JPH04503057A

JPH04503057A - ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤

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Publication number: JPH04503057A
Application number: JP2500815A
Authority: JP
Inventors: ディビッドソン，アラン．ホーンスビ; ディッケンズ，ジョナサン　フィリップ; クリミン，マイケル　ジョン
Original assignee: ブリティッシュ　バイオテクノロジー　リミテッド
Priority date: 1988-11-23
Filing date: 1989-11-23
Publication date: 1992-06-04
Anticipated expiration: 2014-01-13
Also published as: DE68913988D1; US5514677A; US5304604A; EP0445206A1; NO911963D0; NO177700C; EP0445206B1; AU641629B2; DE68913988T2; JP2846737B2; ES2063334T3; AU4746890A; WO1990005716A1; CA2003719A1; GB8827308D0; NO177700B; FI912490A0; NO911963L; NZ231508A; DK96791D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤化合物本発明は、ヒドロキサム酸の誘導体である製薬および獣医用活性化合物に関する。

本発明の化合物は、ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）　（プロトグリカナーゼ（ｐｒｏｔｏｇ　Ｉ　ｙｃａｎａｓｅ乃、ゼラチナーゼおよびコラゲナーゼの■型で、例えばコラーゲン分解を開始するコラゲナーゼのような、組織分解に関係するメタロプロテアーゼ阻害剤として作用する。リウマチ様関節炎での関節の軟骨および骨の分解における鍵酵素の１種として関係するコラゲナーゼが明示されている（Ａｒｔｈｒｌｔｌｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２０．１２３１−１２３９．１９７７）　ｏ組織分解に関係するコラゲナーゼおよび他のメタロプロテアーゼの効力のある阻害剤は、コラーゲン溶解性の活性度が重要となるリウマチ様関節炎および関連した病気の治療に役立つものである。従って前記型のメタロプロテアーゼ阻害剤は、組織分解に関係する治療または予防条件を整えることに用いることができる。従って、これらは関節症、皮膚病の条件を整えること、骨吸収、炎症性の病気および腫瘍侵襲の治療および傷治療の促進の役立つものである。特に本発明の化合物は、オステオポローシス、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜の潰瘍および腫瘍侵襲のようなオステオベニアの治療に役立つものである。

メタロプロテアーゼを阻害する化合物に似た多数の小さなペプチドが現在までに報告されている。おそらくこれらの最も有名なものは、デカペプチドのアンギオテンシンＩから強力な昇圧物質のアンギオテンシン■への転換を阻害するために作用する試薬としてのアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）に関してのものである。前記型の化合物は、ＥＰ−＾−００１２４０１に記載されている。

幾つかのヒドロキサム酸が、ＵＳ−Ａ−４５９９３８１およびＥＰ−Ａ−０２３６８７２に同じコラゲナーゼ阻害剤として提案されている。

他のヒドロキサム酸は、他人がＵＳ−Ａ−４４９６５４０にエンケファリナーゼ阻害剤として記載されるまでの間、例えばＵＳ−Ａ−４１０５７８９にＡＣＥ阻害剤として調合されていたものである。

ＥＰ−Ａ−００１２４０１は、抗高血圧化合物の下記化学式を開示している。

、ＯＲＩ　Ｒ３Ｒ４Ｒ５０Ｒ−Ｃ−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−−Ｃ−−Ｃ−Ｒ６（ただし、式中ＲとＲ６は、同種あるいは異種であり、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ジアルキルアミノキシ、アリールオキシ、アルキロキシ、置換基がメチル、ハロ、またはメトキシである置換アリールオキシまたは置換アラルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノあるいはヒドロキシアミノである。

Ｒ１は水素、分枝鎖、環状および不飽和アルキル基を含めて炭素原子が１〜２０のアルキルである。

置換基がハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アクリルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、フェニルである置換アルキル、置換基がアルキル、アルコキシまたはハロ；アラルキルあるいはヘテロアラルキル、アラルケニルあるいはヘテロアラルケニルである置換フェニル、置換基がハロル（ｈａｌｏｒ）　、ジハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノメチル、アクリルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ハロアルキル、シアノあるいはスルホンアミドである置換アラルキル、置換ヘテロアラルキル、置換アラルケニルあるいは置換へテレオアラルケニル、アミノあるいはアシルアミノによりアルキルの一部が置換されたアラルキルあるいはへテレオアラルキルである。

Ｒ２およびＲ７は、水素またはアルキルである。

Ｒ３は、水素、アルキル、フェニルアルキル、アミノメチルフェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アセチルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、ハロアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、メルカプトアルキルおよびアルキルチオアルキルである。。

Ｒ４は、水素またはアルキルである。

Ｒ５は、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、メルカプトアルキルまたはアルキルチオアルキルである。

Ｒ４およびＲ５は、炭素元素が２〜４のアルキレン結合、炭素原子２〜３と硫黄原子１個のアルキレン結合、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルにより置換された二重結合または前記のアルキレン結合を含有する炭素原子３〜４のアルキレン結合を形成し共に結合し、さらにそれについて医薬的に許容される塩である。）ＵＳ−Ａ−４５９９３６１は、下記化学式の化合物を開示している。

ＯＯＲ２０ＩＩ　ＩＩ　Ｉ　１１ＨＯＨＮＣ−Ａ−ＣＮＨ−ＣＭ−ＣＮＨＲＩＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、ベンジルオキシベンジル、（Ｃ１−０６アルコキシ）ベンジルまたはベンジルオキシ（Ｃ，−Ｃ６アルキル）である。

ａは、任意のＲまたはＳの立体化学による対掌性中心で−（ＣＨＲ３−ＣＨＲ４）−基ｂ　ｃまたは−（ＣＲ３＝ＣＲ４）−基であり、ｂおよびＣは任意のＲまたはＳの立体化学による対掌性中心である。

エニル（Ｃ−Ｃアルキル）およびＲ４は、水素、０Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１−０６アルキル）、シクロアルキルまたはシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。）ＥＰ−Ａ−０２３６８７２は、総称的に下記化学式の化合物を開示しＨＣ−ＣＨ −Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｎ−ＣＨ−Ｒ５（ただし、式中Ａは、化学式ＨＮ　（ＯＨ）−ＣＯ−あるいはＨＣＯ−Ｎ　（ＯＨ）−基を現す。

いという条件で、官能基を保護することができ、アミノ基をアシル化させ、カルボキシル基をアミド化させることができる天然α−アミノ酸の固有基を現す。

Ｒ３は、水素またはアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ＣｌＣ６アルキル、ｃｌ −ｃ６アルコキシ、Ｃ１−０６アシルアミノ、ＣＩＣ６−アルキルチオ、アリール−（Ｃ１−０６アルキル）−、アミノ−（Ｃ１−０６アルキル）−、ヒドロキシ（Ｃ１−０６アルキル）−、メルカプト（Ｃ１−０６アルキル）またはカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を現し、この中でアミノ、ヒドロキシ、メルカプトまたはカルボキシル基を保護することができ、アミノ基をアシル化させまたは、カルボキシル基をアミド化させることができる。

Ｒ４は、水素またはメチル基を現す。

Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ＣｌＣ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）メチレン、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルビニル、（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）カルビニル、アリールメトキシカルビニル、（Ｃ１−０６アルキル）アミノカルビニルまたはアリールアミノカルビニル基を現す。

そして、Ｒ６は、ヒドロキシまたはメチレン基を現す。

または、Ｒ２とＲ４は、共に−（ＣＨ２）ｎ−基を現し、このうちｎは、４〜１１の数である。

またはＲ４とＲ５は共に、トリメチレン基を現す。）および、酸または塩基であるこうした化合物の医薬的に許容される塩である。

ＵＳ−Ａ−４１０５７８９は、総称的に下記の一般式およびそれらの塩を有する化合物を開示している。

（ただし、式中Ｒ１は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキレン、ヒドロキシ−低級アルキレン、ヒドロキシフェニル低級アルキレン、アミノ低級アルキレン、グアニジン低級アルキ［ノン、メルカプト低級アルキレン、低級アルキル −メルカプト−低級アルキレン、イミダゾリル低級アルキレン、インドリル−低級アルキレンまたはカルバモイル低級アルキレンである。

Ｒ２は、水素または低級アルキルである。

Ｒ３は、低級アルキルまたはフェニル低級アルキレンである。

Ｒ４は、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはヒドロキシアミノである。

そして、ｎは、１または２である。）ＵＡ−Ａ−４４９８５４０は、下記の一般式の化合物を開示している。

Ａ−Ｂ−ＮＨＯＨ（ただし、式中人は、芳香族基を含有するアミノ酸残基の１種であるＬ−トリプトフィル、Ｄ−）リブトフイル、Ｌ−チロシル、Ｄ−チロシル、Ｌ−フェニルアラニルまたはＤ−フェニルアラニル、そしてＢは、アノミ酸の１種であるグリシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−ロイシン、　。

Ｄ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンまたはＤ−イソロイシンである。）および医薬的に許容されるそれらの塩である。

既知のコラゲナーゼ阻害剤および／または（遊離塩基としてかあるいは数基としての）ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）阻害剤の溶解度を改良することが望まれるものであり、さらに活性度の増加もまた追いめられている。それは容易ではないけれども、既知の化合物の変種が活性度を増加または一様に保持するために好ましい物であることが言われており、既知のヒドロキサム酸誘導体のある一定の制限が、活性度の減少へ導くことが知られている。

本発明の第１の目的によれば、下記の一般式１の化合物が提供される。

（ただし、式中Ｒ１は、水素原子またはＣニー０６アルキル、Ｃ−Ｃアルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオメチル、フェニルチオメチル、置換フェニルチオメチル、フェニル（Ｃ１のうちＲＸが下記の基を現すものである。

Ｒ２は、水素原子またはＣ１−０６アルキル、ｃｌ−ｃ６アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−０６）アルキルまたはシクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを現す。

Ｒ３は、アミノ酸側鎖またはＣ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、（Ｃ１−０６）アルコキシベンジル、ベンジルオキシ（Ｃ１−０６）アルキルまたはベンジルオキシベンジル基を現す。

Ｒ４は、水素原子またはメチル基を現す。

ｎは、１〜６の整数である。

モしてＡは、−ＮＨ２基、置換非環式アミンまたは複素環式塩基を現す。）または、塩および／またはＮ−オキシドおよび／または（化合物がチオ化合物である）それらのスルホオキシドまたはスルホンである。

下記明細書中で、“化合物°とは文章中、特に指示しない限り“塩”をも含むものである。

本発明で用いる“Ｃ１−０６アルキル”とは、炭素原子１〜６よりなる直鎖または分枝鎖アルキル部分を指す場合には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられ、そして（ “ＣｌＣ６アルコキジのような）同意語も従って同様に解釈すべきものである。

“ＣｌＣ６アルケニル”とは、炭素１〜６およびその上に適用できるＥまたはＺいずれかの立体化学に関する１個の２重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分を指す。前記ＣｌＣ６アルケニルとしては、例えばα、β−不飽和メチレン、ビニル、１−プロペニル、１−および２−ブテニルおよび２−メチル−２−プロペニルが挙げられる。

°シクロアルキル°とは、炭素原子３〜８よりなる飽和脂環式の部分を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

“シクロアルケニル°とは、炭素原子３〜８よりなる不飽和脂環式の部分を指し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。

“置換非環式アミン°とは、−Ｎ　（ＲＡ）ＲＢ基を指す、ル基を現すという条件で、ＲＡとＲＢ各々無関係に水素原子またはＣ１−０６アルキル基を現す。

“複素環式塩基°とは、下記の一般式Ｈの基を指し、ベンゼン環に接合した余分の（窒素および／またはイオウおよび／または酸素のような）へテロ原子を持つまたは持たない飽和または不飽和の５または６員環、例えばピリジル、イミダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサシリル、セリンォリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを現す。より好ましい複素環式塩基には、ピリジル、セリンォリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルが挙げられる。

“ヘテロサイクリルチオメチル”とは、複素環式チオール、例えば、ピリジン− ２−チオール、ピリジン−４−チオール、チオフェン−２−チオールまたはピリミジン−２“置換°とは、フェニルまたは他の芳香族環に適用される場合には、４置換基までＣｌＣ６アルキル、Ｃ１−０６アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ−ルアミノ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチルまたはニトロにより各々に無関係に置換されることを意味する。

“アミノ酸側鎖”とは、以下のＲまたはＳのアミノ酸ニゲリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システィン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の一〇Ｈ（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）基に結合した固有の側鎖を意味する。

不斉炭素原子の存在のため、本発明による化合物中に幾つかのキラル中心が存在する。幾つかの不斉炭素原子の存在は、各キラル中心で固有のＲまたはＳの立体化学による幾つかのジアステレオマーを生じる。本明細書において一般式Ｉおよび、固有である、全ての他の化学式には、すべてこうした上記の立体異性体およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）が含まれると解されるべきである。置換基Ｒ３に隣接したキラル中心がＳの立体化学を有する化合物が好ましい。

さらにまたは他の好もしい化合物としては、前記一般式■において単独であるいはいくらか結合したものが挙げられる。

（ただし、こうした一般式１の式中、Ｒ１は、水素原子または（メチルのような）Ｃ１−０４アルキル、ツユニルチオメチルまたは（チオフェニルチオメチルのような）ヘテロサイクリルチオメチル基を現す。

Ｒ２は、（イソブチルまたはｎ−ペンチルのような）０３−Ｃ６アルキル基を現す。

Ｒ３は、ベンジル、４−　（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルメチルまたはベンジルオキシベンジル基を現す。

Ｒ４は、水素原子を現す。

ｎは、１．２または３の値を有する。

および／またはＡは、モルフオリニル（例えば４−モルフオリニル）、ピペリジニル、２−１３−または４−ピリジルまたはピロリジニル基を現す。）特に好ましい化合物としては、下記のものが挙げられる。

１、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［（２−アミノエチル）−２（Ｒ３）−（１−メチルピロリジン）］アミド、２、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−・ピペリジンコアミド、３、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−ピロリジンコアミド、４、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−インブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル’）−２（Ｒ８）−メチルピロリジン］アミ　ド、５、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１−メチルビロールコアミド、６、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ −フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルビリジン）アミド、７、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−アミノメチルビリジン）アミド、８、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ８）−イソブチルサクシニル］− Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（４−アミノメチルビリジン）アミド、９、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ５）−イソブチルサクシニル］− Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール）アミド、１０、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ３）　−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−アミノメチルベンズイミダゾール）アミド、１１、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３８− メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル） −モルフォリノコアミド、１２、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルフォリンコアミド、１３、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ”）−２（ＲＳＳ）−・イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジンコアミド、１４、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［１−（２−アミノプロピル）−モルフォリンコアミド、１５、　［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）＝２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルビリジン）アミドヒドロクロライド、１６、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）− モルフォリンコアミドヒドロクロライド、１７、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ５）−イソブチルサクシニル］ −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（４−アミノメチルビリジン）アミドヒドロクロライド、１８、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）− モルフォリンコアミドヒドロクロライド、および１９、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルフォリンコアミドナトリウム塩、２０、［４（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブ□チルサクシニル］−１− フェニルアラニン−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−イミダゾールコアミド、２１、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１ −フェニルアラニン−Ｎ−［２−（３−アミノプロピル）−ピリジンコアミド、２２、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニルコー１− フェニルアラニン−Ｎ−［２−７ミノエチルーＮ、Ｎ−ジエチルアミンコアミド、２３、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［３−アミノメチルビリジンコアミド、２４、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［４−アミノメチルビリジンコアミド、２５、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−アミノメチルビリジンコアミド、２６、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジンコアミド、２７、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニルゴー１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジンコアミドヒドロクロライド、２８、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニルゴー１− フェニルアラニン−Ｎ−［４−アミノメチル−ピリジンコアミドヒドロクロライド、２９、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニルツー１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−アミノメチル−ピリジンコアミドヒドロクロライド、３０、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニルツー１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（３−アミノプロピル）−ピリジンコアミドヒドロクロライド、３１、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［３−アミノメチル−ピリジンコアミドヒドロクロライド、３２、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジンコアミドヒドロクロライド、３３、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−アミノメチル−ピリジンコアミドヒドロクロライド、３４、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［４−アミノメチル−ピリジンコアミドナトリウム塩、３５、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジンコアミドナトリウム塩、３６、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［３−アミノメチル−ピリジンコアミドナトリウム塩、３７、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニルゴー１− フェニルアラニン−Ｎ−［２−（３−アミノプロピル）−ピリジンコアミドナトリウム塩、３８、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ− （フェニルチオ−メチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−メチルビリジル）アミド、およびそれらの適当な遊離塩基、遊離酸および塩が挙げられる。化合物６および１１が、これらの優れたコラゲナーゼ阻害およびプロトグリカナーゼ阻害活性により特に好ましいものであり、化合物６が最も好ましい化合物である。

一般式１の化合物は、従来技術に幾分適合する方法および／または該化合物自身が本発明の一部分を形成する下記の製造方法により調製されるものである。

本発明の第２の目的によれば、（ａ）一般式■の化合物（ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、一般式Ｉにより定義されたものであり、Ｚは、ベンジル基のような保護基を表す。）を（例えば水素添加により）脱保護するか、または、（ｂ）一般式■の化合物（ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、Ｒ１が水素原子を表すという条件で、一般式１により定義されたものである。）をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、かつ、（Ｃ）必要に応じて（ａ）段階または（ｂ）段階後、一般式Ｉの化合物を別の一般式Ｉの化合物に変換することを特徴とする上記一般式Ｉの化合物の製造方法を提供するものである。

