JPH07504686A - 消炎薬としてのペプチジル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オクソ−１，６−ヘキサン二酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 パ大、　のペ　ジル４−アミノ−２２−ジフルオロ−３−オ　ソー１６−ヘ　サ ンニ　゛立明り言！ 本発明は、新規な消炎量に関する。詳しくは、本発明は、４−アミノ−２゜２− ジフルオロ−３−オフソー１，６−ヘキサンニ酸の誘導体である化合物；このよ うな誘導体の薬学的に許される塩基塩、このような誘導体を用いた、インターロ イキン１１３変換酵素（ＩＣＥ）を阻害する方法および、哺乳類、特にヒトにお ける炎症症状を治療する方法、並びにその用途に有用な医薬組成物に関する。

関節炎の現在の治療法は、入手可能な薬物の副作用および疾患症状の治療を越え た範囲におけるその無効性により厳しい限界がある。最も広く用いられている夏 物は、アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路を阻害する薬剤（非ステロ イド消炎量、Ｎ５ＡＩ　ＤＳ）である。これらの化合物は、関節炎の症状を制御 するのに効果的ではあるが、疾患を緩解するものではない。更に、シクロオキシ ゲナーゼ阻害は、常に、Ｎ５ＡＩＤ治療の主要な副作用、即ち、胃腸刺激と関連 する。ステロイド類は、より重症の関節炎に用いられ、非常に効果的である。し かしながら、ステロイド類を用いた長期治療は、稀にしか許されない。また、第 二の方向性として挙げられる金、ペニシラミン、クロロキンおよびメトトレキセ ートのような他の系の消炎量も、一般的利用を厳しく制限する副作用問題が付き まとう。

インターロイキン−＋（ＩＬ−１）は、骨関節炎およびリウマチ性関節炎におけ る組織損壊のキーメディエータ−として強力に関係している。疾患にかかった関 節におけるＩＬ−１の水準の低下は、継続変質を停止し、関節修復をおそらく可 能にすることが期待される。ＩＬ−１の水準を減少させる１つの方法は、インタ ーロイキン−１β変換酵素（ＩｃＥ）の阻害により、その生物学的に不活性な前 駆体Ｐｒｏ−ＩＬ−１βからの成熟ＩＬ−１βの産生を遮断することである。本 発明は、ＩｃＥを阻害する一連の新規な化合物に関する。本化合物は、疾患緩解 消炎薬として作用し、ＮＳＡ　Ｉ　Ｄ治療（シクロオキシゲナーゼ阻害のため） 、ステジフルオロスタトンを含有するペプチジル誘導体については、Ｓ、Ｔｈａ ｉ　ｓｒｉｖｏｎｇｓ等、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１９８６．２９． ２０８０−２０８７およびに、　Ｆｅａｒｏｎ等、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ 、　１９８７．３０．１６１７−１６２２に記載されている。

二肌の概要 本発明は、高水準のインターロイキン−１（ＩＬ−１）に関係した疾患の治療に 有用である新規な化合物に関する。本化合物は、インターロイキン１β変換酵素 （ＩＣＥ）を阻害することにより、その前駆体ＰＲＯ−Ｉ　Ｌ−１βからの生物 学的に活性な成熟ＩＬ−１βの形成を遮断する。

本発明の化合物および薬学的に許されるその塩は、一般式への化合物および薬学 的に許されるその塩基塩である。

式中、Ａ１は、Ｌ−Ｐ　ｒ　ｏ−ＮＲ１Ｒ２または−ＮＲ１Ｒ２てあり（ここで 、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびヘンシルから成る群から 独立に選ばれるか又は、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素と共に、ｎが ２から６の整数であるところの または を形成する）。

Ａ２は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｃｙｓ　（Ｍｅ）　、Ｌ−Ｐｈｅ％Ｌ− Ｐｈｅ−Ｒ３、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ａｌ　ａ、　Ｌ−ｌ　ｌ　ｅ、　Ｌ−Ｌｅｕお よびＬ−Ｔｙｒから成る群から選ばれ： Ａ３は、Ｌ−Ｖａｔ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−ｌ　ｌ　ｅ、Ｌ−Ｔｙ　ｒ、Ｌ−Ｐｈｅ およびＬ−Ｐｈｅ−Ｒ３から成る群から選ばれ；Ａ４は、共有結合、Ｌ−Ｐｈｅ 、Ｌ−Ｐｈｅ−Ｒ３、Ｌ−ＴｙｒおよびＬ−１−ｅｕから成る群から選ばれ。

（ここで、Ｒ３は、フェニルアラニンの芳香族環に結合し、各々、Ｃ＋−Ｃｓア ルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フルオロ、トリフルオロメチルおよ びクロロから成る群から選ばれる）。

Ｑｌは、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、Ｒ４Ｃ○およびフ ェニルカルボニル（ここで、Ｒ４は、水素、ＣＩ−Ｃ６アルキルまたはベンジル である）から成る群から選ばれる。

アミノ酸を表すのに用いた略号は、当業界で周知かつ標準であり、以下の通りで ある　Ａ１８．アラニン；Ｐｒｏ、ブ０リン；Ｈｉｓ、ヒスチジン：Ｃｙｓ。

シスチン；　Ｃｙｓ　（Ｍｅ）、メチルシスチン；Ｐｈｅ、フェニルアラニン： Ｖａ　１．バリン；　ｌ　ｌ　ｅ、イソロイシン；Ｌｅｕ、　ロイシン、および Ｔｙｒ、チ好ましい化合物群は、Ａ１が であり、Ａ２がＬ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｖａ　ｌ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−ｌ　１ｅまたはＬ −Ｌ　ｅ　ｕであり、Ａ３がＬ−Ｖａｌであり、Ａ４が共有結合またはＬ−Ｔｙ ｒであり、Ｑｌがｔ−ブトキシカルボニルであるところの一般式（Ａ）を有する 。

更に好ましい化合物群は、Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＱｌが好ましい化合物群と同 じでありＡ２がＬ−Ａｌａであるところの一般式（Ａ）を有する。

本発明は、一般式（Ａ）の化合物または薬学的に許されるその塩基塩ならびに薬 学的に許される希釈剤または担体から成ることを特徴とすや医薬組成物を提供す る。

また、本発明は、効果的な量の、一般式（Ａ）の化合物もしくは薬学的に許され るその塩基塩、または上記で明かにした通りの医薬組成物を投与することを特徴 とする、インターロイキン１β変換酵素（ＩｃＥ）を阻害する方法を提供する。

本発明は、更に、効果的な量の、一般式（Ａ）の化合物もしくは薬学的に許され るその塩基塩、または上記で明かにした通りの医薬組成物を投与することを特徴 とする、炎症症状治療法を提供する。″炎症症状″には、関節炎、腸炎疾患、乾 せん、アレルギー性脳炎、歯肉炎、全身性エリテマトーデス、糖尿病、痛風、敗 血症性ショックおよび成人型呼吸窮迫症候群が含まれる。

