JPH11503419A - ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents
ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤Info
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- JPH11503419A JPH11503419A JP8529547A JP52954796A JPH11503419A JP H11503419 A JPH11503419 A JP H11503419A JP 8529547 A JP8529547 A JP 8529547A JP 52954796 A JP52954796 A JP 52954796A JP H11503419 A JPH11503419 A JP H11503419A
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、適宜置換されたアミノアルキルベンズアミド部分を有するペプチド様化合物を包含する。本発明の化合物はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害し、或る種のタンパク質のファルネシル化を抑制する。しかも、本発明のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤はこれまでにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤として公表されているものと、チオール部分を有しない点で異なる。チオールの欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び外来チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。本発明は、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物とその調製方法も包含する。
Description
【発明の詳細な説明】発明の名称
ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤発明の背景
タンパク質Rasは、細胞表面成長因子受容体と、細胞増殖を開始する核シグ
ナルとを結ぶ信号路の一部を成す。Rasの作用の生物学的及び生化学的研究の
示すところでは、RasはG−調節タンパク質のように機能する。不活性状態で
は、RasはGDPに結合する。成長因子受容体の活性化の際、RasはGDP
をGTPと交換するように誘導され、コンホーメーションを変更される。Ras
のGTP結合形態は、成長刺激シグナルがRasの、該タンパク質を不活性なG
DP結合形態に戻す固有GTPアーゼ活性によって終了されるまで前記シグナル
を伝搬する(D. R. Lowy及びD. M. Willumsen, A
nn. Rev. Biochem. 62, pp.851−891, 19
93)。結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト癌
において、突然変異したras遺伝子が見出される。前記遺伝子のタンパク質産
物はそのGTPアーゼ活性を欠き、成長刺激シグナルを構成的に伝達する。
Rasは、正常機能と腫瘍遺伝子機能とのいずれの場合も原形質膜に局在する
はずである。Rasの膜局在には少なくとも三つの翻訳後修飾が関与し、三つの
修飾はいずれもRasのC末端において生起する。RasのC末端は、「CAA
X」もしくは「Cys−Aaa1−Aaa2−Xaa」ボックス(Cysはシステ
イン、Aaaは脂肪族アミノ酸、Xaaは任意のアミノ酸)と呼称される配列モ
チーフを有する(Willumsen等,Nature310, pp.583
−586, 1984)。このモチーフは特定配列に依存して、ファルネシル−
タンパク質トランスフェラーゼ酵素またはゲラニルゲラニル−タンパク質トラン
スフェラーゼ酵素のためのシグナル配列として機能し、前記2酵素はCAAXモ
チーフのシステイン残基のC15及びC20イソプレノイドでのアルキル化をそれぞ
れ触媒する(S. Clarke, Ann. Rev.Biochem. 6
1, pp.355−386, 1992; W. R. Schafer及び
J. Rine, Ann. Rev. Genetics 30, pp.2
09−237, 1992)。タンパク質Rasは、翻訳後ファルネシル化を受
けることが知られている幾
つかのタンパク質のうちの一つである。ファルネシル化される他のタンパク質に
は、RhoなどのRas関連GTP結合タンパク質、菌類の接合因子、核lam
ins、及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。James等は
J. Biol. Chem. 269, p.14182, 1994におい
て、やはりファルネシル化されるペルオキシソーム関連タンパク質Pxfを同定
した。James等はまた、上掲のもの以外にも未知の構造及び機能を有するフ
ァルネシル化タンパク質が存在することを示唆している。
ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、Rasによって
トランスフォームされた細胞が軟質寒天において増殖するのを遮断でき、かつ前
記細胞のトランスフォームされた表現型の他の特徴(aspects)を改変で
きることが判明している。また、或る種のファルネシル−タンパク質トランスフ
ェラーゼ阻害剤は細胞内で腫瘍タンパク質Rasのプロセシングを選択的に遮断
することも証明されている(N. E. Kohl等, Science 26
0, pp.1934−1937, 1993; 及びG. L. James
等, Scien
ce 260, pp.1937−1942, 1993)。最近、ファルネシ
ル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤はヌードマウスのras依存性腫瘍
の増殖を遮断することが判明した(N. E. Kohl等, Proc. N
atl. Acad. Sci. USA 91, pp.9141−9145
, 1994)。
in vivoでのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの間接的阻
害が、ロバスタチン(Merck & Co., Rahway, NJ)及び
コンパクチン(Hancock等, Cell 57, pp.1167−11
77, 1989; Casey等, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 86, p.8323, 1989; Schafer等,
Science 245, p.379, 1989)を用いて証明されてい
る。上記薬物は、ファルネシルピロリン酸を含めたポリイソプレノイドの産生の
ための律速酵素であるHMG−CoAレダクターゼを阻害する。ファルネシル−
タンパク質トランスフェラーゼはファルネシルピロリン酸を用いて、RasのC
AAXボックスのCysチオール基をファルネシル基と共有結合させて修飾する
(Reiss等,
Cell 62, pp.81−88, 1990; Schaber等, J
. Biol. Chem. 265, pp.14701−14704, 1
990; Schafer等, Science 249, pp.1133−
1139, 1990; Manne等, Proc. Natl. Acad
. Sci. USA 87, pp.7541−7545, 1990)。H
MG−CoAレダクターゼの阻害によってファルネシルピロリン酸の生合成を抑
制すると、培養細胞におけるRasの膜局在を遮断できる。しかし、ファルネシ
ル−タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害は通常のイソプレン生合成抑制因
子を必要量で用いた場合に比較してより特異的に行なえ、かつより少ない副作用
しか伴わない。
諸文献に公表されているファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ(FP
Tアーゼ)の阻害剤は、おおよそ二つのクラスに分類される。第一のクラスの阻
害剤はファルネシル二リン酸(FPP)の類似体であり、一方第二のクラスの阻
害剤は酵素のタンパク質基質(例えばRas)と関連付けられる。ペプチドに由
来するクラスの阻害剤のうちで、タンパク質プレニル化のシグナルであるCAA
Xモ
チーフと関連付けられるシステイン保有分子を通常含むサブクラスの阻害剤が公
表されている(Schaber等, 同誌; Reiss等, 同誌;Reis
s等, PNAS 88, pp.732−736, 1991)。このような
阻害剤は、タンパク質プレニル化を抑制する一方でファルネシル−タンパク質ト
ランスフェラーゼ酵素のための代替基質として機能し得るか、または純粋に競合
的な阻害剤であり得る(University of Texasの米国特許第
5,141,851号; N. E. Kohl等, Science 260
, pp.1934−1937, 1993; Graham等, J. Me
d. Chem. 37, p.725, 1994)。通常、ペプチジルCA
AX誘導体がチオールを欠失すると、当該化合物の阻害力は劇的に低下すること
が判明している。しかし、チオール基は、薬物動態学的に、薬理学的に、及び毒
性の点からみればFPTアーゼ阻害剤の治療用途を潜在的に制限する。従って、
チオールの機能を何かで代替することが望ましい。ペプチシンナミン(pept
icinnamins)として知られている一群の抗生物質(Omura等,
J. Antibiotics
46, p.222, 1993)を除けば、Ras基質と競合するFPTアー
ゼ阻害剤でチオールを有しないものは公表されていない。
最近、ペプチドに由来する阻害剤の別のサブクラスで、CAAXモチーフの中
央のAA部分が3−アミノ安息香酸及び3−アミノメチル安息香酸スペーサーに
よって置換されたペプチド様(peptidomimetic)化合物を含むも
のが公表された(M. Nigam等, J. Biol. Chem. 26
8, pp.20695−20698, 1993; Y. Qian等, J
. Biol. Chem. 269, pp.12410−12413, 1
994)。上記のようなFPTアーゼペプチド様阻害剤で、更にC末端ペプチジ
ル部分を欠失した(ペプチドXが非ペプチド部分によって置換された)ものも最
近公表されている(A. Vogt等, J. Biol. Chem. 27
0, pp.660−664, 1995)。ペプチドに由来する阻害剤のこの
第二のサブクラスに属する化合物はいずれもチオール部分を保持する。
従って本発明は、チオール部分を有しない非ペプチド化合物であって、ファル
ネシル−タンパク質トランスフェ
ラーゼを阻害し、即ちタンパク質の翻訳後ファルネシル化を抑制する化合物を開
発することを目的とする。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用
組成物、及び本発明の化合物を製造する方法の開発も目的とする。発明の概要
本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する置換アミ
ノアルキルベンズアミド及びアミノベンズアミド類似体、本発明の化合物を含有
する化学療法用組成物、並びに本発明の化合物を製造する方法を包含する。しか
も、上記類似体はこれまでにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害
剤として公表されているものと、チオール部分を有しない点で異なる。チオール
の欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び外
来チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに
全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。
本発明の化合物は、式
によって表わされる。発明の詳細な説明
本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害、及
び或る種のタンパク質のファルネシル化の抑制に有用である。本発明はその第一
の具体例にお
いて、式I
〔式中
R1a及びR1bは
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、R10O−、
R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(N
R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11
OC(O)NR10−、
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、
(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N
(R10)2もしくは
R11OC(O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R2a及びR2bは
a)水素、
b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0
C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)
−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換
されたC1〜C6アルキル、
c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m
−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0
C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)N
R10−、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R3a及びR3bは
a)天然アミノ酸の側鎖、
b)天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である
i)メチオニンスルホキシド、または
ii)メチオニンスルホン、
c)F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、R10O−、R11S(O)m−、R10
C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R1 0
OC(O)−、N3、−N(R10)2、R11OC(O)NR10−及びC1〜C20ア
ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないC1
〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、アリールま
たは複素環基、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択されるか、または
R3aとR3bとは一緒に−(CH2)s−を構成し、その際1個の炭素原子はO、S
(O)m、−NC(O)−及び
−N(COR10)−の中から選択された部分によって任意に置換され、
R4及びR5は
a)水素、及び
b)
の中から独立に選択され、
R7は
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ
ロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR1 0
−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC
(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S
(O)m−、R10C(O)NH−、CN、H2N−C(NH)−、R10C(O)−
、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR10OC(O)NH−によっ
て置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R8は
a)水素、
b)アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O
−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C
(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2または
R11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10
O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10
)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR11
OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され
、
R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、
A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N
R10−、−NR10C(O)−、O、−N(R10)−、−S(O)2N(R10)−
、−N(R10)S(O)2−及びS(O)mの中から独立に選択され、
Vは
a)水素、
b)複素環、
c)アリール、
d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ
れたC1〜C20アルキル、及び
e)C2〜C20アルケニル
の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、
nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、
Wは複素環であり、
Zは独立にH2またはOであり、
mは0、1または2であり、
nは0、1、2、3または4であり、
pは0、1、2、3または4であり、
rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、
sは4または5であり、
uは0または1である〕によって表わされるファルネシル−タンパク質トランス
フェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。
本発明はその第二の具体例において、式II
〔式中
