JPH06501681A - レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウィルス・プロテアーゼの阻害剤発明の背景 本発明は、特にレトロウィルスのアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤である化 合物に関する。

レトロウィルス、すなわち、レトロウィルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）フ ァミリー内のウィルスは、その遺伝物賃をデオキリリポ核酸ではな（リボ核酸で 伝達するクラスのウィルスである。ＲＮＡ腫瘍ウィルスとしても知られており、 その存在はヒトおよび動物における広範囲の病気に関連付けられてきた。それら は、ラウス肉腫ウィルス（Ｒ５Ｖ）、マウス白血病ウィルス（ＭＬＶ）、マウス 乳腫瘍ウィルス（ＮＭＴＶ）　、ネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ）、ウシ白血病 ウィルス（ＢＬＶ）、メイ”Ｊン−７ツ’７ｙ　（Ｍａｓｏｎ−Ｐｆｉｚｅｒ） サルウィルス（ＭＰＭＶ）　、シミアン肉腫ウィルス（ＳＳＶ）、シミアン後天 性免疫不全症候群（ＳＡＩＤＳ）、ヒトＴリンパ球ウィルス（ＨＴＬＶ−１、■ ）およびエイズ（後天性免疫不全症候群）およびエイズ関連合併症の病因である ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）等による感染に関連した病理 状態の原因であると信じられている。

これらの多（の場合、病原体は単離されているものの、このタイプの感染を治療 する満足すべき方法は開発されていない。これらのウィルスのうち、ＨＴＬＶお よびＴＩＶは特によく特徴付けられている。

機能的ウィルス蛋白の生産はレトロウィルスの複製に非常に重要である。蛋白合 成はｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖリーディングフレームに対応し、オープンリー ディングフレームをポリ蛋白構築体へ翻訳することによって達成される。該ｇａ ｇおよびｐｏｌ前駆体蛋白はウィルス・プロテアーゼによって機能的蛋白に加工 される。ＨＩＶ−１プロテアーゼはアスパラギン酸プロテアーゼに分類されてい る（ミータ（Ｍｅｅｋ）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ −・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、）ＵＳＡ 、８８．　１８４１　（１９８９））。ポリ蛋白加工でのウィルス・プロテアー ゼにより与えられる蛋白分解活性は宿ミによって与えられず、レトロウィルスの 生活史に本質的なものである。事実、該プロテアーゼを欠くかあるいはその突然 変異体形を含むレトロウィルスは感染性を欠くことが示されている。カド（Ｋａ ｔｏｈ）ら、ピロロシー（Ｖｉｒ。

１ｏｇｙ）、１４５．２８０−９２　（１９８５）　、クララフォード（Ｃｒａ ｗｆｏｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・ピロロジー（Ｊ、Ｖｉｒｏｌ、）、５３． 　８９９　９０７　（１９８５）、デポラフ（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロンーデ ィングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、　 Ｎａｔｌ＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、）ＵＳＡ、　８４．　８９０３　６　（１９８７） 参照。従って、レトロウィルス・プロテアーゼの阻害は対レトロウィルス病療法 を提供する。

レトロウィルス・プロテアーゼをイー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）で発現させる方法 が開示されている［デボラフ（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、プロシーディングズ・オブ ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａ ｄ、Ｓｃｉ、）ＵＳＡ、８９０３−０６　（１９８７）およびモマッセッリ（Ｔ ｏａ＋ａｓｓｅｌｌｉ）ら、バイオケミストリー（Ｂｉ。

ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、λ９．２６４−９　（１９９０）およびその中の引用文 献コ。

組換えＨＩＶプロテアーゼの阻害剤が報告されている［ドレイヤ−（Ｄｒｅｙｅ ｒ）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエン シズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）ＵＳＡ、８６．　９７５２− ５６　（１９８９）　：　トマッセッ（Ｓｉｇａｌ）ら、欧州特許出願第３３７ ７１４号、ドレイヤ−（Ｄｒｅｙｅｒ）ら、欧州特許出願第３５２０００号コ。

さらに、ある種のこれらの阻害剤はＨＩＶ−１感染の７９２３球の培養において ウィルス蛋白分解活性の優れた阻害剤であることが示されティる［ミータ（ｌｌ ｅｅｋ）ら、ネイチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）　（ｏンドン）、３４３゜９０　（ １９９０）およびロバーツ（Ｒｏｎｅｒｔｓ）ら、前掲コ。

アスパラギン酸プロテアーゼ阻害のための現在の戦略の限界は、（１）経口的生 物学的利用可能性：　（２）血漿クリアランス寿命（例えば、肝汁分泌または分 解）：　（３）阻害の選択性、および細胞内標的の場合における膜透過性および 細胞摂取を含む。本発明はレトロウィルスのアスパラギン酸プロテアーゼの新し い阻害剤に関する。従前に記載されている阻害剤とは異なり、本発明の化合物は 切れ易いンペプチド疑似体を加工するペプチド基質のアナログではない。また、 それらは、通常のアミノ−カルボキシル末端方向で加工するのではない点で、ペ プチド基質様構造と実質的に違う。

発明の概要 本発明はレトロウィルス・プロテアーゼに結合する、特許請求の範囲で指摘し、 後に記載する構造を有する化合物を含む。これらの化合物はウィルス・プロテア ーゼの阻害剤であり、ウィルスによる感染に関係する病気を治療するのに有用で ある。

また、本発明は、前記化合物とそのための医薬上許容される担体とよりなる医薬 組成物である。

さらに、本発明は、前記阻害性化合物の宵効量をそれを必要とする哺乳動物に投 与することよりなるウィルス病の治療方法を構成する。

発明の詳細な記載 本発明の化合物は式Ｉ： α） 口式中、ＸＩはｎがＯ〜２であるＡ−（Ｂ）、＋：およびＢは、独立して、Ａｌ 　ａ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、ＴｒｐＳＧｌｙＳＧｉｎ、Ｔ　ｌ　ｅ。

Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、ＰｈｅＳＰｒｏ、５ｅｒＳＴｈｒ１Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｈ４ｓま たはトリフルオロアラニンの群から選択されるα−アミノ酸であり、ここに、適 当な場合、Ｂのアミノ基はＡあるいは隣接残基Ｂのカルボキシ基に結合し、適当 な場合、Ｂのカルボキン基は隣接残基Ｂまたは当該構造式のアミノ基に結合し。

および Ａは、隣接残基Ｂのアミン基あるいはｎ＝０の場合は当該構造式のアミン基に共 有結合し、 ３）Ｃ＋Ｃｓアルキル、 ４）Ｒ３−ＣＯ−１ここに、Ｒ３は、 ａ）水素、 ｂ）１個またはそれを超えるヒドロキシル基、塩素原子またはフッ素原子で置換 されたまたは非置換の自−０６アルキル、ｃ）１個またはそれを超える置換基Ｒ ４で置換されたまたは非置換のフェニルまたはナフチル、ここに　Ｒ４は、ｉ） ＣＩＣ４アルキル、 ｉｌ）ハロゲン、ここに、ハロゲンはＦ、ＣＩ、Ｂｒまたは１１ｉ）ヒドロキシ ル、 ■）ニトロ、 ｖ）ＣＩ　Ｃｓアルコキシ、または ｖｉ）　Ｃｏ　Ｎ　（Ｒ”）　２、ここに、ＲＩｏは、独立して、ＨまたはＣ１ −０４アルキル、または ｄ）ピリジル、フリル、またはベンゾイソオキサシリルのごとき５〜７員複素環 。

５）芳香族環が１個またはそれを超える置換基Ｒ４で置換されたまたは非置換の フタロイル： ６）Ｒ５（Ｒ６Ｒ７Ｃ）、−ＣＯ−１ここに、ｍ＝１〜３であって、Ｒ５、Ｒ６ およびＲ７は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）塩素またはフッ素 ｃ）１個またはそれを超える塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置 換されたまたは非置換のＣ，−Ｃ，アルキル、ｄ）ヒドロキシル、 ｅ）１個またはそれを超える置換基Ｒ４で置換されたまたは非置換のフェニルま たはナフチル、 ｆ）５〜７員複素環、または ｈ）Ｒ’、Ｒ６、およびＲ７は独立して結合して単環、二環、または二環系を形 成してもよく、その各環はＣ３−Ｃ，シクロアルキルニア）Ｒ’（Ｒ’Ｒ’Ｃ） 、Ｗ−１ここに、ｍ＝１〜３、ＷはＯＣ○またはＳＯ２であって、Ｒ５、Ｒ６お よびＲ７は前記定義に同じ、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＷに隣接する場合 は塩素、フッ素またはヒドロキシルではない：３）Ｒ’−Ｗ−１ここに、Ｒ８は ピリジル、フリル、またはベイズイソオキサゾールのごとき５〜７員複素環： ９）Ｒ１−Ｗ−１ここに、Ｒ９は１個またはそれを超える置換基Ｒ４で置換され たまたは非置換のフェニルまたはナフチル、１０）Ｒ’−（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、、− Ｐ　（０）（ＯＲＩリ−１ここに、Ｒ”はＣＩ−Ｃ４アルキルまたはフェニル： １１）Ｒ’−Ｐ　（０）（ＯＲ”）−；または１２）Ｒ嘗−Ｐ（○）（ＣＨ１１ ）　。

ＲＩは、 １　）　ＣＨＩ　Ｒ’　２、ここに、Ｒ１２は、ａ）ＮＨ−Ａ、ここに、Ａは前 記定義に同じ、ｂ）Ｒ’−（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、−； ｃ）Ｒ’　−（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、、Ｖ−２ここに、■はＯまたはＮＨ，ただし、Ｒ ５、Ｒ６およびＲ７は■に隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素では ない、ｄ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ’Ｃ）、−Ｓ　（０）、−１ここに、ｍ＝１〜３、ｎ ＝０〜２であって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記定義に同じ、ただし、Ｒ３，Ｒ ６およびＲ７は硫黄に隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素ではない 、ｇ）（Ｒ”Ｏ）Ｐ　（０）（ＯＲ”）−１ここに、ＲＩ３およびＲ１４は、独 立して、 ｉ）ＣＩＣ６アルキル、 １ｉ）Ｃ３Ｃａミノクロアルキル １ｉｉ）Ｈｌ ｔｖ）　Ｒ’、または ｖ）Ｒ’、 ｈ）Ｒ１３Ｐ　（０）（ＯＲ１１）−１ｉ）　Ｎ　（Ｒ１０）　２、 Ｄ　ＮＲ”Ｒ１６、ここに、Ｒｌ　５およびＲＩ６は結合して、伍）ピペリジニ ル、または ■）モルホリニル を含む４〜６員飽和窒素複素環を形成する、ｋ）ＲＩ７０ＣＨ２０、ここに、Ｒ 宜７は、ｉ）Ｃ＋Ｃｓアルキル、 ｉｉ）　Ｒ９、または １ｉ）ＣＨ２Ａｒ、ここに、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜７員複素環、 １）　Ｒ１７０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２、ｍ）Ｎ−イミダゾリル、ここに該イミダ ゾール環は置換基Ｒ４によって置換されまたは非置換である、 ｎ）Ｎ−ベンズイミダゾリル、ここに該縮合環は１個またはそれを超える置換基 Ｒ４で置換されまたは非置換である、０）所望により、１個またはそれを超える 基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２Ｃ６アルキニル、 ｐ）所望により、１個またはそれを超える基Ｒ９で置換されていてもよい３）１ 個またはそれを超える塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置換され たまたは非置換のＣ，−Ｃ，アルキル、または４）Ｃ，−Ｃ７ンクロアルキル を意味する〕 で示される構造式の化合物またはまたはその医薬上許容される塩である。

前記のペプチド化合物は、Ｘ１＝Ｘ２であってＲｌ　＝　Ｒ２であるＣ２対称で あるのが好ましい。

適当には　Ｒ１はＣ，−Ｃ６アルキル、ベンジルオキシメチル、３−フェニルプ ロピルまたはベンジルオキシである。特に、ＲＩはベンジルオキシメチルまたは ３−フェニルプロピルであり得る。好ましくは、ＲＩはベンジルである。

適当には、ＸｌはＣｂｚＡＩａ、ＡＩａＡｌａＳＶａＬ　ＣｂｚＶａｌ、ｃｂ２ または水素である。

本発明の化合物は、医薬、特にレトロウィルスによる感染を治療するための医薬 の製造で有用である。

Ｒ１およびＲ２がＣ，−Ｃ，アルキルまたはアラルキルであってＸＩおよびＸ２ が単一のアミノ酸またはモノ−もしくはジペプチド（これらの基は、末端が、ｔ 　−ＢＯＣまたはＣｂｚのごときペプチド合成で常用される通常のアシル基また は保護基によって置換され得る）であるＣ２対称ペプチド化合物もまた好ましい 。

また、本発明には、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプ ロドラッグが含まれる。プロドラッグは親薬剤を放出するいずれかの共有結合担 体であると考えられる。

特に断りのない限り、「アルキル」なる語は示した数の炭素原子の直鎖または分 岐状アルキル基をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ チル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、 ２゜２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２−ジメチルプロピル、ｎ −ヘキシル等を包含するがそれらに限定されるものではない：「アルコキン」は 、架橋酸素原子を介して炭素原子に結合した示した数の炭素原子のアルキル基を 表し：「ンクロアルキル」はンクロブロピル、シクロブチル、シクロブチルおよ びシクロヘプチルのごとき飽和環状基を包含し：「アルケニルＪはエチニル、プ ロペニル、ブテニル、ペンテニル、２−メチルプロペニル等のごとき、鎖に沿っ ていずれかの安定な地点で起こり得る１個またはそれを超える炭素−炭素二重結 合を含有する直鎖または分岐状の炭化水素を包含することを意味し：「アルキニ ル」はエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、２−メチル −３−プロピニル等のごとき、鎖に沿っていずれがの安定な地点で起こり得る１ 個またはそれを超える炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐状の炭化水 素を包含する。