また、本発明は、一般式（Ａ）の化合物を合成するのに必要な下記に示した中間 化合物も特許請求する。

および 兄朋Ω詳棟な雄型 上記で定義した通りの一般式（Ａ）を有する本発明の化合物は、下記常法により 容易にかつ普通に調製できる。手順１は、本発明の化合物生成に伴う反応列を具 体的に示している。ａｌ、ａ２、ａ３およびａ４の定義は、以下の通りである。

ａｌは、Ｌ−Ｐ　ｒ　ｏ−ＮＲＩ　Ｒ２または−ＮＲ”Ｒ２であり：ａ２は、Ｎ −ベンジロキシメチル−Ｌ−Ｈｉｓ、Ｓ−ベンジル−Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｃｙｓ　 （Ｍｅ）、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ−ＲＩ、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−１ｌ ｅ、ｔ−ＬｅｕまたはＯ−ヘンシル−Ｌ−Ｔｙｒであり；ａ３は、Ｌ−Ｖａｔ、 Ｌ−Ｌｅｕ、　Ｌ−１ｌ　ｅ、○−ベンジルーＬ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｐｈｅまたはし −Ｐｈｅ−Ｒ３てあり；ａ４は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ−Ｒ３，０−ペンシル −Ｌ−ＴｙｒまたはＬ−Ｌ　ｅ　ｕである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＱｌは、上 記で定義した通りである。→貨式（１）および（１１）の化合物は、以下の一般 構造を有する および として上限温度を適用する（１００℃）。反応を行う別の方法は、熱または超音 波を用い、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまた は１．２−ジメトキシエタン）中で亜鉛粉末（約３当量）とブロモジフルオロ酢 酸エチル（約３当量）および沃素（約００５当量）との反応によりＢｒＺｎＣＦ ２Ｃ０２Ｅｔを前形成する（Ａｌｔｅｎｂｕｒｇｅｒ　ａｎｄ　５ｃｈｉｒｌｉ ｎ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９９１　、３２．７２５５）。有 機亜鉛試藁形成後、反応に用いた同じ溶媒に溶解した１１１溶液を滴下し、添加 が終了した時点で、超音波処理または加熱を約１２時間に及んで継続する。更に 別の手法は、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルま たは１．２−ジメトキシエタン）に溶解したＩｌｌおよびブロモジフルオロ酢酸 エチル（約１０当量）の溶液を、同溶媒中での亜鉛粉末（約１当量）と四塩化チ タニウム（約０．６当量）との反応（Ｐａｒ　ｒ　１ｓ等、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ、　１９９２．投稿中）により前形成した低原子価チタニウム種を加え ることである。反応を行う方法に関わらず、仕上げは同じである。

反応物を、水または塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、非混和性有機溶媒、 好ましくはジエチルエーテルまたは酢酸エチルで抽出する。乾燥後、溶媒蒸発に より粗生成物混合物が残る。３７酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上 のフラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物１■を単離し、１ｖの後、 より極性のＣβエピマーを溶出する。

次の工程は、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）保護基のβ−ラクタム窒 素からの除去に関する。この反応は、通常、過剰のＨＦ／ピリジン複合体を用い た、アセトニトリルに溶解した１■溶液の処理により行う。−２０°Ｃから５０ ’Ｃの反応温度は許容し得るが、約Ｏ′Ｃが好ましい。この温度における反応時 間は、約１５時間であるが、反応時間は、１０分から１２時間まで変えることが できる。反応は、代表的には水を用いた希釈および、酢酸エチルを用いた抽出の 繰り返しによって仕上げる。乾燥および溶媒留去後、粗生成物■が残り、これは 、代表的には次の工程に用いるのに充分純粋である。また、文献において先行し た他の手法、例えばメタノール／水中のＨＣｌ　（Ｓａｌｚｍａｎｎ等、　Ｊ、 　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、。

１９Ｂ０．１０２．６１６１）を用いてこの反応を行うこともできる。

次いで、エチルエステルＶを、相当するアミド■１に変換する。−級および二級 アミン類（ａｉ＝ＮＲ”Ｒ２）から誘導されるアミド類形成のためには、変換は 、■（約１当量）とアミンＨＮＲ＋Ｒ２（１から２０当量、代表的には２当量） 間の直接反応により行う。トルエン、クロロホルム、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメ チルホルムアミドおよび酢酸エチルを含む多数の他の溶媒を用いることができる が、反応にとって好ましい溶媒は、塩化メチレンである。反応温度は、約ｏ℃か ら８０℃の間で変えるが、高温では、β−ラクタム上のアミンによる攻撃を含む 望ましくない副反応が起こる可能性がある。塩化メチレンにおける通常の反応温 度は、約２０℃であり、反応時間は、１時間から１日まで変えることができるが 、代表的には約１５時間である。反応の仕上げは、通常、溶媒の蒸発、続いてシ リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーまたは酢酸エチルでの希釈、希鉱 酸での洗浄および溶媒蒸発により行う。Ｌ−プロリンアミド類Ｖｌ（ａ１＝Ｌ− Ｐ　ｒ　ｏＮＲ４Ｒ２）の形成のためには、アミド結合形成は、エチルエステル 基を前もって加水分解して相当するカルボン酸を得、続いて適切なし一プロリン 誘導体（Ｈ−Ｌ−Ｐ　ｒ　ｏＮＲ１Ｒ２）とのカップリングにより行う。加水分 解工程は、約０℃で８２０とテトラヒドロフランとの１１０混合液中でのＭｏｌ −１（１から１５当量、代表的には約１１当量；Ｍ＝Ｎａ、ＫまたはＬｉ）の作 用、続いて水性鉱酸を用いた中和、酢酸エチルを用いた抽出、溶媒留去により行 う。次のアミド結合形成工程に用いることのできる多数の方法が存在するが、こ れらは文献に詳述されており、それとしては、ビス（２−オフソー３−オキサゾ リジニル）ホスフィニッククロライド（Ｒｉｃｈ等、Ｊ、０ｇ、　Ｃｈｅｍ、、 　１９９０．５５．２８９５）　、ジエチルホスホリルシアニド（Ｙａｍａｄａ 等、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９７３．１４．１５９５）、 Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（Ｂｅｌｌ ｅａｕ　ａｎｄＭａｌｅｋ、　Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９６８ ．９０．１６５１）、ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｋｏｎｉｇ　ａｎｄ　 Ｇｅｉｇｅｒ　Ｂｅｒ、、１９７０．　１０３．　７８８）および混合無水形成 物（Ｖａｕｇｈｎ　ａｎｄ　０ｓａｔｏ　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、 、　１９５１　、７３．５５５３）とのカップリングが挙げられる。

次の工程は、β−ラクタム環の開環およびラクトン化を伴う、中間物質■１（約 １当量）とＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＯ−アミノ酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイ ミドエステル（１から１０当量、代表的には約１．１当量）とのがノブリングを 含み、Ｖｌｌを得る。反応は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア ミンのような三級アミン塩基（１から１０当量、代表的には約２当量）の存在下 で行う。クロロホルム、トルエン、酢酸エチルまたは塩化メチレン（好ましくは 塩化メチレン）のような不活性溶媒を用いる。溶媒に依存して０°Ｃから８０℃ までの反応温度を用いることができる。塩化メチレン中で用いる通常の温度は、 約２０℃であり、反応時間は、１２時間から３日まで変えることができるが、代 表的には約１８時間である。生成物Ｖｌ＋は、通常、溶媒蒸発、続いてシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。