R1a及びR1bは
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、R10O−、
R11S(O)m−、R10C
(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−
、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)NR10−、
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、
(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N
(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R2a及びR2bは
a)水素、
b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0
C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)
−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換
されたC1〜C6アルキル、
c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m
−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0
C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)N
R10−、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R3a及びR3bは
a)天然アミノ酸の側鎖、
b)天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である
i)メチオニンスルホキシド、または
ii)メチオニンスルホン、
c)F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、R10O−、R11S(O)m−、R10
C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R1 0
OC(O)−、N3、−N(R10)2、R11OC(O)NR10−及びC1〜C20ア
ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて
いないC1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、
アリールまたは複素環基、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択されるか、または
R3aとR3bとは一緒に−(CH2)s−を構成し、その際1個の炭素原子はO、S
(O)m、−NC(O)−及び−N(COR10)−の中から選択された部分によ
って任意に置換され、
R4及びR5は
a)水素、及び
b)
の中から独立に選択され、
R6は
a)置換されたかもしくは置換されていないC1〜C8ア
ルキル、または置換されたかもしくは置換されていないC5〜C8シクロアルキル
で、アルキル上の置換基は
1)アリール、
2)複素環、
3)−N(R11)2、及び
4)−OR10
の中から選択されるものであるか、または
b)
であり、
R7は
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ
ロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR1 0
−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC
(O)−、N3、−N
(R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(
O)m−、R10C(O)NH−、CN、H2N−C(NH)−、R10C(O)−、
R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR10OC(O)NH−によって
置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R8は
a)水素、
b)アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O
−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C
(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2または
R11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10
O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(N
R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR11
OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され
、
R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、
R12は水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、
R13はC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、
A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N
R10−、−NR10C(O)−、O、−N(R10)−、−S(O)2N(R10)−
、−N(R10)S(O)2−及びS(O)mの中から独立に選択され、
Vは
a)水素、
b)複素環、
c)アリール、
d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ
れたC1〜C20アルキル、及び
e)C2〜C20アルケニル
の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、
nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、
Wは複素環であり、
Zは独立にH2またはOであり、
mは0、1または2であり、
nは0、1、2、3または4であり、
pは0、1、2、3または4であり、
rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、
sは4または5であり、
uは0または1である〕によって表わされる、式Iの化合物のプロドラッグまた
はその医薬に許容可能な塩を提供する。
本発明はその第三の具体例において、式III
〔式中
R1a及びR1bは
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、R10O−、
R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(N
R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11
OC(O)NR10−、
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、
(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N
(R10)2もしくは
R11OC(O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R2a及びR2bは
a)水素、
b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0
C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)
−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換
されたC1〜C6アルキル、
c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m
−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0
C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)N
R10−、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R4及びR5は
a)水素、及び
b)
の中から独立に選択され、
R7は
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ
ロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR1 0
−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC
(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(
O)m−、R10C(O)NH−、CN、H2N−C(NH)−、R10C(O)−、
R10OC(O)−、
N3、−N(R10)2もしくはR10OC(O)NH−によって置換されたC1〜C6
アルキル
の中から独立に選択され、
R8は
a)水素、
b)アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O
−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C
(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2または
R11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10
O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10
)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR11
OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され
、
R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、
A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N
R10−、−NR10C(O)−、O、−N(R10)−、−S(O)2N(R10)−
、−N(R10)S(O)2−及びS(O)mの中から独立に選択され、
Vは
a)水素、
b)複素環、
c)アリール、
d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ
れたC1〜C20アルキル、及び
e)C2〜C20アルケニル
の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、
nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、
Wは複素環であり、
Zは独立にH2またはOであり、
mは0、1または2であり、
nは0、1、2、3または4であり、
pは0、1、2、3または4であり、
qは0、1または2であり、
rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、
sは4または5であり、
uは0または1である〕によって表わされるファルネシルトランスフェラーゼ阻
害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。
本発明はその第四の具体例において、式IV
〔式中
R1a及びR1bは
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、R10O−、
R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C
(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2または
R11OC(O)NR10−、
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、
(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N
(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R2a及びR2bは
a)水素、
b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0
C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)
−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換
されたC1〜C6アルキル、
c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10
O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N
−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2ま
たはR11OC(O)NR10−、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R4及びR5は
a)水素、及び
b)
の中から独立に選択され、
R7は
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ
ロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR1
0
−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC
(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(
O)m−、R10C(O)NH−、CN、H2N−C(NH)−、R10C(O)−、
R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR10OC(O)NH−によって
置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R8は
a)水素、
b)アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O
−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C
(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2または
R11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、
F、Cl、Br、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、
(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N
(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキ
ル
の中から選択され、
R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され
、
R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、
A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N
R10−、−NR10C(O)−、O、−N(R10)−、−S(O)2N(R10)−
、−N(R10)S(O)2−及びS(O)mの中から独立に選択され、
Vは
a)水素、
b)複素環、
c)アリール、
d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択され
たヘテロ原子で置換されたC1〜C20アルキル、及び
e)C2〜C20アルケニル
の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、
nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、
Wは複素環であり、
Zは独立にH2またはOであり、
mは0、1または2であり、
nは0、1、2、3または4であり、
pは0、1、2、3または4であり、
qは0、1または2であり、
rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、
sは4または5であり、
uは0または1である〕によって表わされる、式IIIの化合物のプロドラッグま
たはその医薬に許容可能な塩を提供する。
より好ましい具体例において本発明は、式Ia
〔式中
R1aは水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、
R1bは
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、R10O−、−N(R10)2またはアル
ケニル、
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、R10O−もしくは−N(R10)2で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R2aは
a)水素、
b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0
C(O)NR10−、CN、
N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N
(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル、
c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m
−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0
C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)N
R10−、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R2bは水素であり、