特に断りのない限り、「複素環」は、安定な５−ないし７−員の単環一または二 環複素環を表し、飽和または不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳよりなる 群から選択される１個ないし３個の異項原子とがらなり、ここに、該窒素および 硫黄異項原子は、所望により、酸化されていてもよく、および該窒素異項原子は 、所望により、第４級化されていてもよく、前記複素環のいずれががベンゼン環 に縮合したいずれの二環基も包含する。複素環はいずれかの異項原子または炭素 原子にて結合して、その結果安定な構造を生成してもよい。かがる複素環要素の 例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペ リジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロ リル、４−ピペリドニル、ピロリノニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダ ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、 イソオキサシリル、モルホリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、 キノリニル、・ｒツキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾ オキサシリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チェニル 、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チェニル、チアモルホ リニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルを包 含する。

いずれかの変数（例えば、Ａ、Ｂ、Ｒ１，Ｒ３、・・・、Ｒｌ　？、複素環、置 換フェニル等）がいずれかの構成または式１で１回を超えて生じる場合、各出現 についてのその定義は他の出現におけるその定義から独立している。また、置換 基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にの み許容される。本明細書中で用いる約束により、例えばＲ６およびＲ７が同時に ヒドロキシルであるｇｅｍ−ジオールは炭素−酸素二重結合と等価であることを 意味する。

ペプチドを記載するための当該分野で常用される他の省略および記号は以下のも のを含む。

アミノ酸　三文字記号　アミノ酸　三文字記号アラニン　Ａｌａ　ロイシン　Ｌ ｅｕ アルギニン　Ａｒｇ　リシン　Ｌｙｓ アスパラギン　Ａｓｎ　メチオニン　Ｍｅｔアスパラギン酸　Ａｓｐ　フェニル アラニン　Ｐｈｅシスティン　Ｃｙｓ　プロリン　Ｐｒ。

グルタミン　Ｇｉｎ　セリン　Ｓｅｒ グルタミン酸　Ｇｌｕ　トレオニン　Ｔｈｒジアジリジン　Ｇｌｙ　トリプトフ ァン　Ｔｒｐヒスチジン　Ｈｉｓ　チロシン　Ｔｙｒイソロイシン　Ｉｌｅ　バ リン　Ｖａｌアスパラギンまたはアスパラギン酸　Ａｓｘグルタミンまたはグル タミンａ　Ｇ　Ｉ　ｘ通常の表示により、アミン末端は左側にあり、カルボキシ ル末端は右側にある。

すべてのキラルアミノ酸（、へ、へ）はラセミ化合物、ラセミ混合物、または個 々のエナンチオマーまたはノアステレオマ−として生じ、すべての異性体形は本 発明に含まれる。β−Ａｌａとは３−アミノプロパン酸をいう。−Ｂｏｃとはｔ −プチルオキシカルボニル基をいい、Ｃｂｚとはカルホベンジルオキシ基をいい 、１−Ｂｕとはイソブチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、Ｐｈとはフェニルを いい、ＤＣＣとはジンクロヘキシルヵルボンイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチル アミノピリジンをいい、ＨＯＢＴとは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい 、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＤＴＴはジチオトレイトールであり、 ＥＤＴＡはエチレンンアミンテトラ酢酸であり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチ ルアミンであり、ＤＢＵは１．８−ジアゾビシクロ［５，４，０］　ウンデク− ７−エンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＭＦはジメチルポ ルムアミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＨＦはフッ化水素酸で あり、ＴＦＡとはトリフルオロ酢酸をいう。

ＸｌおよびＸｌで示されるペプチドは一般にジペプチドまたはそれより小さい。

しかし、本明細書中で定義する残基を含むより長いペプチドもまた活性であると 信じられ、本発明の範囲内と考えられる。

残基または端部基を選択して、化合物に好都合な生化学的または物理化学的特性 を付与することもできる。親水性残基を用いて望ましい溶解特性を付与したり、 あるいはカルボキシル末端におｆブるＤ−アミノ酸を用いてエキソペプチダーゼ に対する耐性を付与することもできる。

構造式■で表される化合物の合成は、Ｎ−保護α−アミノアルデヒド、Ｐ’ＮＨ ＣＨ（Ｒ’）ＣＨ○のピナコールカップリングによって達成できる。１つの代表 的な手法は、イー・ジエイ・コレイ（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ）　Ｅアール・エル・ ダンヘイザー（Ｒ，Ｌ、　Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ）およびニス・チャンドラセカラ ン（Ｓ、　Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒａｎ）、ジャーナル・オブ・オーガニック ・ケミストリー（Ｊ、　ＯｒｇＣｈｅｗ、）、４１．２６０−２６６　（１９７ ６）］　ｌ：よッテ記載されている、不活性雰囲気下での、ＴＨＦのごとき不活 性溶媒中における、ＴｉＣｌ４およびマグネシウム−水銀アマルガムの混合物へ の該アルデヒドの添加を含む。必要なＮ−保護α−アミノアルデヒドは、例えば 、水素化ジイソブチルアルミニウムでの対応するエステルの還元、ＬｉＡｌＨ４ での誘導化Ｎ−メチル、Ｎ−メトキシアミドＰ２ＮＨＣＨ（Ｒ’）ＣＯＮＭｅ　 （ＯＭｅ）の還元〔フエレンッおよびカスドロ（Ｆｅｈｒｅｎｔｚ　ａｎｄ　Ｃ ａ５ｔｒｏ）、ンンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　６７６　（１９８３）コ、 またはＮ−保護α−アミノアルコールへの還元、続いてのＤＭＳＯ−（ＣＯＣｌ ）２または５ｏ３−ピリジンでの酸化［レビュー、ジュルツァックおよびゴレビ オブスキイ（Ｊｕｒｃｚａｋ　ａｎｄ　Ｇｏｌｅｂｉｏｗｓｋｉ）、ケム・レブ （Ｃｈｅｔｎ、Ｒｅｖ、）、８９．　１４９　（１９８９）コによって、各Ｎ− 保護α〜アミノ酸Ｐ２ＮＨＣＨ（Ｒ１）ＣＯ２Ｈから容易に調製される。一般に 、アミノ保護基Ｐ２はｔ−Ｂｏｃ−１Ｃｂｚ−１ｐ−トルエンスルホニルまたは ペプチド分野でよく知られた他の標準的な保護基である。ピコナールカップリン グに続き、保護基Ｐ２を除去し、基Ｘ１を導入することができる。前記手法は該 構造式によって表される化合物のすべての立体異性体を調製するのにも用いるこ とができる。

別法として、構造式Ｉによって表される化合物は、ジアジリジン（化合物Ｂ１反 応経路Ｉ）への変換によってＤ−（＋）−マンニトールから調製することもでき る。反応経路■に示し、実施例に詳細に示したごとく、得られたジアジリジンを （ＣＨ３）　２Ｃｕ　Ｌ　ｉのごとき適当な親核試薬と反応させて、側鎖基Ｒ１ を導入する。化合物足の調製はシイ・ル・メレー（’ｆ、　Ｌｅ　Ｍｅｒｒｅ） ら［ヘテロサイクルズ（［１ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　２５．５４１−５４８ 　（１９８７）およびエイ・ドウロールド、シイ・ブレツクおよびジエイ・シイ メデベザイ（Ａ、　Ｄｕｒｅａｕｌｔ、　Ｃ，Ｇｒｅｃｋ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｃ， Ｄｅｐｅｚａｙ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔｅｒｓ）２７ ．　４１５７−４１６０　（１９８６）　〕によって開示されている。この手法 は、Ｒ１がＣＨ，ＲＩ２であり、Ｒ１１が水素であるか、あるいは、メチル、ブ チル、イソブチル、または他のアルキル、アルケニルまたは、所望により例えば フッ素またはアルコキシまたは保護ヒドロキシルで置換されたアリールのごとき 、安定で反応性のクプレート試薬を形成する基である化合物の調製に特に適して いる。

別法として、構造式Ｉで表される化合物は、反応経路１に示したごとり１．６− ジトシルー３．４−（０−イソプロピリデン）マン二ノールへ変換し、続いてＴ ＨＦまたはエーテルのごとき不活性溶媒中におけるＫＨまたはＫＯｔＢｕのごと き塩基で処理して、ジエポキシド、１．２：５．６−ジアンヒドロ−３，４−（ ０−イソプロピリデン）マンニトール（化合物ｐ、反応経路２）を得ることによ って、Ｄ−（＋）−マンニトールから調製できる。このジエポキシドをクプレー ト試薬（Ｒ１２）　２ＣｕＬ　ｉまたはアルキニルアルミニウム試薬のごとき適 当な炭素親核試薬と反応させて、側鎖基Ｒ１を導入する（反応経路２）。

また、この手法は、Ｒ１がＣＨ２Ｒ”であり、ここに、Ｒ１２が前記したごとき 安定で反応性のクプレート試薬を形成する基である化合物Ｉの調製に特に適して いる。

得られたジオール生成物を、アルコール炭素にてコンフィギユレーションが反転 した対応するジアミノに変換する。これが達成される１の方法は、塩化メタンス ルホニルおよびトリエチルアミンと反応させ、続いてＤＭＦ中にてＮａＮ５で置 換して、置換された２、５−ジアジド−３，４−（０−イソプロピリデンジオー ル）ヘキサンを得ることによる、ジオールのジメシレートへの変換：２．５−ジ アミノ誘導体へ変換し、続いてＬ　ｉ　Ａ　］　Ｈ４のごとき水素化物試薬で還 元しまたはＰｄ（○）またはラネーニッケルのごとき触媒で接触還元して（イソ プロピリデン誘導体のごとき）コア構造式■を得ることによって達成される（反 応経路２）。

基ＸＩの導入は当該分野でよく知られた標準的な縮合反応によって達成される。

Ｒ１２がＮＨ−Ａである構造式Ｉの化合物は、ＤＭＦ中にてＮａＮ３と反応させ て、ジヒドロキシ末端ジアジドを得、これを前記したごときアルコール炭素にお いてフンフィギュレーンヨンが反転した対応するテトラアジドに変換し、続いて 対応するテトラミンに変換することによって、ジエポキシド且またはジトシレー ト（化合物Ａ、反応経路２）から調製することができる。基ＡまたはＢｏａまた はＣｂｚのごとき保護基をもつ末端アミンの選択的反応を行い、次いで、基ＸＩ ＝Ｘ２の導入を行う。関連する方法では、Ｒ１がＮ　（Ｒ１’）　２、Ｎ　Ｒｌ 　５　Ｒ＋　６、Ｒ’−（Ｒ’Ｒ７Ｃ）八“−またはＲ５−（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、− ３（○）、−である化合物における基Ｒ’＝Ｒ２は、ジエポキシド且と適当な酸 素、窒素、またはチオール親核試薬との反応、必要に応じさらにチオールの酸化 によって導入できる。

アルブゾフまたはミカエリスーアルブゾフ（Ａｒｂｕｚｏｖ　ｏｒ　Ｍｉｃｈａ ｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ）反応におけるジエボキシド且と適当なリン親核試薬 との反応により、（Ｒ１３０）Ｐ　（０）（ＯＲ”）−またはＲＩ３Ｐ　（０） （ＯＲ＋４）−である基Ｒｌ　＝Ｒ２の導入が可能である。

当該構造の化合物のいずれのエナンチオマーも反応経路１−２に示す手法により マンニトールの各エナンチオマーから調製することができる。

反応経路］ 一般的構造■の合成 旦 ■ 反応経路２ ■への第２のアプローチ Δ　Ω 従って、本発明のもう１つのき様において、本発明は、１）式： の化合物を、ＺがＲ′を親核性とする基である化合物Ｒ°〜２と反応させ、２） 得られたヒドロキシ基を置換可能な基に変換し、３）得られた置換可能基を窒素 親核試薬と反応させることを特徴とする特許［式中、Ｒ゛は、 １）ａ）ＮＨ−Ａ１ここに、Ａは式Ｉの定義に同じ。

ｂ）Ｒ５−（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、−； ｃ）Ｒ’−（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、Ｖ−１ここに、■は０またはＮＨ，ただし、Ｒ５、 Ｒ６およびＲ７は■に隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素ではない 、 ｄ）Ｒ’−（Ｒ’Ｒ’Ｃ）、−５−１ここに、ｍ＝１〜３であって、Ｒ５、Ｒ６ およびＲ７は前記定義に同じ、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は硫黄に隣接する 場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素ではない、ｇ）（Ｒ＋３０）Ｐ　（０） （ＯＲ＋４）−１ここに、Ｒ１３およびＲ＋４は、独ｕ）Ｃ３−Ｃ，シクロアル キル、 １ｉ）Ｈｌ ｉｖ）　Ｒ’、または Ｖ）Ｒ”、 ｈ）ＲＩ３Ｐ　（０）（ＯＲ＋４）−１ｉ）　Ｎ　ＣＲ”）　２、 Ｄ　ＮＲＩ５Ｒ１６、ここに、ＲＩ５およびＲ”は結合して、ｌ）アセチジニル 、 Ｕ）ピロリジニル、 伍）ピペリンニル、または ■）モルホリニル を含む４〜６員飽和窒素複素環を形成する、ｋ）ＲＩ７０ＣＨ２０，ここに、Ｒ １７は、ｉ）Ｃ＋Ｃｓアルキル、 ｉｆ）　Ｒ’、または 伍）ＣＨｚＡｒ、ここに、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜７員複素環、 １）Ｒ＋７０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２、 ｍ）Ｎ−イミダゾリル、ここに該イミダゾール環は置換基Ｒ４によって置換され または非置換である、 ｎ）Ｎ−ベンズイミダゾリル、ここに該縮合ベンゼン環は１個またはそれを超え る買換基Ｒ４で置換されまたは非置換である、０）所望により、１個またはそれ を超える基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２Ｃａアルキニル、または ｐ）所望により、１個またはそれを超える基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２Ｃ ６アルケニル： ２）水素、 ３）１個またはそれを超える塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置 換されたまたは非置換のＣ，−Ｃ，アルキル、または４）Ｃ３−Ｃ７ンクロアル キル、およびＲ”およびＲ”°は水素、アミノ−保護基あるいは一緒になってＮ ２を意味する］で示される化合物の製法である。

典型的は、Ｚは水素、Ｌｌ、ＮａまたはＫのごときアルカリ金属、またはマグネ シウムのごとき土類金属、または銅のごとき遷移金属、アルミニウム、チタン、 亜鉛またはカドニウム、またはそれらに由来する化学種である。代表的なＲ’− Ｚは、所望により置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはヘテロアリ ールリチウム、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールマグネシウムハライ ド（例えば、グリニヤール試薬）、リチウムンアルキルクプレート、リチウムジ アリールクプレート、または所望により置換されていてもよいアルキルアルコー ル、フェノールまたはベンンルアルコールのアルカリ金属塩である。リチウムン フェニルクプレートが特に有用である。