スルホキシドまたはスルホンである一般式Ｉの化合物は、酸化により一般式■のチオール化合物から誘導することができる。その代りに、一般式■または■のチオール化合物を酸化させることも可能である。ジスルフィド（すなわちＲ１がＳＲｘを表す化合物）である一般式１の化合物は、例えばメタノール中のヨウ素と共に緩やかな酸化により一般式Ｉのチオール化合物から誘導することができる。

一般式■の化合物は、例えば通常の結合技術による、酸素保護された（例えばベンジル）ヒドロキシルアミンに対する一般式■の化合物の結合によりまたは一般式Ｖの化合物の反応により、下記の一般式■の化合物と共に得ること（ただし、上記式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式Ｉにより定義されたものであり、Ｚは、ベンジルのような保護基を表す。）ＮＨＲ（ＣＨ２）ｎＡ　（ＶＩ）一般式Ｖの化合物は、一般式■の化合物の水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で加水分解により調製されたものである。

（ただし、上記式中Ｒ］、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ１が水素原子を表すという条件で一般式Ｉにより定義されたものでは置換（例えば４−ニトロ）ベンジルオキシ基を表し、さらにＺは保護基を表すものである。）一般式■の化合物は、例えば通常の結合技術による、酸素保護された（例えばベンジル）ヒドロキシルアミンに対する一般式■の化合物の結合により調製されたものである。

（ただし、上記式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式１により定義されたものであり、モしてＲ６はＣｌＣ６アルコキシ、ベンジルオキシまたは置換ベンジルオキシ基を表す。）一般式■の化合物は、一般式■の化合物を水素添加化および（例えば熱的な）脱カルボキシル化することにより調製されたものである。

（ただし、上記式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は一般式１にょはベンジル基を表し、ＲはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシまたは置換ベンジルオキシ基を表し、さらにＲ７はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基を表す。）一般式■の化合物は、一般式Ｘの置換酸を一般式ＸＩのアミノ酸誘導体と反応させることにより調製することがで（ただし、上記式中ＲおよびＲ２は一般式１により定義ニルまたはベンジルオキシカルボニル基を表す。）（ただし、上記式中Ｒ３は一般式Ｉにより定義されたものであり、Ｒ６はＣｌＣ６アルコキシ、ベンジルオキシまたは置換ベンジルオキシ基を表す。）別法として、一般式■の化合物は、一般式ＸＨの化合物の脱エステル化（例えば酸または塩基触媒下での加水分解）により調製することができる。

（ただし、上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、一般式Ｉにより定義されたものであり、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジル基を表す。）一般式Ｘ■の化合物は、一般式Ｘ■の置換酸を一般式Ｘ■のアミノ酸誘導体と反応させることにより一般式■の化合物にある程度類似した調製品を調製することができる。

（ｌ；だし、上記式中Ｒ１およびＲ２は、一般式１により定義されたものであり、Ｒ５はＣ１−０６アルキルまたはベンジル基を表す。）（ただし、上記式中Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、一般式１により定義されたものである。）さらに合成変異体において、Ｒ１が水素原子を表すとして先に定義されてなる一般式Ｘの化合物は、一般式Ｘｖの化合物を生成するために一般式ＸＩＶの化合物と共に反応させることができる。

Ｒ２゜（ただし、上記式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、−アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基を表す。）Ｒ５がベンジルを表し、さらにＲ１がベンジルオキシカルボニルを表してなる一般式Ｘｖの化合物は、マロン酸に水素添加され、その後ホルムアルデヒド水溶液およびピペリジンによる処理で一般式ＸＶＩの化合物を生じる。

（ただし、上記式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、一般式Ｉにより定義されたものである。）一般式ＸＶＩの化合物が、適当なチオールと共に処理することにより、Ｒ１が置換チオメチル誘導体である一般式■の酸を生じる。チオメチル誘導体は、適当にスルホキシドおよびスルホンにより酸化させることができる。

出発物質（一般式■、ｘ、ｘｍおよびＸＩＶの化合物）および前記記載の試薬は、市場で入手できるか、または商業上利用できる物質から通常の製造方法により生成することのできるものである。例えば、Ｒ１が水素原子で表される場合に、一般式Ｘ■の置換酸は、水素添加、エステル化および加水分解により一般式Ｘ■ の置換酸に変換することができることから、塩基触媒下で一般式Ｘ　ＩＸ　ａおよびｘｒＩＣｂの混酸を得るために、一般式Ｘ■のコハク酸塩誘導体とアルデヒドＸ■の反応により調製されるものである。

Ｒ９ＣＨＯ（Ｘ■）（ただし、上記式中Ｒ９は、水素原子またはＣ−ＣアルキルＣｌＣ５アルケニル、フェニル（Ｃｉ　−Ｃ５）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはシクロアルケニル（ＣＩ　Ｃ５）アルキル基を表す。）（ただし、上記式中Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジル基を表す。）別法として、一般式ＸＸのエステルは、一般式ＸＸＩのエステルで安定化されたホスフォランと反応させることで、一般式ＸＸ■の化合物を生じ、（ただし、上記式中Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）そしてさらに、一般式Ｘ■の置換した酸へ水素添加によって変換することがきる。

さらに置換エステルは、一般式ＸＸＩＶのマロン酸誘導体と一般式ＸＸ■のエステル反応により調製される。

（ただし、上記式中Ｙはハロを現し、Ｒ５は先に定義されたちのであり、Ｒは先に定義されたＲ１かまたはＲ２のいずれかである。）（ただし、上記式中Ｒ１１は先に定義されたＲ１またはＲ２であり、そしてハロエステルに用いられた別の該置換基である。）一般式■と一般式■の化合物は、一般式Ｉの化合物の調製中の有効な中間体である。本発明の第３の目的によれば、前記一般式■の化合物を提供するものである。本発明の第４の目的によれば、前記一般式■の化合物を提供するものである。

上記のように、一般式１の化合物は、組織分解に関するメタロプロテアーゼの活性阻害剤であるように、人および獣医薬に役立つものである。

本発明の第５の目的によれば、人および獣医薬に、特に組織分解、とりわけリウマチ様関節炎に関する病気の（予防治療が重要性を有する物に対する）取扱いにおよび／または傷治療の促進に用いるために一般式１の化合物を提供するものである。

本発明の第６の目的によれば、組織破壊、特にリウマチ様関節炎に関する病気の取扱いのための薬品の調製および／または傷治療の促進に一般式Ｉの化合物の使用を提供するものである。一般式Ｉの化合物は、その結果として組織破壊、特にリウマチ様関節炎に関する病気の治療方法に、および／または傷治療促進方法に、一般式Ｉの化合物の有効な量を大または動物に施すことから成る両方の場合における方法に用いることができる。

コラゲナーゼ（組織破壊に関するメタロプロテアーゼ）阻害剤として作用するための一般式１の化合物の強さは、カラストン（Ｃａｗｓｔｏｎ）とパレット（Ｂａｒｒｅｔ４５．１９７９）およびストロメリシン阻害剤として作用１５９−１６５　１９８：１）　、実施例でより詳細に記載された技術および前記法則が及ぶ範囲の技術の双方が、本発明中に参考文献として取り入れられたものである。

本発明の第７の目的によれば、一般式Ｉの化合物および医薬および／または獣医薬的に許容しうる基剤を含む医薬または獣医薬処方を提供するものである。一般式Ｉの１種またはそれ以上の化合物は、１種またはそれ以上の無毒な医薬および／または獣委託的に許容しうる基剤および／または希釈薬および／または補助薬（ａｄｊｕｖｅｎｔｓ）および他の活性材料に要求された条件と関連して存在しうるものである。

本発明の第８の目的によれば、第７の目的によって医薬または獣医薬的処方の製剤に関する製造方法、一般式１の化合物および医薬および／または獣医薬的に許容しつる基剤を混合することよりなる製造方法を提供するものである。

一般式１の化合物は、幾つかのルートによる投薬に関して処方されうるちのであり、そして病気を治療することによるものである。該組成は、経口、局所、または滅菌の非経口溶液または懸濁液のようなタブレット、カプセル、粉末、顆粒、錠剤、流体、またはゲル調製品の形で成されるものである。

経口投薬のためのタブレットおよびカプセルは、−回毎の服用量の表示形式とするものであり、そして例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリドンのようなつなぎの薬品としての通常の賦形剤；例えばラクトース、砂糖、トウモロコシ−デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填材；例えば、マグネシウム　ステアレーテ、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのようなタブレット化した潤滑剤；例えばジャガイモデンプンのような分解剤またはラウリル硫酸塩ナトリウムのような許容しうる湿った薬品を含有する。タブレットは、通常の製薬の実施によく知られた方法に従って被覆せられる。

経口液状製剤は、例えば、水分又は油分を含んだ懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形で形成され、または使用前に水または他の適当な賦形剤を加えて液体上に戻すための乾燥生成物として提供されるものである。

こうした液状製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水添食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；　（食用油を含む）非水賦形剤、例えば扁挑油、分留ココナツツ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのような油状エステル；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸のような通常の添加剤および要求があれば通常の調味料剤または着色剤を含有するものである。

経口投薬に関する一回の服用量は約１〜２５０ｍｇ、好ましくは約２５〜２５０ｍｇの一般式１の化合物を含有するものである。哺乳動物の適切な１日の服用量は患者の状態によって大いに変化し、結局は医師または獣医の判断によるものであろう。しかしながら、体重１ｋｇ当り約０゜１〜３００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当り１〜１００　ｍ　ｇの一般式■の化合物の服用量が適切なものである。

皮膚への局所塗布用の薬品は、クリーム、ローションまたは軟膏に仕立てることができる。薬品として用いられるクリームまたは軟膏の処方は、例えば英国薬局方（Ｔｈｅ　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）のような製薬の標準のテキストブックに記載されているように技術的に良く知られた通常の処方である。

目への局所使用の薬品は、適切に殺菌した水または非水賦形剤の溶液または懸濁液に仕立てることができる。添加剤、例えば亜硫酸水素ナトリウムまたはジナトリウムエディエート（ｄｉｓｏｄｉｕ＋ｇ　ｅｄｅａｔｅ）のような緩衝剤；酢酸または硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロロへキシジン（ｃｈｌｏｒｏｈｅｘｉｄｉｎｅ）のような殺菌および抗真菌剤を含む防腐剤およびヒプロメルローズ（ｈｙｐｒｏｍｅｌ　１ｏｓｅ）のような濃厚剤もまた含まれている。局部的投薬として用いられる薬量は、当然手当てされる場所の大きさによるであろう。

目のための一回（片眼）の使用量は、例によって一般式Ｉの化合物の１０〜１００ｍｇの範囲になるであろう。

活性成分は、殺菌した媒体を用いて非経口的に投与させることもできる。使用された賦形剤および濃度によって薬品は、賦形剤に懸濁させるかまたは溶解させることができる。有利に、局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補助薬は、賦形剤に溶解させることができる。

リューマチ様関節炎の治療の使用に関し、本発明の化合物は、経口経路により又は患部関節の関節内に注射により投与することができる。７０ｋｇの哺乳動物に対する１日の服用鰍は、一般式■の化合物の１０ｍｇ〜１ｇの範囲になるであろう。

下記実施例は本発明を説明するものであるが、これらの範囲に限定されるべきものではない。

下記略語は本実施例において使用したものである。

ＤＣＣ・・・・・・ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＭ・・・・・・ジクロロメタンＤＣＵ・・・・・・ジシクロへキシルウレアＤＩＰＥ・・・・・・ジイソプロピルエーテルＤＭＦ・・・・・・Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＨＯＢＴ・・・・・・ヒドロキシベンズトリアゾールＮＭＭ・・・・・・Ｎ−メチルモルホリンＴＦＡ・・・・・・テトラヒドロフランＷＳＣＤＩ・・・・・・Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−−エチルカルボジイミド実施例１［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクサクシェル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［（２−アミノエチル）−２（Ｒ８）　−（１−メチルピロリジン）］（ａ）［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル。

ベンジル（２−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサノエート（５２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）は、１．５時間５％ＴＦＡ水溶液（２５０ｍｌ）と共に室温下で撹拌された。撹拌後ＴＦＡは減圧下で蒸発させ、その後残留物はトルエン（３×２５０ｍ１）により共沸混合させられた。

前記反応による粗製酸はＤＣＭ／ＤＭＦ　（４：　１）中に溶解せられ、その後ＨＯＢＴ　（１６ｇ、１１８ｍｍｏ　１）、ＮＭＭ　（１２ｇ、１１８ｍｍｏ　１）およびＷＳＣＤＩ　（２２ｇｓ　１１５ｍｍｏｌ）が室温下で添加された。

２０分後さらに等量のＮＭＭ　（１２ｇ、１１８ｍｍｏ　１）が添加され、次いでＬ−フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロライド（２３ｇ、１０７ｍｍｏ　１）が添加された。該溶液は一晩中撹拌され、そしてその後、真空下で濃縮された。

油状残留物はＤＣＭ中に溶解され、その後１０％クエン酸（２Ｘ２５０ｍｌ）　、重炭酸ナトリウム（２Ｘ２５０ｍｌ）および飽和食塩水、１回（２５０ｍｌ）でそれぞれ洗浄した。該有機層は乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過させられ、その後油状物としての表記化合物（５０，９ｇ、７９％）を得るために、溶媒は減圧下で除去された。

デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ　）７．３９〜７．　１１　（１５Ｈ，ｍ）　、５．　１９　（２ＨＳ　ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、５．　１１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、３．　１５〜２．　９０　（２Ｈ，ＡＢＸ）　、０．　７９　（３ＨＳ　ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）および０．７７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）（ｂ）ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル上記生成物（５０，９ｇ、９１ｍｍｏｌ）はエタノール（１００ｍｌ）に溶解させられ、そして１時間活性炭ベレットと共に室温下で撹拌させられた。酢酸エチル中の木炭（２０ｇ）上の１０％パラジウムがエタノリック溶液中に泥漿化された。エタノール（１００ｍｌ）中にシクロヘキサン（２０ｍｌ）が添加させられ、そして該混合物は５時間環流が行われた。該反応混合物は触媒除去のため濾過せられ、その後該溶媒は、黄色油状物（２９，８ｇ）を残すため減圧下で脱水した。前記油状物はキシレン（５００ｍｌ）中に吸収せられ、そして１０分間加熱環流がなされた。

該キシレンは油状物として表題物質（２６，５ｇ）を得るために減圧下で除去せられた。

（ｃ）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］− Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル上記粗製酸（２６，５ｇ、７９ｍｍｏｌ）はＤＣＭ／ＤＭＦ　（４：　１．５００ｍ１）に溶解され、その後ＮＭＭ（９，６ｇ、９５ｍｍｏ　１）　、ＨＯＢＴ　（１２，ｓｇ、９５ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ　（１８，２ｇ、９５ｍｍ。

１）が添加され、そして該混合物は活性化エステルへの完全な変換が薄層クロマトグラフィーにより示されるまで（約１０分間）室温下で撹拌された。活性化エステルを含む前記溶液に対し、ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１５，２ｇ、９５ｍｍｏｌ）が添加され、そしてさらに該溶媒混合物（８０ｍｌ）中に等量のＮＭＭ　（９゜６ｇ、９５ｍｍｏｌ）が添加された。−晩中室温下で撹拌された後、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）が添加され、その後該混合物は、クエン酸（２Ｘ２５０ｍｌ）　、１０％重炭酸ナトリウム（２Ｘ２５０ｍｌ）および食塩水（２５０ｍｌ）でそれぞれ洗浄し、その後最終的に硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該溶液は濾過され、そして該溶媒は、表記化合物（ｌ１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、３０％）を得るために、溶離液としてエーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製された油状物（２７，２ｇ）を得るために減圧　・下で除去させられた。

デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）７．４７〜７．０９　（ＩＯＨＳｍ）　、４．８８　（２ＨＳｓ）　、３゜１１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）および０．８７　（６ＨＳｍ）（ｄ）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（９，５ｇ、２１ｍｍｏｌ）は、メタノール（２００ｍｌ）に溶解され、そして水酸化リチウム溶液（０，５Ｎ、８４ｍ１．４２ｍｍｏｌ）が室温下で撹拌されながら添加された。該反応が薄層クロマトグラフィーにより判定がなされて完結したとする場合、メタノールは、蒸発により除去され、そして残留水相はクエン酸を用いてｐＨ濃度−１になるまで酸性化がなされた。沈殿した固形物は、濾過により取り除かれ、そして乾燥された、一方濾液はＤＣＭ　（５００ｍｌ）を用いて抽出され、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥せられた。有機相からの溶媒除去は、酸性化の間に沈殿させた前記固形物と同一の物質を得るためにジイソプロパツールエーテルおよびメタノールより再結晶化せられた油状物（５，３８ｇ）を残した。これら２組が表記化合物（６，４０ｇ、１５ｍｍｏ！、７１％）を得るために化合させた。

融点１６１〜１６２℃ ｎ　ｕ　ｌ１ａｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３３００．３０２０．２９８０，１７１０．１６５０．１６３０．１５５０．１２６５．７４０および７００ｃｍ’。

デルタ　（δ　）　（２５０ＭＨｚＳＣＤ　Ｃ１／　Ｄａ　−ＨＨ３ＤＭＳＯ）７．３６〜７．１８　（ＩＯＨ，ｍ）　、４．７７（２Ｈ，ｓ）　、３．１４〜２．９１　（２ＨＳＡＢＸ）　、２゜０６〜２．００　（２ＨＳＡＢＸ）　、１．５０　（２Ｈ，ｂｍ）および０．８７〜０．８０　（６Ｈ，ｍ）デルタ。（δｃ　）　（６２，９ＭＨｚ　％Ｄｅ　ＤＭＳ　０）１７４．１．１７３．１．１６７．７．１３７．９．１２９．２〜１２６．４．７６．９．５３．３．４０．７．３９．９．３６．８．３５．８．２５．３．２３．５および２２、１（ｅ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−［（２−アミノエチル）−２（Ｒ３）−（１−メチルピロリジン）］−アミド［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−インブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン（２００ｍｇ、Ｑ。