Ｖｌｌからのラクトン■１１１形成に類似したペプチド鎖伸長反応については文 献に記載されており、ペプチド合成の当業者等に周知である。初めに、塩化メチ レンに溶解したＶｌ＋溶液を約Ｏ０Ｃで過剰のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処 理することによりＮ−ｔ−フトキシ力ルボニル保護基をはずす。揮発溶媒および ＴＦＡを真空で留去し、中間物質ＴＦＡアミン塩を、三級アミン塩基（例えば、 トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、構造ＢＯＣ− ａ３−ＯＨ，ＢＯＣ−ａ３−ＯＸ、Ｚ−ａ３−ＯＨまたはＺ−８３−ＯＸ　＜コ ニ−で、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり、２はベンジロキシカルボニル であり、ＸはＮ−スクシンイミジルまたはペンタフルオロフェニルである）のア ミノ酸誘導体とカップリングさせてＶｌｌｌ（Ｑｌはｔ−ブトキシカルボニルま たはベンジロキシカルボニルである）を得る。他の溶媒、例えば、クロロホルム またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができるが、カップリング工 程に好ましい溶媒は、塩化メチレンである。

一般式１の化合物（Ｑｉはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニ ルである）の調製には、中間物質Ｖｌｌｌ（Ｑｉはｔ−ブトキシカルボニルまた はベンジロキシカルボニルである）を、次いで、ベンジルエステルＩＸ（Ｑｉは ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルである）に変換する。こ れは、Ｈ２Ｏとテトラヒドロフランの１・５の混合液中で２０℃でＶｌｌｌ（Ｑ ｉはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルである）をＭＯＨ（ １から１．５当量、好ましくは約１１当量１Ｍは、Ｎａ、ＫまたはＬｌであり、 好ましくはＬｌである）で処理することによりラクトン官能基を加水分解するこ とにより達成する。この反応時間は、代表的には約２時間である。溶媒を蒸発さ せると相当するＹ−ヒドロキシエステルの金属塩が固形物として残り、これを真 空下で乾燥する。この塩を、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その 結果できた溶液を臭化ベンジル（１から１０当量、好ましくは約１．５当量）で 処理する。溶液を、約２０℃で１から１２時間（代表的には５時間）撹拌し、次 いで、水中に注ぐ。０℃から８０℃の間の他の温度を用いることができる。混合 液を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル画分を乾燥し濃縮すると粗生成物 混合物が残る。中間物質ＩＸ（Ｑｉはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキ シカルボニルである）は、次いで、代表的には溶出液として酢酸エチルまたは、 酢酸エチルとへキサンのい（つかの組み合わせを用いてシルカゲル上で混合物の フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

一般式１の化合物（ＱｌはＲＩＣＯまたはＰｈＣ０である）の調製には、中間物 質Ｖ１１１（Ｑｌはｔ−ブトキシカルボニルである）は、Ｖｌ＋の■１１１への 変換におけるようにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理する。その結果できた相 当するアミノ化合物のＴＦＡ塩は、次いで、トリエチルアミンのような三級アミ ンの存在下、一般式Ｒ’ＣＯＣｌもしくはＰｈＣＯＣｌの酸塩化物または一般式 （ＲＩＣＯ）２０もしくＩ；ｔ　（ＰｈＣＯ）２０（７）無水物テ処理しＴＶ　 Ｉ　Ｉ　Ｉ　（Ｑｌｌ、ｔＲＩＣＯまたはＰｈＣ０である）を得る。次に、これ を、Ｖｌｌｌ（Ｑｌはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルで ある）のＩＸ（Ｑｌはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルで ある）への変換と同じ手法により、ＩＸ（ＱｌはＲ１Ｃ０またはＰｈＣ０である ）へ変換する。

一般式１の化合物を提供する最終反応列は、以下の通りである。まず、中間物質 ＩＸのアルコール官能基を、Ｌｉｎｄｅｒｍａｎ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔ、、　１９Ｂ７．２８．４２５９）により述べられた手順により、１， １．１−トリアセトキシ−１，１−ジヒド０−１．２−ペンズヨードキソル−３ （ＩＨ）−オンを用いてケトンに酸化する。次に、炭に担持したパラジウムを用 いた接触水素添加分解によりベンジルエステル官能基を切断して１を得る。酢酸 エチルまたは酢酸のような他の溶媒を用いることができるが、水素添加分解に好 ましい溶媒は、エタノールである。水素圧の範囲は、１から５０気圧の間で変え ることができるが、好ましくは、約３気圧である。反応温度は、代表的には約２ ０°Ｃである。生成物１は、触媒を取り除くための濾過、続いて溶媒の蒸発によ り単離する。Ｑｌがベンジロキシカルボニルであるところの一般式１の化合物の 調製には、Ｒ２０とテトラヒドロフランの１５の混合液中で約２０°ＣでＩＸ（ ０１はベンジロキシカルボニルである）をＭＯＨ（１かから１．５当量、好まし くは約１．１当量：Ｍは、Ｎａ、ＫまたはＬｌであり、好ましくはＬｉである） で処理することによりベンジルエステルを加水分解することがしばしば好ましい 。次いで、一般式１の化合物（Ｑｌはベンジロキシカルボニルである）は、反応 混合物の鉱酸での中和、酢酸エチルでの抽出、溶媒留去およびシリカゲル上のク ロマトグラフィーにより卑離する。

一般式１１の化合物を合成するには、ＢＯＣ−ａ’−ＯＨ，’ＢＯＣ−ａ’−Ｏ Ｘ、Ｚ−ａ’−ＯＨまたＩｔＺ−ａ’−ＯＸ　＜こＣ７：、ＢＯＣはｔ−ブトキ シカルボニルテアリ、２はベンジロキシカルボニルであり、ＸはＮ−スクシンイ ミジルまたはペンタフルオロフェニルである）を用い、Ｖ＋＋のＶｌｌｌ（Ｑｌ はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルである）への変換に用 いたのと同じ手法により、中間物質Ｖｌｌｌ（Ｑｉはｔ−ブトキシカルボニルで ある）を、中間物質ｘ（Ｑｌはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカル ボニルである）に伸長する。一般式１１の化合物（Ｑｌは、ＲＩＣＯまたはＰｈ ＣＯである）の合成には、中間物質Ｘ　（Ｑｉは、ｔ−ブトキシカルボニルであ る）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理する。その結果てきた相当するアミノ 化合物のＴＦＡ塩は、次いで、トリエチルアミンのような三級アミンの存在下、 一般式Ｒ’ＣＯＣｌもしくはＰｈＣＯＣｌ１７）酸塩化物まタハ一般式（ＲＩＣ Ｏ）２０もＬ＜Ｉｔ　（ＰｈＣＯ）２０の無水物で処理してＸ　（ＱｉはＲＩＣ ＯまたはＰｈＣ０である）を得る。Ｘから×１次いで１１への最終変換は、■１ １１からＩＸ次いで１への反応列のために述べた通りに行う。Ｑｌがベンジロキ シカルボニルであるところの一般式１１の化合物の調製には、一般式Ｉの化合物 （Ｑｌは、ベンジロキシカルボニルである）の合成のときのように×１をＭＯＨ −（て処理することによりベンジルエステルを切断することがしばしば好ましい 。