R3a及びR3bは
a)天然アミノ酸の側鎖、
b)天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である
i)メチオニンスルホキシド、または
ii)メチオニンスルホン、
c)F、Cl、Br、NO2、R10O−、R11S(O)m
−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O
)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2、R11OC(O)NR10−及びC1
〜C20アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて
いないC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、
アリールまたは複素環基、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R4及びR5は
a)水素、及び
b)
の中から独立に選択され、
R7は
a)水素、
b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペ
ルフルオロアルキル、F、Cl、R10O−、R10C(O)NR10−、CN、NO2
、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(
R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)C1〜C6ペルフルオロアルキル、R10O−、R10C(O)NR10−、(R10
)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2ま
たはR11OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R8は
a)水素、
b)C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル
、F、Cl、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2
、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(
R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル、F、Cl、R10
O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(N
R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11O
C(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され
、
R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、
A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N
R10−、O、−N(R10)−及びS(O)mの中から独立に選択され、
Vは
a)水素、
b)ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2−
オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの
中から選択された複素環、
c)アリール、
d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ
れたC1〜C20アルキル、及び
e)C2〜C20アルケニル
の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、
nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、
Wはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2−
オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択
された複素環であり、
Zは独立にH2またはOであり、
mは0、1または2であり、
nは0、1、2、3または4であり、
pは0、1、2、3または4であり、
rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、
uは0または1である〕によって表わされるRasファルネシルトランスフェラ
ーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。
第二のより好ましい具体例において本発明は、式IIa
〔式中
R1aは水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、
R1bは
a)水素、
b)アリール、複素環、シタロアルキル、R10O−、−N(R10)2またはアル
ケニル、
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、R10O−もしくは−N(R10)2で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R2aは
a)水素、
b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0
C(O)NR10−、CN、
N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N
(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル、
c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m
−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0
C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)N
R10−、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R2bは水素であり、
R3a及びR3bは
a)天然アミノ酸の側鎖、
b)天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である
i)メチオニンスルホキシド、または
ii)メチオニンスルホン、
c)F、Cl、Br、NO2、R10O−、R11S(O)m
−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O
)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2、R11OC(O)NR10−及びC1
〜C20アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて
いないC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、
アリールまたは複素環基、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R4及びR5は
a)水素、及び
b)
の中から独立に選択され、
R6は
a)置換されたかもしくは置換されていないC1〜C8ア
ルキル、または置換されたかもしくは置換されていないC5〜C8シクロアルキル
で、アルキル上の置換基は
1)アリール、
2)複素環、
3)−N(R11)2、及び
4)−OR10
の中から選択されるものであるか、または
b)
であり、
R7は
a)水素、
b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペ
ルフルオロアルキル、F、Cl、R10O−、R10C(O)NR10−、CN、NO2
、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(
R10)2また
はR11OC(O)NR10−、及び
c)C1〜C6ペルフルオロアルキル、R10O−、R10C(O)NR10−、(R10
)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2ま
たはR11OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R8は
a)水素、
b)C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル
、F、Cl、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2
、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(
R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル、F、Cl、R10
O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(N
R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11O
C(O)NR10−に
よって置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され
、
R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、
R12は水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、
R13はC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、
A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N
R10−、O、−N(R10)−及びS(O)mの中から独立に選択され、
Vは
a)水素、
b)ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2−
オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの
中から選択された複素環、
c)アリール、
d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択され
たヘテロ原子で置換されたC1〜C20アルキル、及び
e)C2〜C20アルケニル
の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、
nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、
Wはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2−
オキソピベリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択
された複素環であり、
Zは独立にH2またはOであり、
mは0、1または2であり、
nは0、1、2、3または4であり、
pは0、1、2、3または4であり、
rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、
uは0または1である〕によって表わされる、好ましい式Iの化合物のプロドラ
ッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。
第三のより好ましい具体例において本発明は、式IIIa
〔式中
R1aは水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、
R1bは
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、R10O−、−N(R10)2またはアル
ケニル、
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ
ル、R10O−もしくは−N(R10)2で置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R2aは
a)水素、
b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、
R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR1 0
)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(
O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル、
c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m
−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0
C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)N
R10−、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R2bは水素であり、
R4及びR5は
a)水素、及び
b)
の中から独立に選択され、
R7は
a)水素、
b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペ
ルフルオロアルキル、F、Cl、R10O−、R10C(O)NR10−、CN、NO2
、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(
R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)C1〜C6ペルフルオロアルキル、R10O−、R10C(O)NR10−、(R10
)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2ま
たはR11OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R8は
a)水素、
b)C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル
、F、Cl、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2
、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(
R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル、F、Cl、R10
O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(N
R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11O
C(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され
、
R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、
A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N
R10−、O、−N(R10)−及びS(O)mの中から独立に選択され、
Vは
a)水素、
b)ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2−
オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの
中から選択された複素環、
c)アリール、
d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ
れたC1〜C20アルキル、及び
e)C2〜C20アルケニル
の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、
nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、
Wはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2−
オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択
された複素環であり、
Zは独立にH2またはOであり、
mは0、1または2であり、
nは0、1、2、3または4であり、
pは0、1、2、3または4であり、
qは0、1または2であり、
rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、
uは0または1である〕によって表わされるファルネシルトランスフェラーゼ阻
害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。
第四のより好ましい具体例において本発明は、式IVa
〔式中
R1aは水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、
R1bは
a)水素、
b)アリール、複素環、シクロアルキル、R10O−、−N(R10)2またはアル
ケニル、
c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シク
ロアルキル、アルケニル、R10O−もしくは−N(R10)2で置換されたC1〜C6
アルキル
の中から独立に選択され、
R2aは
a)水素、
b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0
C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)
−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換
されたC1〜C6アルキル、
c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m
−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0
C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)N
R10−、及び
d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク
ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R2bは水素であり、
R4及びR5は
a)水素、及び
b)