４７ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解させられ、氷により冷却された。トリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）がエチルクロロホルメート（５０ｍｇ、０゜４７ｍｍｏｌ）と共に添加され、そして１０分後にＴＨＦ（１ｍｌ）ｌ；２−　（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルピロリジン（６７ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）が添加された。

室温で３時間後、前記反応混合物は、酢酸エチルを用いて希釈させ、その後重炭酸ナトリウムおよび食塩水でそれぞれ洗浄し、その後硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧溶媒除去が粗製ベンジルヒドロキサメート（２２０ｍｇ。

０．４１ｍｍｏｌ）を生成させた。

上記粗製物質は、シクロヘキセン／エタノール（１０％溶液、５ｍ１）に溶解され、木炭（５０ｍｇ）上の１０％パラジウムが添加されれ、その後読混合物は、出発物質が薄層クロマトグラフィー（約３０分間）により消滅されるまで環流がなされた。触媒は濾過により除去され、そして該溶媒は、ヘキサンの添加により結晶させることができる油状物を得るために減圧下で除去させた。必要とされる生成物（１５０ｍｇ５０．３４ｍｍｏ　１．７２％）が濾過により採取された。

融点１５６〜１５８℃。

Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４０４．１／２　Ｒ２０に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ６３，２７Ｈ８，６３Ｎ１２．３０実測値、Ｃ６３，２８Ｈ８，５３Ｎ１２．０３ｎｕ　（ＫＢｒ）３３００．２９５０，１６５０、ＩＩａＸ５５０および７００ｃｍ’。

デルタ１１（δ１１）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）７．１９　（５Ｈ％ｍ）　、４．４１　（ＩＨＳｂｍ）　、２．９９　（２Ｈ，ｍ）　、２．０１　（４Ｈ，ｍ）　、１．６１　（４Ｈ％ｍ）、１、３０　（４Ｈ，、ｍ）および０．７２　（６Ｈ，ｍ）。

実施例２［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−ピペリジンコアミド実施例１ｅに記載された操作の使用により、［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）が１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（６７ｍｇ、０゜５２２ｍｍｏｌ）と結合がなされ、その後該生成物は表記化合物（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３１％）を得るために水素化された。

融点１５４〜１５６℃（ＤＣＭ／ヘキサン）。

ｎ　ｕ　ｍａｘ　（ＫＢｒ）　３３００．２９５０．１６４０．および７００ｃｍ””。

デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３／Ｄａ−ＤＭＳＯ）７．２　（５ＨＳｓ）　、３．２　（ＬＨ，ｂｍ）、２．４　（５Ｈ，ｂｍ）　、１．６　（３Ｈ％ｂｄ）および０゜８５　（６ＨＳｍ）。

実施例３［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−ピロリジン］アミド実施例１ｅに記載された操作の使用により、［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニルコーム−フェニルアラニン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏ　１）が１−（２−アミノエチル）−ピロリジン（１１７ｍｇ。

０．７５ｍｍｏｌ）と結合がなされ、その後該生成物は表記化合物を得るために水素化された。

融点１０５〜１１０℃。

Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４０４．０．４Ｈ２０に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ６２，８２Ｈ８，４３Ｎ１２．７４実測値、Ｃ６３，０９Ｈ８，１８Ｎ１２．２３チル９　Ｈ（δｕ　）　（２５０ＭＨｚ　、　Ｄａ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　８−１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ％Ｃ０ＮＨＣＨ）　、７．７８（Ｉ　Ｈ，ｔ　ＳＪ　−５Ｈｚ、　ＮＨＣＨ２）　、７．２０　（５Ｈ。

ｍ、芳香族性Ｈ）　、４．４２　（ＩＨＳｍ、ＰｈｃＨｚ　Ｃ旦）、３．１０〜２．６２　（７Ｈ，ｍ、　ＮＨＣ旦２ＣＨ２、ＰｈＣＨ，、およびＣＨＣＨ，Ｃｏ）　、２．４４〜２．３２（６ＨＳｍ　ｓ　Ｃ旦２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ旦２およびＮＨｃＨ２Ｃ旦２　Ｎ）　、１．６２　（４Ｈ−ｍ５ＣＨ２Ｃ旦２ｃ旦、ＣＨ２）　、１．３０　（２Ｈ，ｍ、ＣＨＣ旦、ＣＨ）、０．９８　（Ｉ　Ｈ，ｍ、（ＣＨｓ　）　２０旦）　、０．７４および０゜７８　（６Ｈ，２ｘ　ｄ、　Ｊ− ６Ｈｚ、（ＣＨｓ　）　２　ＣＨ）。

実施例４［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−２（Ｒ８）−メチルピペリジンコアミド実施例１ｅに記載された操作の使用により、［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ’）　−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）が１−（２−アミノエチル）−２−メチルピペリジン（７０ｍｇｓ　０．７５ｍｍｏｌ）と結合がなされ、その後該生成物は表記化合物を得るために水素化された。

融点１１９〜１２４℃。

デルタＨ（δＨ）　（２５０ＭＨｚ　、　Ｄｅ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　８゜１０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ０ＮＨＣＨ）　、７．８８（５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、４．３８　（ＩＨ，ｍ、ＰｈＣＨ２Ｃ旦）　、３．１０〜２．５８　（７Ｈ，ｍ％ＮＨＣ旦２、ＰｈＣＨ、およびＣ０ＣＨ，ＣＨＣＯ）　、２．４２〜２゜２２　（５Ｈ，ｍ５ＮＣ旦ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ｃＨ２およびＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ旦２Ｎ）、２．１２〜１．３４　（８Ｈ。

ｍ、ＮＣＨＣ旦２Ｃ旦２Ｃ旦２ＣＨ２およびＮＨＣＨ２Ｃ旦２ＣＨ２Ｎ）　、１．２４〜１．１６　（２Ｈ，ｍ％ＣＨＣ旦２　ＣＨ）　、１．　ＯＯ（３Ｈ，ｄ −Ｊ−４Ｈｚ、　Ｃ旦、ＣＨＮ）　、および０．９６〜０．６２　（７Ｈ，ｍ、（Ｃ旦、）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］− Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロールコアミド（ａ）フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロールコアミド０℃に冷却されたＤＭＦ中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラニン（８，００ｇ、２６．７ｍｍｏ１）、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロール（３，６５ｇ、２９．４ｍｍｏ　１）　、ＨＯＢＴ　（３，９８ｇ５２９．４ｍｍｏ　１）およびＮＭＭ　（２，９７ｇ、２９゜４ｍｍｏｌ）の溶液に対しＴＨＦ中のＤＣＣ（６，０７ｇ。

２９．４ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。添加が完結後、反応は一晩中室温で撹拌することによりなされた。該溶媒は減圧下で除去され、そして残留固形物が酢酸エチル中に吸収されそして水、１０％重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄され、その後硫酸ナトリウムを用いて乾燥された。濾過および溶媒除去が、エタノール／シクロヘキセン（１０％溶液、１５０ｍ１）に溶解し、木炭上の１０％パラジウムを添加し、そして２時間環流することにより、遊離アミンに変換された粗製ベンジルオキシ保護物質を生成させる。前記混合物は触媒除去のために濾過され、エタノールが減圧下で除去され、該残留物が酢酸エチルに溶解され、そしてクエン酸により抽出された。水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ濃度１２になるまで水相の塩素化を行い、次いで、表記化合物（４，ｌ１ｇ、１５ｍｍｏｌ、５７％）を得るために酢酸エチルを用いて抽出された。

デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚＳＣＤＣＩ３）７．４５〜７．２０　（７Ｈ− ｍ−ＮＨ２＋芳香族性Ｈ）　、６．　５７　（ＩＨ％ｄ％Ｊ＝３Ｈｚ）　、６．０６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）　、５．８９　（ＩＨ，ｍ）　、３−　５０　（５Ｈ，ｍ）、３．２８　（ＩＨ，ｍ）　、２．７１　（２ｇ％ｍ）および１゜２６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

（ｂ）［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１ −メチルビロールコアミド０℃に冷却されたＤＭＦ中のフェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１−メチルビロールコアミド（２，００ｇ、７．４ｍｒｎｏ　１）　、４− ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｒ−イソブチルサクシニル（３，２３ｇ、８．１ｍｍ。

１）　、ＨＯＢＴ　（１，０９ｇ、８．１ｍｍｏ　１）およびＮＭＭ　（１，８２ｇ、８．１ｍｍｏ　１）の溶液に対しＴＨＦ中のＤＣＣ（１，６７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）が添加された。

合成された混合物は室温で温められ、その後撹拌が７２時間続けられた。沈澱したＤＣＵは、濾過により採取がなされ、その後読溶媒は減圧下で除去された。該残留油状物は、酢酸エチルに溶解され、１０％重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄され、その後硫酸ナトリウムにより乾燥された。減圧下での溶媒除去は油状物としての粗製物質（５゜４８ｇ）を生成させた。前記物質は、［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２８−イソブチルサクシニル］− Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１−メチルビロールコアミド異性体（１゜０４ｇ、１．６ｍｍｏ　１．２２％）から完全に分離された所望の異性体（１，４’３ｇｓ　２．２ｍｍｏ　１．３０％）を得るための溶離液として、ヘキサンに４０％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製がなされた。

デルタＨ（δｏ　）（２５０ＭＨｚ１ＣＤＣＩｓ　）７．２７　（ＩＯＨ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、７．１９　（５Ｈ，ｍ）、６、　５４　（ＩＨ，ｍ）　、６．０２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−３Ｈｚ）、５．　１７〜５．０１　（３Ｈ，ｍ）　、３．　５６　（３Ｈ％　ｓ）、３．３１　（ＩＨ，ｍ）　、２．７４　（２Ｈ，ｍ）　、１．６８　（ｉＨＳ　ｂｍ）　、０．９７〜０．７４　（３Ｈ，ｂｍ）、１．６５　（３Ｈ，ｄＳＪ＝６Ｈｚ）および１．６０　（３Ｈ。

ｄＳ　Ｊ＝６Ｈｚ）。

（ｃ）［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１−メチルビロールコアミド［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ＝　［２−（２−アミノエチル）−１−メチルビロールコアミド（１，４５ｇ、２．３ｍｍｏ　１）がエタノール／シクロヘキセン（１０％溶液）に溶解され、木炭（０，１４ｇ）上の１０％パラジウムが添加され、そして該混合物は２時間環流された。薄層クロマトグラ−フィーが出発物質の完全な消費を呈した後、そこでセライトおよび溶媒が真空除去されたことで、前記反応は冷却され、濾過が行われた。合成された油状物はトルエンに吸収させ、そして２時間環流させ、その後溶媒除去は、さらに精製されることなく使用された粗製物質（１，０９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を生成させた。

デルタ　（δ　）　（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｓ　）　７．　２ＨＩｌ１　（５Ｈ，ｍ）　、６．３５　（ＩＨ％　ｍ）　、５．９９　（ＩＨ。

ｓ）、３．　５７　（ＩＨＳ　ｓ）、３．　５０　（３Ｈ，ｍ）、３゜３８　（ＩＨ，ｂｍ）　、２．　５９　（２Ｈ，ｍ）　、２．３７（３Ｈ，ｓ）、１．５４　（ＩＨ，ｍ）　、１．３０　（ＩＨ。

ｍ）および０．９０　（６Ｈ，ｍ）。

（ｄ）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］− Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１−メチルビロールコアミド［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１−メチルビロールコアミド（０，６８ｇ、１．６ｍｍ。

１）、ベンジルヒドロキシルアミン（０，２８ｇ、１．８ｍｍｏ　１）　、ＮＭＭ　（０，１８ｇ、１．８ｍｍｏ　１）およびＨＯＢＴ　（０，２４ｇ、１．８ｍｍｏ　１）が、ＤＭＦに溶解され、０℃まで冷却された。ＴＨＦ中のＤＣＣ（０゜３６ｇ、１．８ｍｍｏ　１）が１滴づつ添加され、そして添加が完結された場合、混合物は一晩中撹拌された。沈澱されたＤＣＵは濾過を用いて除去され、該溶媒は減圧下で濾過物より除去され、残留物は酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解され、そして１０％重炭酸ナトリウム（２Ｘ５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）により洗浄し、その後硫酸ナトリウムにより乾燥した。濾過および酢酸エチルの除去により油状物としての粗製物質（１，２５ｇ）を生成する。さらに精製は、表記化合物（０，７１ｇ、１゜３４ｍｍｏ　１％　８３％）を得るために溶離液として２％メタノール／ＤＣＭ使用のカラムクロマトグラ− フィーにより行われた。

デルタ　（δ　）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｇ　）７．４Ｈ）Ｉ７〜’ｌ　１６　（ＩＯＨ，ｂｍ）　、６．５２　（ＩＨ％ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、６．００　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、５．７５　（ＩＨ，ｍ）　、４．８６　（２Ｈ，ｓ）　、３．４４（３Ｈ，ｓ）　、３．０８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、２゜５０　（２Ｈ，ｍ）　、１．４６　（ＩＨ，ｍ）および０．８５（６Ｈ，ｍ）。

（ｅ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１−メチルビロールコアミド［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ −フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２。

−アミノエチル）−１−メチルビロールコアミド（０，５３ｇ、１．０ｍｍｏ　１）は、シクロヘキセン／エタノール（１０％溶液、２０ｍ１）に溶解され、木炭（５０ｍｇ）上の１０％パラジウムが添加され、その後該混合物は１時間環流された。前記触媒は濾過により除去され、そして該溶媒は、エタノールおよびジイソプロピルエーテルより再結晶された油状物を残留させるために減圧下で除去させられた。要求される生成物（１９６ｍｇ、ｏ、４５ｍｍｏ　１、４５％）は濾過により採取された。

融点１５７〜１５８℃。

デルタＩＩ　（δＨ）　（２５０ＭＨｚ−ＣＤ　Ｃｉｓ　／Ｄｅ−ＤＭＳＯ）８．０６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、７．９７（ＩＨ，ｍ）　、７．５２　（５Ｈ，ｍ５Ｐｈ）　、６．８７３、８９　（３Ｈ，ｓＳＮ　ＣＨｓ　）　、３．７０　（２Ｈ，ｍ）、３．４６　（３Ｈ％ｍ）　、２．９８　（２Ｈ％ｍ）　、１．７０　（２Ｈ，ｍ）　、１．４３　（ＩＨ％ｍ）および１．２０（６Ｈ，ｍ、　２　ｘ　ＣＨａ　）。

デルタ。（δｃ　）（６９，２ＭＨｚ−Ｄｅ　ＤＭＳＯ）１６８．８．１６５．６．１６２．７．１３２．５．１２４．５．１２３．７．１２２．４．１２０．６．１１５゜７．１００．９．１００．２．７２．１．７２．８．７３゜５．４９．２．３６．３．３５．６．３５．０．３４．８．３４．０．３３．２．３２．８．３１．７．３０．４．２７．９．２３．９．２０．５．１９．７．１７．４および［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ −フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルピリジン）アミド表記化合物は、下記特性の化合物を得るために実施例５の操作により調製された。

融点１８４〜１８５℃。

［αｌ　Ｄ−＋２．１°　（Ｃ−１、ＭｅＯＨ）。

ｎｕ　（ＫＢｒ）３３００．１６５０．１５５０およＩａＸび７００ｃｍ−１゜Ｃ２３Ｈ３ｏＮ４０４に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ６４，７７Ｈ７，０９Ｎ１３．１４実測値、Ｃ６４，５１Ｈ７，０８Ｎ１３．２１デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚ％ＣＤＣｌ３／ＤＢ−ＤＭＳＯ）８．６８　（ＩＨＳ　ｂｓ）　、８．４１　（２Ｈ，ｍ）、７．９５　（ＬＨ％　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．４９　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、７．１５　（５Ｈ％　ｍ、芳香族性Ｈ）、４．４６　（２ＨＳｍ）　、４．２７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−６，１４Ｈｚ）　、２．８８（ＩＨＳ　ｄｄ、Ｊ−１０，１４Ｈｚ）　、２．１２　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−８，１６Ｈｚ）　、１．９５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１５，６Ｈｚ）　、１．３０　（３ＨＳｍ）および０．７０（６Ｈ，ｍ）。

［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサチルビリジン）アミド表記化合物は、下記特性の化合物を得るために実施例５の操作により調製された。

融点１６５〜１６７℃。

［ａ］　Ｄ＝＋１．８＠（ｃ−０，８３、ＭｅＯＨ）。

ｎｕ　（ＫＢｒ）３２８０．２９６０．２９２０、ＩａＸ７１５．１６８０および７５０ｃｍ’。

デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚ１ＣＤＣ１ｓ　／Ｄｅ　−ＤＭＳｏ、１　：　３）８．４６　（２Ｈ，ｍ）　、８．０５　（ＩＨ１溶媒により部分的に不鮮明）、７．６４　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−２，８Ｈｚ）　、７．２２　（７Ｈ％ｍ）　、４．５６　（ＩＨ％ｍ）　、４．４２　（ＩＨ％ｓ）　、４．４０　（ＩＨ，ｓ）、３．１７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，１４Ｈｚ）　、２．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−９，１４Ｈｚ）　、２．６７　（ＩＨ，ｍ）、２．１６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−７，１４Ｈｚ）　、２．００（ＩＨ％ｄｄ、Ｊ−１４，７Ｈｚ）　、１．３７　（２Ｈ，ｍ）、１．０３　（ＩＨＳｍ）　、０．７９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）および０．７５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）。