ａ２がし−Ｈｉ　ｓ、Ｌ−ＣｙｓもしくはＬ−Ｔｙｒであり、および／またはａ ４がＬ−Ｔｙｒであるところの化合物は、側鎖保護を必要とする。これらのアミ ノ酸は、以下の側鎖保護基と共に導入する　Ｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベンジロキシメチ ル；Ｌ−Ｃｙｓ、Ｓ−ベンジル；Ｌ−Ｔｙｒ、　○−ベンジル。１または１１を 得るベンジルエステルの最終水素添加分解中に、Ｌ−Ｈｉｓと共に側鎖保護基を はずす。Ｑｌがベンジロキシカルボニルである場合、この基の喪失が起こり、ベ ンジロキシカルボニル基を再導入するための生成物のベンジルクロロホルメート を用いた処理を余儀なくされる。Ｌ−Ｃｙｓおよび／またはＬ−Ｔｙｒを導入す る場合、これらのアミノ酸のベンジル側鎖保護基は、中間物質ＩＸまたはｘｌか ら純粋なのＨＦを用いた処理によってはずす。これらの条件は、ベンジルエステ ル、Ｌ−Ｈｉｓ（存在する場合）上のＮ−ベンジロキシメチルおよび／またはＱ ｌ（存在する場合）の位置のベンジロキシカルボニル基もしくはＱｉ　（存在す る場合）の位置のｔ−ブトキシカルボニル基を切断するのにも用いる。Ｑ１基を 喪失する場合、即ち、Ｑｌがｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジロキシカルボ ニルである場合、各々ジ−ｔ−ブチルジカーボネートまたはベンジルクロロホル メートで処理することにより、基を再導入することができる。

インターロイキン１β変換酵素（ＩｃＥ）を阻害し、その結果として炎症疾患を 治療する本化合物の有効性を示す本発明の化合物の能力を、以下のインビトロア ッセイにより示す。精製およびアッセイ（ＩｃＥ）用の他の手法は、Ｂｌａｃｋ 等１Ｆｅｂｓ　Ｌｅｔｊｅｒｓ、　２４７２．ｐｐ、３８６−３９０．１９８９ およびＴｈｏｒｎｂｅｒｒｙ等、　Ｎａｔｕｒｅ、　３５６、　ｐｐ、　７６Ｂ −７７４，１９９２に示されている。

ｊ立　および　”　ヒト単球細胞系、即ちＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ−ＴＩ８　２０ ２）を、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ培地１６４０　（Ｇｉｂｃｏ　 ＢＲＬ　Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ２０８７７）中て成長させ、遠心分離 により回収し、Ｃａ＋十エチレンジアミン匹酢酸およびＭ９＋◆を含有しないダ ルベツコのＰＢＳジチオトレイトール中で２回洗浄し、緩衝液（１０ｍＭトリス −ＨＣｌ　ｐＨ７，８，５ｍＭＤＴＴ（ジチオトレイトール）、１ｍＭ　ＥＤＴ Ａ、１ｍＭ　ＰＭＳＦ　（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１μ９／ ｍ１ペプスタチンおよび１μ９／ｍ１０イペブチン）にｍ１当り１−３ｘ１０８ 細胞で再懸濁する。細胞は、使用するまで一７０℃で冷凍し、次いで、解凍によ り溶解する。溶解物は、２０，０００　ｘ　ｇで１時間続いて１２０，０００　 ｘ　ｇで１時間遠心分離することにより清澄にする。

イオン交換クロマトグラフィーによるＩＣＥ活性体の部分精製　１ｃＥ活性体を 、ＴＨＰ−１細胞溶解物から三段階イオン交換クロマトグラフィーにより精製す る。（Ａ）ＴＨＰ−１細胞溶解物（１，５Ｌ）を、緩衝液Ａ（２０ｍＭトリスｐ Ｈ７，８，５ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭ　ＰＭＳＦ、Ｉｕ９／ｍｌペプスタチンお よび１μｇ／ｍ１ロイペプチン）に加えたＱ−セファロースファーストフロー（ ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジーピスカタウェイ、ＮＪ　０８８５４）上 でイオン交換クロマトグラフィーにかける。ＩｃＥ活性体を緩衝液Ａに加えたＮ ａＣｌ勾配で溶出する。（Ｂ）Ａから得た活性体プールを、緩衝液Ａに加えたモ ノＳモノビーズ（ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジービス力タウェイ、ＮＪ 　０８８５４）上で陰イオン交換クロマトグラフィーにかけ、活性体をＮａＣ１ 勾配で溶出する。（Ｃ）Ｂから得た活性体プールを、緩衝液日（２５ｍＭ　Ｎａ ＭＥＳ　（２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、半ナトリウム塩）ｐＨ６ ，９，５ｍＭ　ＤＴＴ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、、１０％グリセロール、１ｍＭＰＭ Ｓ　Ｆ、１μ９／ｍ１ペプスタチンおよび１μ９／ｍＩ　ｏイペブチン）に加え たモノＳモノビーズ（ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジービスカタウェイ、 ＮＪ　０８８５４）上で陽イオン交換クロマトグラフィーにかける。活性体をＮ ａＣｌ勾配で溶出する。Ｃから得た活性体プールを次のアッセイに用いて、本発 明から成る化合物のＩｃＥ阻害活性を測定する。