の中から独立に選択され、
R7は
a)水素、
b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペ
ルフルオロアルキル、F、Cl、R10O−、R10C(O)NR10−、CN、NO2
、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(
R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)C1〜C6ペルフルオロアルキル、R10O−、R10C(O)NR10−、(R10
)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2ま
たはR11OC(O)NR10−によって置換され
たC1〜C6アルキル
の中から独立に選択され、
R8は
a)水素、
b)C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル
、F、Cl、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2
、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(
R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び
c)置換されていないか、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル、F、Cl、R10
O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(N
R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11O
C(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル
の中から選択され、
R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され
、
R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選
択され、
A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N
R10−、O、−N(R10)−及びS(O)mの中から独立に選択され、
Vは
a)水素、
b)ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2−
オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの
中から選択された複素環、
c)アリール、
d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ
れたC1〜C20アルキル、及び
e)C2〜C20アルケニル
の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、
nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、
Wはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2−
オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択
された複素環
であり、
Zは独立にH2またはOであり、
mは0、1または2であり、
nは0、1、2、3または4であり、
pは0、1、2、3または4であり、
qは0、1または2であり、
rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、
uは0または1である〕によって表わされる、好ましい式IIIの化合物のプロド
ラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。
好ましい本発明の化合物は、
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−(4−イミダゾ
リルメチル)アミノメチルベンズアミド、
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−(4−イミ
ダゾリルメチル)アミノメチルベンズアミド、
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−ビス
(4−イミダゾールメチル)アミノメチル]ベンズアミド、
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−
ビス(4−イミダゾールメチル)アミノメチル]ベンズアミド、
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イミダ
ゾリルメチル)−N−メチルアミノメチル]ベンズアミド、
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イ
ミダゾリルメチル)−N−メチルアミノメチル]ベンズアミド、
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−4−[(4−イミダ
ゾリルメチル)アミノ]ベンズアミド、
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−4−[(4−イ
ミダゾリルメチル)アミノ]ベンズアミド、
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イミダ
ゾリルメチル)アミノ]ベンズアミド、
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イ
ミダゾリルメチル)アミノ]ベンズ
アミド、
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イ
ミダゾリルプロピル)アミノ]ベンズアミド、
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イミダ
ゾリルプロピル)アミノ]ベンズアミド、
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N−(4
−イミダゾリルメチル)−N−(4−ニトロベンジル)アミノメチル]ベンズア
ミド、
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N−(4−イ
ミダゾリルメチル)−N−(4−ニトロベンジル)アミノメチル]ベンズアミド
、
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−ビス
(4−ニトロフェニルメチル)アミノメチル]ベンズアミド、
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−
ビス(4−ニトロフェニルメチル)アミノメチル]ベンズアミド、
またはこれらの医薬に許容可能な塩である。
本発明の化合物の特定例に、
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−ビス
(4−ニトロフェニルメチル)アミノメチル]ベンズアミド
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−
ヒス(4−ニトロフェニルメチル)アミノメチル]ベンズアミド
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)
−3−[N,N−ビス(4−イミダゾールメチル)アミノメチル]ベンズアミド
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−
ビス(4−イミダゾールメチル)アミノメチル]ベンズアミド
N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N−(4−イ
ミダゾリルメチル)−N−(4−ニトロベンジル)アミノメチル]ベンズアミド
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N−(4
−イミダゾリルメチル)−N−(4−ニトロベンジル)アミノメチル]ベンズア
ミド
またはこれらの医薬に許容可能な塩が有る。
本明細書中に示すアミノ酸は、下記の通常の3文字略号及び1文字略号のいず
れによっても同定される。
本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、ま
た個々のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたあらゆる可能な
異性体は本発
明に含まれる。
本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝
鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。
本明細書中に用いた「シクロアルキル」という語は、特定数の炭素原子を有す
る非芳香族環式炭化水素基を包含するものとする。シクロアルキル基の例には、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる
。
「アルケニル」基には、特定数の炭素原子を有し、かつ一つ以上の二重結合を
有する基が含まれる。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル
、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メ
チル−2−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニ
ル等が含まれる。
本明細書中に用いた「アリール」という語は、各環が7員以下であり、少なく
とも1個の環は芳香環である任意の安定な単環、二環または三環炭素環を包含す
るものとする。
アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テト
ラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニル等が含まれる。
本明細書中に用いた「複素環」という語は、炭素原子と、N、O及びSの中か
ら選択された1〜4個のヘテロ原子とから成る飽和または不飽和の安定な5〜7
員単環、安定な8〜11員二環、または安定な11〜15員三環である複素環を
意味し、このように定義した複素環のうちのいずれかがベンゼン環と縮合した任
意の二環基も包含する。複素環は、安定な構造の創出を実現する任意のヘテロ原
子または炭素原子において結合し得る。上記のような複素環要素の例には、アゼ
ピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベ
ンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフ
リル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾ
チオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾ
リル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキ
ノリニル、イソチアゾリジ
ニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、
オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、2−オキソピペラジニル、2−オキ
ソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジ
ル、ピリジルN−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キ
ノリニルN−オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイ
ソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル
スルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及び
チエニルが非限定的に含まれる。
本明細書中に用いた「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換シクロアル
キル」という語は、F、Cl、Br、CF3、NH2、N(C1〜C6アルキル)2
、NO2、CN、(C1〜C6アルキル)O−、−OH、(C1〜C6アルキル)S
(O)m−、(C1〜C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、(C1
〜C6アルキル)C(O)−、(C1〜C6アルキル)OC(O)−、N3、(C1
〜C6アルキル)OC(O)NH−及びC1〜C20
アルキルを非限定的に含むグループの中から選択された1個または2個の置換基
で置換された環基を包含するものとする。
R3aとR3bとが一緒に−(CH2)s−を構成する場合、環状部分が形成される
。前記環状部分の例には
が非限定的に含まれる。
加えて、上記環状部分は場合によっては(1個以上の)ヘテロ原子を有し得る
。このようなヘテロ原子保有環状部分の例には、
が非限定的に含まれる。
本発明の化合物の医薬に許容可能な塩には本発明の化合
物の、例えば無毒の無機または有機酸から形成される通常の無毒塩が含まれる。
このような通常の無毒塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、
リン酸、硝酸等といった無機酸から得られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、琥珀
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ
ミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フ
マル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、
イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等といった有機酸から製造される塩が含まれる
。
任意の置換基または可変部分(例えばR10、Z、n等)の、或る分子の特定の
箇所における定義は当該分子の他の箇所における定義から独立であるものとする
。即ち、−N(R10)2は−NHH、−NHCH3、−NHC2H5等となる。本発
明の化合物の置換基及び置換パターンを選択し、それによって化学的に安定であ
り、かつ当業者に公知の技術及び後述する方法によって容易に合成できる化合物
を得ることは当業者には可能であると理解される。
本発明の化合物の医薬に許容可能な塩は、塩基性部分を有する本発明の化合物
から通常の化学的方法で合成可能である。塩は通常、遊離塩基と所望の塩を形成
する化学量論量または過剰量の無機または有機酸とを適当な溶媒または様々な溶
媒の組み合わせ中で反応させることによって製造する。
本発明の化合物はその構成要素であるアミノ酸から、通常のペプチド合成技術
、及び後述する付加的な方法によって合成可能である。標準的なペプチド合成方
法は、例えばSchroeder等, “The Peptides”, Vo
l.I, Academic Press, 1965や、Bodanszky
等, “Peptide Synthesis”, Interscience
Publishers, 1966や、McOmie編, “Protect
ive Groups in Organic Chemistry”, Pl
enum Press, 1973や、Barany等, “The Pept
ides: Analysis, Synthesis, Biology”,
2, Chapter 1, Academic Press, 1980や
、Stewart
等, “Solid Phase Peptide Synthesis”,
Second Edition, Pierce Chemical Comp
any, 1984に開示されている。これらの研究の教示は本明細書に参考と
して含まれる。
化学的操作の説明において、また後出の実施例中で用いた略号は次のとおりで
ある。
Ac2O 酢酸無水物
BoC t−ブトキシカルボニル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデタ−7
−エン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−
カルボジイミド塩酸塩
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
FAB 高速原子衝撃
HOOBT 3−ヒドロキシ−1,2,2−ベンゾトリアジン−4
(3H)−オン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MCPBA m−クロロペルオキシ安息香酸
MsCl メタンスルホニルクロリド
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
Py ピリジン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
本発明の化合物は、参考文献から知られる、または実験操作中に一例として用
いたエステル加水分解、保護基の分離(cleavage)等といった他の標準
的操作に加え、次の反応図式A〜Jに示した反応を用いることによって製造する
。主要な結合形成及びペプチド修飾反応に、反応A
: 標準的な溶液法または固相法を用いるアミド結合形成とその後のアミ
ノメチル部分の生成、反応B
: シアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用いて行なうアミン
のアルデヒドでの還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製、反応C
: 中央のフェニル環のアミノ部分のアルキル化、及び反応D
: 標準的な溶液法または固相法を用いるペプチド結合形成及び保護基分
離
が有る。これらの反応は、本発明の化合物を得るべく逐次
用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、後者の場合は後にフラグメ
ント同士を、反応図式に示したアルキル化反応によって結合する。
反応図式A 反応A
:残基のカップリングによるアミド結合形成
反応図式B 反応B
:還元的アルキル化による還元アミノ酸結合の調製
反応図式C 反応C
:アミノ部分のアルキル化
反応図式D 反応D
:残基のカップリングによるアミド結合形成