デルタ　（δＣ）（６２，９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／Ｄ６−ＤＭＳ０，１　：　３）１７４．２．１７１．２．１６７゜９．１５８．１．１４８．４．１３７．９．１３６．３．１２９．０，１２７．９．１２６．０．１２１．７．１２０．９．７８．７．５４．３．４４．３．４０．４．３７゜０．３５．７．２５．２．２３．１および２１．８゜実施例８［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ’）−２（Ｒ５）−イソブチルサクシニル］−Ｌ −７二二ルアラニンーＮ−（４−アミノメチルピリジン）アミド表記化合物は、下記特性の異性体の混合物を２：１の比率で得るために実施例５の操作により調製された。

融点１８９〜１９２℃（分解）。

ｎ　ｕ　ＩａＸ　（Ｋ　Ｂ　’　）　３３２０．３２５０．２９６０．２９２５．１６５５．１６４０．１６１０．１５４０．７３０および７００ｃｍ’。

デルタＨ（δＨ）　（２５０ＭＨｚ　−Ｄａ　−ＤＭＳ　Ｏ）　ハ、１０．４　（ＩＨ，ｂｓ）、７．２４　（５Ｈ，ｍ）、７．１１　（２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝６Ｈｚ）　、４．５１　（ＩＨ，ｍ）　、４゜２８　（ＩＨ，ｓ）　、４．２６　（ＩＨ％　ｓ）　、０．７６　（３ＨＳｄ、Ｊ−６Ｈｚ、主要なジアステレオマー）、０．７２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、主要なジアステレオマー）、０．６９　（３Ｈ，ｄＳＪ＝６Ｈｚ、重要でないジアステレオマー）および０．５８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、重要でないジアステレオマー）を含む。

デルタＣ（δＣ）（６２，９ＭＨｚ１Ｄｅ　ＤＭＳＯ）主要な異性体１７４．２．１７１．５．１６７．７．１４９．４．１４８．４．１３８．２．１２９．３．１２８゜２．１２６’、４．１２２．１．５４．３．４１．２．４０゜５．４０．１．３７，２．３５．８．２５．３．２３．５および２２．０：重要でない異性体１７４．６．１７１゜７．１６８．４．１４９．５．１４８．５．１３８．６．１２９．２．１２８．１．１２６．２．１２２．２．５４゜７．４１．５ミ４１．４．４０．９．３７．２．３６，８．２４．８’ζ２３．６および２１，９゜実施例９　□　・　・［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ、〕）−２（Ｒ３）−イソブチルサクシニル］二し −フ゛上ニルアラニン−Ｎ−（１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール）アミド表記化合物は、下記特性の化合物を得るために実施例５の操作により調製された。

融点１６６〜１６７℃。

デルタ　（δ　）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）７．３　Ｈ５（ＬＨ，ｍ）　、７．２８〜７．１５　（５Ｈ，ｍ）　、７゜１４　（ＩＨ，ｍ）　、７．００　（ＩＨＳｓ）　、６．８８　（ＬＨ，ｓ）　、４．９７　（ＩＨ，ｍ）　、ＣＯＯ〜３．９０（２Ｈ，ｍ）　、３．５５〜３．３４　（２Ｈ，ｍ）　、３．３２　（ＩＨ，ｍ）、３．１４　（ＩＨ，ｍ）、２．５９　（２Ｈ。

ｍ）　、２．０８　（２ＨＳｍ）　、ｌ　９４　（２Ｈ，ｍ）　、１゜５２　（ＩＨ，ｓ　ｅｐ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．２９　（ＩＨＳｍ）および０．９１〜０．７３　（６Ｈ，ｍ）。

デルタ　（δ　）　（６２，９ＭＨｚＳ’ＣＤＣｌａ　）　１７Ｃ９，８，１７７，０，１６８，７，１３７，６，１３７゜０．１２９．２．１２８．６．１２６．８．１１８．６．１１６．０．７７．６．７７．２．７６．６．５５．４．４４．５．４０．３．３８．１．３７．２．３４．６．３３．７．３０．６．２５．８．２２．８および２１．７゜［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）、−２（Ｒ８）−イソブチルサクシニルコーＬ−フェニルアラニン−Ｎ−（２ −アミノメチルベンズイミダゾール）アミド表記化合物は、下記特性の化合物を得るために実施例５の操作により調製された。

融点２１７℃。

［αコ　ｏ　−７７、４’　（ｃ−１、ＭｅＯＨ）　。

ｎ　ｕ　ｌ１ｌａＸ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３２８０．２９６０．２９２０．２８６０．１６５０．１５５０．１５１０．１４４０．１２７５．１０３０．７４０および７００ｃｍ’。

デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚＳＣＤＣＩｓ　／Ｄ４メタノール）８．４　（ＩＨＳ　ｓ、ＮＨ）　、７．３４　（２Ｈ。

ｍ）　、７．２６　（ＬＨ，ｓ）　、７．０５　（５Ｈ，、ｍ）　、４゜４８　（２Ｈ，ｍ）　、３．２７　（ＩＨＳｄｄＳＪ＝１０．４Ｈｚ）　、３．１７　（３Ｈ，ｍ）　、２．６７〜２．４８　（２ＨＳｍ）　、２．２Ｃ１〜１．９２　（２Ｈ，ｍ）　、１．１８（１）ＬＳｍ）　、０．７３　（ＬＨ，ｍ）および０．　５２　（６ＨＳｍ、（ＣＨ３）　２ＣＨ）。

デルタ　（δ　）　（６２，９ＭＨｚ　ＳＣＤ　Ｃ１ｓ　／　ＤａＣメタノール’）１７１．１．１６７．４．１６４．７．１４３．８．１３２．０．１２３．４．１２３．１．１２１゜３．１１７．３．４９．３．３６．３．３５．５．３１゜６．３１．４．３０．・２．１９．８．１７．８および１６゜０゜実施例１１［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド。

（ａ）フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）モルホリンコアミド。

ＤＣＭ／ＤＭＦ　（４：　１）およびＤＣＣ（６，０７ｇ。

２９．４ｍｍｏ　１）にＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラニン（２９，９１ｇ、１００ｍｍｏ　１）、４−（２−アミノエチル）−モルホリン（１４，３２ｇ。

１１０ｍｍｏ　１）　、ＨＯＢＴ　（１４，８６ｇ、１１０ｍｍｏ１）およびＮＭＭ　（１１，１３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液となるように添加した。添加が完結後、反応は一晩中室温で撹拌が続けられた。溶媒は減圧下で除去され、そして残留固形物は酢酸エチルに吸収され、そして水、１０％中重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄された。酢酸エチル層は、その後３％塩酸を用いて抽出され、該水溶液は分離され、そしてｐＨ１１になるまで塩基化させられた。

前記溶液は、酢酸エチルに吸収させられ、硫酸ナトリウムにより乾燥され、その後溶媒除去が、エチル酢酸／ヘキサン（４４，７８ｇ／１０９ｍｍｏｌ、１００％）から再結晶せられた粗製固形物としてのアミンを生成した。

デルタ　（δ　）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　）７．５Ｈ６（ＩＨ，ｍ）　、７．５４　（５Ｈ，ｍ）　、７．３９　（５Ｈ。

ｂｓ）　、７．１５　（ＩＨ，ｄ％Ｊ−８Ｈｚ）　、５．１７（２Ｈ，ｓ）　、４．４９　（ＩＨ，Ｑ％Ｊ＝７Ｈｚ）　、３゜７５　（３Ｈ，ｍ）　、３．４０　（２Ｈ％ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，５，１４Ｈｚ）　、３．０５　（ＩＨ％ｍ）および２．５１　（４Ｈ，ｂｓ）。

デルタＣ（δｃ）（６２，９ＭＨｚ％ＣＤＣ１３）１７　”０．６．１３６．８．１３６．３．１２９．４．１２８゜７．１２８．６．１２８．３．１２８．１．１２７．０．７７．７．７７．２．７６．６．６７．０．６６．７．５６．７．５６．４．５３．１．３９．３および３５．５゜前記物質は、エタノール／シクロヘキセン（１０％溶液）への溶解により遊離アミンに変換せられ、木炭上の１０％パラジウムが添加され、そして２時間環流せられた。該混合物は触媒を除去するため濾過がなされ、その後エタノールが表記化合物（１９，１６ｇ、６９ｍｍｏ１．６９％）を得るために減圧下で除去された。

（ｂ）　［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド。

０℃に冷却されたＤＭＦにフェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）モルホリンコアミド（１９，１６ｇ、６９ｍｍｏ　１）　、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｒ−インブチルサクシネート（１８，５７ｇ、７６ｍｍｏ　１）　、ＨＯＢＴ　（１０，２７ｇ、７６ｍｍｏ　１）およびＮＭＭ　（７，６６ｇ、７６ｍｍｏ　１）の溶液につきＴＨＦ中のＤＣＣ（１５，６８ｇ、７６ｍｍｏｌ）が添加された。合成された混合物は室温に温められ、その後撹拌が一週間続けられた。

沈澱せられたＤＣＵは、濾過を用いて採取され、その後溶・　媒は減圧下で除去させられた。残留油状物は酢酸エチルに溶解させられ、１０％重炭酸ナトリウム、水および食塩水により洗浄せられ、その後硫酸ナトリウムを用いて乾燥させられた。減圧下での溶媒除去は油状物としての粗製生成物（３６，５ｇ）を得た。

前記物質は精製され、そして該ジアステレオマーは低級流体異性体（７，８６ｇ、１５゜６ｍｍｏｌ、２３％）に僅かに混入した所望の異性体を得るために溶離液としてＤＣＭ中に０〜５％メタノールを使用し注意深くカラムクロマトグラ− フィーにより分離がなされた。

デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚ％ＣＤＣ１３）７．２３　（５Ｈ％ｍ）　、６．５４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．０４　（ＩＨ％ｍ）　、３．６０　（４Ｈ，ｍ）　、３．２．２〜３．０８　（２Ｈ，ｍ）　、２．９５　（ＩＨ，ｍ）　、２．４４〜２．２０　（８Ｈ％ｍ）　、１．７１　（ＩＨ％ｍ）、１゜４３　（９Ｈ，ｍ）、１．１２　（ＩＨ，ｍ）、０．９５　（２Ｈ％ｄ、Ｊ− ６Ｈｚ）および０．８３　（６ＨＳｔ、Ｊ−６Ｈｚ）。

（ｃ）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニンーＮ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド。

［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ −フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド（２，３７ｇ、４゜７ｍｍｏｌ）が冷却により５％ＴＦＡ（１５ｍｌ）水溶液に溶解させ、分離保護の完結を薄層クロマトグラフィーにおいて呈した後、９０分間撹拌がなされた。過剰なＴＦＡの除去が、さらに精製することなく用いられる粗製酸を得るためにキシレンとの共沸混合物により行われた。これらの生成物はＤＣＭ／ＤＭＦ　（４：　１．２０ｍ１）に吸収され、そしてｐＨ濃度がＮＭＭの添加により７になるように調製された。該調製物に対し、ＨＯＢＴ　（０，７６ｇ、５゜６ｍｍｏ　１）およびＮＭＭ　（０，５７ｇ、５．６ｍｍｏ　１）が添加され、その後０℃まで冷却後、ＷＳＣＤＩ　（１，０８ｇ５５．６ｍｍｏ　１）が添加された。該混合物は４５分間室温下で撹拌がなされ、アイスバスで冷却され、そしてベンジルヒドロキシルアミン（０，９０ｇ、５．６ｍｍ。

ｌ）が添加され、そして最終的に一晩中撹柿がなされた。

該沈澱生成物は濾過で取出され、そして単一な異性体（１゜６２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、５２％）として表記化合物を与えるために乾燥された。

デルタ）ｌ　（δｎ　）　（２５０ＭＨｚ　、　Ｄｅ　−ＤＭＳ　Ｏ）　８−２６〜８．２３　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．７０　（、ＩＨ，ｔ、Ｊ−４Ｈｚ）　、７．３５　（５Ｈ，ｂｓ）　、７．２９〜７．２３　（５Ｈ，ｍ）　、４．．７４　（２Ｈ％ｓ）　、４゜５６　（ＩＨ，ｍ）　、３．５５　（４Ｈ，ｔＳＪ−５Ｈｚ）、３．３４　（５Ｈ％ｂｓ）　、３；　１６　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９０　（ＩＨ，ｍ）、２．７７　（ＩＨ％ｍ）、２゜３３　（４Ｈ，ｔ％Ｊ−５Ｈｚ）２．２７〜２．２５．（２Ｈ。

ｍ）　、１．９４　（ＩＨ，ｍ）　、１．３Ｃ１〜１．２６　（２Ｈ。

ｍ）　、０．８０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、−０，７２（３ＨＳｄ、Ｊ− ６Ｈｚ）および０．４２　（３ＨＳｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。

（ｄ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンゴアミ、ド。

［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド（８，１ｇ、１４．６ｍｍｏ　１）がエタノール／シクロヘキセン（１０％溶液、１００ｍ１）に溶解させられ、木炭（１，５ｇ、２０重量％）上の１０％パラジウム添加され、そして該混合物は３０分間環流された。触媒を除去するための濾過、次いで減圧下での溶媒除去が、酢酸エチル中の５％メタノールより再結晶させられた白色固形物を生成させた。乾燥により表記化合物（５，３ｇ、１１．５ｍｍ。

１．７８％）を得た。

融点２０５〜２１０℃。

Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４０．に関して算出された分析値。

理論値；Ｃ６２，３２Ｈ８，２８Ｎ１２．１１実測値、Ｃ６２，０５Ｈ８，２２Ｎ１１．９７デルタＨ（δＨ）　（２５０ＭＨｚ　ＳＤｅ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　８゜７６　（ＩＨ，ｓＳＮ旦ＯＨ）　、８．２２　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝８ＨｚＳ　Ｃ０ＮＨＣＨ）　、７．７２　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨＣＨ２）　、７．３８〜７．０４　（５ＨＳｍ、芳香族性Ｈ）、４．５６　（ＩＨＳｍ−ＰｈＣＨ２Ｃ旦）、３．６４〜３゜４２　（４ＨＳｒｎ、　ＣＲ２０ＣＲ２）　、３．　１８　（２Ｈ−ｄ　−Ｊ−５Ｈｚ％ＮＨＣ旦、　）　、２．　９８〜２．　７０　（２Ｈ。

ｍ％ＰｈＣＨ２）　、２．４４〜２．１０　（８Ｈ，ｍ、ＮＨＣＨ２Ｃ旦２およびＣ旦２ＮＣ旦２）、１．３１　（２Ｈ１ｍＳＣ旦２　ＣＨ）　、０．８７〜０．７１　（７Ｈ，ｍ−（Ｃ旦、）２ＣＨ）および０．４１　（３ＨＳｄＳＪ−６Ｈｚ。

Ｃ旦、ＣＨ）。

デルタＣ（δｃ　）（６２，９ＭＨｚ−Ｄｅ　ＤＭＳＯ）１７３、　５　（ＣＯＮＨＯＨ）　、１７１．２　（ＣＯＮＩＣＯＮＨ）　、１３８．２〜１２６．２（芳香族性Ｃ’）　、６６゜３（且Ｈ２０且Ｈ２）　、５７．３　（ＰｈＣＨ２且Ｈ）、５４．１　（ＮＨＣＨ２且Ｈ２）　、５３．４　（且Ｈ２Ｎ且Ｈ２）、４６．８　（ＮＨ且Ｈ２）　、３７．４　（ＰｈＣＨ２およびＣＨＣＨＣＯ）　、３６．０　（且Ｈ２ＣＨ）　、２５．４　（Ｍｅ　２　ＣＨ）　、２４　、２．２１．７　（（ＣＨ３）　２ＣＨ）および１６．１（且Ｈ３ＣＨ）。

実施例１２［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド。

（ａ）　［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｒ３）−イソブチルサクシニル］−Ｌ −フェニルアラニンベンジルエステル。

０℃においてＤＭＦ（２０ｍｌ）中のフェニルアラニンベンジルニステルトシック酸塩（ｔｏｓｌｃ　ａｅｆｄ　５ａｌｔ）　（６，７４ｇ、　１７．　６ｍｍｏ　１）　、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２（Ｒ３）−イソブチルサクシネート（３，６８ｇ、１６．０ｍｍ。

１）　、ＨＯＢＴ　（２，３８ｇ、１７．６ｍｍｏ　１）およびＮＭＭ　（１，７８ｇ、１７．６ｍｍｏ　１）（Ｄ溶液に対してＴＨＦ（２０ｍｌ）にＤＣＣ（３，６３ｇ、１７．６ｍｍｏ１）の溶液が添加された。合成された混合物は室温で温められ、その後−晩中撹拌を行った。沈澱したＤＣＵは濾過を用いて除去され、その後該溶液は減圧下で濃縮された。

油状残留物は酢酸エチルに吸収され、そして１０％重炭酸ナトリウム、希釈な塩酸、水および最後に食塩水を用いて連続して洗浄された。該溶液は硫酸ナトリウムにより乾燥され、そして酢酸エチルが減圧下で除去された。こうして生成された粗製物質は、表記化合物（３，１６ｇ、　６．７ｍｍｏｌ、４２％）を得るためにＤＣＭ（０〜１５％）の酢酸エチルの傾斜溶離液使用のカラムクロマトグラフィーにより精製された。

（ｂ）　［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｒ８）−イソブチルサクシニル］−Ｌ −フェニルアラニン。