上ＣＥ乙ユ１１　ＩｃＥ活性を、プロテアーゼ阻害物質（１ｍＭ　ＰＭＳＦ、１ μ９／ｍ１ペプスタチンおよび１μ９／ｍ１０イペブチン）を有する１０ｍＭの トリス−ＨＣｌ　（ｐＨ７，８）を含有する１０μｍの部分精製した酵素画分と 、４０ＬＪ　ｌ容量（基質を加えた後、２０％ＤＭＳＯ濃度になるように）の試 験化合物とを合わせることによりアッセイする。反応は、［３５３］で代謝的に 標識したヒト末梢血単球蛋白（［３５Ｓ］で標識したブローＩし一１β基質を含 有する）を総容量５０μｍで導入することにより開始し、１０分後０．９ＭのＮ ａＣｌを１０μｍ加えることにより停正する。切断および未切断の型のＩＬ−１ βを、５０μｍのＰＢＳ　（ダルベツコの燐酸緩衝生理食塩水）（ｐＨ８）およ び０．　１％ＳＯ３（ドデシル硫酸ナトリウム界面活性剤）、０．１％トリトン Ｘ−１００（非イオン界面活性剤、シグマケミカル社、Ｐ、Ｏ，Ｂｏｘ　１４５ ０Ｂ、セントルイス、Ｍｏ　６３１７８）、０１％Ｎｏｎ１ｄｅｔ　ｐ４０　（ ＮＰ−４０、ノンイオニツクディタージェントシグマケミカル社、Ｐ、Ｏ，Ｂｏ ｘ　１４５０８、セントルイス、ＭＯ６３１７Ｂ）に加えたポリクローナル抗− ＩＬ−１β抗体（シストロンバイオテクノロジー社、Ｂｏｘ　２００４．１０ブ ルームフイールドアベニユー、パインプルツク、ＮＪ　０７０５８、製品＄０２ −１１００）５μｍを加え、更に４℃で４時間インキュベーションすることによ り免疫捕獲する。免疫複合体を、ブＯティンーＡセファ０−スの５０％スラリー ２５μｍを加え４℃で一部インキユベーションすることにより不溶化する。不溶 化複合体を遠心分１ｉａ！（エツペンドルフマイクロフユージ）により回収し、 ０．１％トリトンＸ−１００，０，１％ＳＤＳ、０１％ＮＰ−４０を含有するＰ ＢＳ　（ｐＨ８）１０倍容量を用いて３回洗浄する。最終洗浄後、２０％グリセ ロールを含有する０、１２５Ｍ）リス緩衝液（ｐＨ６，８）（２Ｘ　Ｌａｅｍｍ ｌ　ｉサンプル緩衝液（０，１２５Ｍトリス−ＨｅｌｐＨ６，８，４％ＳＯ３， ２０％グリセＯ−ル、１０％２−メルカプトエタノール、０００２％ブロモフェ ノールブルー］）に加えた２％ＳＤＳ、２００ｍＭのジチオトレイトール含有液 ２５ｐ１容量をペレットに加える。免疫複合体をプロティンＡから放し、沸騰水 に試験管を浸すことにより［ＩＬｌ−抗−ＩＬ１］複合体を解離させる。２分後 、試験管を水中で冷却し、遠心分離してプロティンＡセファ０−スをペレット化 する。

遠心分離による清澄化後、２５１．ｌｌを、ＬａｅｍｍｌｉＳＤＳ　ＰＡＧＥ’ （インテグレティドセパレーションシステムズ社、ワンウエスティングハウスプ ラザ、ハイドバーク、ＭＡ　０２１３６）の１０−２０％勾配に供し、ゲル当り ５０ｍＡで約７５分間電気泳動にかける。取り出した後、ゲルを１０％ＨＯＡｃ 　：３０％Ｍ　ｅ　ＯＨ中で常圧で６０分間固定し、ＡＭＰＬ　Ｉ　ＦＹ　（ア マルシャム社、アーリントンヘイｈ、１１　６０００５）中に常圧で３０分間浸 す。次いで、ゲルを、６０℃の真空乾燥器（）（□ｇｆｆｅｒ社）上で９０分間 乾燥し、コダックＸＡＦＩフィルム（パーカーＸ−レイ社、２６０ガバナー通り 、Ｅ。

Ｈａｒｔｆｏｒｄ％ＣＴ　０６１０Ｂ）を用いて一７０℃で現像する。

ＩＬ−１βのブＯ型および成熟型に相当するバンドを、０．５ｍｌの０．１Ｍト リス（ｐＨ８）、２０ｍＭのＣａＣｌ２および、５６度で４時間インキュベート した１０ｍｇ／ｍｌのプロナーゼを用いた溶出により定量化する。４ｍｌのＲｅ ａｄｙ−Ｓａｆｅ　（液体シンチレーションカクテル）（ベツクマンインストリ ューメンツ社、フラートン、ＣＡ　９２０３４）の添加後、消化物を、液体シン チレーションカウンターを用いてカウントする。

一般式（Ａ）の化合物の薬学的に許される塩基塩は、非毒性塩基塩、例えばナト リウム、カリウムおよびアンモニウム塩を形成する塩基から形成されたものであ る。

上記一般式（Ａ）の化合物を用いた炎症症状の治癒または予防処置におけるヒト への投与では、本化合物の経口投与量は、通常、平均成人患者（７０ｋ　９）で 毎日２−１００ｍｇの範囲である。従って、典型的な成人の患者には、１から１ ０ｍｇの活性化合物および適切な薬学的に許される賦形剤または担体を含有する 個々の錠剤またはカプセル剤を用いる。静脈投与用投与量は、代表的には、必要 に応じて１回量当り１から１０ｍ９の範囲内である。実際には、医者が個々の患 者に最も適した実際の投与量を決定し、それは、特定の患者の年齢、体重および 応答と共に変わる。上記投与量は平均的ケースを例示したものであるが、当然、 より高い又はより低い投与量の範囲の方が価値がある個々の例があってもよ（、 それらも本発明の範囲内である。

ヒトの用途には、一般式（Ａ）の化合物は、単独で投与することができるが、通 常、投与を意図した経路および標準製薬慣習に関して選ばれた製薬担体との混合 物として投与する。例えば、経口的に、デンプンもしくは乳糖のような医薬品添 加物を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは医薬品添加物との混合物のい ずれかのカプセル剤もしくは卵形剤で、または着香剤もしくは着色剤を含有する エリキシル剤もしくは懸濁剤の形態で投与することができる。非経口的に、例え ば、溶液を等張にするのに充分な塩またはブドウ糖を含有することのできる滅菌 の水溶液の形態で用いるのが最良である。

本発明を以下の実施例により具体的に説明するが、本発明は、その細部により制 限されるものではない。

災施狙上 ［Ｓ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−し−バリル−Ｎ−［ ３，３−ジフルオロ−２，４−ジオクツ−１−カルボキシメチル−４−（１−ピ ロリジニル）ブチル］ 直ヨ乙１１ｚ１ξ丘 Ａ、　エチル［Ｓ−（Ｓ”、Ｓ’）　］−１−［（１，１−ジメチルエチル）ジ メチルシリル］−ａ、ａ−ジフルオロ−β−ヒト０キシ−４−オフソー２−フゼ チジンブロパノエートおよびエチル［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ′）ｊ−１−［（１，１− ジメチルエチル）ジメチルシリル］−ａ、ａ−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−４ オクソー２−７ゼチジンブロパノエート ＴＨＦ　（１００ｍｌ）に溶解した、新しく調製した粗（２Ｓ）−’１−　［（ １゜１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−４−オクソー２−７ゼチジンカル ボキサルデヒド（１０，３９，４８，３ミリモル）およびブロモジフルオロ酢酸 エチル（２５，ｏｇ、１２３ミリモル）の溶液にＺｎ粉末（１０，５９，１６１ ミリモル）を加えた。反応物が入っているフラスコを３５℃の超音波浴に４０分 間入れ時折手で撹拌した。混合物を、次いで、氷／Ｈ２０に注ぎ入れ、その結果 できたスラリーを、セライトを介して濾過し、エーテルで充分洗浄した。水層を 分離し、エーテルで抽出した。混合物を、溶出液として３ニア酢酸エチル／ヘキ サンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。エピマー生成物の完 全な分離は、達成されなかった。より少ない極性生成物のみを含有する分画によ り固形物を得、これを、ヘキサンと共にこねて純粋なエチル［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ” ）］−１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−ａ、ａ−ジフルオ ロ−β−ヒドロキシ−４−オフソー２−フゼチジンブロパノエートをｍ、ｐ、９ １−９３℃、［０］　２０ｏ−１０，６’　（Ｃ１，１３，ＣＨＣｌ：ｉ）、Ｕ ｍａｘ　３５７８．１７４７ｃｒｒｒｌの白色結晶（５，１７９，３１，５％） として得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）：　ｍ／ｚ　３３８．　ＣｕＨｚｓＦ２ＮＯ４Ｓ Ｉから算定した元素分析値：　Ｃ，４９，８３；　Ｈ，７，４７；　Ｎ、　４． １２．　測定値、　Ｃ，４９，９０；　Ｈ。