〔上記式中XLは離脱基、例えばBr-、I-またはMsO-である〕。
反応図式E〜Mに、更に処理して本発明の化合物とし得るアミノメチルベンズ
アミドサブユニットに本発明の化合物のN末端に位置する、スルフヒドリルを保
有しない部分を結合させる反応を示す。これらの反応は、本発明の化合物を得る
べく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、後者の場合は後に
フラグメント同士を、反応図式A〜Dに示した反応によって結合する。
その合成を反応図式A〜Dに示した中間体は、反応図式Eに示したIなどの様
々なアルデヒドで還元的にアルキル化し得る。アルデヒドは適当なアミノ酸から
、O. P. Goel, U. Krolls, M. Stier及びS.
KestenがOrganic Synthesis, 67, pp.69
−75, 1988に述べているような標準的操作で製造可能である(反応図式
E)。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルム
アミドといった溶媒中でトリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素
化ナトリウムなどの様々な還元剤を用いてpH5〜7で実施し得る。生成物IIを
塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で脱保護すれば、最終化合物IIIが得られる
。最終生成物IIIは塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または特に酢酸塩
の形態で単離する。生成したジアミンIIIを更に選択的に保護してIVを得ること
ができ、これをその後第二のアルデヒドで還元的にアルキル化するとVが得られ
る。保護基の除去、及びジヒドロイミダゾールVIIなどの環化生成物への変換は
諸文献に述べられている操作で行ない得る。
あるいは他の場合には、アミノメチルベンズアミドサブ
ユニットを1−トリチル−4−カルボキシアルデヒドまたは1−トリチル−4−
イミダゾリルアセトアルデヒドといった他のアルデヒドで還元的にアルキル化す
ることにより、VIIIなどの生成物を得ることができる(反応図式F)。VIIIから
トリチル保護基を除去すればIXが得られ、VIIIをまずアルキルハロゲン化物で処
理し、次いで脱保護すればアルキル化イミダゾールXが得られる。あるいはまた
、アミノメチルベンズアミドサブユニットを標準的な技術でアシル化またはスル
ホニル化することが可能である。
イミダゾール酢酸XIは標準的な操作で酢酸塩XIIIに変換し得、XIIIをまず
アルキルハロゲン化物と反応させ、次いで還流メタノールで処理すれば、位置特
異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルXIVを得ることができる。加
水分解し、かつ1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド(EDC)などの縮合試薬の存在下にアミノメチルベンズアミドサブユニット
と反応させることによって、XVなどのアシル化生成物が得られる。
反応図式Hにおいて、アミノメチルベンズアミドサブユニットをXVIのような
、やはり保護されたヒドロキシル基
を有するアルデヒドで還元的にアルキル化する場合は、後に保護基を除去してヒ
ドロキシル基を回復し得る(反応図式H、I)。得られたアルコールは標準的な
条件下に酸化して、例えばアルデヒドとし得、このアルデヒドをグリニャール試
薬などの様々な有機金属試薬と反応させればXXなどの第二級アルコールを得る
ことができる。加えて、完全に脱保護したアミノアルコールXXIを様々なアル
デヒドで(先に述べた条件下に)還元的にアルキル化すれば、XXII(反応図式
J)などの第二級アミンまたは第三級アミンを得ることができる。
Bocで保護したアミノアルコールXVIIIを用いてXXIIIなどの2−アジリ
ジニルメチルピペラジンを合成することも可能である(反応図式K)。XVIIIを
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で1,1′−スルホニルジイミダゾール及び
水素化ナトリウムで処理するとアジリジンXXIIIが生成する。このアジリジン
は、チオールなどの求核剤及び塩基の存在下に反応して開環生成物XXIVをもた
らす。
更に、アミノメチルベンズアミドサブユニットをO−アルキル化チロシンなど
のアミノ酸に由来するアルデヒドと標準的な操作で反応させると、反応図式Lに
示したXXX
などの化合物を得ることができる。R′がアリール基である場合は、まずXXX
を水素化してフェノールを回復し得、その後アミン基を酸で脱保護してXXXI
を生成させる。あるいはまた、XXXのアミン保護基を除去してXXXIIなどの
O−アルキル化フェノール性アミンを生成させることも可能である。
反応図式Mに、N末端窒素を二つの異なる非スルフヒドリル保有部分で置換さ
れた本発明の化合物の一容器(one pot)合成を示す。即ち、アミノメチ
ルベンズアミドサブユニットを1当量の適当なアルデヒドで処理し、還元性付加
物形成後に得られた中間体を1当量の別のアルデヒドで処理する。
その合成を反応図式B〜Dに示したような他の中間体を用いて、反応図式E〜
Mに示したのと類似の操作を行なうことは可能である。
反応図式E
反応図式E(続き)
反応図式F
反応図式G
反応図式H
反応図式I
反応図式I(続き)
反応図式J
反応図式K
反応図式L
反応図式L(続き)
反応図式M
本発明の化合物の−NR4R5部分は、ファルネシル−タンパク質トランスフェ
ラーゼの阻害剤であることが知られている他の種類の分子が有するシステイニル
部分に優る利点をもたらし得る。特に、国際特許出願公開第94/26723号
に開示されたベンゾジアゼピン化合物を本明細書に開示したような−NR4R5置
換基で改変すると次式A及びBのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ
阻害剤が得られる。
〔式中置換基R、R′及びR25は国際特許出願公開第94/26723号に規定
されたとおりであり、R4benz、R4 ′benz、R7benz及びWbenzはそれぞれ国際
特許出願公開第94/26723号に規定されたR4、R4 ′、
R7及びWであり、Ra及びRbは本明細書中に規定したR4及びR5とそれぞれ同
様に規定される〕。
好ましくは、式A及びBの化合物が有するRaとRbとの組み合わせは次の中か
ら選択される。
最も好ましくは、ベンゾジアゼピン化合物は次式
〔式中R及びR′は国際特許出願公開第94/26723号に規定されたとおり
であり、W′benzは国際特許出願公開第94/26723号に規定されたW′で
あり、Ra及びRbは本明細書中に規定したR4及びR5とそれぞれ同様に規定され
る〕を有するものの中から選択される。
上記のようなベンゾジアゼピン類似体は、当業者に良く知られた技術、及び国
際特許出願公開第94/26723号に開示された操作によって合成し得る。本
発明のベンゾジアゼピン類似体を合成する一般的な方法を反応図式N、P及びQ
に示す。典型的には、標準的なアミド結合形成操作を用いて主体となる中間体9
(反応図式N)を適宜官能化したアミン並びにRa及びRb要素(反応図式P及び
Q)と結合させる収束的経路を用いる。
反応図式Nに示したように、保護したアミノ酸9は適宜置換した2−アミノベ
ンゾフェノン(1)から製造し得る。多くの2−アミノベンゾフェノンは当業者
に知られているか、またはAldrich Chemical Co.などの販
売元から入手可能である。新規な2−アミノベンゾフェノンを製造する一般的な
方法を文献中に見出すことができる(Walsh, D. A. Synthe
sis,
pp.677−688, 1980参照)。
1を、典型的には0〜24℃の温度において水/CH2Cl2などの適当な溶媒
混合物中でブロモアセチルブロミドなどのハロアセチルハロゲン化物でアシル化
してアミド2を生成させる。次に、2を25〜75℃においてメタノールなどの
極性溶媒中でアンモニアと反応させ、それによって溶媒蒸発後に1,4−ベンゾ
ジアゼピン−2−オン3を得る。3を周囲温度において1−メチル−2−ピロリ
ジノン中で塩基、好ましくはCs2CO3の存在下に置換有機エステル(4)、好
ましくはブロモ酢酸t−ブチルでアルキル化して5を得る。あるいは他の場合に
は、3をN−1において様々な他のアルキル化剤、例えば置換または非置換アク
リレート、4−ブロモブタノエート等のエステルでアルキル化することも可能で
ある。塩基で5の多価アニオン(polyanion)を生じさせ、かつ適当な
アルキルハロゲン化物でアルキル化することによって分枝鎖状(即ちR4benz及
び/またはR4 ′benzがHでない)化合物を製造し得る。アルキル化後、5のエ
ステルを0〜25℃の温度においてTFAなどの酸(t−ブチルエステルの場合
)によってか、または穏やかな水性塩基加水分解
(他のアルキルエステルの場合)によって開裂させ得る。
酸6を、少なくとも2当量の強塩基で発生させたジアニオンを求電子アミン化
剤と反応させることによってアミノ酸8に変換する。あるいは他の場合には、6
をハロゲン化してアジド(後に還元)やアンモニアなどのアミン源と反応させる
ことも可能である。好ましくは、6を−5℃において30分間グリム中で4当量
のカリウムt−ブトキシドと反応させ、1.1当量の亜硝酸イソブチルで処理す
る。得られたオキシム7を様々な還元剤を用いて還元し、好ましくは50〜70
℃において1〜4日間メタノール中でルテニウム−炭またはラネーニッケルの存
在下に40psigで水素化するとラセミ体アミノ酸8を得ることができる。
次に、アミノ酸8をカルボキシル末端における選択的カップリングに適するよ
うに保護する。例えば、標準的なアミノ酸保護条件を用い、好ましくは周囲温度
におけるDMF/水中での等モル量の二炭酸ジ−t−ブチル及びトリエチルアミ
ンとの反応によって、8をN−Boc誘導体9に変換し得る。
RaがHでない化合物の場合は9を、Benoiton等, Can. J.
Chem. 55, p.906,
1977の標準的操作に従いn−アルキル、分枝鎖アルキル及びベンジルを含め
たきわめて様々なアルキル化剤で窒素においてアルキル化し得る。例えば、9を
0〜50℃において0.5〜48時間極性非プロトン性溶媒中で少なくとも2当
量の塩基及びアルキル化剤と反応させると10が得られる。化合物9に対しては
、反応図式E〜Mに示した反応も用い得る。
反応図式N
反応図式N(続き)
化合物9及び10は反応図式Pに従って更に処理し得る。通常、標準的な固相
(反応図式P)または液相ペプチド合成操作を用いて9及び10のカルボン酸官
能基を、適宜保護したアミン要素と反応させる。ベンゾジアゼピノンのN−3の
Bocまたは他の保護基を除去し、次にアミン官能基を第三の要素、例えば適宜
保護したアミノ酸とカップリングし、その後再び標準的な操作を用いて脱保護す
る。得られた生成物を後にクロマトグラフィーまたは結晶化に
よって精製する。
反応図式P
反応図式P(続き)
あるいは他の場合には、反応図式Qに示したように、3を完全な一体的部分(
one intact piece)としての「頂部」側鎖で直接アルキル化す
ることも可能である。3を塩基、好ましくはNaHまたはCs2CO3の存在下に
適宜置換したベンジルブロミド、アルキルブ
ロミドといったアルキルハロゲン化物と反応させると11が得られ、これを反応
図式Iに示した反応に従って処理すれば所望のFPTアーゼ阻害剤が得られる。
反応図式Q
〔式中P.G.は必要に応じて用いる、適宜選択した保護
基である〕。
本発明の化合物はRasの翻訳後プロセシングの最初のステップを触媒するR
asファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、機能性タンパク質Rasの生合
成を抑制する。本発明の化合物は哺乳動物用、特にヒト用の薬物として有用であ
る。本発明の化合物は、癌の治療に用いるべく患者に投与し得る。本発明の化合
物で治療し得る種類の癌の例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白
血病が非限定的に含まれる。
本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに単独で、または好ましくは標準
的な医薬調製法に従い医薬に許容可能なキャリヤもしくは稀釈剤と、場合によっ
てはミョウバンなどの公知のアジュバントと組み合わせて医薬組成物の形態で投
与し得る。本発明の化合物は経口投与、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、
直腸内及び局所投与を含めた非経口投与が可能である。
本発明による化学療法用化合物を経口使用する場合は、選択した化合物を例え
ば錠剤もしくはカプセル剤、または水性の溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で投与
し得る。経口使用用錠剤の場合、通常用いられるキャリヤにはラクトー
ス及びコーンスターチが含まれ、またステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が
通常添加される。カプセル剤形態での経口投与に有用な稀釈剤には、ラクトース
及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液剤が必要であ
る場合は、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と配合する。所望であれば、何らかの
甘味剤及び/または香味付与剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静
脈内使用のためには普通活性成分の滅菌溶液を調製するが、この溶液のpHは適
宜調節及び緩衝するべきである。静脈内使用の場合は溶質の総濃度を、製剤が等
張性となるように制御するべきである。
本発明は、医薬に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤を伴うかまたは伴わない治
療有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌治療に有用な医薬組成物も包
含する。適当な本発明の組成物には、本発明の化合物と、pHレベルが例えば7
.4である食塩液などの医薬に許容可能なキャリヤとを含有する水溶液が含まれ
る。この溶液は患者の筋肉内血流中に、局所的ボーラス注射(local bo
lus injection)によって導入し得る。
本発明による化合物をヒトの患者に投与する場合、1日
当たりの投与量は通常処方医によって決定されるが、この投与量は通常個々の患
者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度に従って変化する。
適用の一例では、癌の治療を受けている哺乳動物に適量の化合物を投与する。
1日当たりの投与量は体重1kg当たり約0.1〜約20mg、好ましくは0.
5〜約10mgとする。
本発明の化合物は、組成物においてファルネシル−タンパク質トランスフェラ
ーゼ(FPTアーゼ)の存在及び量を迅速に確認するアッセイの構成要素として
も有用である。即ち、試験するべき組成物を分割し、その二つの部分を、FPT
アーゼの既知の基質(例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド)
及びファルネシルピロリン酸を含有する混合物と接触させ、一方の混合物に本発
明の化合物を添加する。アッセイ混合物を当業者に良く知られた、FPTアーゼ
が当該基質をファルネシル化するのに十分な時間だけインキュベートした後、ア
ッセイ混合物の化学的内容を周知の免疫学的、放射線化学的またはクロマトグラ
フィー利用技術によって確認する。本発明の化合物はFPTアーゼの選択的阻害
剤であるので、本発明の化合物を含
有しないアッセイ混合物において基質が存在しなくなるか、または定量的に減少
する一方で本発明の化合物を含有するアッセイ混合物中に存在する基質には変化
が起こらないことが、試験する組成物中にFPTアーゼが存在することの指標と
なる。
上述のようなアッセイがファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを含有
する組織試料の同定及び前記酵素の定量に有用であることは、当業者には直ちに
明らかとなろう。即ち、強力な阻害剤である本発明の化合物は、試料中の酵素量
を測定する活性部位滴定アッセイに用い得る。未知量のファルネシル−タンパク
質トランスフェラーゼを含有する組織抽出物のアリコートと、過剰量のFPTア
ーゼの既知の基質(例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド)と
、ファルネシルピロリン酸とから成る一連の試料を、様々な濃度の本発明の化合
物の存在下に適当な時間インキュベートする。十分に強力な阻害剤(即ち、アッ
セイ容器内の酵素の濃度より実質的に小さいKiを有する阻害剤)の、試料の酵
素活性を50%抑制するのに必要な濃度は当該試料中の酵素の濃度の半分にほぼ
等しい。実施例
本発明を更に理解する一助として実施例を示す。特定の使用物質、化合物及び
条件は本発明を更に良く説明するものとして採用してあり、本発明の合理的範囲
を限定するものではない。
実施例中に言及した標準的な後処理とは、溶媒抽出、並びに10%クエン酸、
10%重炭酸ナトリウム及びブラインで適宜行なう有機溶液の洗浄のことである
。溶液は硫酸ナトリウムで脱水し、かつロータリーエバポレーターにおいて真空
下に蒸発させた。実施例1 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−(4−イミダゾ リルメチル)アミノメチルベンズアミド二塩酸塩 ステップA
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−クロロメチルベン
ズアミドの製造
窒素下に0℃において(S)メチオニンメチルエステル塩酸塩(10.56g
; 52.9mmol)及び4−N−メチルモルホリン(21.34g; 21
1.6mmol)を200mlの塩化メチレンに溶解させた溶液に3−
クロロ−メチルベンゾイルクロリド(10.00g; 52.9mmol)を、
注射器を介して滴下し加えた。この添加後、冷却浴を除去し、得られた溶液を2
0℃で16時間攪拌した。塩化メチレン溶液を各125mlの水、2%硫酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で抽
出した。塩化メチレンを硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して、標記化
合物を油として得た。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 7.85(1H,s)、7.