当該分野で常用される方法によって、ヒドロキシルをメンレート、トンレート、 プロル−ト、ベンゾエート、アセテートおよびハライドのごとき適当な置換可能 基に変換する。トノル基は特に適当てあり、ヒドロキシル基を例えば塩化トンル と反応させることによって形成される。

適当な窒素親核試薬は、置換可能基と反応できるものである。立体障害のない有 機アミンまたは複素環、アミンの金属塩、複素環またはアンドが有用である。

一般に、Ｚが前記定義に同じであってＲ”′およびＲ”が水素、アミノ保護基ま たは一緒になってＮ２である（例えば、アンド）式Ｒ”’Ｒ”Ｎ−Ｚの窒素含有 基が有用である。ナトリウムもしくはカリウムアジドのごとき金属アンドが好ま しい。

アジド基の引き続いての反応によりアミノ基が供される。

本発明の特に有用な中間体化合物は・ ［式中、Ｒ゛は１）式■て定義したに同じＲ１２，２）水素、３）１個またはそ れれを超える塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置換されたまたは 非置換のＣ，−Ｃ，アルキル、または４）Ｃ３Ｃ７シクロアルキルを意味するコ である。

本発明の化合物はメリーフィールドの固相法［ジャーナル・オブ・アメリカン・ ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、８５．　２１４９ （１９６４）］、または好ましくは当該分野で公知の液相法によって調製される 。ジー、トリーまたはテトラ−ペプチド断片が固相合成によって調製され得、液 相合成によっていずれかがカンプリングされるかまたはさらに修飾される収束合 成においては、固相合成法および液相合成法の組合せを用いることもできる。一 般に、ジエイ・エム・スチュワードおよびノエイ・ディ・ヤング（Ｊ、　Ｍ、　 ５ｔｅｖａｒｔ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｄ、　Ｙｏｕｎｇ）、ｒ固相ペプチド合成（Ｓ ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、ビエス・ ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、 ロックフォード、ＩＩ　（１９８４）またはエム・ポドンスキイ、ワイ・エイ・ クラウザーおよびエム・エイ・オンデッティ（Ｍ、　Ｂｏｄｏｎｓｋｙ、　Ｙ、 　Ａ、　Ｋｌａｕｓｅｒ　ａｎｄ　Ｍ、　Ａ、　０ｎｄｅｔｔｉ）、［ペプチド 合成（Ｐｅｐｔｉｄｅ　Tｙｎｔｈ ｅｓｉｓ）ｊ　、ジョン・ウィリー・アンド・ヤング・インコーホレイテッド（ Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　）、ニューヨーク、ニュー ヨーク州（１９７６）、または「ペプチド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊグロ スおよびマイネンホーフ７−（Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｍｅｉｎｅｎｈｏｆｆｅｒ ）編：アカデミツク・プレス（Ａｃａｄ、　Ｐｒｅｓｓ）、１９７９　、Ｉ　ｍ 巻に記載されているペプチ合成法を用いて本発明のペプチドを合成することがで き、ここに参照のために挙げる。

適当には、各アミノ酸またはペプチドはペプチド分野で公知のごとく保護する。

例えば、特にα位のアミノ基を保護するにはＢｏｃ−またはカルボベンジルオキ シ基が好ましい。ベンジル基または適当な置換されたベンジル基を用いて、シス ティンのメルカプト基、または他のチオール含有アミノ酸：またはセリンまたは スレオニンのヒドロキシル基を保護する。トシルまたはニトロ基はＡｒｇのグア ニジンまたはＨｉｓのイミダゾールの保護に用いることができ、適当に置換され たカルボベンジルオキシ基またはベンジル基はＴｙｒ、ＳｅｒまたはＴｈｒ、ま たはりメンのε−アミノ基の保護に用いることができる。カルボベンジルオキ／ またはベンンル保護基の適当な置換はクロロ、ブロモ、ニトロまたはメチルでの オルトおよび／またはパラ置換であり、保護基の反応性を修飾するのに使用する 。

また、システィンおよび他の硫黄含有アミノ酸はチオアルキルまたはチオアリー ル基でノスルフィドを形成することによって保護できる。Ｂｏｃ基を除き、保護 基は、最も便宜には、温和な酸処理によって除去されないものである。これらの 保護基は、当該分野で公知のごとく、接触水素化、液体アンモニア中のナトリウ ムまたはＨＦ処理によって除去される。

固相法を用いる場合、カルボキシル末端から出発し、ペプチドのアミノ末端に向 けて行い、順次ペプチドをっ（り上げる。固相合或は、一般に米国特許第４２４ ４９４６号に記載されているごとく、保護アミノ酸のＣ末端を、ベンズヒドリル アミン樹脂（ＢＨＡ）　、メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）または クロロメチル樹脂（ＣＭＲ）のごとき適当な樹脂に共有結合的に攻撃させること によって開始する。ＢＨＡまたはＭＢＨＡ支持体樹脂は生成物ペプチドがカルボ キンアミドであるべきそのカルボキシ末端に用いる。ＣＭＲ支持体は、カルボキ ンアミドまたはエステルを生成するのに使用もできるが、一般に、生成物ペプチ ドがカルボキン基であるべき場合にカルボキシ末端に用いる。

ペプチドの末端アミン基の修飾は、一般に当該分野で公知のごとく、アルキル化 またはアセチル化によって達成される。これらの修飾はペプチドへの結合に先立 ちアミノ酸に対し、または合成し末端アミノ基が３！ｌｌ！ｉされたが、保護基 が除去される前にペプチドに対し行う。

典型的には、アセチル化は、第三級アミンの存在下、対応するアルキル酸のアン ルハライド、酸無水物または活性化エステルを用い、遊離アミノ基に対し行う。

モノ−アルキル化は、最も便宜には、シアノホウ水素化リチウムもしくはナトリ ウムのごとき温和な還元剤の存在下、適当な脂肪族アルデヒドまたはケトンでア ミノ基を還元的にアルキル化することによって行う。ジアルキル化ならびに第４ 級化は、塩基の存在下、アミノ基を過剰のアルキルハライドで処理することによ って行うことができる。

ペプチドの液相合或は、アミド結合を形成するための常法を用いて達成される。

典型的には、所望により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およ びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のごとき触媒の存在下、Ｎ、　Ｎ”　ジ シクロへキシルカルボジアミドのごとき適当なカルボジイミド・カップリング剤 を用い、遊離カルボキシル基を有する保護Ｂｏｃ−アミノ酸を遊離アミノ基を有 する保護アミノ酸とカップリングさせる。保護Ｂｏａ−アミノ酸の遊離カルボキ シルの活性化エステル、酸無水物または酸ハライドの形成、続いての、所望によ り塩基存在下における保護アミノ酸の遊離アミンとの反応のごとき他の方法もま た適当である。例えば、Ｎ−メチルモルホリン、またはトリアルキルアミンのご とき塩基の存在下、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき 無水溶媒中、保護Ｂｏｃ−アミノ酸またはペプチドを、クロロギ酸インブチルで 処理して、混合無水物が得られ、これを続いて第２の保護アミノ酸またはペプチ ドの遊離アミンと反応させる。これらの方法で形成されるペプチドは、常法を用 い、アミノまたはカルボキシ末端にて選択的に脱保護され、同様の技術を用いて 他のペプチドまたはアミノ酸にカップリングさせる。ペプチドが完成された後、 パラジウムまたは白金触媒の存在下における水素化、液体アンモニア中のナトリ ウム、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸またはアルカリでの処理により、前記し たごとくに保護基を除去することができる。

しばしば、エステルを用いて、液相合成におけるペプチドの末端カルボキシル基 を保護する。それらは、水性アルコール溶液中、水酸化カリウムまたは炭酸ナト リウムのごときアルカリ金属水酸化物または炭酸塩での処理によってカルボン酸 に変換できる。鎖酸は前記したごとき活性化アシル中間体を経由して他のエステ ルに変換できる。

本発明のアミドおよび置換アミドは、かなり同様の方法で、ペプチドのカルボン 酸から調製される。かくして、アンモニアまたは置換アミンをアミノ−保護α− アミノ酸またはオリゴペプチドの活性化アシル中間体と反応させてアミドを得る ことができる。ＤＣＣのごときカップリング剤の使用は、カルボン酸自体および 適当なアミンから置換アミドを形成するのに便宜である。

加えて、本発明のメチルエステルは、メタノール溶液中、アンモニアまたは置換 アミンでの処理によって、直接、アミド、または置換アミドに変換できる。ペプ チドのメチルエステルのメタノール溶液をアンモニアで飽和させ、圧力容器中で 撹拌して、ペプチドの単純なカルボキシアミドが得られる。ディクソン（Ｄｉｘ ｏｎ）分析による阻害定数（Ｋ１）の測定法は、例えば、ドレイヤー（Ｄｒｅｙ ｓｅｒ）ら、プロンーディングズ・ニブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイ エンシズ（Ｐｒｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）ＵＳＡ、８６．　９７５２ −９７５６　（１９８９）に記載されている。ペプチド分解アッセイは、ストリ ッカー（Ｓｔｒｉｃｋｅｒ）ら［プロテインズ（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、６．　１ ３４−１５４　（１９８９）　］におけるごとく、］基質Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｔ　 ａ−Ｓｅ　ｔ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ　−Ｖａ　１−　Ｎ 　Ｈ２および組換えＨＩＶプロテアーゼを用いて使用する。低Ｋｌ値は高結合親 和性を示す。

本発明の化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与には、液剤または 凍結乾燥粉に処方できる。粉末は、使用に先立ち、適当な希釈剤または他の医薬 上許容される担体の添加によって復元できる。一般に、液体処方は緩衝化した等 張水性溶液である。適当な希釈剤の例は、通常、等張生理食塩水、標準的な水中 ５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムもしくはアンモニア溶液である 。かかる処方は非経口投与に特に適するが、経口投与に用いることができるか、 あるいは吸入のための計量用量吸入器または噴霧器に含有させることもできる。

ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチ レニ／グルコ−刀・、マシ・ニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウ ムのこ゛とき賦形剤を添加するのが望ましい。

さらｌこ、非経口投与のための好ましい組成物は、リポソーム担体にカプセル化 した適量の化合物よりなることもできる。該リポソームは、通常の手による振盪 法、高圧押出し法、逆相蒸発法およびミクロ流動体化法を含めた種々の技術を用 い、水性相中にリン脂質をと共に当該化合物を、コレステロールと共にあるいは ぞれヅ４し、で分散させる二とによって形成される。かかる組成物を製造するた めの適当な方法は、同時係属用［０６／７６３４８４号ζ−十分詳し５く説明さ れており、ここに、参唄のために挙げる。かかる担体は、ウィルス粒子または感 染細胞に対し反応性の免疫グロブリンまたは蛋白によって、任意に、その作用部 位に向けることができる。かかる蛋白の選択は、もちろん、感染ウィルスの抗原 性抗原決定基に依存する。かかる蛋白の例は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ） の糖蛋白コートと反応する、５ＣＤ−４（可溶性ＣＤ−４）　のごとき、ＣＤ− ４Ｔ−細胞糖蛋白、またはその誘導体である。ががる蛋白は同時係属出願０７／ １６０４６３号に開示されており、ここに、参唄のために挙げる。同様のターゲ ツティング蛋白は、当該分野で公知の方法により、他のウィルスについて設計す ることができ、本発明の範囲内のものと考えられる。

別法として、これらの化合物はカプセル化し、錠剤化し、エマルジョンもしくは シロップまたは経口投与用に調製できる。医薬上許容される固体または液体担体 を添加して、組成物を増強しあるいは安定化し、あるいは組成物の調製を容易と することができる。液体担体はシロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、 生理食塩水および水を包含する。固体担体はスターチ、ラクトース、硫酸カルシ ウムニ水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク 、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。また、該担体はグリセ ロールモノステアレートまたはグリセロールジステアレートのごとき徐放性物質 を単独でまたはワックスとともに包含させることもできる。固体担体の量は変更 できるが、好ましくは、投与単位当たり約２０ｍｇと約１ｇの間とする。医薬製 剤は、要すｉｌば、錠剤型の場合、粉砕、混合、造粒、および圧縮のごとき常法 により、あるいはハードゼラチンカプセル形態では粉砕、混合、造粒および充填 のごときｔ法により製造される。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリ キシル剤、エマルジョンまたは水性も［バは非水性懸濁液の形態とする。かかる 液状処方は直接経口投与するか、あるいはソフトゼラチンカプセルに充填するこ とができる。

直腸投与には、本発明の化合物の微粉末をカカオバター・、グリセリン、ゼラチ ンまたはポリエチレングリコールのごとき賦形剤と！ｆｌろ合わせ、生薬に成形 する。

また、微粉末は緩衝化も（バは非緩衝化油性製剤、ゲル、クリームもしくはエマ ルジョンと共に配合でき、経皮バッチを介して投与される。

才だ、本発明は、式１の化合物を感受性ウィルスに感染した患者に投与すること よりなる、ウィルス感染、特に１ノトロウイルスによる感染を冶僚する方法であ る。該方法は、特に、ヒト免疫不全ウィルス１型による感染に適用できる。感受 性ウィルスに感染し、治療を要する！者で抗−ウィルス活性を誘導するのに本発 明の化合物を用いる場合、該治療法は、好ましくは医薬担体に分散させた選択化 合物の有効量を、経口、非経［」、パンカル、経皮、静脈内、筋肉内、直腸、吸 入により投与することよりなる。有効成分の投与単位は０．０５〜５０ｍｇ／ｋ ｇ体重の範囲から選択される。投与単位は、典型的には、５０〜１０００ｍｇで ある。これらの投与単位は、物性または慢性感染につき、毎日１〜１０回投与で きる。該投与単位は当業者に容易に決定され、患者の年令、体重および症状、な にらびに投与経路に依存する。欧州特許出願３３７７１４号、４２〜４７頁に記 載されているごとき組合せ療法も包含される。