７．２８；　Ｎ、　４．１５゜ より多くの極性生成物のみを含有する分画により固形物を得、これを、ヘキサン と共にこねて純粋なエチル［Ｓ−（ｓ＊、ｓ″）］−１−［（１，１−ジメチル エチル）ジメチルシリル］−ａ、ａ−ジフルオロ−β−ヒドロキシ−４−オフソ ー２−フゼチジンブロパノエートをｍ、ｐ、１０１−１０３℃、　［ａｌ　”ｏ −５４，８°（Ｃ１，７０，Ｃｌ−１ｃ＋３１．　ｕｎ’＋ａｘ　３６６９．１ ７３８ｃｍ−１の白色結晶（１，２６９，７，７％）としテ得た。ＭＳ　（ＦＡ Ｂ）：　ｍ／ｚ　３３８．　Ｃ１４Ｈ２５Ｆ２ＮＯ４Ｓｉカラ算定しり元素分析 値。

Ｃ，４９，８３；　Ｈ，７，４７；　Ｎ、　４．１２．　測定［：　Ｃ，４９， ９３；　Ｈ，７，３９；　Ｎ、　４．１５゜Ｂ、　［日−（Ｒ”、Ｓ”）］−］ ａ、ａ−ジフルオローβ−ヒドロキシ４−オフソー２−フゼチジンブロパノエー ト ＣＨ３ＣＮ　（２０ｍｌ）に溶解した［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”）］−］７−［（１， １−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−ａ、ａ−ジフルオロ−β−゛ヒト０キ シー４−オクソー２−７ゼチジンブロバノエート（１，ｏｇ、２．９６ミリモル ）のＯ’Ｃの溶液に、ＨＦ／ピリジン（１ｍｌ）を加えた。０℃で４０分間撹拌 した後、更なるＨＦ／ピリジン（１ｍｌ）を加え、撹拌を更に３０分間続けた。

混合物を８２０で希釈し、次いで、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。合わせた酢 酸エチル抽出液を乾燥し、濃縮して［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”）］−］ａ、ａ−ジフル オローβ−ヒドロキシ４−オフソー２−フゼチジンプロパノエートを淡いオレン ジ色の油状物質（６６７ｍ９．１００％）として得た。ＩＨＮＭＲ：　１．３２ 　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ　＝　７．１Ｈｚ、　ＣＨ２Ｍｅ）、　２．９０（ｂｒ　ｄ 、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　１５．０Ｈｚ、　ＣＨＣＯＮ）、　３．０７　（ｄｄｄ、 　Ｊ　＝　１．５．４．９．１５．０Ｈｚ、　ＣgＣＯＮ）。

３．９８　（ｅ、　Ｉ　Ｈ，ＣＨＣＪ−１２）、　４．０９　（ｄｊ、　Ｉ　Ｈ ，Ｊ　＝　５．０．１８Ｈｚ、　ＣＨＣＦ２）、　４．３３@（ｑ、　２Ｈ，Ｊ 　＝ ７．１Ｈｚ、　ＣＨ２Ｍｅ）、　４．７０　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）、　６ ．９９　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）。