［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｒ８）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（３，１６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）が、シクロヘキセン／エタノール（１０％溶液、５０ｍ１）に溶解させ、木炭（２，０ｇ）上の１０％パラジウムが添加させ、そして該混合物は１０分間環流させられた。冷却された溶液は、セリットを通じて濾過がなされ、そして該溶媒は表記化合物（２，２５ｇ。

６．０ｍｍ０１．８９％）を取出すために除去された。

デルタ　（δ　）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｇ　）７．２Ｈ７〜７．１６　（５Ｈ，ｍ）　、６．３２　（ＬＨ，ｍ）　、４゜４８　（ＩＨ，ｍ）、３．１８　（２Ｈ，ｍ）、２．１６　（２ＨＳｍ）　、２．３３　（ＩＨＳｍ）　、１．４５〜１．４２（９Ｈ，２ｘｓ）　、１．２７〜１．２１　（２Ｈ，ｍ）および０．８８〜０．８２　（６Ｈ，ｍ）。

（ｃ）　［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｒ８）−イソブチルサクシニル］−Ｌ −フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド。

［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｒ３）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン（２，２７ｇ、６．Ｏｌｍｍｏ　１）　、ＨＯＢＴ　（０，８９ｇ、６．６２ｍｍｏ　１）、ＮＭＭ　（０，６７ｇ、６．６２ｍｍｏ　１）および４ −（２−アミノエチル）−モルホリン（０，８６ｇ、６．６２ｍｍ０１）が、ＤＣＭ／ＤＭＦ　（４：　１．５０ｍ１）に溶解され、そしてＷＳＣＤＩ　（１，２７ｇ、６．６２ｍｍｏ　１）が添加された間、０℃に冷却された。添加が完結した後、反応は室温になるまで温められ、そして−晩中撹拌がなされた。溶媒は減圧下で除去され、その後油状残留物が酢酸エチルに吸収され、そして水（２００ｍｌ）および食塩水（２００ｍｌ）を用いて洗浄された。硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥し、濾過および溶媒除去が、さらに精製することなく分離保護されたジアステレオマー（１，８５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物として所望の化合物を生成させた。

デルタＩＩ　（δＨ）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）７．１８　（５Ｈ，ｍ）　、７．１６　（ＩＨ％ｍ）　、６．４８　（ＩＨ。

ｍ）　、３．５９　（４Ｈ，ｔ％Ｊ＝４．５Ｈｚ）　、３．４４（ＩＨ，ｍ）　、３．２４〜３．０２　（２Ｈ，ｍ）　、２．４３　（ＩＨＳｍ）、２．３６　（８Ｈ，ｍ）、２．１１　（ＩＨ。

ｍ）　、１．３５　（９ＨＳｓ）　、１．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）　、１．０６　（ＩＨ，ｄＳＪ−ＩＨｚ）および０゜７２〜０．６９　（６ＨＳｍ− ２ｘ　ＣＨｓ　）。

（ｄ）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）　−２（Ｒ８）−イソブチルサクシニルコー１−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド。

［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｒ８）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド（１，８４ｇ、３．５ｍｍｏ１）が、ＴＦＡ　（５％溶液、２０ｍ１）水溶液に溶解され、そして室温で２時間撹拌された。過剰なＴＦＡは、粗製酸を得るためにキシレンと共に共沸混合物により除去された。前記物質は、ＨＯＢＴ　（０，５７ｇ、４．１５ｍｍｏ１）、ベンジルヒドロキシアミンヒドロクロライド（０゜６７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ　（０，４２ｇ。

４．１８ｍｍｏ　１）と共に混合され、そしてＤＣＭ／ＤＭＦ　（４：　１．３５ｍ１）に溶解され、そしてＷＳＣＤＩ（０，８０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）が添加された間、０℃まで冷却された。該混合物は室温まで温められ、そして−晩中撹拌せられ、その後溶媒が油状残留物を生成するため減圧下で除去された。

デルタＨ（δｏ　）（２５０ＭＨｚ、Ｄａ　ＤＭＳＯ）８゜００　（ＩＨ，ｍ）　、７．５３　（５Ｈ％ｍ）　、７．３８　（５Ｈ，ｂｓ）　、４．９８　（ＩＨ，ｓ）　、３．７９〜３．７５（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、３．４１　（４Ｈ，ｓ）　、２゜５４　（８ＨＳｍ）および０．９９〜０．９５　（６Ｈ，２ｘｄ％Ｊ−６Ｈｚ）。

（ｅ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ８）−イソブチルサクシニル］ −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド。

［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）　−２（Ｒ８）−イソブチルサクシニル］ −１−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏ　１）がシクロヘキセン／エタノール（１０％、５ｍ１）に溶解され、そして該混合物に対し木炭（２５０ｍｇ）上の１０％パラジウムが添加された。該混合物は室温で１時間環流がなされ、その後冷却された溶液は、ガラスウールを通じて濾過された。該溶媒はその後、エタノールおよびＤＩＰＥ　（１３１ｍｇ、０．３０ｍｍ。

１１６４％）から再結晶された油状固形物を得るために減圧下で除去された。

融点１５１〜１５３℃。

デルタ　（δ　）　（２５０ＭＨｚ−ＣＤＣｌａ　）　８．０Ｈ２（２Ｈ％ｍ）　、７．５５　（ＩＨ，ｍ）　、７．３９　（５Ｈ。

ｂｓ）　、４．６９　（ＩＨ，ｍ）　、３．３１〜３．２８　（４Ｈ，ｍ）　、３−　１４　（ＬＨ，ｍ）　、２．６３〜２．５４（８Ｈ，ｍ）　、１．２６　（ＩＨＳｍ）および１．０１〜０゜９７（６Ｈ，ｍ）。

デルタ　（δ　）（６２，９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）１７Ｃ４，１，１７０，０，１６７，５，１３８，３，１２９゜２．１２８．１．１２６．２．６６．３．５７．３．５４゜１．５３．４．３７．４．３６．１．２５．３．２３．５および２２．０゜実施例１３［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ −フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジンコアミド。

表記化合物は、下記特性の化合物を得るために実施例１２に記載された操作により調製された。

融点１７４〜１７５℃。

ｎｕ　（ＫＢｒ）３３００．２９００．１７００．１ａＸ６５０．１５５０および７００　ｃ　ｍ””。

分析をＣ２４Ｈ３□Ｎ４０４．０．２　Ｒ２０に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ６４，９０Ｈ７，３５Ｎ１２．６１実測値、Ｃ６４，９０Ｈ７，３５Ｎ１２．７６デルタ　（δ　）　（２５０ＭＨｚ　、　Ｄａ　ＤＭＳ　Ｏ）　８゜ＩＨ８８（ＬＨ，ｂｍ）　、８．４９　（２ＨＳｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、８．３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）　、８．０３　（２Ｈ，ｍ）、７．７０　（ＩＨ，ｍ）、７．２１　（５Ｈ，ｍ）、４．３９　（ＩＨＳｍ）　、３．４６　（４Ｈ，ｍ）　、２．８３　（４Ｈ。

ｍ）　、２．１７　（ＩＨＳｄｄＳＪ−９，１５Ｈｚ）　、１゜９２　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ−１２，３Ｈｚ）および０．７６（６Ｈ，ｍ）。

実施例１４［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ，Ｓ’）−イソブチルサクシニル］− Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−’［４−（２−アミノプロピル）−モルホリンコアミド。

融点１４０〜１４２℃。

デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５／Ｄ６−ＤＭＳＯ１６０：４０）８．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、８．０３　（ＬＨ，ｓ）　、７．９３　（ＬＨ，ｔＳＪ＝４゜５Ｈｚ）　、７．５８〜７．５６　（５Ｈ，ｍ）　、６．９２（ＩＨ，ｔ、Ｊ−４Ｈｚ）　、４．０２　（４ＨＳｍ）　、３゜７３　（ＬＨ％ｄｄ、Ｊ−４，１４Ｈｚ）　、３．５０〜３゜４４　（２Ｈ，ｒｎ）　、２．８５　（ＬＨ，ｍ）　、２．７８〜２゜６６　（４Ｈ，ｍ）　、２．４２　（２Ｈ，ｄｄＳＪ＝５．１５Ｈｚ）　、１．６４　（ＬＨ，ｍ）　、１．２６〜１．０８　（２Ｈ，ｍ）　、１．０４　（３Ｈ，ｄＳＪ＝５Ｈｚ）および０゜９５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）。

実施例１５［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルピリジン）アミドヒドロクロライド。

［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルピリジン）アミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏ　１）が塩酸（２，３４ｍ１、Ｏ，ＩＭ）に溶解され、その後読溶液は白色固形物（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６０％）としての表記化合物を得るために冷結乾燥された。

融点８７℃。

［α］Ｄ−３２，２’　（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

ｎｕＩｌａｘ　（ＫＢｒ）３３００〜３２００，３０６０，２９５５．２８６０．１６５０，１５３０，１４７０，１３８５．７００および６８０ｃｍ’。

デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨ２％ｃＤｃ１３／Ｄ４−メタノール）９．３０　（ＬＨ，ｓ）　、８．５０　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝４Ｈｚ）　、８．４５　（ＩＨ，ｓ）　、８．４２　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−３Ｈｚ）　、８．１０　（ＩＨ％ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、７．６５　（ＬＨ％ｔ、Ｊ−４Ｈｚ）　、６．９９　（５ＨＳｍ）、４．２０　（２Ｈ，、ｍ）　、３．０９　（２Ｈ，ｍ）　、３．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）　、２．８６　（ＩＨ，ｍ）　、２゜３８　（ＩＨＳｍ）　、２．１３　（ＬＨ，ｍ）　、１．９３　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ−３，１０Ｈｚ）　、１．０８〜１、Ｃ２（１Ｈ１ｍ）　、１．０２〜０．８１　（２Ｈ，ｍ）および０．４５　（６Ｈ，２ｘｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

デルタＣ（δｃ）（６２，９ＭＨｚＳＣＤＣＩ３／Ｄ４−メタノール）１７５．８．１７２．０，１６８．８．１４４．３．１４０．７．１３９．８．１３６．９．１２８゜６．１２８．０．１２６．３．５５．３．４１．４．４１゜０．３９．６．３５．８．３５．１．２４．９．２２．２および２１．１゜実施例１６［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミドヒドロクロライド。

表記化合物は、下記特性の化合物を得るために実施例１５に記載された操作により調製された。

［α］Ｄ−−３７．５°　（ｃ−１、ＭｅＯＨ）。

ｎ　ｕ　ｗａｘ　（ＫＢ　ｒ　）　３４５０〜３２５０．２９６０，２８７０．１６５０．１５２５．１４５０および１１００ｃＱデルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚＳＣＤＣＩ３／Ｄ４−メタノール）７．３３　（５Ｈ，ｍ、芳香族性Ｈ）　、４．７５　（ＩＨ，ｓ）　、３．９０　（２Ｈ，ｍ）　、３．４５　（２Ｈ。

ｍ）　、３．２ＣＩ−３，００（４Ｈ，ｍ）　、２．７４　（ＬＨ。

ｔｓ　Ｊ　−Ｈｚ）　、２．２８　（２Ｈ，ｍ）　、１．５０〜１゜１０　（３ＨＳｍ）および０．８２　（６ＨＳｍ、２ｘＭｅ）。

実施例１７［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ８）−イソブチルサクシニル］−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−（４−アミノメチルピリジン）アミドヒドロクロライド。

［α］　Ｄ−−２２，７°　（ｃ−１、ＭｅＯＨ）。

ｎｕＩｌｌａｘ　（ＫＢｒ）３３００〜３２００．２９６０．１６４０．１５５０〜１５００．１４１０．１３８０．１３６５．１２５０および６００ｃｍ’。

Ｃ２３Ｈ３□Ｎ４０４Ｃ１に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ５９，６７Ｈ６，７５Ｎ１２．１０実測値、Ｃ５７，０ＩＨ６，５９Ｎ１１．２７デルタＨ（δＨ）　（２５０ＭＨｚ　、　Ｄ４−メタノール）８．７４　（２Ｈ，ｄｄＳ　Ｊ−１０，３Ｈｚ）　、７．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）　、７．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）　、７．８４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、７．２８（５Ｈ，ｍ）　、４．７６　（ＩＨ，ｓ）　、４．６５　（２Ｈ。

ｓ）　、４．　５０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−９，６Ｈｚ）　、３．２８　（ＩＨ，ｍ）、３．　１２　（ＩＨ，ｍ）、２．７０　（ＩＨ。

ｍ）、２．３７　（ＩＨ％　ｍ）、２．　１５　（ＩＨＳ　ｍ）、１゜３４　（２Ｈ，ｍ）　、０．９７　（ＩＨ，ｍ）および０．８２（６Ｈ１ｍ、２ｘＭｅ）。

デルタＣ（δ（：　）（６２，９ＭＨｚ−Ｄ４−メタノール）１７７．７．１７４．４．１７０．８．１６２．３．１４２．４．１３０．２．１２９．９．１２９．５．１２７゜７．１２６．　５．１２６．４．５６．８．４３．４．４２゜７．３７．５．３６．６．２６．５．２３．４および２２゜２゜実施例１８［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミドヒドロクロライド。

Ｃ２４Ｈ３９Ｎ　４０　ｓ　Ｃ１に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ５５，７５Ｈ７，９９Ｎ１０．８４実測値、Ｃ５５，６５Ｈ７，８１Ｎ１０．８１デルタ　（δ　）　（２５０ＭＨｚ　％Ｄａ　−ＤＭＳ　Ｏ）　ＩＯＨ芳香族性Ｈ）　、４．５０　（ＩＨ，ｍＳＣＨＣＨ２Ｐｈ）、４．０４〜３．８２　（４Ｈ，ｍ、Ｃ旦２０Ｃ旦２）、３゜４６〜２．７２　（１２Ｈ，ｍ、ＮＨＣ旦。ＣＨ，２、Ｃ旦。

ＮＣＨ、ＰｈＣＨおよびＮＨＣ旦。）、２．４０〜１゜９６　（２Ｈ，ｍＳ　ＣＨＣＨＣＯ）　、１．３８　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨＣ旦２　ＣＨ）　、１．ＯＯ〜０．８４　（７ＨＳｍＳＣ旦（Ｃ旦、）２）および０．４２　（３ＨＳｄ、Ｊ＋４Ｈｚ。

［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミドナトリウム塩。

［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリンコアミド（９２゜４ｍｇ、０．２ｍｍｏ　１）がメタノール（２０ｍｌ）に溶解され、そして水酸化ナトリウム水溶液（０，１Ｍ、２゜０ｍ１）が均一な溶液を得るために添加された。メタノールは減圧下で除去され、その後残留水溶液が表記化合物（９７ｍｇ、ｏ、２ｍｍｏＬ　１００％）を得るために凍結乾燥された。

ｎｕ　（ＫＢｒ）３３００．２９４０．１６３０．１ａｘ５４０．１４４０．１３６０．１１１０．８６０および７００　ｃ　ｍ’。

Ｃ２４Ｈ３７Ｎ４０５Ｎａ、１．５Ｈ２０に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ５６，３７Ｈ７，８８Ｎ１０．９５実測値；Ｃ５６，４４Ｈ７，４ＯＮ１０．６１デルタＨ（δＨ）　（２５０ＭＨｚ　−Ｄｅ　ＤＭＳ　Ｏ）　８゜２６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９ＨｚＳ　Ｃ０ＮＨ）　、７．７４　（１香族性Ｈ）４．５４　（ＩＨ，ｍ、Ｃ旦ＣＨ２Ｐｈ）　、３゜５８　（４Ｈ，ｍＳＣ旦、ｏｃ旦２　）　、３．０２　（２Ｈ，ｍ。

ＮＨＣＨ）　、３．２０〜２．７６　（２Ｈ，ｍ％Ｃ旦２Ｐｈ）　、２．３８〜２．２０　（ＩＯＨ，ｍ、ＮＨＣ旦、ｃ旦、ＣＨＮＣＨおよびｃＨｃＨｃｏ）　、１．３８　（２Ｈ，ｍＳＣＨＣ旦、　ＣＨ）　、０．９８〜０．８２　（７Ｈ。

ｍ、Ｃ旦（Ｃ旦、）２）および０．４０　（３Ｈ，ｄ、Ｃ旦［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ’）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ− ［１−（３−アミノプロピル）−イミダゾールコアミド。

融点１９６〜１９７℃。

Ｃ２３Ｈ３Ｎ４０５　（０，２モルＨ２０）に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ６１，８０Ｈ７，３９Ｎ１５．６８実測値、Ｃ６１，８６Ｈ７，４７Ｎ１５．８１ｎ　ｕ　、ａｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３２８０．２９６０．２８６０，１６４０．１５４０．１５２０．１４４０．１３７５．１２４０．１１１０．１０８０．７３０および７００ｃｍ’。

デルタＨ（δＨ）（６２，９ＭＨｚ、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）０．７０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、０．７６　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．０　（ＩＨ，ｍ）　、１．２９　（２Ｈ％ｍ）、１．７６　（２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、１．９２　（ＩＨ，２ｄ。

Ｊ−８，８Ｈｚ）　、２．０５　（ＩＨ，２ｄ、Ｊ−７，７Ｈｚ）　、２．５９　（ＩＨ，ｍ）　、２．８５　（ＩＨ％　ｄｄ、Ｊ−９，１４Ｈｚ）　、３．０　（３ＨＳｍ）　、３．８４　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、４．３９　（ＩＨＳｍ）　、６−　９７　（ＩＨ，ｓ）　、７．１３　（ＩＨ，ｓ）　、７．２３　（５Ｈ，ｍ）、７．５８　（ＩＨ，ｓ）、８．０８　（ＩＨ，ｍ）、８．１８（ＩＨ％ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および８．５４　（ＩＨ，ｓ）。