以下の実施例は本発明を説明する。実施例は本発明の範囲を限定するものではな く、本発明の化合物の製法を示すために洪される。

実施例において、すべての温度は摂氏℃で表す。アミノ酸分析は、Ｄｉｏｎｅｘ ＾ｕｔｏｉｏｎ　１００で行った。ペプチド含量の分析はアミノ酸分析に基づく 。ＦΔＢマススペクトルは速原子衝撃を用いるＶＧ　Ａａｈ質量分析計で行った 。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ　Ａｍ　２５０スペクトロメーターを用い、 ２５０ＭＨ２で記録した。

多重度は、Ｓ＝シングレット、ｄ−ダブレット、１−）リブレット、ｑ−カルチ ット、ｍ−マルチプレットであり、ｂｒはブロードな信号を示す。

組換えＨＩ　Ｖプロテアーゼの精製 イー・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉ）で組換えＨＩＶプロテアーゼを発現させる方法は デボツク（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら［プロンーディングズ・オブ・ナショナル・アカ デミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）ＵＳ Ａ、８４．　８９０３−６（１９８７））によって記載されている。本発明の化 合物につきアッセイするに使用する酵素はこの方法で調製し、ストリソクラ−（ Ｓｔｒｉｃｋｌｅｒ）ら［プロテインズ（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、旦、１３９〜１ ５４　（１９８９）］によって記載されているごとくに、細胞ペレツトから精製 した。

Ｘ塵聾 以下の化合物はルメール（ＬｅＭｅｒｒｅｒ）ら〔ヘテロサイクルズ（［１ｅｔ ６ｒｏｃｙｅＬｅｓ）。

２５．５４１−５４８　（１９８７）］に記載さね、てし′するごと＜Ｄ−マン ノースア）＼ら調製した。

１）１．６−ジーｏ−トシル−３，４−０−イソブロビｌノデンーＤ−マニノノ ース（化合物Δ） ２）（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，２＋５．６−ジー（Ｎ−カルホベンンノ １ノオキシイミノ）−３，４−（０−イソプロピリデン）−ヘキシｔン′）；ｔ −ＡＩ（（ヒ合物旦） ３）１．２：５．６−ジアニ／ヒドロ−３，４−０−イソブロビ１ノデンーＤ− マン（ＩＳ、２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−カルボさ乞２丑第４シ１げヒＨとひ１已夾二 Ｎニゴ」−一エチルー２．亀二？且亙三±上二Ａ二」力訝償≧ジョセリ監１ど乙 １ヨ夾二二日ル）アミノ）へキシル−アミド２の調製ａ）（ＩＳ、２Ｒ，３Ｒ， ４Ｓ）−カルボベンジルオキシ−Ｎ−（１−ｚチル−２，３−（０−イソプロピ リデンジオール）−４−カルボベンジルオキシアミノへキシル−アミド旦 メチルリチウム（１８．９ｍＬ，２３．６ミリモル：エーテル中１．２５Ｍ）を −１０℃にてＣｕＩ　（２．２４ｇ、１１．８ミリモル）のＴＨＦ　（２５ｍＬ ）中スラリーに１５分をかけてゆっくりと添加し、次（１で一７８℃まで冷却し た。化合物旦（２６５ｍｇ，０．５９ミリモル）のＴＨＦ　（２ｍＬ）中溶液を 添加し、混合物を撹拌することな（−２５℃に一晩維持した。混合物を飽和ＮＨ ，ＣＩ　（１０ＱｍＬ）および漬水性ＮＨｓ　（１０ｍＬ）の溶液で希釈し、酢 酸エチル（３×２５　ｍ　Ｌ　）で抽出した。濃縮、残渣のフラッシュクロマト グラフィー（グラジェント、ヘキサン９０％〜１６％酢酸エチル）により表言己 化合物（１４３ｍｇ，５０％収率）を得た。

ｂ）（ＩＳ．２Ｒ．３Ｒ．４Ｓ）−カルボベンジルオキシアラニルアラニル−Ｎ −（１−エチル−２．３−（０−イソプロピリデンジオール）−４−　（カルボ ベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ）ヘキシル−アミド丘Ｈ２雰囲気下、 ３　（１３５ｍｇ、０　２８ミ１ノモル）のメタノ−ｌしく１０ｍＬ）中溶液を 炭素上の１０％Ｐｄ　（７０ｍｇ）と共１Ｓ４時間撹拌した。混合物を濾過し、 濃縮し、残渣をＤＭＦ　（５ｍＬ）　、カルボベンジルオキシアラニルアラニン （１６５ｍｇ，ｏ　５ｆ３ミリモル）　、ＨＯＢＴ　（７６ｍｇＳＯ．５６ミ１ ノモル）、およびＤＣＣ　（１１６ｍｇ、０．５６ミ’Ｊモル）と合した。溶液 を２４時間撹拌し、次いで、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ 　Ｘ　２　０ｍＬ）で洗浄した。濃縮および残漬のクラ・ソシュクロマノトグラ フイー（グラジェント、ＣＨ２Ｃｈ中Ｏ％〜８％）により表記化合物（１９６ｍ ｇ、９１％）を得た。

ｃ）（ＩＳ．２Ｒ．３Ｒ，４Ｓ）−カルボベンジルオキシアラニルアラニル−− （１−エチル−２．３−ジヒドロキシ−４−（カルボベンジルオキシアラニルア ラニル ４　（１９１ｍｇ，０．２５ミリモル）の７０％酢酸（２０ｍＬ）中溶液を５０ ℃にて２４時間撹拌し、次（為で、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル番＝溶 解し、順次５％ＮａＨＣ○，、水、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾 燥し、濃縮して固形物とした。残渣をＣＨ２Ｃ１，でｌ−ＩＪチュレートし、濾 過して、Ｒ１力（エチルテあってｘｌがＣｂｚ−ＡＩａＡＩａである表記化合物 ２　（１０５ｍｇ、５８％）を得た。

元素分析　Ｃ　ｓ　ａ　Ｈ　ｓ　！　Ｎ　ａ　Ｏ　ｌｏとして計算値（％）　： Ｃ．　５９．３３：Ｈ．　７．１９；Ｎ．　１１．５３実測値（％）　：Ｃ，　 ５９．１１；Ｈ．　７．４０；Ｎ，　１１．１９実施例２ ユしム経二二辻＝辻士ニヒ止ヒ昌≦邸 社とと二＝五Σ工エムユヒニ二Ａ匪任闘の１０％Ｐｄ　（１３ｍｇ）と共に２時 間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をａ縮した。残渣を０．１Ｎ　ＨＣＩ　（１ ０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥して、Ｒ＋がエチルであって ＸＩがＡＩａＡＩａである表記化合物５（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ　（ＤＣＩ） ：ｍ／ｚ４６１　（Ｍ＋Ｈ）”（ａ）（ＩＳ．２Ｒ．３Ｒ．４Ｓ）−カルボベン ジルオキシ−Ｎ−　（１−　（２−メチル）プロピル−２．３−（０−イソプロ ピリデンジオール）−４−カルボベンジルオキシアミノ−６−メチル）へプチル ーアミドユアルゴン下、−６０℃にて、無水ＬｉＢｒ　（０．９８９ｇ、１１． ５ミリモル）およびＣｕＢｒ　（１．６５ｇ、１１．５ミリモル）のＴＨＦ　（ １０ｍＬ）中温合物を、塩化ジイソプロピルマグネシウム（１２．７ｍＬ，ＴＨ Ｆ中１．８Ｍ，２３ミリモル）を撹拌しつつ添加した。２０分後、化合物Ｂ　（ ０．５２ｇ，１．１５ミ’Ｊモル）のＴＨＦ　（６ｍＬ）中溶液を添加した。混 合物を一５０℃で２時間撹拌し、次いで、−２５℃で一晩放置した。混合物を飽 和水性ＮＨａＣｌ　（１００ｍＬ）および１４％水性アンモニア（２０ｍＬ）で 希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を 水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラ ジェント、ヘキサン中Ｏ〜８％酢酸エチル）によって精製して表記化合物（０． ２７ｇ，２７％）を得た。

（ｂ）（ＩＳ．２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−カルボベンジルオキシアラニルアラニル− Ｎ−　（１−　（２−メチル）プロピル−２．３−（０−イソプロピリデンジオ ール）−４−（カルボベンジルオキシアミノげラニル）アミノ−６−メチル）へ ブチ調製した。ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ８２５．４　（Ｍ＋Ｈ）”（ｃ）（Ｉ ｓ、２Ｒ，３Ｒ７４Ｓ）−カルボベンジルオキシアラニルアラニルーＮ−（１− （２−メチル）プロピル−２，３−ジヒドロキシ−４−（カルボベンジルオキシ アラニルアラニル）アミノ−６−メチル）へブチル−アミド９実施例１に記載し た手法によって化合物８　（０，２２ｇ、　０４２７ミリモル）を脱保護して、 幻がイソブチルであってＸＩがＣｂｚ−ＡｌａＡＩａである表記化合物（８９ｍ ｇ、０．１１３ミリモル、４２％収率）を得た。融点２２０〜２２１℃ 元素分析　Ｃ４ｏＨｓｏＮａＯ＋ｏとして計算値（％）・Ｃ，６１，２１：Ｈ， ７，７０：Ｎ、１０．７１実測値（％）　：Ｃ，６０，９１；Ｈ，７，６１：Ｎ 、１０．５８実施例４ （ＩＳ、２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−アラニルアラニル−Ｎ−（１−（２−メチル）プ ロピル−２，３−ジヒドロキシ−４−（アラニルアラニル）アミノ−６−メチル ）へプチルーアミドニ塩酸塩１０の調製 実施例２の手法により、Ｒ１がイソブチルであってＸｌがＡＩａＡｌａである表 記化合物（１７ｍｇ）を化合物９　（４４ｍｇ）から調製した。

実施例５ （Ｉ　Ｓ、　２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−カルボベンジルオキシアラニル−Ｎ−（１− （２−メチル）プロピル−２，３−ジヒドロキシ−４−（カルボベンジルオキシ アラニル）アミノ−６−メチル）へプチルーアミドニ１１の調製カルボベンジル オキシアラニルアラニンに代えてカルボベンジルオキシアラニンで置き換える以 外は実施例３パーｈ　（ｂ）−（ｃ）に記載したごと（にして、Ｒ１がイソブチ ルであってＸｌがＣｂｚ−Ａｌａである表記化合物を化合物を得た。

融点１６９〜１７０℃、ＭＳ　（ＤＣＩ　／ＮＨ３）　：　ｍ／　ｚ　６４３　 （Ｍ＋Ｈ）　”元素分析　Ｃ２５Ｈ５゜Ｎ　４０ｇとして計算値（％）　：Ｃ， ６５，５３；Ｈ，７，８４：Ｎ、　８．７２実測値（％）　：Ｃ，６４，０１； Ｈ，８，２１；Ｎ、９．１１実施例６ ａ）（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，６−ジ７　二ニル−３，４−（イソプロ ピリデンジオキシ）ヘキサン−２，５−ジオール１１ヨウ化鋼（Ｉ）８６５ｍｇ 　（４，５ミリモル）のエーテル１０ｍＬ懸濁液に、−７８℃にて、フェニルリ チウム５ｍＬのシクロヘキサン中溶液（９ミリモル）を添加した。反応混合物を 一４０℃までゆっくりと加温し、−７８℃まで再冷却した。この暗茶色混合物を 、シリンジを介し、ビスエポキシドＣ４３５ｍｇ　（２゜３３ミリモル）のエー テル１０ｍＬ中溶液に添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室 温まで加温し、−晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムと３０％水酸化アンモニウ ムの１　：　Ｉ！！！金物でクエンチし、エーテルで抽出し、塩化アンモニアで 青色が完全に消失するまで洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真 空中で除去した。残存する油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エ チル、ヘキサン１：８）に付してｌの６９１ｍｇ　（８７％）をわずかに黄色の 油として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨ２）６７．４　（ｍ、ｌ０Ｈ）　、３．７ 　（ｍ、４Ｈ）、３．１　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ）、３．０　（ｓ、 ２Ｈ）、２゜７　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｋｚ）、１．４　（ｓ、６Ｈ）ｂ ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１，６−ジフェニル−３，４−（イソプロビリ にて塩化ｐ−トルエンスルホニル１．５ｇ（７，８ミリモル）を添加した。０℃ で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混 合物を水冷６Ｎ塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、３％炭酸水素ナトリウムで 洗浄し、真空中で溶媒を除去した。ＭＰＬＣ，ソリ力、酢酸エチル：ヘキサント ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）　（Ｍ＋ＮＨ４）　−６６８，５＋　ＩＨＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ：＋、２５０ＭＨ２）　６７．５−７．０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　４．９　 （ｍ、　２Ｈ）、　４．３（ｓ、　２Ｈ）、　３．０　（ｄｄ、　Ｊ＝２．４Ｈ ｚ）、　２．３５　（ｓ、　６Ｈ）、　１．．５　（ｓ、６Ｈ） ｃ）　（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，６−ジフｓ−ルー３．４−（イソプロ ピリデンンオキ／）　−２，５−ビスアシド−ヘキサン１４ピストル−ト旦の３ ５５ｍｇ　（０，５４ミリモル）のジメチルポルムアミドＳｍＬ中溶液にアノ化 ナトリウム９７５ｍｇ　（１５ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で８ 時間加熱し、次いで１０５℃で６時間加熱した。反応を冷却し、未反応アシ化ナ トリウムを濾去し、エーテルで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残１をシリカ ゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン１２０）に付して、’ＨＮ ＭＲによると比４．６１にて、表記生成物１４および脱離生成物、（３Ｒ，４Ｒ ，５Ｓ）−１，６−ジフェニルー３．４−（イソプロピリデンジオキン）−５− アジドーヘクーコーエン１５の混合物として油１８０ｍｇ　（８９％）を得た。

この混合物はクロマトグラフィーによっては分離できないことが判明した。

１１７）ＭＳ　（ＤＣＩ、ＮＨ３）　［Ｍ＋ＮＨ，−］　４１０．５　＋　’Ｈ ＮＭＲ（ビスアンドＩ豆についての特徴的ピーク）　６７．４−７．２　（ｍ、 ｌ０Ｈ）、４゜１　（ｓ、２Ｈ）、２．８−３．４　（ｍ、６Ｈ）、１５（Ｓ、 ６Ｈ）および脱離生成物１互についての特徴的ピーク　６６．７２　（ｄ、ＩＨ ，Ｊ＝１４Ｈｚ）。

６．０５　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ）、６．４５　（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝７ Ｈｚ）。