76(1H,d,J=8Hz)、7.56(1H,d,J=8Hz)、7.45
(1H,t,J=8Hz)、6.96(1H,d,J=7Hz)、4.94(1
H,q,J=5Hz)、4.62(2H,s)、3.81(3H,s)、2.6
0(2H,t,J=8HZ)、2.30(1H,m)、2.15(1H,m)、
2.12(3H,s)。ステップB
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−アジドメチルベン
ズアミドの製造
窒素下にステップAで得られた化合物(13.52g; 42.80mmol
)を50mlのジメチルスルホキシドに溶解させた溶液を攪拌し、これにアジ化
リチウム(2.
3g; 47.10mmol)を添加した。溶液を2時間攪拌した。その後、反
応混合物を300mlの酢酸エチルと200mlの水とに分配した。酢酸エチル
層を125mlの塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、真空下に濃縮して、標記化合物を油として得た。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 7.75(2H,m)、7.
47(2H,m)、7.02(1H,d,J=8Hz)、4.94(1H,q,
J=5Hz)、4.41(2H,s)、3.80(3H,s)、2.60(2H
,t,J=6HZ)、2.30(1H,m)、2.15(1H,m)、2.11
(3H,s)。ステップC
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−アミノメチルベン
ズアミドの製造
窒素下にステップBで得られた化合物(11.8g; 35.08mmol)
を150mlのメタノールに溶解させた溶液に1.5gの10%パラジウム−炭
を添加した。得られた混合物に1気圧の水素を1.5時間適用した。反応混合物
を濾過し、真空下に濃縮して、10.3g(34.76mmol)の粗生成物を
油として得た。粗生成物を、
溶離剤として95/5のクロロホルム/メタノールを用いる500gのシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を油として得た。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 7.78(1H,s)、7.
68(1H,d,J=7Hz)、7.47(1H,d,J=7Hz)、7.40
(1H,t,J=8Hz)、7.02(1H,d,J=7Hz)、4.93(1
H,q,J=5Hz)、3.92(2H,s)、3.79(3H,s)、2.5
9(2H,t,J=8Hz)、2.24(1H,m)、2.12(1H,m)、
2.10(3H,s)、1.85(2H,s)。ステップD
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−[(1−トリフェ
ニルメチル)−4−イミダゾリルメチル]
アミノメチルベンズアミドの製造
ステップCで得られた化合物(0.228g; 0.767mmol)を10
mlの1,2−ジクロロエタンに溶解させた溶液に氷酢酸を、pHが5.5とな
るまで滴下し加えた。この混合物に20℃において、0.5gの破砕4Åモレキ
ュラーシーブ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.487g; 2.3
0mmol)及び1−(トリフェニルメチル)−4−イミダゾールカルボキシア
ルデ
ヒド(0.130g; 0.384mmol)を添加した。得られた溶液を12
〜72時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、125mlの水と150
mlの酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を各125mlの炭酸水素ナトリ
ウムの飽和溶液及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水し、真空下に濃縮して0.363gの粗生成物を得た。粗生成物を、95/5
のクロロホルム/メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
掛けて標記化合物を得た。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 7.83(1H,s)、7.
71(1H,d,J=7Hz)、7.40(4H,m)、7.32(8H,m)
、7.25(1H,s)、7.12(7H,m)、6.71(1H,s)、4.
93(1H,q,J=5Hz)、3.85(2H,s)、3.77(3H,s)
、3.71(2H,s)、2.58(2H,t,J=8Hz)、2.25(1H
,m)、2.10(1H,m)、2.09(3H,s)。ステップE
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−(4−イミダゾリ
ルメチル)アミノメチルベンズアミド二塩
酸塩の製造
ステップDで得られた化合物(0.220g; 0.3
56mmol)を10mlの塩化メチレンに溶解させた溶液にトリエチルシラン
(0.165g; 1.42mmol)及び5mlのトリフルオロ酢酸を添加し
た。溶液を45分間攪拌し、真空下に蒸発させ、ヘキサンと、0.1%のトリフ
ルオロ酢酸を含有する2:1の水:メタノールとに分配した。0.1%トリフル
オロ酢酸含有水−メタノール溶液をDelta−Pak分取HPLCカラム(C
−18; 100Å; 15mm; 40mm×100mm)上へ直接注入した
。40ml/分において濃度勾配を、最初の5分間は0.1% TFA含有水1
00%とし、その後40分掛けて0.1% TFA含有水95%対0.1%TF
A含有アセトニトリル5%から0.1% TFA含有水70%対0.1% TF
A含有アセトニトリル30%までとした。純粋な画分をプールし、真空下に蒸発
させてほぼ乾燥状態とし、その後5mlの水に添加した。この水溶液をBio−
Rad AG 3−X4塩化物アニオン交換樹脂の1.2gカラムに通した。得
られた水性カラム溶出液を一晩凍結乾燥して、標記化合物を固体として得た。1
H NMR(300MHz; CD3OD)δ: 9.04(1H,s)、8.
06(1H,s)、7.96(1H,d,J=8Hz)、7.83(1H,
s)、7.76(1H,d,J=8Hz)、7.63(1H,t,J=8Hz)
、4.81(1H,q,J=5Hz)、4.52(2H,s)、4.42(2H
,s)、3.77(3H,s)、2.63(2H,m)、2.22(1H,m)
、2.16(1H,m)、2.13(3H,s)。
FAB質量スペクトル: m/e 377(m+1)。
C18H24N4O3S・3.3HClの元素分析:
計算値 C 43.57; H 5.55; N 11.29
実測値 C 43.56; H 5.54; N 11.82ステップF
:N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチ
オプロピル)−3−(4−イミダゾリルメ
チル)アミノメチルベンズアミド二塩酸塩
の製造
窒素下にステップEで得られた化合物(0.030g; 0.067mmol
)を5mlのメタノール及び3mlの5%水酸化ナトリウムに溶解させて1時間
攪拌した。反応混合物を、ステップEでの化合物製造に用いたのと同じ条件下に
分取逆相HPLCカラム上へ直接注入した。純粋な画分をプールし、真空下に蒸
発させ、得られた試料を先に述べたのと同様にして塩酸塩に変換した。一晩の凍
結乾燥によって、0.022g(0.051mmol)の標記化合物を固体とし
て得た。1
H NMR(300MHz; CD3OD)δ: 9.06(1H,s)、8.
06(1H,s)、7.96(1H,d,J=8Hz)、7.83(1H,s)
、7.76(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,t,J=8Hz)、4
.78(1H,q,J=5Hz)、4.53(2H,s)、4.47(2H,s
)、2.63(2H,m)、2.25(1H,m)、2.15(1H,m)、2
.13(3H,s)。
FAB質量スペクトル: m/e 363(m+1)。
C17H22N4O3S・3.3HCl・0.5H2Oの元素分析:
計算値 C 41.57; H 5.40; N 11.41
実測値 C 41.54; H 5.42; N 11.05実施例2 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−ビス (4−イミダゾールメチル)アミノメチル]ベンズアミド二塩酸塩 ステップA
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−[N,N−ビス
[(1−トリフェニルメチル)−4−イミ
ダゾリルメチル]アミノメチル]ベンズア
ミドの製造
実施例1のステップCで得られた化合物(0.100g; 0.357mmo
l)を10mlの1,2−ジクロロエタンに溶解させた溶液に氷酢酸を、pHが
5.5とな
るまで滴下し加えた。この混合物に20℃において、0.5gの破砕4Åモレキ
ュラーシーブ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.226g; 2.3
0mmol)及び1−(トリフェニルメチル)−4−イミダゾールカルボキシア
ルデヒド(0.130g; 1.07mmol)を添加した。得られた溶液を1
2〜72時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、125mlの水と15
0mlの酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を各125mlの炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得た。ステップB
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−[N,N−ビス
(4−イミダゾリルメチル)アミノメチ
ル]ベンズアミド二塩酸塩の製造
ステップAで得られた化合物(0.320g; 0.341mmol)を10
mlの塩化メチレンに溶解させた溶液にトリエチルシラン(0.159g; 1
.36mmol)及び5mlのトリフルオロ酢酸を添加した。溶液を45分間攪
拌し、蒸発させ、ヘキサンと、0.1%のTFA
を含有する2:1の水:メタノールとに分配した。0.1% TFA含有水−メ
タノール溶液をDelta−Pak分取HPLCカラム(C−18; 100Å
; 15mm; 40mm×100mm)上へ直接注入した。40ml/分にお
いて濃度勾配を、最初の5分間は0.1% TFA含有水100%とし、その後
40分掛けて0.1%TFA含有水95%から0.1% TFA含有水60%対
0.1% TFA含有アセトニトリル40%までとした。純粋な画分をプールし
、蒸発させてほぼ乾燥状態とし、その後5mlの水に添加した。この水溶液をB
io−Rad AG 3−X4塩化物アニオン交換樹脂の1.2gカラムに通し
た。得られた水性カラム溶出液を一晩凍結乾燥して、標記化合物を固体として得
た。1
H NMR(300MHz; CD3OD)δ: 8.92(2H,s)、7.