実施例２１［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（３−アミノプロピル）−ピリジンコアミド。

融点１６９〜１７０℃。

Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４０４　１．３モルＨ２０に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ６２，７６Ｈ７，ｌｌＮ１１．７２実測値、Ｃ６３，１５Ｈ７，３２Ｎ１１．３６ｎｕ　（ＫＢｒ）３２８０．２９５０．２９２０．２ａｘ８６０．１６６０．１５３５．１４３５．１０００．７５０．７００および６３５ｃｍ−１゜デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚＳＤａ　ＤＭＳＯ）０゜６８　（３ＨＳｄ、Ｊ −６Ｈｚ）　、０．７６　（３Ｈ，ｄＳＪ−６Ｈｚ）　、０．９９　（ＩＨＳｍ）　、１．３４　（２Ｈ，ｍ）、１．７７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、２．０３　（２Ｈ。

ｍ）　、２．６５　（３Ｈ，ｍ＞　、２．８６　（ＬＨ，ｍ）　、３゜０８　（３Ｈ，ｍ）　、４．４４　（ＩＨＳｍ）　、７．２０　（７Ｈ，ｍ）　、７．４９　（ＩＨ，ｔＳＪ＝７Ｈｚ）　、８．００（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、８．１４　（ＩＨＳｄ、ｌ−８Ｈｚ）および８．４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）。

デルタＣ（δＣ）（６２，９ＭＨｚ、Ｄｅ　ＤＭＳＯ）２２．０．２３．４．２５．３．２９．０．３４．８．３５．８．３７．４１．３８．４．４０．６．４０．８．５４．２．１２１．３．１２２．９．１．−２６．３．１２８゜１．１２９．２．１３６．５．１４９．１．１６１．３．１６７．７．１７１．０１１７４．０および１７５．３゜実施例２２［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［（２−アミノエチル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミンコアミド。

融点６２〜６５℃。

ｎ　ｕ　ｗａｘ　（ＫＢ　ｒ　）　３２６０．３０６０．２９６０．２６４０．１３８０．１０６０．７４５および７００ｃｍ’。

デルタＨ（δＨ）　（２５０ＭＨｚ　ＳＤｅ　ＤＭＳ　Ｏ）　０゜７６　（３ＨＳｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、０．７７　（３Ｈ，ｄＳＪ−６Ｈｚ）　、０．９６　（３ＨＳ　ｄ％　Ｊ−７Ｈｚ）　、１．２４　（２ＨＳｍ）　、１．９２　（ＩＨ％ｍ）　、２．１４　（２Ｈ。

ｍ）、２．５０　（５Ｈ，ｂｍ）　、２．８０　（ＩＨＳ　ｄｄ。

Ｊ−１３，１０Ｈｚ）　、２．９９　（ＩＨＳｄＳ　Ｊ−５Ｈｚ）、３．１０　（４Ｈ，ｂｍ）　、３．４４　（５Ｈ，ｂｍ）　、４゜４０　（２Ｈ，ｍ）　、７．２１　（５ＨＳｍ）　、７．７８〜７゜９１　（ＬＨ，、ｍ）および８．１２〜８．３７　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）。

デルタＣ（δＣ）　（６２，９ＭＨｚ　−Ｄａ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　０）１１．６．１１．６．２２．０．２３．５．２５．３．３５．３．３６．７．４６．７．５１．３．５４．１．１２６．２．１２８．１．１２９．２．１３８．３．１６７゜３．１７０．９および１７８．２゜実施例２３［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［３−アミノメチル−ピリジンコアミド。

表記化合物は、下記特性の化合物を得るために実施例１１に記載された操作により調製された。

融点２３６〜２３８℃。

Ｃ２４Ｈ３□Ｎ４０４　（灰分４％含有）に関して算出された分析値。

理論値；Ｃ６２，８１Ｈ７，０３Ｎ１２．１５実測値、Ｃ６２，７４Ｈ７，０３Ｎ１２．３６ｎｕ、ａｘ　（ＫＢｒ）３２７０．３０６０．２９５０．２９２０．１６３０．１５４０．１４２５．１６３５．１２８０．１２３０．１０３０オヨＵ７００　ｃ　ｍ−’０デルタＨ（δＨ）　（２５０ＭＨｚ　％Ｄｓ　ＤＭＳ　Ｏ）　８゜５３　（ＩＨＳｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、８．４４　（２Ｈ％ｄｄ。

Ｊ−２，５Ｈｚ）　、８．３４　（ＩＨＳｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、７．５４　（ＩＨＳｄｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）　、７．３１〜７゜１４　（６Ｈ，ｍ）　、４．６１　（ＬＨ，ｍ）　、４．２８　（２ＨＳｔ、Ｊ−５Ｈｚ）　、２．９７　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ）　、２．８３　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ）、２．５０　（ＩＨＳｍ）　、１．９５　（ＩＨ％ｄｄＳＪ＝６．１０Ｈｚ）　、１．２７　（３Ｈ，ｍ）　、０．８４　（ＩＨ，ｍ）、０．７４　（３Ｈ，、ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、０．６７　（３Ｈ。

ｄｓ　Ｊ＝６Ｈｚ）および０．４２　Ｃ３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）デルタ。（δｃ　）　（６２，９ＭＨｚ　、　Ｄｅ　ＤＭＳ　０）１７２．４．１７１．６．１７１．５．１４８．９．１４８．１．１３７．９．１３５．０．１３４．９．１２９゜３．１２８．１．１２６．３．１２３．５．５４，２．４６．６．３６．４．２５．４．２１．６および１６．１゜実施ｆｌｌ　２４［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［４−アミノメチル−ピリジンコアミド。

融点２２７〜２３０℃。

Ｃ２４Ｈ３゜Ｎ４０４　（灰分５％含有）に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ６２，１６Ｈ６，９５Ｎ１２．０８実測値、Ｃ６２，１３Ｈ７，０６Ｎ１ｉ、９６ｎｕ　（ＫＢｒ）３３００．２９６０．２９３５、ＩａＸ６４０．１６０５．１５６０．１４４０．１３７０．１０３０および７００ｃｍ −１０デルタ　（δ　）　（２５０Ｍ　Ｈｚ　ＳＤ　ｅ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　Ｏ。

ＩＨ４７（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）　、０．６９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、０．７６　（３ＨＳｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、０．８３　（ＬＨ，ｍ）　、１．２９　（２Ｈ，ｍ）　、１．３６　（ＩＨ。

ｍ）　、１．９８　（ＩＨＳ　ｄｄ、Ｊ　＝７．１０Ｈｚ）　、２゜３９　（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）　、２．８４　（ＩＨｌｄｄ、Ｊ−１０，１３Ｈｚ）　、２．９９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，１４Ｈｚ）　、４．２７　（２Ｈ，ｑ％　Ｊ−３Ｈｚ）、４．６５　（ＩＨ，ｍ）　、７．１３　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）　、７．２８　（４Ｈ，ｍ）　、８．３５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−８Ｈｚ）　、８．４４　（２Ｈ，ｃｉｄ、Ｊ−２，４Ｈｚ）、８．５４　（ＩＨ，、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）および８．　５３　（Ｈ。

Ｓ）。

デルタＣ（δｃ　）　（６２，９ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）１６．２．２１．６．２４．２．２５．４．３７．５．４１．２．４６．７．５４．７．１２２．０．１２６．４．１２８．２．１２９．４．１３８．１．１４８．４．１４９．５．１７１．４．１７１．７および１７３．６゜実施例２５［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−アミノメチル−ピリジンコアミド。

融点２４４〜２４５℃。

Ｃ２４Ｈ３□Ｎ　４０　ａに関して算出された分析値。

理論値、Ｃ６５，４３Ｈ７，３２Ｎ１２．７２実測値、Ｃ６５，１８Ｈ７，１３Ｎ１２．６０ｎｕ　（ＫＢｒ）３２６０．３０６０．２９５０、ＩａＸ６３０．１４３０．１２８０Ｓ　１２３０．１００５．９５０．７４５．７００および６３０ｃｍ’。

デルタＨ（δＨ）　（２５０ＭＨｚ　％Ｄａ　−ＤＭＳ　Ｏ）　０゜４２　（３Ｈ，ｄ％　Ｊ−７Ｈｚ）　、０．６８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、０．７６　（３Ｈ，ｄＳ　Ｊ−６Ｈｚ）　、０．８４ｍ　（ＩＨ，ｍ）　、１．３０　（２Ｈ，ｍ）　、１．９８　（ＩＨＳ　ｍ）　、２．４９　（ＩＨ，ｍ）　、２．８３　（ＩＨＳ　ｄｄ。

Ｊ−１１，１３Ｈｚ）　、３．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）　、４．３５　（２ＨＳ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、４．６６（ＩＨＳ　ｍ）　、７．２２　（８Ｈ，ｍ）　、７．６７　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−２，８Ｈｚ）　、８．３２　（ＩＨＳ　ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）および８．４７　（２Ｈ，ｍ）。

実施例２６［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジンコアミド。

融点２２４〜２２６℃。

Ｃ２５Ｈ３４０４Ｎ４　０．４Ｈ２０に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ６５，０４Ｈ７，３７Ｎ１２．１５実測値、Ｃ６５，０ＩＨ７，４ＯＮ１２．０４ｎ　ｕ　ｌ１ａｘ　（Ｋ　Ｂ’　）　３２９５．３０６０，２９６０，２９１５．２８６５．１６５５．１６３０．１５３０．１４３５．１３７０．１３８５．１２４０．１２１０．１０３５．１００５．７２０．６９０および６３５ｃｍ’。

デルタＨ（ｏ　Ｈ）　（２５０ＭＨｚ　１Ｄａ　Ｄ　ＭＳ　Ｏ）　ｏ。

４３　（３ＨＳｄＳＪ＝７Ｈｚ）　、０．７３　（３Ｈ，ｄＳＪ−６Ｈｚ）　、０．８２　（３ＨＳｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、１．２８　（２Ｈ，ｍ）　、１．９４　（ＩＨ，ｍ）　、２．３６　（ＩＨ。

ｍ）、２．７３　（ＬＨ，ｍ）、２．８４　（３ＨＳｍ）、３゜３７　（４Ｈ，ｍ）、４．５８　（ＬＨ，ｍ）、７．１９　（６Ｈ，ｍ）　、７．６８　（ＩＨ，ｄ　ｔＳＪ＝２．８Ｈｚ）　、７゜−８Ｈｚ）および８．５２　ＣＩＨ，ｄ、、Ｊ−６Ｈｚ）。

デルタ。（δ（：　）　（６２，９ＭＨｚ　−Ｄｅ　ＤＭＳ　０）１６．１．２１．７．２４．２．２５．４．３７．４．３７．５．３８．５．４６．８．５４．２．１２１．６．１２３．２．１２６．２．１２８．１．１２９．３．１３６゜６．１３８．３．１４９．２．１５０．１．１７１．３．１７１．４および１７３．４゜実施例２７［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニルコー１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジンコアミドヒドロクロライド。

融点８８〜９２℃。

Ｃ２４Ｈ３３Ｎ　４０４Ｃ１、灰分３％に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ５８，６１Ｈ６，７６Ｎ１１．３９実測値、Ｃ５８，４１Ｈ６，９ＯＮ１１．４２ｎ　ｕ　１．ｌａｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３１２０．３０４０．２４４５．１６３５．１５３５．１４３５．６９５および６２５ｃｍ−１゜デルタ　（δ　）（２５０ＭＨｚ　％Ｄａ　ＤＭＳＯ）１゜１（Ｈ０２（３ＨＳ　ｄ）　、１．　１４　（２Ｈ，、ｍ）　、１．　２３　（ＩＨ％ｍ）　、１．６７　（２Ｈ，、ｍ）　、２．４２　（ＩＨ，２ｄ。

Ｊ−１５，３Ｈｚ）　、２．７３　（ＩＨ，ｍ）　、２．９０（２Ｈ，ｍ）　、３．　１２ｍ　（ＩＨ）　、３．６３　（４Ｈ，ｍ）、３．９８　（２Ｈ，ｍ）、４．１０　（ＩＨ，ｍ）、４．８３　（ＩＨＳ　ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．５５　（ＩＨＳ　ｍＳ　Ｊ＝５Ｈｚ）　、８．０２　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　、８．０８（ＩＨ，ｓ）　、８．　１１　（ＩＨ，ｓ）　、８．３８　（ＬＨ１ｄＳＪ＝７Ｈｚ）　、８．３４　（２Ｈ，ｍ）および９．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

デルタ　（δ　）（６２，９ＭＨｚ　ＳＤａ　ＤＭＳＯ）Ｃ２６，６０，２６，７１，２７，８０，２８，１８，２９゜６３．２９．９３．３８．７１．３９．３５．４０．３８．４０．８０．４１．４１．４３．４４．４６．２５．４６゜９０．５９．５９．５９．７７．８２，３６．８２．８８．８３．４０．１２８．４０．１２８．６７．１３０．　９１．１３１．９１．１３１．３４．１３１．８７．１３２．８５．１３３．７３．１３３．８３．１４２．９７．１４７゜４７．１４８．　５２．１６０．６６．１６１．０８．１７３．５８．１７４．０７．１７６．４８．１７６．７９および１８０．０１゜実施例２８Ｃ４−ＣＮ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［４−アミノメチル−ピリジンコアミドヒドロクロライド。

デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚ−Ｄｅ　ＤＭＳＯ）Ｏ−４７（３Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝７Ｈｚ）　、０．６９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、０．７６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、０１８３　（ＬＨ，ｍ）　、１．２９　（２Ｈ，ｍ）　、１．３６　（ＬＨ。

ｍ）　、１．９８　（ＩＨ，ｄｄ％Ｉ−７，１０Ｈｚ）　、２゜３９　（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ−１０，３Ｈｚ）　、２．８４　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ−１０，１３Ｈｚ）　、２．９９　（ＬＨ，ｄｄＳＪ寓５．１４Ｈｚ）　、４．２７　（２ＨＳｑ、Ｊ−３Ｈｚ）、４．６５　（ＬＨ，ｍ）　、７．１３　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）　、’ｌ　２８　（４Ｈ，ｍ）　、８．３５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、８．４４　（２Ｈ，ｄｄＳＪ＝２．４Ｈｚ）、８．５４　（ＬＨ％ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）および８．　５３　（Ｈ。

Ｓ）。

デルタＣ（δＣ）（６２，９ＭＨｚ１Ｄｅ　ＤＭＳＯ）１６．２．２１．７．２４．２．２５．４．３７．５．４１．２．４６．７．５４．７．１２２．０．１２６．４．１２８．２．１２９．４．１３８．１．１４８．４．１４９．５．１７１．４．１７１．７および１７Ｂ、６゜実施例２９［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）　−２Ｒ−イソブチルサクシニルツー１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−アミノメチル−ピリジンコアミドヒドロクロライド。

Ｃ２３Ｈ３、Ｎ４０４Ｃ１に関して算出された分析値。

理論値、Ｃ５９，６７Ｈ６，７３Ｎ１２．１０実測値、Ｃ５３，９８Ｈ６，３９Ｎ１１．１２デルタＨ（δＨ）（２５０ＭＨｚＳＣＤＣＩ３／Ｄ６−ＤＭＳｏ、１　：３）８．４６　（２ＨＳｍ）　、８．０５　（ＩＨ１溶媒により一部不明）　、７．６４　（ＩＨＳｄｔ、Ｊ−２，３Ｈｚ）　、７．２２　（７ＨＳｍ）　、４．５６　（ＩＨ。

ｍ）　、４．４２　（ＬＨ，ｓ）　、４．４０　（ＩＨＳ　ｓ）　、３゜１７　（ＩＨＳ　ｄｄ、Ｊ−５，１４Ｈｚ）　、２．９６　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−９，１４Ｈｚ）　、２．６７　（ＩＨ，ｍ）　、２゜１６　（ＩＨ，ｄｄＳ　Ｊ−７，１４Ｈｚ）　、２．００　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−１４，７Ｈｚ）　、１．３７　（２ＨＳ　ｍ）　、１゜０３　（ＩＨＳｍ）　、０．７９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ）および０．７５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

デルタ　（δ　）（６２，９ＭＨｚＳＣＤＣ１３／ＤｅＣ −ＤＭＳＯ１１：　３）１７４．２．１７１．２．１６７゜９．１５８．１．１４８．４．１３７．９．１３６．３．１２９．０．１２７．９．１２６．０．１２１．７．１２０、９．７８．７．５４．３．４４．３．４０．４．３７゜０．３５．７．２５．２．２３．１および２１．８゜実施例３０［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニルツー１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（３−アミノプロピル）−ピリジンコアミドヒドロクロライド。

デルタＨ（δＨ）　（２５０ＭＨｚ　ＳＤａ　ＤＭＳ　Ｏ）　Ｏ。

６８　（３Ｈ，ｄＳ　Ｊ−６Ｈｚ）　、０．７６　（３ＨＳ　ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、０．　９９　（ＩＨ，ｍ）　、１．　３４　（２Ｈ，ｍ）、１．７７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、２．０３　（２Ｈ。

ｍ）、２．６５　（３Ｈ，ｍ）、２．８６　（ＩＨ，ｍ）、３゜０８　（３ＨＳ　ｍ）　、４．４４　（ＩＨＳ　ｍ）　、７．　２０　（７Ｈ，ｍ）　、７．８６　（２ＨＳ　ｍ）　、８．　１３　（２Ｈ，ｍ）、８．４２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）および８．７５　（ＩＨ。