３．７５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．　７Ｈｚ）　、３−３．４　（ｍ、５Ｈ）　 、１．４　（ｓ。

３Ｈ）、１．６　（ｓ、３Ｈ） ｄ）（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，６−ジフェニル−３．４−（イソプロピ リデンジオキシ）ヘキサン−２，５−ジアミン１６前の実験で生成したアジドの 混合物１８０ｍｇを、１気圧にて、パールマン触媒（Ｃ上の１０％Ｐｄ（○Ｈ） ：）１００ｍｇ上にて水素化に付した。１０時間後、触媒をセライトを通して！ 過し、エーテルで洗浄し、真空中で溶媒を除去して該アミンの混合物１２４ｍｇ 　（７３％）を得た。フロリノル上のクロマトグラフィー（エーテル続いてメタ ノール）によって純粋なジアミン１旦が得られた。

ＭＳ　（ＣＤＬ　ＮＨり（Ｍ十Ｈ）−３４１，５＋’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ、２ ５ＱＭＨｚ）δ　７．４−７．０　（ｍ、ｌ０Ｈ）、３．９　（ｂｓ、２Ｈ）、 ３．０　（ｂｔ、２Ｈ）　、２．６　（ｍ、４Ｈ）　、１．４　（ｓ、６Ｈ）ｅ ）（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）　−１，６−ジフエールー２．５−ビス（ベンジ ルオキシカルボニルバリニルアミノ）−３，４−（イソプロピリデンジオキシ） ヘキサン１７ テトラヒドロ７ラン２ｍＬ中のＣｂｚ−Ｖａｌ　１００ｍｇ（０，４ミリモル） に−４０℃にてＮ−メチルモルホリン６５μＬ（０，５９ミリモル）、続いてク ロロギ酸イソブチル５３μＬ（０４ミリモル）を添加した。−４０℃で１５分間 撹拌した後、シアミン４０ｍｇ　（０，１２ミリモル）のツメチルホルムアミド ＪｍＬ中溶液を添加した。反応混合物を２時間にわたり室温まで加温し、−晩撹 拌した。それを酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、５％塩酸２×２０ｍＬ、５％炭 酸水素ナトリウム５ＱｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を 除去し、続いてクラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ ＣＨ２Ｃｌ□）に付して油が得られ、これをエーテル／ヘキサンでトリチュレー トして、アダクト１ユの６７ｍｇ　（７０％）を固体として得た。

元素分析　Ｃ＜ｔＨｓｓＩ’ＬＯａとして計算値（％）・Ｃ（６９，９５）　、 Ｈ（７，２４）　、Ｎ　（６，９６）実測値（％）・Ｃ（６９，７９）　、Ｈ（ ７，２０）　、Ｎ　（６，８８）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．２５０ＭＨｚ）δ７ ．５−７．０　（ｍ、２０Ｈ）　、６゜１（ｂｒ　ｄ、２Ｈ）、、５．１（ｂｒ 　ｓ、４Ｈ）、４．９（ｂｒ　ｄ、２Ｈ）、４゜４　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） 、３．７５　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、２． ８（ｂｒ　ｄ、４Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ）、０．７５　 （ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．６　（６，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｆ）（２Ｓ、３ Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，６−ジフェニル−２．５−ビス（ベンジルオキ７カルポ ニルバリニルアミノ）ヘキサン−３，４−ジオール１旦該アセトニド３３ｍｇを ７０％酢酸４ｍＬに懸濁し、７５℃に維持した油浴中で１２時間維持した。反応 の間、固体生成物はフラスコのサイドに現れた。冷却し、塩化メチレン１５ｍＬ を添加した。塩化メチレン層をピペットを用いて注意深く取り出し、溶媒を真空 中で除去して固体２９ｍｇ　（８８％）を得た。エーテル／ヘキサン混合液での トリチュージョンにより、純粋なジオール旦の２３ｍｇを得た。

元素分析　Ｃ４４Ｈ５４Ｎ　４０８として計算値（％）・Ｃ（６８，９１）、Ｈ （７，０９）、Ｎ（７，３１）実測値（％）：　Ｃ（６８，８３）、Ｈ（７，０ ７）、Ｎ　（７，０８）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．２５０ＭＨｚ）δ７．５−７ ．１　（ｍ、２０Ｈ）、６゜２５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１　（ｓ、 ４Ｈ）、４．９　（ｂｓ、２Ｈ）、４゜１　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８ （２つのダブレ’７ト、４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．４　（ｂｓ、　２Ｈ）、　２．９　（ｍ、　４Ｈ）、　２．０　（ｍ、　２ Ｈ）、　０．８　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．６　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈ ｚ）実施例７ （４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−１，１０−ジフェニル−４，７−ビス［Ｎ−ベン ジルオキシカルボニルバリニルアミノコデカン−５，６−ジオール２５の調製ａ ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−１，１０−ジフェニル−４，７−ンヒドロキシ ー５．６−（イソプロピリデンジオキン）−デカン−１，９−ジイン１旦フェニ ルアセチレン１．８ｇ（１８ミリモル）のテトラヒドロフラン２ＯｍＬ中溶液に 一７８℃にてｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中１．６Ｍ＠液のｌＱｍＬ（１６ミリモル ）を１０分間にわたり添加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、三ツ・ソ化ホ ウ素ニーテレート２ｍＬを添加し、さらに１５分間撹拌した。この混合物にテト ラヒドロフランＳｍＬ中のンエポキシド６５０ｍｇ　（３，５ミリモル）を添加 した。２時間撹拌し、飽和塩化アンモニア溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽 出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。

残存する油をシリカゲル５０ｇ上のクラッシュクロマトグラフイーに付してヨ旦 の１．３６ｇ　（１００％）を淡黄色油として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２５０ＭＨｚ）６７．５−７．１　（ｍ、ｌ０Ｈ）　 、３゜９５　（ｍ、２Ｈ）、３．８　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．３．５　（ｂｒ 　ｓ、　２Ｈ）、２゜９　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ）、２．６５　（ｄ ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、１．４　（ｓ、　６Ｈ） ｂ）（４Ｒ０５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−１，１０−ジフェニル−４，７−シヒドロキ シー５．６−（イソプロピリデンジオキシ）−デカンス旦前記にて得られたジオ ール２９５ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ３０ｍｇ上で水素 化した。−晩撹拌した後、触媒を濾過し、エーテルで洗浄した。溶媒を除去して 、１旦の２９０ｍｇを無色油として得た。

ＭＳ　（ＤＣｌ、ＮＨ３）（Ｍ＋Ｈ）−３９９，４：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２． ２５０ＭＨｚ）δ７．５−７．１　（ｍ、ｌ０Ｈ）　、３．６　（ｍ、４Ｈ）、 ３．２５　（ｓ。

２Ｈ）０．　２．６　（ｍ、４Ｈ）　、１．４−１．９　（ｍ、８Ｈ）　、１． ３５　（ｓ、６Ｈ）ｃ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−１，１０−シフ　ｓニル ４　、７−ビス（ｐ−１−ルエンスルホニルオキシ）−５，６−（イソプロピリ デンジオキン）−デカにλ該ジオール２５０ｍｇ　（０，６２８ミリモル）のビ リンン２．５ｍＬ中溶液番二〇℃にて塩化ｐ−トルエンスルホニル９００ｍｇ　 （４，８ミリモル）を添加し、１時間撹拌した。室温まで加温し、−晩撹拌した 。反応混合物を常法（二従ＬＸ加工した。ＭＰＬＣ（シリカ、酢酸エチル：ヘキ サン、１：８）によりピストンレート２１の２２０ｍｇを無色油として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　ｓ、２５０ＭＨｚ）δ７．７−７．０　（ｍ、１８Ｈ） 　、４６　（ｍ、　２Ｈ）、　３．９　（Ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、　２．５ 　（ｍ、　４Ｈ）、　２．４（ｓ、６Ｈ）、１．８−１．３　（ｍ、８Ｈ）、１ ．２５　（ｓ、６Ｈ）ｄ）（４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−１，１０−ジフェニル −４，７−ビスアンド−５，６−（イソプロピリデンジオキシ）−デカン旦旦３ ｍＬに懸濁し、９５℃に維持した油浴中で１０時間加熱した。冷却し、エーテル で希釈した。未反応アジ化ナトリウムを濾去し、溶媒を真空中で除去した。残存 する油（８５ｍｇ）は次の実験のために十分に純粋であることが判明した。

ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）（Ｍ＋ＮＨ４）−４６６＋’ＨＮＭＲ７，４−７，１（ ｍ、ｌ０Ｈ）、４．０　（ｓ、２Ｈ）、２．９５　（ｍ、２Ｈ）、２．６　（ｍ 、４Ｈ）。

２．０−１．４　（ｍ、８Ｈ）　、１．４　（ｓ、６Ｈ）ｅ）（４Ｓ、５Ｒ，６ Ｒ，７Ｓ）−１，１０−ジフェニル−４，７−ビスアミノ−５，６−（イソプロ ピリデンジオキシ）−デカンス旦該ビスアジド８５ｍｇを酢酸エチルＳｍＬ中の パールマン触媒４０ｍｇ上てＴＬＣが出発物質の完全な消失を示すまで水素化し た。触媒をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空中で除去 してジアミにλ旦の５５ｍｇ（８０％）を油として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、２５０ＭＨｚ）６７．４−７．０　（ｍ、ｌ０Ｈ）　 、３゜７　（ｍ、２Ｈ）、２．６　（ｍ、６Ｈ）、１．７−１．５　（ｍ、８Ｈ ）、１．３５　（ｓ。

６Ｈ） ｆ）（４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−１，１０−ジフェニル−５，６−（イソプロ ピリデンジオキシ）−デカン−４，７−ビス［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア ミノバリニルアミノコデカン２４ ＴＨＦ２ｍＬ中のＣｂｚ−Ｖａｌ　１００ｍｇ（０，４ミリモル）に−４０℃に てＮ−メチルモルホリン６５μＬおよびクロロギ酸イソブチル５３μＬを添加し た。

反応混合物を１５分間撹拌し、該ジアミン２３の５１ｍｇ　（０，１２８ミリモ ル）のＤＭＦ２．５ｍＬ中溶液を添加した。混合物を室温までゆっくりと加温し 、−晩撹拌した。酢酸エチル７５ｍＬで希釈し、５％塩酸２Ｘ２５ｍＬ、３％炭 酸水素ナトリウムで洗浄し、真空中で溶媒を除去した。残存する油をフラッシュ クロマトグラフィー（酢酸エチメ・ヘキサント４）に付してス」の６９ｍｇを無 色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．２５０ＭＨ２）δ７．４−７．０　（ｍ、　２０Ｈ ）、　６２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ ｚ）、　５．１　（ｍ、　４Ｈ）、　４．１　（ｍ、　２Ｈ）、　３．９　（ｍ 、　２Ｈ）、　３．５　（ｂｓ、２Ｈ）、２．６（ｍ、　４Ｈ）　、　２．２　 （ｍ、　２Ｈ）　、　、１．６　（ｂｓ、　８Ｈ）、１．３　（ｓ、　６Ｈ）　 。

１．０　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　０．９　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ｇ）（４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−１，１０−ジフェニル−４，７−ビス〔Ｎ− ペンジルオキシカルポニルアミノバリニルアミバデカン−５，６−シオールス立 前記実験からの該アセトニド−２４−の２３ｍｇの７０％酢酸３．２ｍＬ中懸濁 液を９０℃に維持した油浴中で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で 溶媒を除去して２５の２０ｍｇを無色固体として得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）　′″８２３．３　：’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＳＯＣＤ ３）δ７゜４−７．０　（ｍ、２０Ｈ）　、５．０　（０，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） 　、４．６　（ｂｓ、２Ｈ）、３．８−４．２　（ｍ、４Ｈ）、３．４　（ｍ、 ２Ｈ）、２．５　（ｍ、４Ｈ）、２０　（ｍ、２Ｈ）　、１．５　（ｍ、８Ｈ） 　、０．８　（２１の重なるダブレット　１２Ｈ。

−垣Σ近ビヱ」呈二り炙」二坏乙些士し窯ど三旺旦ヨリニルアミノ］−ドデカン −６，７−ジオール３２の調製ａ）（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）　５．８−ジヒ ドロキシ−６，７−（イソプロピリデンジオキシ）ドデカデカ−１，１１−ジエ ン並ヨウ化銅（１）４００ｍｇのエーテルＳｍＬ中懸濁液に一６０℃（二てシＩ Ｊンジを介して臭化アリルマグネシウム４ミリモルを３分間にわたり添加した。

−６０℃で１５分間撹拌し、−７８℃に冷却し、エーテル４ｍＬ中のビスエポキ シド１４０ｍｇ　（０，７５ミリモル）を添加した。−７８℃に１時間保ち、冷 却浴を取り除き、反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。飽和塩化アン モニウム５ｍＬおよび３０％水酸化アンモニウム１０ｍＬでクエンチした。エー テルで抽出し、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、真空中で溶媒を除去してジオー ル２１６ｍｇ　（＞１００％）が得られ、これは次の工程のために十分純粋であ ることが判明した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ５．３　（ｍ、２Ｈ）　、５．０　 （ｍ。

４Ｈ）　、３．５−３．８　（ｍ、６Ｈ）　、２．０−２．４　（ｍ、４Ｈ）　 、１．９５−１゜７　（ｍ、２Ｈ）　、１．５−１．６　（ｍ、２Ｈ）　、１． ３　（ｓ、６Ｈ）ｂ）（ＳＲ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−５，８−ジヒドロキシ−６ ，７−（イソプロピ％ｐｄ／Ｃ２０ｍｇ上で水素化して、表記生成物（２１０ｍ ｇ）を得た。

ＭＳ　（ＤＣＩ、ＮＨ３）（Ｍ＋ＮＨ４）”２９２．４　：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ２．２５０ＭＨｚ）６３．９５　（ｓ、２Ｈ）、３．２−３．６　（ｍ、４Ｈ ）、１．２−１゜８　（ｍ、１２Ｈ）、１．３　（ｓ、６Ｈ）、０．８　（ｔ、 ６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｃ）（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−５，８−ジアミノ−６， ７−（イソプロピリデンジオキシ）ドデカデカン３０ 該ビスジオール２１５ｍｇをピリジンに溶解し、塩化メタンスルホニルＯ６５ｍ Ｌを添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した。