94(1H,s)、7.78(1H,d,J=8Hz)、7.62(2H,s)
、7.58(1H,d,J=8Hz)、7.44(1H,t,J=8Hz)、4
.81(1H,q,J=5Hz)、4.06(4H,s)、3.93(2H,s
)、3.77(3H,s)、2.63(2H,m)、2.22(1H,m)、2
.16(1H,m)、2.13(3H,s)。
FAB質量スペクトル: m/e 457(m+1)。
C22H28N6O3S・4.8HCl・0.2H2Oの元素分析:
計算値 C 41.66; H 5.28; N 13.25
実測値 C 41.62; H 5.27; N 13.02ステップC
:N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチ
オプロピル)−3−[N,N−ビス(4−
イミダゾールメチル)アミノメチル]ベン
ズアミド二塩酸塩の製造
窒素下にステップBで得られた化合物(0.035g; 0.052mmol
)を5mlのメタノール及び3mlの5%水酸化ナトリウムに溶解させて1時間
攪拌した。反応混合物を、ステップBで用いたのと同じ条件下に分取HPLCカ
ラム上へ直接注入した。純粋な画分をプールし、蒸発させ、得られた試料を先に
述べたのと同様にして塩酸塩に変換した。一晩の凍結乾燥によって、標記化合物
を固体として得た。1
H NMR(300MHz; CD3OD)δ: 8.88(2H,s)、7.
87(1H,s)、7.75(1H,d,J=8Hz)、7.55(1H,s)
、7.50(1H,d,J=8Hz)、7.42(1H,t,J=8Hz)、4
.78(1H,q,J=5Hz)、3.88(4H,s)、3.77(2H,s
)、2.63(2H,m)、2.25(1H,m)、2.15(1H,m)、2
.13(3H,s)。
FAB質量スペクトル: m/e 443(m+1)。
C21H26N6O3S・5.4HCl・1.5H2Oの元素分析:
計算値 C 37.91; H 5.21; N 12.63
実測値 C 37.97; H 5.22; N 12.37実施例3 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イミダ ゾリルメチル)−N−メチルアミノメチル]ベンズアミド二塩酸塩 ステップA
:メチル3−クロロメチルベンゾエートの製造
0℃においてトリエチルアミン(11.0ml)をメタノール(150ml)
に加えた溶液に3−クロロメチルベンゾイルクロリド(5.0g)を滴下し加え
た。20℃で0.5時間攪拌後、溶液を真空下に濃縮した。残留物を125ml
の水と150mlの酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を各125mlの炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液、2%硫酸水素カリウム、及び塩化ナトリウムの飽
和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得
た。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 8.07(1H,s)、7.
99(1H,d,J=8Hz)、7.59(1H,d,J=8Hz)、7.43
(1H,t,J=8Hz)、4.62(2H,s)、3.92(3H,s)。ステップB
:メチル3−アジドメチルベンゾエートの製造
ステップAで得られた化合物から出発し、実施例1のステップBで用いた方法
を用いて標記化合物を製造した。ステップC
:メチル3−アミノメチルベンゾエートの製造
ステップBで得られた化合物から出発し、実施例1のステップCで用いた方法
を用いて標記化合物を製造した。ステップD
:メチル3−(t−ブチルオキシカルボニル)
アミノメチルベンゾエートの製造
ステップCで得られた化合物(1.14g)を塩化メチレン(50ml)に溶
解させた溶液にトリエチルアミン(2.90ml)及び二炭酸ジ−t−ブチル(
1.67g)を添加し、得られた混合物を16時間攪拌した。溶液を水と塩化メ
チレンとに分配した。塩化メチレン層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、2%硫
酸水素カリウム、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水し、真空下に濃縮して1.71gの粗生成物を得た。9/1のヘキサン/酢
酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって標記化合物を得
た。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 7.95(1H,s)、7.
93(1H,d,J=8Hz)、7.49(1H,d,J=8Hz)、7.4
1(1H,t,J=8HZ)、4.90(1H,b)、4.37(2H,d,J
=6Hz)、3.92(3H,s)、1.45(9H,s)。ステップE
:メチル3−[(t−ブチルオキシカルボニ
ル)−N−メチルアミノメチル]ベンゾ
エートの製造
0℃においてステップDで得られた化合物(1.42g)をジメチルホルムア
ミド(30ml)に溶解させた溶液に水素化ナトリウム(0.43g; 鉱油中
に60%分散)を添加した。0.5時間攪拌後、ヨウ化メチル(0.40ml)
を添加し、得られた混合物を20℃で16時間攪拌した。溶液を真空下に濃縮し
、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウムの
飽和溶液、2%硫酸水素カリウム、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。9/1のヘキサン
/酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって0.35g
の標記化合物を得た。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 7.93(2H,m)、7.
42(2H,m)、4.45(2H,s)、3.92(3H,s)、2.83(
3H,d)、1.47(9H,s)。ステップF
:3−[(t−ブチルオキシカルボニル)−N
−メチルアミノメチル]安息香酸の製造
ステップEで得られた化合物(0.35g)をメタノールに溶解させた溶液に
5%水酸化ナトリウムを添加した。2時間攪拌後、メタノールを蒸発させ、水性
層を2%硫酸水素カリウムでpH3に調節した。水性層を酢酸エチルで数回抽出
した。酢酸エチル層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得た。ステップG
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−[(t−ブチルオ
キシカルボニル)−N−メチルアミノメチ
ル]ベンズアミドの製造
ステップFで得られた化合物(0.27g)をジメチルホルムアミド(10m
l)に溶解させた溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール(0.16g)、EDC
(0.19g)、N−メチルモルホリン(0.40ml)及び(S)メチオニン
メチルエステル塩酸塩(0.203mg)を添加した。2時間攪拌後、溶液を真
空下に濃縮し、残留物を
水と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、
2%硫酸水素カリウム、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得た。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 7.70(2H,s)、7.