Ｃ，［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”）］−１−［３−（４−オフソー２−フゼチジニル）− ２゜２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オクソブロピル］ピロリジン［Ｒ− （Ｒ”、Ｓ“）］−］ａ、ａ−ジフルオローβ−ヒドロキシ４−オフソー２−ア ゼチジンプロパノエートをＣＨ２Ｃ１２（５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷 却し、ピロリジン（０，５ｍｌ、６．　０ミリモル）を加えた。ｍ、ｐ、　１０ ４−１０６℃、［Ｑ］２０Ｄ＋１０．０’　（Ｃ２，０８，ＣＨ２Ｑ２）、　Ｌ ｌｍａｘ　３４１６．１７６６、１６４６　Ｃｍ−１，ＭＳ　（町：ｍ／　Ｚ　 ２４９　（Ｍ　＋　Ｈ＋）、　Ｃｌ０Ｈ１４Ｆ２Ｎ２０３から算定した元素分析 値：　Ｃ，４８，３９；　Ｈ，５，６８；　Ｎ、　１１．２９．測定値、　Ｃ， ４Ｂ、５１　；　Ｈ，ｓ、６ａ；　Ｎ、　１１　、Ｃ４゜Ｄ、　（２Ｒ−シス） −Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−［１，１−ジ フルオロ−２−オフソー２−（１−ピロリジニル）エチルコテトラヒドロ−５− オクンー３−フラニル］−Ｌ−７ラニンイミドＣＨ２Ｃｌ２　（４ｍｌ）に溶解 した［Ｒ−（Ｆｌ”、Ｓ”）　］−１−［３−（４−オフソー２−フゼチジニル ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オクソブロピル］ピロリジン（ １５８ｍｇ、０．６３７ミリモル）およびトリエチルアミン（０，１８ｍ１．１ ．２９ミリモル）の２５℃の溶液に、Ｎ−＜タートブトキシカルボニル）−Ｌ− ７ラニン　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２００ｍ９．０．６９８ミ リモル）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで、濃縮して油状物 質を得た。これを、溶出液として３・１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにかけた。（２Ｒ−シス）−Ｎ−［（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−［１，１−ジフルオロ−２−オクソー ２−（１−ピロリジニル）エチルコテトラヒドロ−５−オクソー３−フラニル］ −Ｌ−７ラニンイミドのみを含有する分画により、［ｏ］２０ｏ−４５，９’　 （Ｃ３ｊＯ３ＣＨ２Ｑ２）、Ｌｌ　ｍａｘ　３４２８．３３２４．１８０２．１ ６９３．１６５０　Ｃｍ−’の油状物質（１７５ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ　 （ＦＡＢ）：　ｍ／ｚ　４２０゜Ｅ、　（２Ｒ−シス）−Ｎ−［（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［２−［１，１−ジフルオロ− ２−オフソー２−（１−ピロリジニル）エチルコテトラヒドロ−５−オフソー３ −ツラニル］−Ｌ−フラニンイミドＣＨ２Ｃｈ（４ｍｌ）に溶解した（２Ｒ−シ ス）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−［１，１ −ジフルオロ−２−オフ’／−２−（１−ピロリジニル）エチルコテトラヒトｏ −５−オクソー３−フラニル］−Ｌ−７ラニンイミド（２６０ｍｇ、０．６２０ ミリモル）の水浴で冷却した溶液に、ＴＦＡ　（４ｍｌ）を徐々に加えた。その 結果できた混合物を、０°Ｃて２時間撹拌し、この時点で溶媒を蒸発させて油状 物質を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を水浴中で冷却した。ジイソプ ロピルエチルアミン（０，２０ｍ１．１１５ミリモル）および８０Ｃ−Ｌ−バリ ン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２９０ｍｇ、０．９２２ミリモル ）を連続して加えた。２５℃で４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し 、１ＮのＨＣＩで洗浄した。水性洗浄物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸 エチル画分を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物質を得、これ を、４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のりＯマドグラフィ ーにかけた。（２Ｒ−シス）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル ］−Ｌ−バリル−Ｎ−［２−［Ｌ　１−ジフルオロ−２−オフソー２−（１−ピ ロリジニル）エチルコテトラヒドロ−５−オクソー３−フラニル］−Ｌ−７ラニ ンイミドのみを含有する分画により、［ａ　］　］２００−４７．８’（ｃ　１ ．３Ｂ、　ＣＨＣｌ３）、　ｕｍａｘ　３４１６．３３２６．１８００．１７０ ２　（ｓｈ）、　１６９５．１６５６　ｃｍ−１の油状物質（２３１ｍ９．７２ ％）を得た。Ｃ２７Ｈ３７Ｆ２Ｎ４０７から算定した高分解能ＭＳ値−５１９， ２６３０゜測定値：　５１９．２６２０゜ Ｆ、　［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”）］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−ヒトＯキシー４−オクソー １−　［２−オフソー２−（フェニルメトキシ）エチル］−４−（１−ピロリジ ニル）フチル］−Ｌ−７ラニンイミド ＭｅＯＨ（１，５ｍ１）およびＴＨＦ　（１，５ｍ１）に溶解した（２Ｒ−シス ）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［２ −［１，１−ジフルオロ−２−オフソー２−（１−ピロリジニル）エチルコテト ラヒドロ−５−オクソー３−フラニル］−Ｌ−７ラニンイミドを水浴中で０℃に 冷却し、１．３１Ｍ（７）ＬｉＯＨ水溶液（０，２５ｍ１．０．３３ミリモル） を加えた。混合物は、ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル溶出液）によって測定さ れる出発材料の消失が完全になるまで、０℃で１時間、次いで２０’Ｃで２時間 撹拌した。溶媒乾燥ＤＭＦ　（３ｍｌ）　に溶解し、臭化ヘンシル（０，０５５ ｍ１．０．４６ミＩＪモル）を加えた。室温で４．５時間撹拌した後、溶液を水 に注ぎ入れ、その結果できた混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた 酢酸エチル抽出物の乾燥および蒸発により、淡黄色の油状物質を得た。これを、 ４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のり０マドグラフイーに かけ、［Ｒ−（Ｒ”。

Ｓ”）］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ −［３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシー４−オクソー１−［２−オフソー２ −（フェニルメトキシ）エチル］−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−Ｌ−７ ラニンイミドを［Ｇ　］　２０Ｄ−２３，Ｂ°（ｃ　１．１４．　ＣＨＣｌ３） 、　ｕｍａｘ３４２３．１７２Ｂ　（ｓｈ）、　１７０８　（ｓｈ）、　１U４ ９　ｃｍ−ＩＯ）清澄な油状物質（１３５ｍ９．７１％）として得起。Ｃ＋ｏＨ ４ｓＦ２Ｎ４０ａから算定した高分解能ＭＳ値、　６２７．３２０８゜測定値、 　６２７．３１５１゜Ｇ、　［Ｓ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２，４−ジオクツ−１−［ ２−オフソー２−（フェニルメトキシ）エチル］−４−（１−ピロリジニル）ブ チル］−Ｌ−７ラニンイミド ＣＨ２ＣＩ２　（５ｍｌ）に溶解した［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”）］−Ｎ−［（１，１ −ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３，３−ジフルオロ− ２−ヒドロキシー４−オフソー１−［２−オフソー２−（フェニルメトキシ）エ チル］−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−Ｌ−７ラニンイミド（１２９ｍｇ 、０．２０６ミリモル）の２０℃の溶液に、デス−マーチン試薬（１，１，１− トリアセトキシ−１，１−ジヒドＯ−１，２−ペンズヨードキソル−３（ＩＨ） −オン）（３２０ｍｇ、０．７５ミリモル）を加えた。その結果できた不均質な 混合物を２０℃で５時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液（１０ｍｌ）に溶解したチオ硫酸ナトリウム（１，２９）の溶液を加えるこ とにより反応停止させた。約１５分間撹拌し全固形物が溶解した時点で、水性層 を分離し、酢酸エチルで抽出した。

合わせた酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて［５］−Ｎ−［（１，１−ジメチル エトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２，４−ジ オクツ−１−［２−オフソー２−（フェニルメトキシ）エチル］−４−（１−ピ ロリジニル）ブチル］−Ｌ−７ラニンイミドを清澄な油状物質（１２６ｍ９．９ ８％）として得た。１１−ＩＮＭＲによる純度が高かったことから、この材料を 直接次の工程に用いた。ＩＨＮＭＲ：　０．８７　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝　６． ８Ｈｚ、　ＣＨＭｅ）、　０．９３　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝　６．８Ｈｚ。

ＮＣＨＭｅ）、　１．３３　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝　７．０Ｈｚ、　ＮＣＨＭｅ ）、　１．４２　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、　１．８１−Q．００ （ｍ、　４Ｈ，２ｘ　ＣＨ２Ｏ−１２Ｎ）、　２．１０　（ｍ、　ＩＨ，ＣＨＭ ｅ２）、　２．９７　（ＡＢＸ　ｍ、　２Ｈ，αｔα））。

ＮＣＨＩ−Ｐｒ）、　４．５２　（ｍ、　ＩＨ，ＮＣＨＭｅ）、　５．０９　（ ＡＢ　ｄ、　２　Ｘ　ＩＨ，Ｊ　＝　１２．２Ｈｚ、　ＰｈbＨ２）。

５．１５−５．２８　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨＣ）−１２，ＢＯＣＮＨ）、　６．８ ２　（ｂｒ　ｄ、　１Ｈ，Ｊ　＝　７．４Ｈｚ、　ＮＨ）、@７．３０ −７．４１　（ｍ、　６Ｈ，Ｐｈ、　ＮＨ）、　ｃ３ｏＨａ３Ｆ２Ｎ４０ｅから 算定した高分解能ＭＳ　（ＦＡＢ）値、６２５．３０５１　、測定値・６２７． ３０６Ｂ。