常法に従い仕上げ処理した。わずかに茶色の油４１０ｍｇが得られ、これをアジ ド形成のために直接採取した。該ビスメシレート２８は以下のスペクトル特徴を 示した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６４．７９　（ｍ、２Ｈ）、４．２　（ｍ、 ２Ｈ）。

３．０５　（ｓ、６Ｈ）　、１．８　（ｍ、４Ｈ）　、１．２−１．６　（ｍ、 ８Ｈ）　、１．３（ｓ、６Ｈ）、０．９　（ｔ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）該メシレー トλ旦をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム６５０ｍｇを添加した。反応 混合物を９０℃に維持した油浴中で８時間加熱し、冷却し、固体を濾過によって 除去した。溶媒の除去により、２９をわずかに黄色の油として得た（１８５ｍｇ ）　。ＭＳ　（ＤＣＬ　ＮＨ３）（Ｍ＋ＮＨ４）”４６６該ビスアジド２９を常 法に従い酢酸エチル１０ｍＬ中のバールマン触媒２５ｍｇ上で水素化してジアミ ン１旦の１７２ｍｇを得た。フロリジル上のクロマトグラフィー（ヘキサン、次 いで酢酸エチル：ヘキサン）によって分析用サンプルを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、２５０ＭＨｚ）６３．７　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ）、２．７　（ｂｓ、２Ｈ）、１．２−１．６（ｍ、１２Ｈ）、１．４（ｓ 、６Ｈ）。

０．８５　（ｔ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ｄ）（５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−，５，８−ビス［ベンジルオキシカルボニル アミノバリニルアミノ］−６，７−（イソプロピリデンジオキシ）ドデカン３１ 該ジアミン５０ｍｇを、混合無水物法を用い、ＴＨＦ２ｍＬおよびＤＭＦａｍＬ 中のＣｂｚ−Ｖａ　Ｉ　１００ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン６５μＬおよびクロ ロギ酸イソブチル５３μＬとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：２）により表記生成物４２ｍｇを得 た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ７．４−７．３　（ｓ、ｌ０Ｈ）　 、６゜１　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５ ．１　（２つのダブレット、４Ｈ９Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．０　（ｍ、４Ｈ）、３ ．７　（ｓ、２Ｈ）。

２．２　（ｍ、２Ｈ）　、１．２−１．６　（ｍ、１２Ｈ）　、１．３　（ｓ、 ６Ｈ）　、１．０（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ）、０．８　（ｔ、６Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ） ｅ）（５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−５，８−ビス［ベンジルオキシカルボニルア ミノバリニルアミノ］−ドデカン−６，７−ジオール３２該アセトニド２５ｍｇ を７０％酢酸２ｍＬに懸濁し、７５℃の油浴中で８時間加熱した。反応混合物を 冷却し、真空中で溶媒を除去した。残渣をエーテル／ヘキサンでトリチュレート して無色固体２０ｍｇを得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）”６９９．５；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０Ｍ Ｈ２）６７．５　（ｓ、ｌ０Ｈ）、６．３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２ 　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　、　３．８−４．０　（ｍ、　４Ｈ）　、　３． ４　（ｓ、　２Ｈ）　、　２．２　（ｍ。

２Ｈ）、　１．１−１．９　（ｍ、　１２Ｈ）、　１．０　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝ ７Ｈｚ）、　０．９（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　０．８　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ ＝７Ｈｚ）実施例９ （４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−４，７−ビス（ペンジルオキシ力ルポニルアミノ ／くリニルアミノ）　−５，６−シヒドロキシー２．９−ジメチルデカン３９の 調製ａ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−４，７−ンヒドロキシー５．６−（イソ プロピリデンジオキシ）−２，９−ツメチルデカ−２，９−ンエン旦λＯ℃にて （ジエチルエーテル７５ｍＬ中にて）リチウム７００ｍｇと２−ブロモプロペン ７ｍＬ（７５ミリモル）とを反応させることによってイソプロピルリチウムの標 準的な溶液を調製した。この溶液１６ミリモルを一７８℃にてヨウ化銅（１）１ ．５ｇ　（７，７７ミリモル）の＠濁液に添加し、半時間をかけて一４５℃まで 加温した。暗色茶色混合物を再度−７８℃まで冷却し、ビスエポキシド９２．５ ｇ　（１３，５ミリモル）のジエチルエーテル５０ｍＬ中溶液を添加した。反応 混合物を一７８℃で１時間撹拌し、室温までゆっくりと加温した。飽和塩化アン モニウムおよび水酸化アンモニウムでクエンチし、エーテルで抽出し、水酸化ア ンモニウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して ３３の３．２０ｇ（８８％）を無色性として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２５０ＭＨｚ）６４．９　（ｓ、２Ｈ）　、４．８２ 　（ｓ。

２Ｈ）、３．７　（ｂｓ、４Ｈ）、２．５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２． １　（ｍ。

２Ｈ）　、１．８　（ｓ、６Ｈ）　、１．３　（ｓ、６Ｈ）ｂ）（４Ｒ，５Ｒ， ６Ｒ，７Ｒ）−４，７−シヒドロキシー５．６−（イソプロピリデンジオキシ） −２，９−ジメチルデカン且該ジオール２．１０ｇ（７，７，５ミリモル）を塩 化メチレン１０ｍＬに溶解し、Ｃｒａｂｔｒｅｅ触媒０５ｇと混合した。水素を 充填したバルーンを用い、１気圧にて、反応混合物を水素化に付した。２４時間 撹拌した後、触媒をエーテルの添加によって沈殿させ、ンリカゲルを通して濾過 し、エーテルで洗浄した。溶媒を除去して、且の１．９５ｇ（９３％）を無色性 として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ、２５０ＭＨｚ）６３．８−３．５　（ｍ、４Ｈ）　、 １゜８　（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．４　（ｍ、４Ｈ）、１．３．５　（ｓ、６ Ｈ）、０．９　（ｄ。

６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８５（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｃ）（４Ｒ，５Ｒ，６ Ｒ，７Ｒ）−４，７−ビス（メタンスルホニルオキシ）　−５゜６−（イソプロ ピリデンジオキシ）−２，９−ジメチルデカン３５ピリジン１３ｍＬ中の該ジオ ールムの１．８８ｇ　（６，８７ミリモル）に０°Ｃにて塩化メタンスルホニル ４ｍＬを添加し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、−晩撹拌した 。水冷３Ｎ塩酸５０ｍＬに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、３％炭酸水素ナトリウ ムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して暗茶色油 を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、ビスメシレート３５の１．６５ ｇ（５５％）を得た。

ＭＳ　（ＤＣＬ　ＮＨ３）（Ｍ＋ＮＨ４）”４４８．３　：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉｇ、２５０ＭＨｚ）δ４．８５　（ｍ、２Ｈ）　、４．１　（ｂｓ、２Ｈ）　 、３．１　（ｓ、６Ｈ）、１．４−２．０　（ｍ、６Ｈ）、１．４　（ｓ、６Ｈ ）、１．０　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｄ ）　（４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−４，７−ビス（アジド）−５，６−（イソプ ロピリデンジオキシ）−２，９−ジメチルデカン３６および（４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ ，７Ｓ）−４，７−ビス（アミノ）−５，６−（イソプロピリデンジオキシ）− ２，９−ジウム１．１ｇ（１７ミリモル）を添加し、油浴中にて１００℃まで１ ０時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過によってアジ化ナトリウムを除去し 、エーテルで洗浄し、合した溶媒を真空中で除去した。合した有機抽出物をエー テルで希釈し、水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で 溶媒を除去してビスアジド３６の８１０ｍｇが得られ、これをさらに精製するこ となく還元のために直接採取した。

前記にて得られた該粗製アンド７９０ｍｇをパールマン触媒４００ｍｇ上にて１ 気圧で水素化に付した。−晩撹拌し、触媒をエーテル７５ｍＬで洗浄したフロリ ジルを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残存する油を１０ｇフロリジル （ヘキサン、次いで酢酸エチル：ヘキサン１：４および最終的にメタノール）上 のクロマトグラフィーに付してジアミン旦ユの６２０ｍｇを無色性として得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．２５０ＭＨｚ）６３．７　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ） 。

２．７５　（ｍ、４Ｈ）、１．７５　（ｍ、２Ｈ）、１．４　（ｓ、６Ｈ）、１ −１．３　（ｍ、６Ｈ）、０．９　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８　（ｄ、 ６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｅ）（４５，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−４，７−ビス（ペンジル オキシ力ルポニルアミノバリニルアミノ）−５，６−（イソプロピリデンジオキ シ）−２，９−ジメチルデカン３８ ＴＨＦ５ｍＬ中のＣｂｚ−Ｖａｌ　２００ｍｇ　（０，８ミリモル）に−４０℃ にてＮ−メチルモルホリン１３０μＬ１続いてクロロギ酸イソブチル１０６μＬ （０，８ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ジアミン３７の ７５ｍｇ　（０，２フロミリモル）のＴＨＦＳｍＬ中溶液を添加した。−４０℃ で２時間撹拌し、室温まで加温し、１６時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬで 希釈し、５％塩酸２Ｘ５０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム２Ｘ５０ｍＬで洗浄し 、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して粗製生成物３００ ｍｇが得られ、これをヘキサン２０ｍＬおよびエーテル４ｍＬでトリチュレート して３８の１９０ｍｇを無色固体として得た。

ＭＳ　（ＥＳＭＳ）（Ｍ−Ｈ）”７３７．２　＋’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２５ ０ＭＨｚ）δ７．３　（ｓ、ｌ０Ｈ）　、５．８　（ｂｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） 　、５．１　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０　（ｂｓ、４Ｈ）、４．１　（ｍ、２Ｈ）、３．９ 　（ｄｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７．９）　、２．２　（ｍ、２Ｈ）　、１．１−１．６　（ｍ、６Ｈ ）　、１．２　（ｓ、６Ｈ）、０．９　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７５　 （２つの重なるダブレット、１２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ２） ｆ）（４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７ｓ）−４，７−ビス（ペンジルオキシカルボニルア ミノバリニルアミノ）　−５，６−シヒドロキシー２，９−ジメチルデカン３９ ℃に維持した油浴中で１０時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で溶媒を 除去して白色固体を得た。

元素分析　Ｃ３ｓ　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　４０　ｍ・１／２Ｈ２０として計真値（％） ：Ｃ（６４，４７）、Ｈ（８，４０）、Ｎ　（７，９１）実測値（％）：Ｃ（６ ４，３６）、Ｈ（８，３９）、Ｎ　（７，８２）ＭＳ　（ＥＳＭＳ）（Ｍ＋Ｈ） ”６９９．２　；　（Ｍ＋Ｎａ）＝７２１．２　：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、２ ５０ＭＨｚ）δ７．３５　（ｓ、ｌ０Ｈ）　、６．２５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ ｚ）、５．２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、５．０　（ｓ、４Ｈ）、４゜０　（ ｍ、２Ｈ）、３．９　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３５　（ｓ、２Ｈ）、 ２゜２　（ｍ、２Ｈ）　、１．１−１．６　（ｍ、６Ｈ）、１．０　（ｄ、６Ｈ ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

０．９　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８５　（ｂ、１２Ｈ）ａ）（４Ｓ、５ Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−４，７−ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノアラニルア ミノ）−５，６−（イソプロピリデンジオキシ）−２，９−ジメチルデカン４０ ジアミン５１ｍｇ　（０，１８７５ミリモル）　、Ａ１ａＣｂｚ１０９．３ｍｇ 　（０゜４１２５ミリモル）　、ＤＣＣ８５ｍｇ　（０，４２５ミリモル）およ びＨＯＢ７６８ｍｇ　ｃｏ、　５　ミリモル）の混合物を一晩撹拌した。沈殿し たジシクロへキシルウレアを濾過によって取り出し、真空中で溶媒を除去して旦 の７２ｍｇを無色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　ｓ、２５０ＭＨｚ）６７．３　（ｓ、ｌ０Ｈ）、６．１ 　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１　（ｍ、４Ｈ ）、４゜１　（ｍ、４Ｈ）、３．５　（ｓ、２Ｈ）、１２−１．６　（ｍ、６Ｈ ）、１．４　（ｄ。

６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２　（ｓ、６Ｈ）、０．８　（２つの重なるダブレッ ト、１２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ｂ）（４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−４，７−ビス（ペンジルオキシカルボニルア ミ℃の油浴中で１０時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去し 、残渣をヘキサン／エーテルでトリチュリートして表記化合物旦の８ｍｇを得た 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．２５０ＭＨｚ）６７．３　（ｓ、ｌ０Ｈ）、６．３　 （ｄｓ、２Ｈ）、５．３　（ｂｓ、２Ｈ）、５．１　（ｂｓ、４Ｈ）、４．１　 （ｍ、４Ｈ）。

３．４　（ｂｓ、２Ｈ）、１．５　（ｍ、６Ｈ）、１．３　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ）、０．８　（ｂｓ、１２Ｈ） ａ）１．６−ジペンジルオキシー３．４−０−イソプロピリデン−Ｄ−マン二ノ ール４２ 水素化ナトリウム（〜５０％油分散）（１，２ｇ、約２５ミリモル）を乾燥ＴＨ Ｆ　（２ｘｌＯｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ　（２０ｍＬ）を再度重層し、４℃まで 冷却し、無水ベンジルアルコール（５，２ｍＬ、約５０ミリモル）を滴下した。

得られた溶液に４℃で１．２：５．６−ジアンヒドロ−３，４−０−イソプロピ リデン−Ｄ−マンニトールＣのＴＨＦ　（２ｍＬ）中溶液を添加した。冷却浴を 取り除き、反応を２３℃で１８時間撹拌し、ＩＮ　ＨＣＩ　（５０ｍＬ）に注ぎ 、ＥｔＯＡｃ　（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）　、 飽和水性ＮａＣ１（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ○４）、濃縮し、ヘ キサン／ＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィーに付して表記化合物旦の ３．０（７５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３−７．２　（ｍ、１０）、４．５４　（ｄｄ、 ４）。