６％　Ｊ　＝５Ｈｚ）。

デルタ　（δ　）　（６２，９ＭＨｚ　、　Ｄａ　ＤＭＳ　Ｏ）Ｃ２２，０，２３，４，２５，３，２９，０，３４，８，３５，８，３７，４１，３８，４，４０，６，４０，８，５４、２，１２１，３，１２２，９，１２６，３，１２８゜１．１２９．２．１３６．５．１４９．１．１６１．３．１６７．７．１７１．０．１７４．０および１７５．３゜実施例３１［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［３−アミノメチル−ピリジンコアミドヒドロクロライド。

ｎｕｌ、ａｘ　（ＫＢｒ）３２７０．３０６０．２９５０．２９２０．１６３０．１５４０．１４２５．１３６５．１２８０．１２３０．１０３０および７００ｃｍ−１゜デルタＨ（δＨ）　（２５０ＭＨｚ、　Ｄｅ　ＤＭＳ　Ｏ）　８゜８７　（ＩＨ，ｔＳＪ＝６Ｈｚ）　、８．７６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、８．３９　（ＩＨＳｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、８．２３　（ＩＨ，ｄＳＪ＝８Ｈｚ）　、７．９１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）　、７．３１〜７．１４　（６Ｈ％ｍ）、４゜６１　（ＩＨ％ｍ）　、４．２８　（２Ｈ，ｔＳＪ−５Ｈｚ）、２．９７　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ−５，１３Ｈｚ）　、２．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１３，１１Ｈｚ）　、２．５０　（ＩＨ。

ｍ）　、１．９５　（ＩＨ，ｄｄＳＪ−６，１０Ｈｚ）　、１゜２７　（３Ｈ，ｍ）　、０．８４　（ＩＨＳｍ）　、０．７４　（３Ｈ，ｄＳＪ−６Ｈｚ）ｓ　０．６７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）’および０．４２　（３Ｈ，ｄ％Ｊ−７Ｈｚ）。

デルタ　（δ　）（６２，９ＭＨｚ　ＳＤｅ　ＤＭＳＯ）Ｃ１７２，４，１７１，６，１７１，５，１４８，９，１４８，１，１３７，９，１３５，０，１３４，９，１２９゜３．１２８．１．１２６．３．１２３．５．５４．２．４６．６．３６．４．２５．４．２１．６および１６．１゜［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１− フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジンコアミドヒドロクロライド。

表記化合物は、下記特性の化合物を得るために実施例１らに記載された操作により調製された。

デルタ　（δ　）（２５０ＭＨｚＳＤａ　ＤＭＳＯ）０−ＩＨ４３（３ＨＳｄ、、Ｊ＝７Ｈｚ）　、０．７３　（３ＨＳｄＳＪ＝６Ｈｚ）　、０．８２　（３Ｈ，ｄＳＪ−６Ｈｚ）　、１．２８　（２Ｈ，ｍ）　、１．９４　（ＩＨ，ｍ）　、２．３６　（ＩＨ。

ｍ）　、２．６７　（ＬＨ，ｍ）　、２．８６　（ＩＨＳｄｄＳＪ−１４，４Ｈｚ）　、３．１２　（２Ｈ，ｔＳＪ＝６Ｈｚ）、３．５８　（３Ｈ，ｍ）、４．５８　（ＩＨ，ｍ）、７．１９（６ＨＳｍ）　、７．８３　（２Ｈ，ｍ）　、８．２０　（２Ｈ。

ｍ）　、８．３８　（ＩＨ，ｔＳＪ＝７Ｈｚ）および８．７８（ＬＨ，ｄＳＪ＝５Ｈｚ）。

デルタ　（δ　）（６２，９ＭＨｚ　ＳＤｅ　ＤＭＳＯ）Ｃ１６，１，２１，７，２４，２，２５，４，３７，４，３７，５，３８，５，４６，８，５４，２，１２１，６，１２３，２，１２６，２，１２８，１，１２９，３，１３６゜６．１３８．３．１４９．２．１５０．１．１７１．３．１７１．４および１７３．４゜実施例３３［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニルコー１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−アミノメチル−ピリジンコアミドヒドロクロライド。

デルタ　（δ　）　（２５０ＭＨｚ　ＳＤａ　ＤＭＳ　Ｏ）　０−ＩＨ４２（３ＨＳｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、０．６８　（３Ｈ，ｄＳＪ＝６Ｈｚ）　、０．７６　（３ＨＳｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、０．８４ｍ　（ＩＨ，ｍ）　、１．３０　（２Ｈ，ｍ）　、１．９８　（ＩＨＳｍ）　、２．４９　（ＩＨＳｍ）　、２．８３　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−１１，１３Ｈｚ）　、３．０３　（ＬＨ％ｄｄＳＪ＝１３．５Ｈｚ）　、４．３５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、４．６６（ＩＨＳｍ）　、７．２２　（８ＨＳｍ）　、７．４８　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、７．９６　（ＩＨ，）ｄｔ、Ｊ−２，８Ｈｚ）　、８．３３　（ＬＨ，ｄＳＪ＝８Ｈｚ）および８．６１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）。

実施例３４［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［４−アミノエチル−ピリジンコアミドナトリウム塩。

表記化合物は、下記特性の化合物を得るために実施例１９に記載された操作により調製された。

デルタ　（δ　）　（２５０ＭＨｚ　−Ｄｅ　ＤＭＳ　Ｏ）　０１Ｈ１（４７（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）　、０．６９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、０．７６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、０．８３　（ＩＨ，ｍ）、１．２９　（２Ｈ，ｍ）、１．３６　（ＩＨ。

ｍ）　、１．９８　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ−７，１０Ｈｚ）　、２゜３９　（ＩＨ，ｔｄＳＪ−１０，３Ｈｚ）　、２．８４　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ−１０，１３Ｈｚ）　、２．９９　（ＩＨ，ｄｄＳＪ−５，１４Ｈｚ）　、４．２７　（２ＨＳｑ、Ｊ＝３Ｈｚ）、４．６５　（ＩＨＳｍ）　、７．１３　（２Ｈ，ｄｄＳＪ−２，４Ｈｚ）　、７．２８　（４Ｈ，ｍ）　、８．３５　（ＬＭＳｄ。

Ｊ−８Ｈｚ）　、８．４４　（２ＨＳｄｄ、Ｊ−２，４Ｈｚ）、８．５４　（ＩＨＳｔＳＪ、＝６Ｈｚ）および８．　５３　（Ｈ。

Ｓ）。

デルタ　（δ　）（６２，９ＭＨｚ　ＳＤｓ　ＤＭＳＯ）Ｃ１６、２，２１，６，２４，２，２５，４，３７，５，４１，２，４６，７，５４，７，１２２，０，１２６，４，１２８，２，１２９，４，１３８，１，１４８，４，１４９，５，１７１，４，１７１，７および１７３．６゜実施例３５［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジンコアミドナトリウム塩。

デルタ　（δ　）（２５０ＭＨｚＳＤａ　ＤＭＳＯ）Ｏ−ＩＨ４３（３ＨＳｄＳＪ−７Ｈｚ）　、０．７３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、０．８２　（３ＨＳｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、１．２８　（２Ｈ，ｍ）　、１．９４　（ＬＨ，ｍ）　、２．３６　（ＩＨ。

ｍ）　、２．７３　（ＩＨＳｍ）　、２．８４　（３ＨＳｍ）　、３゜３７　（４Ｈ，ｍ）、４．５８（ＩＨ，ｍ）、７．１９　（６Ｈ％ｍ）ｓ　７゜６８　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−２，８Ｈｚ）　、７゜９６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−５Ｈｚ）　、８．３６　（ＩＨ％ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）および８．５２　（ＩＨＳｄＳＪ＝６Ｈｚ）。

デルタＣ（δ（：　）（６２，９ＭＨｚＳＤｓ　ＤＭＳＯ）１６．１．２］、７．２４．２．２５．４．３７．４．３７．５．３８．５．４６．８．５４．２．１２１．６．１２３．２．１２６．２．１２８．１．１２９．３．１３６゜６．１３８．３．１４９．２．１５０．１．１７１．３．１７１．４および１７３．４゜実施例３６［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニルコー１−フェニルアラニン−Ｎ−［３−アミノメチル−ピリジンコアミドナトリウム塩。

ｎ　ｕ　ｌａｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３２７０．３０６０．２９５０．２９２０．１６３０．１５４０．１４２５．１３６５．１２８０．１２３０．１０３０および７００ｃｍ−１゜デルタＨ（δｏ　）　（２５０ＭＨｚ　−Ｄｅ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　８゜５３　（ＩＨｌ　ｔＳ　Ｊ＝６Ｈｚ）　、８．４４　（２Ｈ％　ｄｄ。

Ｊ−２，５Ｈｚ）　、８．３４　（ＩＨＳ　ｄＳ　Ｊ＝８Ｈｚ）、７、　５４　（ＩＨＳ　ｄｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）　、７．　３１〜７゜１４　（６ＨＳ　ｍ）　、４．６１　（ＩＨＳ　ｍ）　、４．　２８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、２゜９７　（ＩＨ％　ｄｄ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ）　、２．８３　（ＩＨ％　ｄｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ）、２．　５０　（ＩＨ，ｍ）　、１．　９５　（ＩＨ％　ｄｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ）　、１．　２７　（３Ｈ，ｍ）　、０．８４　（ＩＨ，ｍ）、０．７４　（３Ｈ，ｄＳ　Ｊ−６Ｈｚ）　、０．６７　（３Ｈ。

ｄＳＪ−６Ｈｚ）および０．４２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）デルタＣ（δＣ）　（６２−９ＭＨｚ　１Ｄａ　ＤＭＳ　０）１７２．４．１７１．６．１７１．５．１４８．　９．１４８、１．１３７．９．１３５．０．１３４．９．１２９゜３．１２８．１．１２６．３．１２３．５．５４．２．４　。

６．６．３６．４．２５．４．２１．６および１６．１゜実施例３７［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）　−２Ｒ−イソブチルサクシニルコー１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（３−アミノプロピル）−ピリジンコアミドナトリウム塩。

デルタＨ（６Ｈ）（２５０ＭＨｚ、Ｄｅ−ＤＭＳＯ）０゜６８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ −６Ｈｚ）　、０．７６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、０．９９　（ＩＨ，ｍ）　、１．３４　（２ＨＳｍ）、１．７７　（２Ｈ，ｔＳＪ−７Ｈｚ）　、２．０３　（２Ｈ。

ｍ）　、２．６５　（３ＨＳｍ）　、２．８６　（ＩＨ％ｍ）　、３゜０８　（３Ｈ，ｍ）　、４．４４　（ＩＨ，ｍ）　、７．２０　（７Ｈ，ｍ）　、７．４９　（ＩＨ，ｄ　ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）　、８゜１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および８．４７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−４Ｈｚ）。

デルタＣ（δＣ）’　（６２，９ＭＨｚ、Ｄａ　ＤＭＳＯ）２２．０．２３．４．２５，３．２９．ｏ、３４．８．３５．８．３７．４１．３８．４．４０．６．４０．８．５４．２．１２１．３．１２２．９．１２６．３．１２８゜１．１２９．２．１３６．５．１４９．１．１６１．３．１６７．７．１７１．０．１７４．０および１７５．３゜実施例３８［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（フェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−メチルビリジル）アミド。

ａ）２Ｒ−ブロモ−５−メチルペンタン酸。

Ｄ−ロイシン（１００ｇ、０．７６モル）および臭化カリウム（３１７，５ｇ、２．６７モル）が酸性水溶液（水５００ｍ１に１５０ｍ１濃硫酸を溶解したもの）に溶解した。該溶液はちょうど０℃まで冷却され、そして亜硝酸ナトリウム（６９，６ｇ、０．９５モル水溶液）が−１℃〜−２℃の温度範囲に注意しながら保持し、１時間にわたって添加された。添加が完結後、該混合物はさらに１時間Ｏ℃に保持され、その後ＤＭＣが添加され、そして該混合物は、数時間撹拌された。前記層が分離され、そして水性層はさらにＤＣＭ（５Ｘ２５０ｍ）を用いて洗浄された。混合された有機層は、硫酸マグネシウムを用いて乾燥され、その後読溶媒は淡黄色油状物（１２３，１ｇ、０．６３モル、８３％）としての酸性物を得るために除去された［ａ］　Ｄ＝＋３８．０’　（ｃ−２、メタノール）。

デルタ　（δ　）（２５０ＭＨｚＳＣＤＣ１３）４．２Ｈ９　（Ｉ　Ｈ，ｔ　、　Ｊ　＝６．５ＨｚＳＢ　ｒ　ＣＨＣＯ２Ｈ）　、１゜９１　（２Ｈ，ｔＳＪ＝７Ｈｚ、ＣＨＣ旦２ＣＨ）１．８３（ＩＨ，ｍ、Ｍｅ２　Ｃ旦）および０．９４　（６Ｈ，２ｘｄ。

Ｊ”’７Ｈｚ、（ＣＨ，）　２ＣＨ）。

ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｒ−ブロモ−５−メチルペンタノエート。

２Ｒ−−ブロモ−５−メチルペンタン酸（１２３ｇ、０゜６３モル）がＤＣＭ　（４００ｍ　ｌ　）に溶解され、そしてイソブチンが約２倍の容積より凝縮される間に、溶液は一４０℃に冷却された。−４０℃の温度に保持された濃硫酸（４ｍｌ）が１滴づつ添加され。添加が完了した時点で、該反応が一晩生室温で温められた。合成された溶液は減圧下で溶媒を除去することで半分の容積に濃縮され、その後ＤＣＭが等量の１０％重炭酸ナトリウム溶液により２度洗浄された。該有機層は硫酸マグネシウムを用いて乾燥され、そして該溶媒は、黄色油状物（１４８，０ｇ、０．５９モ、９４％）として表記化合物を得るために減圧下で除去された。

［αコＤ−＋２３．０°　（Ｃ＝２、メタノール）。

デルタ　（δ　）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　）４．ＩＨ、Ｈ８（Ｉ　ＨＳｔ　−Ｊ−６，５Ｈｚ−Ｂ　ｒ　ＣＨＣ０２Ｈ）　、１゜８９　（２Ｈ，ｍ、ＣＨＣ旦２　ＣＨ）　、１．７８　（ＩＨ％ｍ。

Ｍｅ　ＣＨ）　、１．４９　（９Ｈ，ｓ、　（Ｃ旦３）３Ｃ）および０．９４　（６Ｈ，２ｘｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、（Ｃ旦３）２ＣＨ）　。

デルタ　（δ　）　（６３，９ＭＨＺＳＣＤＣＩｓ　）　１６Ｃ７、０，８２，０，４６，３，４３，４，２７，６，２６゜３．２２．２および２１．６゜Ｃ）ベンジル（２−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルベキサネート。

ジベンジルマロネート（１２４，５ｇ、０．４４モル）が乾燥ＤＭＦに吸収され、そしてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４９，２ｇ、０．４４モル）が、撹拌および冷却しながら少しづづ添加せられた。均一な溶液が形成された後、０℃に冷却され、その後ＤＭＦ　（２００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２Ｒ−ブロモ− ５−メチルペンタノエート（１１０゜０ｇ、０．４４モル）が１時間にわたって１滴づづ添加せられた。添加が完結した後、該反応は５℃以下の冷凍室に移され、そして４日間放置された。該反応混合物は酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間に分割され、その後水相がさらに酢酸エチル（４Ｘ５００ｍｌ）により抽出され、乾燥および溶媒除去がＤＭＦを多量に混入した油状物（２２８ｇ）を得た。前記油状物はエーテル（１リツター）に取り入れられ、そして食塩水（２× １リツター）を用いて洗浄され、その後読有機層は乾燥（硫酸マグネシウム）され、溶媒は、少量のジベンジルマロネートを混入した所望の物質（１７９ｇ）を得るために除去された。

Ｃ（ＩＥ　ｏ　＝　＋　２２．　５’　（ｃ　＝　２、メタノール）。

デルタ　（δ　）　（２５０ＭＨｚＳＣＤＣ１３）　７．４ＨＯ〜７．２５　（ＩＯＨＳｍ、芳香族性Ｈ）　、５．　１４　（４Ｈ，２ｘＡＢｑ、Ｃ旦２Ｐｈ）　、３．７７　（ＩＨ，ｄ％Ｊ＝　１３Ｈｚ−Ｂ　ｎ　０２　ＣＣＨＣ０２Ｂ　ｎ）　、３．０９　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−１３，６ＨｚＳＣＨ２ＣＨＣＯ２ｔＢｕ）１．１．５０　（３Ｈ，ｍ％Ｃ旦、＋Ｃ旦Ｍｅ２）　、１．４１（９ＨＳｓ、、Ｃ（Ｃ旦、）３）および０．８８　（６Ｈ１２ｘｄ、Ｊ寓７Ｈｚ）。

ｄ）［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルビリジン）アミド。

ベンジル（２−ベンジルオキシカルボニル−５−メチル−３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサネート（４０ｇ）が５％ＴＦＡ　（１０５ｍｌ）水溶液に吸収され、そして−晩生５℃で放置された。前記放置後ＴＦＡは減圧下で蒸発せられ、その後読残留物はＤＣＭ　（２５０ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）の間に分離された。溶媒除去は放置により再結晶された油状物（３０ｇ）を得た。