Ｈ，［Ｓ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル− Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２，４−ジオクツ−１−カルボキシメチル−４−（ １−ピロリジニル）ブチル］−Ｌ−７ラニンイミドＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解 した［Ｓ］　−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル −Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２，４−ジオクツ−１−［２−オフソー２−（フ ェニルメトキシ）エチル］−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−Ｌ−７ラニン イミド（１２４ｍｇ、０．１９８ミリモル）溶液に、炭に担持した１０％Ｐｄを 加えた。混合物を３気圧で５時間パーシェーカーを用いて水素化した。セライト を介した濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発させた。残分を、溶出液とし て１　：　５　：　５４ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲル上 のりＯマドグラフィーにかけて［Ｓ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カ ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２，４−ジオクツ−１− カルボキシメチル−４−（１−ピロリジニル）ブチル］−Ｌ−アラニンイミドを 清澄な油状物質（１０３ｍｇ、９７％）として得た。すｍａｘ　３４２２．１８ １２．１６Ｂ４．１６４９　Ｃｍ−’、　Ｃ２３）（３７Ｆ２Ｎ４Ｑｌ　（ＭＨ ”）から算定した高分解能ＭＳ　（ＦＡＢ）値＝５３５．２５１３１゜測定値、 　５３５．２５９７゜ 国際調査報告 、−一、、−一−＝　ＰＣＴ／ＬＩＳ　９３１０３Ｓ［１９フロントページの続 き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｋ　５１０８３ Ｉ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般の化合物および薬学的に許されるその塩基塩；▲数式、化学式、表 等があります▼ 式中、Ａ１は、Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＲ１Ｒ２または−ＮＲ１Ｒ２であり（ここで、Ｒ １およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびベンジルから成る群から独立 に選ばれるか又は、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素と共に、ｎが２か ら６の整数であるところの ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する）； Ａ２は、Ｌ−Ｈｉｓ、 Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ−Ｒ３、Ｌ−Ｖａｌ 、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−ＬｅｕおよびＬ−Ｔｙｒから成る群から選ばれ ； Ａ３は、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｐｈｅおよび Ｌ−Ｐｈｅ−Ｒ３から成る群から選ばれ；Ａ４は、共有結合、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ− Ｐｈｅ−Ｒ３、Ｌ−ＴｙｒおよびＬ−Ｌｅｕから成る群から選ばれ； （ここで、Ｒ３は、フェニルアラニンの芳香族環に結合し、各々、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フルオロ、トリフルオロメチルおよ びクロロから成る群から選ばれる）； Ｑ１は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、Ｒ４Ｃ０およびフ ェニルカルボニル（ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジル である）から成る群から選ばれる。
2. ２．Ａ１が−ＮＲ１Ｒ２であり、Ａ４が共有結合またはＬ−Ｔｙｒであるところ の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許されるその塩基塩。
3. ３．Ａ２がＬ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−ＩｌｅまたはＬ−Ｌｅｕ であるところの、請求項２に記載の化合物または薬学的に許されるその塩基塩。
4. ４．Ａ２がＬ−Ａｌａであり、Ａ３がＬ−Ｖａｌであるところの、請求項３に記 載の化合物または薬学的に許されるその塩基塩。
5. ５．Ｑ１がｔ−ブトキシカルボニルであるところの、請求項４に記載の化合物ま たは薬学的に許されるその塩基塩。
6. ６．Ｒ１およびＲ２が、共に ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する） Ａ２は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈ ｅ−Ｒ３、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−ｌｌｅ、Ｌ−ＬｅｕおよびＬ−Ｔｙｒ から成る群から選ばれ；を形成するところの、請求項５に記載の化合物または薬 学的に許されるその塩基塩。
7. ７．Ａ４がＬ−Ｔｙｒであるところの、請求項６に記載の化合物または薬学的に 許されるその塩基塩。
8. ８．Ａ４が共有結合であるところの、請求項６に記載の化合物または薬学的に許 されるその塩基塩。
9. ９．下記一般式の化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ１は、Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＲ１Ｒ２または−ＮＲ１Ｒ２であり（ここで、Ｒ １およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびベンジルから成る群から独立 に選ばれるか又は、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素と共に、ｎが２か ら６の整数であるところの ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する）； Ａ２は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈ ｅ−Ｒ３、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−ＬｅｕおよびＬ−Ｔｙｒ から成る群から選ばれ； （ここで、Ｒ３は、フェニルアラニンの芳香族環に結合し、Ｃ１−Ｃ６アルキル 、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フルオロ、トリフルオロメチルおよびクロ ロから成る群から選ばれる）。
10. １０．下記一般式の化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ１は、Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＲ１Ｒ２または−ＮＲ１Ｒ２であり（ここで、Ｒ １およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびベンジルから成る群から独立 に選ばれるか又は、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素と共に、ｎが２か ら６の整数であるところの ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ２は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｃｙ Ｓ（Ｍｅ）、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ−Ｒ３、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ｉ ｌｅ、Ｌ−ＬｅｕおよびＬ−Ｔｙｒから成る群から選ばれ； Ａ３は、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｐｈｅおよび Ｌ−Ｐｈｅ−Ｒ３から成る群から選ばれ；Ａ４は、共有結合、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ− Ｐｈｅ−Ｒ３、Ｌ−ＴｙｒおよびＬ−Ｌｅｕから成る群から選ばれ； （ここで、Ｒ３は、フェニルアラニンの芳香族環に結合し、各々、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フルオロ、トリフルオロメチルおよ びクロロから成る群から選はれる）； Ｑ１は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、Ｒ４ＣＯおよびフ ェニルカルボエル（ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジル である）から成る群から選ばれる。
11. １１．下記一般式の化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ１は、Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＲ１Ｒ２または−ＮＲ１Ｒ２であり（ここで、Ｒ １およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびベンジルから成る群から独立 に選ばれるか又は、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素と共に、ｎが２か ら６の整数であるところの ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する）； Ａ２は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈ ｅ−Ｒ３、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−ＬｅｕおよびＬ−Ｔｙｒ から成る群から選ばれ； Ａ３は、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｐｈｅおよび Ｌ−Ｐｈｅ−Ｒ３から成る群から選ばれ；Ａ４は、共有結合、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ− Ｐｈ８−Ｒ３、Ｌ−ＴｙｒおよびＬ−Ｌｅｕから成る群から選はれれ； （ここで、Ｒ３は、フェニルアラニンの芳香族環に結合し、各々、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フルオロ、トリフルオロメチルおよ びクロロから成る群から選ばれる）； Ｑ１は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、Ｒ４Ｃ０およびフ ェニルカルボニル（ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジル である）から成る群から選ばれる。
12. １２．一定量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許されるその塩基塩およ び、薬学的に許される希釈剤もしくは担体から成ることを特徴とする医薬組成物 。
13. １３．それを必要とする哺乳類におけるインターロイキン１β変換酵素（ＩＣＥ ）を阻害する方法であって、当該哺乳類にインターロイキン１６変換酵素を阻害 する量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許されるその塩基塩を投与する ことを特徴とする、前記方法。
14. １４．哺乳類における炎症症状を治療する方法であって、当該哺乳類に消炎量の 請求項１に記載の化合物または薬学的に許されるその塩基塩を投与することから 成る、前記方法。