５７．５°Ｃ実
施例１０実施例９で得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩８２
８．５ｍｇに　０．５Ｎ塩酸４．６ｍｌを加えて酸分解
し、酢酸エチル３　ｍｌで３回抽出した。抽出液を０．
５Ｎ塩酸５ｍｌ及び飽和食塩水５ｍｌで洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去することで（２Ｒ，３
Ｓ）−（−）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸５２５、６
ｍｇを得た。　［（Ｚ］　Ｄ　−３７，６°　　［α］
４３６−７９．４°（ｃ２．１０．メタノール）。

実施例１１実施例４で得られた（２Ｒ，３Ｓ＞　−（−）−３−（
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸８６．０ｍｇにアニソール０．１
ｍｌ及ヒトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で３
０分撹拌後、溶媒留去した。ここに水１ｍｌを加え、エ
ーテル１ｍｌで２回洗浄後、強酸性イオン交換樹脂でト
リフルオロ酢酸をはずすことで、（２Ｒ，３Ｓ）　−（
＋　）−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸３６．
０ｍｇを得た。［α］Ｄ＋１４．８°、［α］　４３６
　＋２７．３゜（ｃ２．０９．水）。ｍｐ　２１２．０
〜２１３．０℃（ｄｅｃ、　）。

参考例（４Ｒ，５Ｓ）　、　（４Ｓ、　ＳＲ）　−４−エチル
−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸の合成実施例１（１）で得られた難溶性の３−アミノ−２−ヒ
ドロキシペンタン酸２５０．３ｍｇ　（０，８４１ｍｍ
ｏｌ）に０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．３６ｍ１
　（１，６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌
した。反応液を、エーテル３ｍｌで２回洗浄後、３Ｎ塩
酸０．６ｍｌ　（１，８０ｍｍｏｌ）を加えて酸性とし
、酢酸エチル３ｍｌで３回抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒留去することで粗オキサゾリ
ドン６８．２ｍｇを得た。この粗オキサゾリドンの一部
を薄層クロマトグラフィー（クロロボルム：メタノール
：酢酸＝９０　：　１０　：　５）で精製することで（
４Ｒ，５Ｓ）　、　（４Ｓ、　５Ｒ）　−４−エチル−
２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸６．７ｍ
ｇを得た。

ＭＳ　ｍ／ｚ　１６０（Ｍ＋１）＋１１（−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、内部標準ＴＭＳ）δ（ｐ
ｐｍ）　：　０．９８　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
、　ＣＨ３）１、６９（ｄｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　ＣＨ２）３、７８（ｄｔ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　Ｃ）ｆ）４
、６８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、　ＣＨ）（４
Ｒ，５Ｒ）　、　（４Ｓ、　５Ｓ）　−４−エチル−２
−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸の合成実施例１（１）で得られた易溶性の３−アミノ−２−ヒ
ドロキシペンタン酸１４８．７ｍｇ　（０，５００ｍｍ
ｏｌ）に０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍ１（
０，２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反
応液を、エーテル２ｍｌで２回洗浄後、ＩＮ塩酸１．０
ｍ１（１，００ｍｍｏｌ）を加えて酸性とし、溶媒留去
した。次いでトルエン２＋＋＋１を加え、十分に溶媒留
去することで粗オキサゾリドンと食塩の混合物を得た。

この粗オキサゾリドンを少量のメタノールに溶解し、薄
層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢
酸＝９０　：　１０　：　５）で精製することで白色結
晶として（４Ｒ，５Ｒ）　、　（４Ｓ、　５Ｓ）　−４
−エチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン
酸１７．７ｍｇを得た。

ＭＳ　ｍ／ｚ　１６０（Ｍ＋１）＋１　）１−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、内部標準ＴＭＳ）δ（
ｐＩＭｌｌ）　：　０．９７　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．
４Ｈ２，ＣＨ３）１、２２〜１．９０（ｍ、　２Ｈ，Ｃ
Ｈ２）４．０５（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．０Ｈｚ。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）光学活性トレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸。
（２）光学活性トレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸の製造中間体である一般式（＋）−又は（−）− ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは還元的に、又は加水分解的に水素に置換され
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基を示す）で表される光学活性トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸及びその
光学活性１−（１−ナフチル）エチルアミン塩。
（３）一般式（±）− ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは還元的に、又は加水分解的に水素に置換され
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基を示す）で表される（±）−トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸に、光学
活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンを作用させて
、生成したジアステレオマー塩をその溶解度差を利用し
て光学分割し、得られた光学活性なジアステレオマー塩
を分解し、光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸を採取することを特徴とする光
学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸の製造法。
（４）一般式（±）− ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは還元的に、又は加水分解的に水素に置換され
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基を示す）で表される（±）−トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸に、光学
活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンを作用させて
、生成したジアステレオマー塩をその溶解度差を利用し
て光学分割し、得られた光学活性なジアステレオマー塩
を分解し、光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸を採取した後、アミノ基の保護
基を除去することを特徴とする光学活性トレオ−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシペンタン酸の製造法。
（５）トレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸
とエリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸の
混合物を、その溶解度差を利用して分離することを特徴
とするトレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸
及びエリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸
の製造法。