前記反応より粗製酸は、ＤＭＦ　（２５０ｍｌ）に溶解され、その後ＨＯＢＴ　（１３，５ｇ、９０ｍｍｏ　１）　、ＮＭＭ　（９，１ｇ、９０ｍｍｏ　１）および７　エニー　ル７ラニンーＮ＝（３−アミノメチルビリジン）アミド（２３ｇ、９０ｍｍｏｌ）が室温で添加させられた。該混合物は、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のＤＣＣ（１８，５ｇ、９０ｍｍｏ　１）を１滴づつ添加する前に０℃に冷却された。前記溶液は１週間にわたって室温で撹拌せられた。沈澱したＤＣＵは、濾過により除去され、その後該溶媒は、油状物を得るために減圧下で濾液より除去された。前記油状残留物は酢酸エチルに溶解され、その後１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水により洗浄された。該有機層は乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過され、その後該溶媒は、油状物（７３ｇ）として表記化合物を得るため減圧下で除去された。前記物質は、不純物の除去および少量の重要でないジアステレオマーを分離するために傾斜溶離（０〜５０％酢酸エチル含有のヘキサン）を用いたシリカによるカラムクロマトグラフィーを行った。カラムよりの物質（２９，０ｇ、６１％）は、白色結晶性固体（１７，１ｇ）として表記化合物を得るためにエタノール／ＤＩＰＥから再結晶された。

ｅ）［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３−エチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルビリジン）アミド。

［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルビリジン）アミド（５ｇ、７゜９ｍｍｏｌ）はエタノールに吸収され、アンモニウムホルマー）　（２，５ｇ、４Ｑｍｍｏｌ）が添加され、続いてイソプロピルアルコールスラリーとして木炭（１ｇ）上の１０％パラジウムが添加された。室温で３０分後、触媒が濾過により除去され、その後粗製二酸（ｃｒｕｄｅ　ｄｉａｃｌｄ）溶液を得るためにエタノールを用いて洗浄した。前記溶液に対しピペリジン（１ｇ）が添加され、そして該混合物は、ホルムアルデヒド（４０％溶液、５ｍ１）水溶液の添加前に、１５分間室温で撹拌された。室温で１８時間放置後、該混合物は１時間環流された。溶媒はロータリーエバポレーションにより除去され、そして該残留物は酢酸エチルとクエン酸の間に分離された。酸性層はさらに酢酸エチル（２ ×２５０ｍ１）の一部として抽出され、組み合わされた有機層は炭酸カリウム（３Ｘ２００ｍｌ）により抽出された。

これらの塩基抽出物はｐＨ４まで酸性化され、そしてＤＣＭにより再抽出され、その後有機層は硫酸マグネシウムを用いて乾燥された。減圧下での溶媒除去が白色固形物（２゜５５ｇ、７７％）として所望の生成物を与えた。

ｆ）［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（フェニルチオメチル）−サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルピリジン）アミド。

［４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３−エチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルピリジン）アミド（Ｉｇｓ　２．４ｍｍｏ　１）はチオフェノール（１０ｍ　ｌ　）に溶解され、そして該混合物は窒素下、６０℃で一晩生暗所にて撹拌された。エーテルが冷却された反応混合物に添加され、そして沈澱された生成物は濾過により収集された。該固形物は多量のエーテルを用いて洗浄され、表記化合物（６５０ｍｇ、５１％）を得るために真空乾燥された。

ｇ）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（フェニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルピリジン）アミド。

［４−ヒドロキシ−２Ｒ−インブチル−３Ｓ−フェニルチオメチルサクシニル］ −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−メチルピリジル）アミド（０，２ｇ、０．４ｍｍ。

１）およびＨＯＢＴ　（０，０７ｇ、０．５ｍｍｏ　１）が１＝１のＤＣＭ／ＤＭＦに溶解され、そして該混合物はＷＳＤＣＩ　（０，０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ　（０゜０５ｇ、０．５ｍｍｏ　１）の添加前に０℃まで冷却された。

該混合物は活性エステルの完全な形成を確実にするために１時間０℃で撹拌された。ヒドロキシルアラニンヒドロクロライド（０，０４ｇ、０．６ｍｍｏ　１）およびＮＭＭ（０，０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）がＤＭＦに溶解され、その後読混合物が前記の活性エステルの冷却された溶液に１滴ずつ添加された。１時間後反応はエーテル／水（１：　１）に注入され、その際所望の生成物が白色結晶として沈澱された。これらは濾過により収集され、さらにエーテルおよび水を用いて洗浄され、そして５０℃で真空乾燥された。

前記物質は、はんの僅かの重要でないジアステレオマー（０，１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、４８％）を除去するためメタノール／水（１：　１）から再結晶された。

融点２０７℃。

［αコＤ−−６３’　（ｃ−１、メ９）−ル）。

Ｃ３ｏＨ３６Ｎ４０５Ｓに関して算出された分析値。

理論値、Ｃ６５，６７Ｈ６，６１Ｎ１０．２１実測値、Ｃ６５，７２Ｈ６，７１Ｎ１０．０２デルタ　（δ　）　（２５０ＭＨｚ　−Ｄｅ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　８゜ＩＨｍ１芳香族性Ｈ）　、４．７１　（ＩＨＳｍ、Ｃ旦ＣＨ２Ｐｈ）、４．３０　（２ＨＳｍＳＣ旦、Ｃ６Ｈ３Ｎ）、２．９８（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ％ＣＨＣ旦２ｐｈ）　、２゜８２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１４、ｌＯＨ２，ＣＨＣＨ２Ｐｈ）　・、２．　５０　（２ＨＳ　ｍ）　、２．　１７　（２Ｈ，ｍ）　、１．３３　（２Ｈ，ｍ５ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２　）　、０．８５　（１Ｈ，ｍＳＣＨＣＨ（ＣＨｓ　）　２　）　、０．　７７　（３ＨＳｄ−Ｊ＝６ＨｚＳＣＨ（ＣＨ３）２　）および０．７０　（３Ｈ。

ｃｉ、Ｊ−６Ｈｚ、ｃＨ（ＣＨ，）　２）。

実施例３９コラゲナーゼ阻害活性コラゲナーゼ（組織分解に関するメタロプロテアーゼ）阻害剤として作用するための一般式Ｉの化合物の強さは、４０〜３４５．１９７９）の方法により定量され、ここに参考文献として取り入れられ、それに基づき試験がなされた１ｍｒｎｏ　１　（ｍＭ）溶液の阻害剤またはそれの希釈液は、（２５ｍＭヘッペス（Ｈｅｐｅｓ　）、５ｍＭのＣａ　Ｃ１２を含むｐＨ７，５，０，０５％ブリジ（Ｂｒｉｊ）３５および０．０２％Ｎ　ａ　Ｎ　ｓを用いて緩衝された）コラーゲンおよびコラゲナーゼを用いて１６時間３７℃で培養された。コラーゲン１４Ｃコラーゲンをアセチル化させるもので、ここに参考文献として取り入れた。該サンプルは熟成されていないコラーゲンを沈降されるために遠心分離され、そして放射性の上澄みの一部が加水分解の測定としてシンチレーションカウンターの分析のために除去された。１ｍＭの阻害剤またはそれの希釈液の共存するとき、コラゲナーゼ活性は、対象を失った阻害剤活性と比較され、そしてその結果はコラゲナーゼ阻害５０％に達する阻害剤濃度（ＩＣ５ｏ）として下記に報告がなされた。

化合物の実施例番号　旦、。

３　７０ｎＭ６　２０ｎＭ１１　１５ｎＭ実施例４０ストロメリシン（Ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）阻害活性ストロメリシン阻害剤として作用するための一般式１の化合物の力価は、カラストン（Ｃａｗｓｔｏｎ）等（バイオケミカル　ジャーナル（Ｂｆｏｃｈｅｍ、Ｊ、）、１９５．１５９〜１６５．１９８１）の方法を用いて定世され、ここに参考文献として取り入れられ、それに基づき試験がなされた１ｍｍｏｌ（ｍ　Ｍ　）溶液の阻害剤またはそれの希釈液は、（２５ｍＭヘツペス（Ｈｅｐｅｓ）、５ｍＭのＣａ　Ｃ１２を含むｐＨ７，５，０，０５％ブリジ（Ｂｒｉｊ）　３５および０．０２％Ｎ　ａ　Ｎ　ｓを用いて緩衝された）ストロメリシンおよび１４ｃアセチル化カゼインを用いて１６時間３７℃で培養された。カゼインは、カラストン（Ｃａｗｓｔｏｎ）等（バイオケミカル　ジャーナル（Ｂｌｏｃｈｅｉ、Ｊ、）、１９５．１５９〜１６５．１９８１）に記載された方法に従って１４Ｃをアセチル化させるもので、ここに参考文献として取り入れた。１ｍＭの阻害剤またはそれの希釈液の共存するとき、ストロメリシン活性は、対象を失った阻害剤活性と比較され、そしてその結果はストロメリシン阻害５０％に達する阻害剤濃度（ＩＣ５ｏ）として下記に報告がなされた。

化合物の実施例番号　１旦、。

基準投薬量の組成の実施例を以下に示した。

実施例４１カプセル剤：１、活性成分（一般式Ｉの化合物）　４０．０ｍｇ　４００ｇ２、ラクトーゼ　１５０．０ｍｇ　１５００ｇ３、ステアリン酸マグネシウム　４．Ｏｍｇ　４０ｇ１９４．０ｍｇ　１９４０ｇカプセル剤に関する製造方法：第１段、適切な混和器で成分Ｎｏ、１とＮｏ、２を混ぜ合わせる。

第２段、Ｎｏ、３０メツシー　（０，５９ｍｍ）の篩で第１段の混和物を篩にかけ通過させる。

第３段、成分Ｎ００３と共に適切な混合器に第２段の篩に掛けられた混和物を入れ、そして混合物が滑らかになるまで混ぜ合わせる。

第４段、カプセル機械上の堅いゼラチンカプセルに殻にＮｏ、１を充填する。

錠剤：１、活性成分（一般式Ｉの化合物）　４０．０ｍｇ　４００ｇ２、コーンスターチ　２０．０ｍｇ　２００ｇ３、アルギン酸　２０．０ｍｇ　２００ｇ４、アルギン酸ナトリウム　２０．０ｍｇ　２００ｇ５、ステアリン酸マグネシウム　１．３ｍｇ　１３ｇ１０１．３ｍｇ　１０１３ｇ錠剤に関する製造方法：第１段、適切な混合器／混和器で成分Ｎｏ、１、Ｎｏ。

２およびＮｏ、３を混ぜ合わせる。

第２段、各々の添加後、注意深く混合しながら第１段の混和物に少しずつ十分な水を添加する。該物質が湿った粒子に変換できる硬度まで水の添加および混合を行う。

第３段、前記湿潤物質は、８メツシユ（２，３８ｍｍ）の篩を用いて振動造粒機を通過しうる粒子に変えられる。

第４段、前記湿った粒子はその後乾燥するまで乾燥器中にカ氏１４０度（６０℃ ）で乾燥される。

第５段、前記乾燥粒子は成分Ｎ００５を用いて滑らかにされる。

第６段、前記滑らかにされた粒子は適当な錠剤型押し機で圧縮される。

実施例４３筋肉注射：１、一般式Ｉの化合物活性成分　１０．０ｍｇ　１０ｇ２、ｐＨ４，０の等張緩衝液　足りるだけ　足りるだけ製造方法：第１段、緩衝液に活性成分を溶解する。

第２段、第１段から該溶液を防菌濾過する。

第３段、該無菌溶液はすぐに無菌アンプルに防菌濾過される。

第４段、該アンプルは防菌状態下で密封される。

実施例４４座薬：成分　１座薬　１．０００座薬の含有量　の含有量１、一般式１の化合物活性成分　４０．０ｍ　ｇ　４０　ｇ２、ポリエチレングリコール１０００　１３５０．Ｏｍ　ｇ　１３５０　ｇ３、ポリエチレングリコール４０００　４並」工１　４５０ｇ１８４０．０ｍ　ｇ　１８４０　ｇ製造方法：第１段、成分Ｎｏ、２およびＮｏ、３を一緒に溶融し、そして均一になるまで撹拌する。

第２段、第１段より溶融された物質に成分Ｎｏ、１を溶解し、そして均一になるまで撹拌する。

第３段、座薬の型に第２段の溶融された物質を注ぎ、そして冷やす。

第４段、型から座薬を取出し、そして包装する。

実施例４５目軟膏剤ニ一般式Ｉの化合物の適切な量は、目軟膏剤の基剤について下記組成を有する形で現される。

パラフィン油　１０％ラノリン　１０％黄色ワセリン　８０％実施例４６局所皮膚軟膏剤ニ一般式Ｉの化合物の適切な量は、局所皮膚軟膏剤の基剤について下記組成を有する形で現される。

乳化ろう　３０％白色ワセリン　５０％パラフィン油　２０％国際調査報告１．．１Ａｕｔ、Ｉａｍ”＋１＋＋　ＰＣＴ／Ｇ１　１１９ノ０１３９８国際調査報告ＧＢ　８９０１３９８Ｓ＾　３２９７７

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオメチル、フェニルチオメチル、置換フェニルチオメチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオメチルまたはヘテロサイクリルチオメチル基を現し、またはＲ１は、−ＳＲＸを現し、このうちＲＸが下記の基を現す。 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ２は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはシクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを現す。Ｒ３は、アミノ酸側鎖またはＣ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシベンジル、ベンジルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルオキシベンジル基を現す。Ｒ４は、水素原子またはメチル基を現す。ｎは、１〜６の整数である。そして、Ａは、−ＮＨ２基、置換非現式アミンまたは複素環式塩基を現す。）または、塩および／またはＮ−オキシドおよび／または（化合物がチオ化合物である）それらのスルホオキシドまたはスルホン。
２．置換基Ｒ３に隣接したキラル中心がＳの立体化学を有する請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１が水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルチオメチルまたはヘテロサイクリルチオメチル基を現す請求項１または２記載の化合物。
４．Ｒ２が水素原子またはＣ３−Ｃ６アルキル基を現す請求項１、２または３記載の化合物。
５．Ｒ３がベンジル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルメチルまたはベンジルオキシベンジル基を現す請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
６．Ｒ４が水素原子を現す請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
７．ｎが１、２または３である請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
８．Ａがモルホリニル、ピペリジニル、２−、３−または４−ピリジルまたはピロリジニル基を現す請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
９．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［（２−アミノエチル）−２（ＲＳ）−（１−メチルピロリジン）］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−ピペリジン］アミド、［４−（Ｎ「ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−ピロリジン］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−２（ＲＳ）−メチルピペリジン］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］ −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロ− ル］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル〕 −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルピリジン）アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−アミノメチルピリジン）アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−（４−アミノメチルピリジン）アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−（１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール）アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ −フェニルアラニン−Ｎ−（２−アミノメチルベンズイミダゾール）アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］ −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルフォリノ］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルフォリン］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ、Ｓ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ −フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジン］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ、Ｓ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノプロピル）−モルフォリン］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルピリジン）アミドヒドロクロライド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルフォリン］アミドヒドロクロライド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（４−アミノメチルピリジン）アミドヒドロクロライド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルフォリン］アミドヒドロクロライドまたは、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］．−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルフォリン］アミドナトリウム塩、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール］アミド、〔４ −（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（３−アミノプロピル）−ピリジン］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−アミノエチル−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン］アミド、［４ −（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］− １−フェニルアラニン−Ｎ−［３−アミノメチルピリジン〕アミド、［４−（Ｎ −ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル〕−１−フェニルアラニン−Ｎ−［４−アミノメチルピリジン］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−アミノメチルピリジン］アミド、［４− （Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１ −フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジン］アミド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジン］アミドヒドロクロライド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［４−アミノメチル−ピリジン］アミドヒドロクロライド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−アミノメチル−ピリジン］アミドヒドロクロライド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（３−アミノプロピル）−ビリジン］アミドヒドロクロライド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［３−アミノメチル−ピリジン］アミドヒドロクロライド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル〕−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジン］アミドヒドロクロライド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−〔２−アミノメチル−ピリジン］アミドヒドロクロライド、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［４−アミノメチル−ピリジン］アミドナトリウム塩、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−１−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（２−アミノエチル）−ピリジン〕アミドナトリウム塩、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル〕−１−フェニルアラニン−Ｎ−［３−アミノメチル−ピリジン］アミドナトリウム塩、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−１ −フェニルアラニン−Ｎ−［２−（３−アミノプロピル）−ピリジン］アミドナトリウム塩、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（フェニルチオ−メチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（２−メチルピリジル）アミドまはたこれらの適切な遊離塩基、遊離酸またはそれらの塩。
１０．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルピリジン）アミドまたは、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−［４−（２−アミノエチル）−モルホリン）アミドまはたそれらの塩。
１１．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル〕−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−（３−アミノメチルピリジン）アミドまはたそれらの塩。
１２．人または動物用医薬に使用しうる請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
１３．組織分解に関する病気の治療および／または傷の治療の促進に使用しうる医薬の製剤における請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
１４．請求項１から１１のいずれかに記載の化合物および医薬および／または動物薬的に許容しうる基剤よりなる医薬または動物薬製剤。
１５．（ａ）一般式ＩＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、一般式１により定義されたものであり、Ｚは、保護基を表すものである。）を脱保護するか、または、（ｂ）一般式ＩＶの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、Ｒ１が水素原子を表すという条件で、一般式Ｉにより定義されたものである。）をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、かつ（ｃ）必要に応じて（ａ）段階または（ｂ）段階後、一般式Ｉの化合物を別の一般式Ｉの化合物に変換することを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
１６．一般式ＩＩＩの化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、一般式Ｉにより定義されたものであり、Ｚは、保護基を表すものである。）
１７．一般式Ｗの化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ただし、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、Ｒ１が水素原子を表すという条件で、一般式１により定義されたものである。）