３．９６　（ｍ、　２）、３．８７　（ｍ、　２）、　３．７５　（ｍ、４）、 ３．５４　（ｄｄ。

２）　、１．３２　（ｓ、６） ｂ）１．６−シベンンルオキシー２．５−′）トンルー３．４−０−イソプロピ リデン−Ｄ−マンニトールＵ １．６−ジペンジルオキシー３，４−○−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール 旦（４０２ｍｇ、１０ミリモル）、塩化トシル（７６４ｍｇ、４．０ミリモル） およびピリジン（１０ｍＬ）を３日間撹拌し、水冷３Ｎ　ＨＣＩ　（３０ｍＬ） に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を３Ｎ　ＨＣＩ　（３ Ｘ２５ｍＬ）　、５％ＮａＨＣＯｓ　（２５ｍＬ）　、および飽和水性ＮａＣ１ （５ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、濃縮し、ヘキサン／ ＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィーに付して表記化合物４３の５５０ ｍｇ　（７７％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）７．６６　（ｍ、４）、７．４０−７．１５　（ｍ、 １６）。

４．８３　（ｍ、２）　、４．３７　（ｍ、６）　、３．８２−３．６０　（ｍ 、４）　、２．３７　（ｓ、６）　、１．３４　（ｓ、６）ｃ）（２Ｓ、３Ｒ， ４Ｒ，５Ｓ）−ジベンジルオキシ−２，５−ジアジド−３，４−〇−イソプロピ リデンヘキサンジオール旦化合物４３　（１，ＯＯｇ、１．４１ミリモル）　、 ＤＭＦ　（２０ｍＬ）およびＮａＮ５　（０，’９１７ｇ−１４，１ミリモル） を合し、８５℃に２４時間加熱し、濾過し、不溶性ＮａＮ３をＤＭＦで洗浄し、 濾液を真空中で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）と合し、ＥｔＯＡｃ　（３Ｘ５ ０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨｚＯ（２Ｘ２５ｍＬ）　、飽和水性ＮａＣ１（ ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２Ｓ　０４）　、ヘキサン／ＥｔｏＡｃ でのフラッシュクロマトグラフィーに付して表記化合物４４の０．４６５ｇ（７ ３％）を得た。

’Ｈ（ＣＤＣｈ）７．３３（ｍ、１０）、４．６６（ｄｄ、４）、４．１８（ｍ 、２）。

３．８７−３．６８　（ｍ、４）　、３．４６　（ｍ、２）　、１．４４　（ｓ 、６）ｄ）（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ジベンジルメオキシー２．５−ジアミ ノ−３゜４−〇−イソプロピリデンヘキサンジオール旦４４　（２０３ｍｇ、０ ８４５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液をＬＡＨのＴＨＦ　（４，５ｍＬ、 ４．５ミリモル）中１Ｍ溶液に添加した。反応を２３℃で１５分間撹拌し、次い で、ＥｔＯＡｃ　（２ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）のゆっくりとし た添加によって該過剰のＬＡＨをクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で 抽出し、抽出物を飽和水性ＮａＣ１（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ ４）　、濃縮し、フロリジル（ＣＨ２Ｃ１ｚ／ＣＨｘ○Ｈ）上のフラッシュクロ マトグラフィーに付して表記化合物旦の０．１４６ｇ（８１％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）７．３２　（ｍ、１０）、４．５１　（ｓ、４）、４． ０７　（ｓ、２）、３．５０　（ｍ、２）、３．４３　（ｍ、２）、２．９４　 （ｍ、２）。

１．６５　（ｂｒ　ｍ、４）、１．３９　（ｓ、６）ｅ）（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ， ５Ｓ）−ジベンジルオキシ−２，５−ビス（カルボキシベンジルオキシバリニル ）アミノ−３，４−○−イソプロピリデンヘキサンジオール４６ Ｃｂｚ−バリン（１６６ｍｇ、０．６６ミリモル）およびＴＨＦ　（３ｍＬ）を −１５℃まで冷却し、ＮＭＭ（７２μＬ、０．６６ミリモル）を添加し、続いて １−ＢｕＯＣＯＣＩ　（９４μＬ、０．７３ミリモル）を添加した。得られた混 合物を１分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ　（１ｍＬ）中のジオール４５　（１２０ ｍｇ。

０．３ミリモル）を添加した。混合物を２３℃まで加温し、１６時間撹拌し、Ｔ ＨＦ　（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。不溶性ＮＭＭ−ＨＣＩを大量のＴＨＦで 洗浄し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ　（５０ｍＬ）に再度溶解し、水（１０ｍＬ ）および飽和水性ＮａＣ＋　（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、 濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ　２／　ＣＨ３０Ｈでのフラッシュクロマトグラフィーに付 して、予期された生成物が固体および油として溶出された。Ｅｔ、○でのトリチ ュレーションおよび濾過により純粋な固体４６の０．１２１ｇ（４７％）を得た 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）７．３２　（ｍ、２０）、４．４８　（ｍ、６）、４ ．００　（ｍ、２）　、３．５２　（ｍ、４）　、２．１０　（ｍ、２）　、１ ．９３　（ｍ、２）　。

１．３２　（ｍ、６）　、０．９２　（ｄ、６）　、０．８５　（ｄ、６）ｆ） （２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ジベンジルオキシ−２，５−ビス（カルボキシベ ンジルオキシバリニル）アミノ−３，４−ヘキサンジオールエヱ（２Ｓ、３Ｒ， ４Ｒ，５Ｓ）−ジベンジルオキシ−２，５−ビス（カルボキシベンジルオキシバ リニル）アミノ−３，４−０−イソプロピリデンヘキサンジオール４６　（１２ １ｍｇ、領１４ミリモル）を７０％酢酸（１２ｍＬ）と合し、１４時間９０℃ま で加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ　（５０ｍＬ）に溶解 し、５％ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）　、水（２０ｍＬ）、および飽和水性Ｎ ａＣ１（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、濃縮し、ＣＨ。

Ｃｈ／ＣＨｓＯＨでのフラッシュクロマトグラフィーに付して（２Ｓ、３Ｒ，４ Ｒ。

５Ｓ）−ジベンジルオキシ−２，５−ビス（カルボキシベンジルオキシバリニル ）アミノ−３，４−ヘキサンジオール旦の３９ｍｇ　（３４％）を得た。融点（ メタノール）：２２３℃ 元素分析　Ｃａ＊ＨｓｍＮ４０Ｉｏ・１／２Ｈ！Ｏとして計算値（％）　：Ｃ， ６６，０９；Ｈ，７，１１：Ｎ、６．７０実測値（％）　：Ｃ，６６，２３：Ｈ ，６，９３；Ｎ、６．６８’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）６７．３２　（ｍ、２０） 　、５．０７　（ｍ、４）　、４゜４８　（ｍ、４）、４．３５　（ｍ、２）、 ４．０６　（ｍ、２）、３．６３　（ｍ、４）。

２．１０　（ｍ、４）、０．９１　（ｄ、６）、０．８５　（ｄ、６）　：ＭＳ 　（ＦＡＢ）：　［Ｍ＋Ｈ′１８２７．３ 阻害アッセイはドレイア−（Ｄｒｅｙｅｒ）ら［プロシーデイングズ・オブ・ナ ショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、）ＵＳＡ、８旦。

９７．５２−９７５６　（１９８９）　］およびムーア（Ｍｏｏｒｅ）ら［ノク イオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミューニケーションズ （Ｂｉｏｃｈ、　Ｂｉｏｐｈ。

Ｒｅｓ、Ｃｏｗ、）、１５９．　４２０　（１９８９）　］に記載されている。

典型的なア、ンセイは１０ｍＬ　ＭＥＮＤＴ緩衝液（５１０ｍＭ　Ｍｅｓ　（ｐ Ｈ６、Ｏ：２−ＣＮ−モルホリノ）エタンスルホン酸）　、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、 １ｍＭｍチントレイトール、２００ｍＭ　ＮａＣ］、ｏ、１％トリトンｘ−１０ ０）；２．３または６ｍＭＮ−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アラニル−Ｌ− セリル−し−グルタミニルーし一アスパラギニルーし一チロツルーＬ−プロリル ーし一バリルーＬ−バリンアミド（Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｌ　ａ−３ｅｒ−Ｇｉｎ− Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒ。

−Ｖａ　Ｉ−Ｖａ　１−ＮＨ２：Ｋｍ＝７ｍＭ）：およびマイクロモルおよびサ ブマイクロモル濃度の合成化合物を含有するものであった。３７８Ｃでの数分間 のインキュベーションに続き、反応を０．００１〜０．１０ｍｇの純粋なＨＩ　 Ｖプロテアーゼで開始した。１０〜２０分後、反応混合物（３７℃）を等容量の 冷０，６Ｎトリクロロ酢酸でクエンチし、遠心して沈殿物質を除去し、ペプチド 分解生成物を逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　Ｏ Ｄ　Ｓ、４．５ｍｍｘ２５ｍｍ；移動層：５〜２０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ− ，１％ＴＦＡ（１２分）、２０％アセトニトリル／Ｈ２０二１％ＴＦＡ　（５分 ）、液速１．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ＋：て検出）によって分析した。Ａｃ−Ａ ｒｇ−Ａｌａ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｎ Ｈ２（１７〜１８分）およびＡｃ−、Ａｒｇ−ＡＩａ−３ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ −Ｔｙｒ　（１０−１１分）の溶出位！は標品物質で確認した。Ａｃ−Ａｒｇ− Ａ　Ｉ　ａ−３ｅ　ｒ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ａｓ　ｎ−Ｔｙ　ｒ形成の初期速度は、 これらのピークの積分から決定し、典型的には、合成化合物の阻害特性は１／Ｖ −［阻害剤濃度］のプロットの傾き／切片解析から決定した（Ｄｉｘｏｎ分析） 。用いた基質のミカエリス定数が十分に決定される条件下では、第一次分析のこ のタイプから得られたＫｉ値は競合阻害剤のみにつき正確である。

本発明の化合物は、５０μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１ μＭ未満のＫｉ値を有するのが望ましい。

ｒＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害 １０　０．８０ １１　２．４ 本明細書に記載した手法および前記実施例の教示により、以下の表に記載した化 合物は示した構造および示した置換基を有するものとして調製できる。

（Ｉ） Ｎｏ、　Ｘ’　Ｒ’ ２　Ｃｂｚ−ＡｌａＡｌａ　ｘチル ５　ＡＩａＡＩａ　エチル ９　Ｃｂｚ−ＡＩａＡＩａ　１−Ｂｕ ｌｏ　ＡＩａＡＩａ　１−Ｂｕ ｌｌ　Ｃｂｚ−Ａｌａ　１−Ｂｕ ｌｏｌ　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　１−Ｂｕ ｌｏ２　β−Ａｌａ　１−Ｂｕ ｌｏ３　β−ＡＩａＶａｌ　１−Ｂｕ １０４Ｈｉ−Ｂｕ １０５　ＢｏｃＡｌａ　１−Ｂａ ２Ｏ３ＡｃＡＩａＡｓｎ　ｉ−Ｂｕ １０７　ＡｃＧＩｎＡｓｎ　１−Ｂａ ２Ｏ３Ｃｂｚ−ＰｈｅＡＩａ　１−Ｂａ２Ｏ３トリフルオロＡＩａＡＩａ　１− Ｂｕｌｌｏ　Ｃｂｚ−トリフルオロＡｌａＡ１ａ　１−Ｂｕｌｌｌ　トリフルオ ロＡＩａ　１−Ｂｕ１１２　Ｃｂｚ−トリフルオロＡ１ａ　１−Ｂｕ１１３　Ｐ ｈ　（ＣＨ２）２ＣＯｉ　Ｂｕ１１４　Ｂｏｃ　１−Ｂｕ １１７　Ｐｈ５Ｏｚ　ｉ　Ｂｕ １１８　ＨＣＯ１−Ｂｕ １１９　プロピオニル　１−Ｂｕ １２０　ｐ−ブチリル　１−Ｂｕ １２１　Ｐｈ　（ＣＨ２）２ＣＯｉ　Ｂｕ１２２　Ｐｈ５ＯｚＶａ　Ｉ　１−Ｂ ｕ１２３　フェニルラクトイル　１−Ｂｕ１２４　フェニルラクトイル−Ｖａｌ 　１−Ｂｕ１２５　Ｃｂｚ−Ａｈａ　ＰｈＣＨ２ １２６ＡｌａＡＩａ　ＰｈＣＨ２ １２７Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｉ−ブテニル １２８　Ｃｂｚ−Ｖａ　Ｉ　２−７’ｏへ＝ル１２９　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　３−ブ テニル１３０　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｎ−ペンチル１３１　Ｃｂｚ−Ｖａ　ｌ　Ｐｈ 　（ＣＨｚ）！−１３２Ｃｂｚ−Ｖａｌ　シクロへキシル−ＣＨ２−１３３Ｃｂ ｚ　Ｖａ　ｌ　２　＋７チルーＣＨ２−１３４Ｃｂｚ−Ｖａｌ　３−ナフチル− ＣＨ２−１３５Ｃｂｚ−Ｖａｌ　２−ブチニル １３６　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　３−インドリルメチル１３７　Ｃｂｚ−Ｖａ　Ｉ　ｔ ｒａｎｓ−３−フェニル−３−プロペニル １３８　Ｈエチル １３９　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｎ−ピペリジニル−ＣＨ２−１４０Ｃｂｚ−Ｖａｌ　 Ｎ−モルホリニル−ＣＨ２−１４１Ｃｂｚ−Ｖａｌ　（ＣＨ３）ｚＮ−ＣＨ２１ ４２Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｔ−ブチルＮＨ−ＣＨ２−１４３Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｎ−イ ミダゾリル−ＣＨ２１４４Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＰｈＣ０ＮＨ−ＣＨ２１４２Ｃｂｚ −Ｖａｌ　Ｎ−インドイル−ＣＨ。

１４６　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｔ−ブチルＣ０ＮＨ−ＣＨ。

１４７　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＢｏｃＮＨＣＨｚ１４８　Ｃｂ　ｚ　−Ｖ　ａ　ｌ　 ＮＨ２ＣＨ２１４９Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｎ−ペンズイミタソリル１５０　Ｃｂｚ− Ｖａ　ｌ　ＰｈＣＨｚＯＣＨ２１４２Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｐｈ０−ＣＨ２１４２Ｃ ｂｚ−Ｖａ　ｌ　ＣＨｓ（ＣＨｚ）ｔｏ　ＣＨ２１５３Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＣＨ３ ０ＣＨ２１５４Ｃｂｚ　Ｖａｌ　（ＣＨｓ）ｚｃＨｏ　ＣＨ２１５５Ｃｂｚ−Ｖ ａｌ　ｔ−ブチル−０−ＣＨ２１５６Ｃｂ　ｚ　−Ｖ　ａ　ｌ　（ＣＨｓ）２Ｃ ＨＣＨ，０−ＣＬ１５７　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＣＨ３ｃＨ２（ＣＨ３）ＣＨＯ−Ｃ Ｈ２１４２Ｃｂｚ−Ｖａｌ　シクロへキシル−〇−ＣＨ２１５９Ｃｂｚ−Ｖａ　 ｌ　ＰＦＩＣＨ２０ＣＨｚＯ−ＣＨ２１４２Ｃｂｚ−Ｖａ　ｌ　ＣＨ３０ＣＨ２ ０−ＣＨ２１６１Ｃｂ　ｚ　−Ｖ　ａ　ｌ　ＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＩ］２０ Ｃ１１２１６２Ｃｂｚ　Ｖａｌ　ＣＨ３Ｓ　ＣＨ２１４２Ｃｂｚ−Ｖａｌ　Ｐｈ ５−ＣＨ２１４２Ｃｂｚ−Ｖａ　Ｉ　（ＣＨ３）ｚｃＨ３−ＣＨ２１４２Ｃｂｚ 　Ｖａ　ｌ　ＣＨ３（ＣＨ２）！Ｓ　ＣＨ２１６６Ｃｂｚ−Ｖａ　Ｉ　ＣＨ３（ ＣＨ２）！５−ＣＨｚ１６７　Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ＣＨｓＳ（０）−ＣＨ２１６８ Ｃｂｚ−Ｖａ　Ｉ　ＣＨｓＳ　（０）ｚ−ＣＨ２１４２Ｃｂｚ−Ｖａ　Ｉ　Ｐｈ Ｓ　（０）２　ＣＨ２１７０Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｉ−プロピル−５（０）ｚ−ＣＨ ２１７１Ｃｂｚ−Ｖａｌ　ｎ−プロピル−５（０）ｚ−ＣＨ２１４２Ｃｂｚ−Ｖ ａｌ　ｎ−ブチル−５（Ｏ）　２−ＣＨ２１７３Ｃｂｚ　Ｖａ　Ｉ　（ＰｈｚＯ ）ｚＰ（０）−ＣＨ２１７４Ｃｂｚ　Ｖａｌ　（ＣＨｓＯ）２Ｐ（０）−ＣＨ２ １７５Ｃｂｚ−Ｖａｌ　（ｎ−ブチルＯ）　２Ｐ　（０）−ＣＨ２１７６Ｃｂｚ −Ｖａｌ　（ＥｔＯ）ｚＰ（０）　ＣＨ２１４２Ｃｂｚ−Ａｌａ　（ＣＨ，０） ２Ｐ（０）−ＣＨ２国際調査報告 フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ　６１　Ｋ　３１／６６　 ８３１４−４Ｃ３１／６６５　８３１４−４Ｃ ３１／６７５　８３１４−４Ｃ ３７１０２８３１４−４Ｃ Ｃ０７Ｃ２３７１０８７１０６−４Ｈ ２７１／２０　７１８８−４Ｈ ３１７／２８　７４１９−４Ｈ ３２３／４１　７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　２０９１０８　９２８３−４Ｃ２０９／１４　９２８３−４Ｃ ２６１／１０　９２８３−４Ｃ ２９５／１２　Ｚ　６７０１−４Ｃ ３０７／６６　７２５２−４Ｃ Ｃ０７Ｆ　９／３２　７５３７−４Ｈ ９／４０　Ｃ７５３７−４Ｈ ゛Ｃ０７Ｋ　５１０６　Ｚ　８９３０−４Ｈ（７２）発明者　ベーム、ジエフリ ー・チャールズアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４０６、キング・オブ・プ ルシア、スプリング・レーン　３６４番 Ｉ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．構造式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１はｎが０〜２であるＡ−（Ｂ）■−；およびＢは、独立して、Ａｌ ａ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈ ｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｈｉｓまたはトリフルオロアラ ニンの群から選択されるα−アミノ酸であり、ここに、適当な場合、Ｂのアミノ 基はＡあるいは隣接残基Ｂのカルボキシ基に結合し、適当な場合、Ｂのカルボキ シ基は隣接残基Ｂまたは当該構造式のアミノ基に結合し；および Ａは、隣接残基Ｂのアミン基あるいはｎ＝０の場合は当該構造式のアミン基に共 有結合し、 １）トリチル、 ２）水素、 ３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 ４）Ｒ３−ＣＯ−、ここに、Ｒ３は、 ａ）水素、 ｂ）１個またはそれを超えるヒドロキシル基、塩素原子またはフッ素原子で置換 されたまたは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、ｃ）１個またはそれを超える置換基 Ｒ４で置換されたまたは非置換のフェニルまたはナフチル、ここに、Ｒ４は、ｉ ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、 ｉｉ）ハロゲン、ここに、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、ｉｉｉ）ヒドロ キシル、 ｉｖ）ニトロ、 ｖ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または ｖｉ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１０）２、ここに、Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１− Ｃ４アルキル；または ｄ）ピリジル、フリル、またはベンズイソオキサゾリルのごとき５〜７員複素環 ； ５）芳香族環が１個またはそれを超える置換基Ｒ４で置換されたまたは非置換の フタロイル： ６）Ｒ５（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−ＣＯ−、ここに、ｍ＝１〜３であって、Ｒ５、Ｒ６ およびＲ７は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）塩素またはフッ素 ｃ）１個またはそれを超える塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置 換されたまたは非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、ｄ）ヒドロキシル、 ｅ）１個またはそれを超える置換基Ｒ４で置換されたまたは非置換のフェニルま たはナフチル、 ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 ｇ）５〜７員複素環、または ｈ）Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して結合して単環、二環、または三環系を形 成してもよく、その各環はＣ３−Ｃ６シクロアルキル：７）Ｒ５（Ｒ６Ｒ７Ｃ） ｍＷ−、ここに、ｍ＝１〜３、ＷはＯＣＯまたはＳＯ２であって、Ｒ５、Ｒ６お よびＲ７は前記定義に同じ、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＷに隣接する場合 は塩素、フッ素またはヒドロキシルではない；８）Ｒ８−Ｗ−、ここに、Ｒ８は ピリジル、フリル、またはベイズイソオキサゾリルのごとき５〜７員複素環； ９）Ｒ９−Ｗ−、ここに、Ｒ９は１個またはそれを超える置換基Ｒ４で置換され たまたは非置換のフェニルまたはナフチル、１０）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−Ｐ （Ｏ）（ＯＲ１１）−、ここに、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル： １１）Ｒ８−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）−；または１２）Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１ ）−；Ｒ１は、 １）−ＣＨ２Ｒ１２、ここに、Ｒ１２は、ａ）ＮＨ−Ａ、ここに、Ａは前記定義 に同じ、ｂ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−； ｃ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍＶ−、ここに、ＶはＯまたはＮＨ、ただし、Ｒ５、 Ｒ６およびＲ７はＶに隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素ではない 、 ｄ）Ｒ５−（Ｒ５Ｒ７Ｃ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、ここに、ｍ＝１〜３でｎ＝０〜２ であって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記定義に同じ、ただし、Ｒ５、Ｒ６および Ｒ７は硫黄に隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素ではない、ｅ）Ｒ ８−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 ｆ）Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 ｇ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）−、ここに、Ｒ１３およびＲ１４は、独 立して、 ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 ｉｉ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、 ｉｉｉ）Ｈ、 ｉｖ）Ｒ９、または ｖ）Ｒ８、 ｈ）Ｒ１３Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）−、 ｉ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｊ）ＮＲ１５Ｒ１６、ここに、Ｒ１５およびＲ１６は結合して、ｉ）アゼチジニ ル、 ｉｉ）ピロリジニル、 ｉｉｉ）ピペリジニル、または ｉｖ）モルホリニル を含む４〜６員飽和窒素複素環を形成する、ｋ）Ｒ１７ＯＣＨ２Ｏ、ここに、Ｒ １７は、ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 ｉｉ）Ｒ９、または ｉｉｉ）ＣＨ２Ａｒ、ここに、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜７員複素環 、 ｌ）Ｒ１７ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、 ｍ）Ｎ−イミダゾリル、ここに該イミダゾール環は置換基Ｒ４によって置換され または非置換である、 ｎ）Ｎ−ベンズイミダゾリル、ここに該縮合ベンゼン環は１個またはそれを超え る置換基Ｒ４で置換されまたは非置換である、ｏ）所望により、１個またはそれ を超える基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、 ｐ）所望により、１個またはそれを超える基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２− Ｃ６アルケニル； ２）水素、 ３）１個またはそれを超える塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置 換されたまたは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または４）Ｃ３−Ｃ７シクロアル キル を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２．Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、ベンジルオキシメチル、３−フェニルプロピル またはベンジルオキシである請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｘ１がＣｂｚＡｌａ、ＡｌａＡｌａ、Ｖａｌ、ＣｂｚＶａｌ、Ｃｂｚまたは 水素である請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．Ｒ１がベンジルオキシメチルである請求の範囲第１項記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が３−フェニルプロピルである請求の範囲第１項記載の化合物。
6. ６．プロテアーゼ活性阻害定数が約１０μＭ未満である請求の範囲第１項記載の 化合物。
7. ７．医薬で使用する請求の範囲第１項記載の化合物。
8. ８．請求の範囲第１項記載の化合物と医薬上許容される担体とよりなる医薬組成 物。
9. ９．請求の範囲第１項記載の化合物を投与することを特徴とするレトロウイルス による感染の治療法。
10. １０．該レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス１型である請求の範囲第９項記 載の方法。
11. １１．１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、ＺがＲ′を親核性とする基である化合物Ｒ′−Ｚと反応させ、２） 得られたヒドロキシ基を置換可能な基に変換し、３）得られた置換可能基を窒素 親核試薬と反応させることを特徴とする式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′は、 １）ａ）ＮＨ−Ａ、ここに、Ａは請求項１の定義に同じ：ｂ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７ Ｃ）ｍ−： ｃ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍＶ−、ここに、ＶはＯまたはＮＨ、ただし、Ｒ５、 Ｒ６およびＲ７はＶに隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素でない、 ｄ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−Ｓ−、ここに、ｍ＝１〜３であって、Ｒ５、Ｒ６ およびＲ７は前記定義に同じ、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は硫黄に隣接する 場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素ではない、ｅ）Ｒ８−Ｓ−、 ｆ）Ｒ９−Ｓ−、 ｇ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）−、ここに、Ｒ１３およびＲ１４は、独 立して、 ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 ｉｉ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、 ｉｉｉ）Ｈ、 ｉｖ）Ｒ９、または ｖ）Ｒ８、 ｈ）Ｒ１３Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）−、 ｉ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｊ）ＮＲ１５Ｒ１６、ここに、Ｒ１５およびＲ１６は結合して、ｉ）アゼチジニ ル、 ｉｉ）ピロリジニル、 ｉｉｉ）ピペリジニル、または ｉｖ）モルホリニル を含む４〜６員飽和窒素複素環を形成する、ｋ）Ｒ１７ＯＣＨ２Ｏ、ここに、Ｒ １７は、ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 ｉｉ）Ｒ９、または ｉｉｉ）ＣＨ２Ａｒ、ここに、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜７員複素環 、 ｌ）Ｒ１７ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、 ｍ）Ｎ−イミダゾリル、ここに該イミダゾール環は置換基Ｒ４によって置換され または非置換である、 ｎ）Ｎ−ベンズイミダゾリル、ここに該縮合ベンゼン環は１個またはそれを超え る置換基Ｒ４で置換されまたは非置換である、ｏ）所望により、１個またはそれ を超える基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、 ｐ）所望により、１個またはそれを超える基Ｒ９で置換されていてもよいＣ２− Ｃ６アルケニル： ２）水素、 ３）１個またはそれを超える塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置 換されたまたは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または４）Ｃ３−Ｃ７シクロアル キル、およびＲ′′およびＲ′′′は水素、アミノ−保護基あるいは一緒になっ てＮ２を意味する］で示される化合物の製法。
12. １２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′は、 １）ａ）ＮＨ−Ａ、ここに、ＡおよびＲ５−Ｒ１０は請求の範囲第１項の定義に 同じ： ｂ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−： ｃ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍＶ−、ここに、ＶはＯまたはＮＨ、ただし、Ｒ５、 Ｒ６およびＲ７はＶに隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素ではない 、ｄ）Ｒ５−（Ｒ６Ｒ７Ｃ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、ここに、ｍ＝１〜３でｎ＝０〜 ２であって、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記定義に同じ、ただし、Ｒ５、Ｒ６およ びＲ７は硫黄に隣接する場合はヒドロキシル、塩素またはフッ素ではない、ｅ） Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 ｆ）Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 ｇ）（Ｒ１３Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）−、ここに、Ｒ１３およびＲ１４は、独 立して、 ｉ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、 ｉｉ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、 ｉｉｉ）Ｈ、 ｉｖ）Ｒ９、または ｖ）Ｒ８ ｈ）Ｒ１３Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）−、 ｉ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｊ）ＮＲ１５Ｒ１６、ここに、Ｒ１５およびＲ１６は結合して、ｉ）アゼチジニ ル、 ｉｉ）ピロリジニル、 ｉｉｉ）ピペリジニル、または ｉｖ）モルホリニル を含む４〜６員の飽和窒素複素環を形成する、ｋ）Ｒ１７ＯＣＨ２Ｏ、ここに、 Ｒ１７は、ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 ｉｉ）Ｒ９、または ｉｉｉ）ＣＨ２Ａｒ、ここに、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは５〜７員の複素 環、 ｌ）Ｒ１７ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、 ｍ）Ｎ−イミダゾリル、ここに、該イミダゾール環は置換基Ｒ４によって非置換 または置換されている、 ｎ）Ｎ−ベンズイミダゾリル、ここに、該縮合ベンゼン環は１個またはそれを超 える置換基Ｒ４によって非置換または置換されている、ｏ）所望により、１個ま たはそれを超える基Ｒ９によって置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、 または ｐ）所望により、１個またはそれを超える基Ｒ９によって置換されていてもよい Ｃ２−Ｃ６アルケニル、 ２）水素、 ３）１個またはそれを超える塩素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基で置 換されたまたは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、４）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル を意味する］ で示される化合物。
13. １３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′は請求の範囲第１２項の定義に同じ］で示される化合物。