40(2H,m)、6.95(1H,d,J=7Hz)、4.94(1H,q,
J=7Hz)、4.45(2H,s)、3.81(3H,s)、2.82(3H
,d)、2.59(2H,m)、2.30(1H,m)、2.13(1H,m)
、2.12(3H,s)、1.46(9H,s)。ステップH
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロビル)−3−(N−メチルアミ
ノメチル)ベンズアミドトリフルオロアセ
テートの製造
ステップGで得られた化合物を塩化メチレンに溶解させた溶液にトリフルオロ
酢酸(33体積%)を添加した。1時間攪拌後、溶液を真空下に濃縮して標記化
合物を得た。ステップI
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−[(1−トリフェ
ニルメチル)−4−イミダゾリルメチル−
N−メチルアミノメチル]ベンズアミドの
製造
ステップHで得られた化合物(0.18g)から出発し、実施例1のステップ
Dに述べた方法を用いて標記化合物を製造した。ステップJ
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−[(4−イミダゾ
リルメチル)−N−メチルアミノメチル]
ベンズアミド二塩酸塩の製造
ステップIで得られた化合物(0.24g)から出発し、実施例1のステップ
Eに述べた方法を用いて標記化合物を製造した。
FAB質量スペクトル: m/e 391(m+1)。
C19H26N4O3S・5.0HCl・0.5H2Oの元素分析:
計算値 C 39.32; H 5.56; N 9.65
実測値 C 39.33; H 5.57; N 9.38ステップK
:N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチ
オプロピル)−3−[(4−イミダゾール
メチル)−N−メチルアミノメチル]ベン
ズアミド二塩酸塩の製造
ステップJで得られた化合物(0.035g)から出発し、実施例1のステッ
プFに述べた方法を用いて標記化合物を製造した。
FAB質量スペクトル: m/e 377(m+1)。
C18H24N4O3S・3.70HCl・0.2H2Oの元素分析:
計算値 C 42.05; H 5.51; N 10.90
実測値 C 42.09; H 5.49; N 10.70実施例4 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−4−[(4−イミダ ゾリルメチル)アミノ]ベンズアミド二塩酸塩 ステップA
:4−t−ブチルオキシカルボニル−アミノ安
息香酸の製造
テトラヒドロフラン(50ml)及び5%水酸化ナトリウム(15ml)に溶
解させた4−アミノ安息香酸(2.00g)から出発し、実施例3のステップD
に述べた方法を用いて標記化合物を製造した。後処理で抽出後に標記化合物を得
た。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 8.04(2H,d,J=
9Hz)、7.46(2H,d,J=9Hz)、6.75(1H,s)、1.4
6(9H,s)。ステップB
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−4−(t−ブチルオキ
シカルボニル)アミノベンズアミドの製造
ステップAで得られた化合物(0.5g)をジメチルホルムアミド(20ml
)に溶解させた溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール(0.37g)、EDC(
0.51g)、N−メチルモルホリン(0.8ml)及び(S)メチオニンメチ
ルエステル塩酸塩(0.49g)を添加した。16時間攪拌後、溶液を真空下に
濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリ
ウムの飽和溶液、2%硫酸水素カリウム、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得た。ステップC
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−4−アミノベンズアミ
ドの製造
ステップBで得られた化合物を塩化メチレンに溶解させた溶液にトリフルオロ
酢酸(33体積%)を添加した。1
時間攪拌後、溶液を真空下に濃縮して上記化合物のトリフルオロ酢酸塩(0.5
9g)を得た。この生成物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配
した。酢酸エチル層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得た。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 7.64(2H,d,J=8
Hz)、6.75(1H,d,J=8Hz)、6.65(2H,d,J=8Hz
)、4.90(1H,q,J=5Hz)、3.78(3H,s)、2.57(2
H,m)、2.27(1H,m)、2.08(4H,m)。ステップD
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−4−[(1−トリフェ
ニルメチル)−4−イミダゾリルメチル]
アミノベンズアミドの製造
ステップCで得られた化合物(0.07g)から出発し、実施例1のステップ
Dに述べた方法を用いて標記化合物を製造した。ステップE
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−4−(4−イミダゾリ
ルメチル)アミノベンズアミド二塩酸塩の
製造
ステップDで得られた化合物(0.24g)から出発し、実施例1のステップ
Eに述べた方法を用いて標記化合物を製造した。
FAB質量スペクトル: m/e 363(m+1)。
C17H22N4O3S・2.8HClの元素分析:
計算値 C 43.99; H 5.39; N 12.07
実測値 C 43.94; H 5.37; N 12.24ステップF
:N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチ
オプロピル)−4−[(4−イミダゾリル
メチル)アミノ]ベンズアミド二塩酸塩の
製造
(5)(0.035g)から出発し、実施例1のステップFに述べた方法を用
いて標記化合物を製造した。
FAB質量スペクトル: m/e 349(m+1)。
C16H20N4O3S・3.10HCl・1.2H2Oの元素分析:
計算値 C 39.91; H 5.13; N 11.63
実測値 C 39.87; H 5.12; N 11.22
適当な出発物質を用い、かつ上記実施例4に述べた方法
を用いて実施例5〜7の化合物を製造した。実施例5 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イミダ ゾリルメチル)アミノ]ベンズアミド二塩酸塩
FAB質量スペクトル: m/e 349(m+1)。
C16H20N4O3S・3.2HClの元素分析:
計算値 C 41.37; H 5.03; N 12.06
実測値 C 41.32; H 4.92; N 11.69実施例6 N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イ ミダゾリルプロピル)アミノ]ベンズアミド二塩酸塩
FAB質量スペクトル: m/e 391(m+1)。
C19H26N4O3S・2.4HCl・1.3H2Oの元素分析:
計算値 C 45.53; H 6.23; N 11.18
実測値 C 45.51; H 6.25; N 11.10実施例7 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル) −3−[(4−イミダゾリルプロピル)アミノ]ベンズアミド二塩酸塩
FAB質量スペクトル: m/e 377(m+1)。
C18H24N4O3S・3.0HCl・0.5H2Oの元素分析:
計算値 C 43.73; H 5.71; N 11.33
実測値 C 43.67; H 5.71; N 10.72実施例8 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N−(4−イ ミダゾリルメチル)−N−(4−ニトロベンジル)アミノメチル]ベンズアミド ジトリフルオロアセテート ステップA
:N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−[N−(4−イミ
ダゾリルメチル)−N−(4−ニトロベン
ジル)アミノメチル]ベンズアミドジトリ
フルオロアセテートの製造
N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−アミノメ
チルベンズアミド(0.104g; 0.352mmol)をジクロロエタン(
5ml)に溶解
させた。破砕モレキュラーシーブ(0.209g)及びトリアセトキシホウ水素
化ナトリウム(0.186g; 0.881mmol)を添加した。pHは約7
.5であった。4−ニトロベンズアルデヒド(0.0533g; 0.352m
mol)を添加し、かつ0.5滴の酢酸を添加してpHを約7とした。反応混合
物を窒素下に20℃で2時間攪拌した。反応混合物に1−トリフェニルメチルイ
ミダゾリル−4−カルボキシアルデヒド(0.119g; 0.352mmol
)を添加し、これに追加のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びジクロロエ
タン(2ml)を添加した。トリエチルアミン(5滴)を加えてpHを約7とし
た。反応混合物を窒素下に20℃で一晩継続して攪拌した。反応混合物を重炭酸
ナトリウムの飽和溶液で反応停止させ、20分間攪拌した。その後、反応混合物
を大量の酢酸エチルと共に分液漏斗に移した。水性層を除去し、有機相を飽和ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。得られた粗生成物を、ヘキサン
中の50%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けた。
クロマトグラフィーで得られた生成物をジクロロメタン(7ml)に溶解させ、
これにトリエチルシラン(0.5ml;
3.13mmol)、次いでトリフルオロ酢酸(3.5ml)を添加した。20
℃で0.5時間経過後、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンと水とに分配した。
水溶液を10
elatPakTM; C−18; 50μM; 100Å)を用いる分取逆相H
PLCによって精製し、純粋な生成物を、0.1%トリフルオロ酢酸含有水(溶
媒A)及び0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル(溶媒B)を80:2
0から55:45までの溶媒A:溶媒B濃度で用いる勾配溶離で単離した。純粋
な画分を一つに合わせて溶媒を蒸発させ、得られた純粋な生成物を水に溶解させ
、かつ凍結乾燥して、標記化合物を淡黄色の透明な固体として得た。1
H NMR(CD3OD; 400MHz)δ: 8.78(1H,br s)
、8.18(2H,d,J=8.6Hz)、7.86(1H,br s)、7.
74(1H,br d,J=8Hz)、7.64(2H,d,J=8.6Hz)
、7.56(1H,br d,J=8Hz)、7.46(1H,br s)、7
.44(1H,dd,J=8及び8Hz)、4.8(1H,m)、3.74〜3
.79(9H,m)、2.58〜2.66(2H,m)、2.23(1H,m)
、2.12(1H,m)、2.10(3H,s)。
FAB ms: 512(m+1)。
C25H29N5O5S・0.70H2O・3.30TFAの元素分析:
計算値
実測値 C 42.12; H 3.75; N 7.91ステップB
:N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチ
オプロピル)−3−[N−(4−イミダゾ
リルメチル)−N−(4−ニトロベンジ
ル)アミノメチル]ベンズアミドジトリフ
ルオロアセテートの製造
ステップAで得られた化合物(0.045g; 0.0608mmol)をメ
タノール(4ml)に溶解させ、これにNaOHの10%溶液0.5mlを添加
してpHを約12とした。水(4ml)を添加した。3時間後、反応混合物をス
テップAに述べた操作に従って精製及び凍結乾燥して、標記化合物を白色の固体
として得た。1
H NMR(CD3OD; 400MHz)δ: 8.78(1H,br s)
、8.18(2H,d,J=8.6Hz)、7.88(1H,br s)、7.
75(1H,br d,J=8Hz)、7.65(2H,d,J=8.6Hz)
、7.55(1H,br d,J=8Hz)、7.46(1H,br s)、7
.43(1H,dd,J=8及び8Hz)、4.8(1H,m)、3.80(4
H,br s)、3.75(2H,br s)、2.58〜2.68(2H,m
)、2.27(1H,m)、2.13(1H,m)、2.11(3H,s)。
FAB ms: 498(m+1)。
C24H27N5O5S・1.40H2O+3.20TFAの元素分析:
計算値
実測値 C 41.16; H 3.72; N 8.11実施例9 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−ビス (4−ニトロフェニルメチル)アミノメチル]ベンズアミドジトリフルオロアセ テート ステップA
:N−(1(S)−カルホメトキシ−3−メチ
ルチオプロピル)−3−[N,N−ビス
(4−ニトロフェニルメチル)]ジトリフ
ルオロアセテートの製造
実施例1のステップ3で得られた化合物(0.100g; 0.337mmo
l)をジクロロエタン(5ml)に溶解させた。p−ニトロベンズアルデヒド、
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.214g; 1.01mmol)及
び破砕モレキュラーシーブを添加し、酢酸及びトリエチルアミンでpHを5.5
に調節した。反応混合物を20℃で一晩攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で
反応停止させ、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配した。有機相
を2%硫酸水素カリウム、重炭酸ナト
リウムの飽和溶液、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生
成物を、ヘキサン中の40%酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製した。得られた生成物を、40分掛けて行なう水85%、アセトニ
トリル15%から水20%まででの勾配溶離(いずれの溶媒もトリフルオロ酢酸
0.1%含有)を用いる分取逆相HPLCによって更に精製した。1
H NMR(300MHz; CDCl3)δ: 8.25(4H,d,J=8
.5Hz)、7.92(1H,s)、7.80(1H,d,J=7.6Hz)、
7.63(4H,d,J=8.5Hz)、7.53(2H,m)、7.35(1
H,d,J=7.3Hz)、4.94(1H,bq,J=6.2Hz)、3.9
8(4H,s)、3.95(2H,s)、3.82(3H,s)、2.61(2
H,t,J=7.3Hz)、2.30(1H,m)、2.19(1H,dt,J
=15及び7.5Hz)、2.11(3H,s)。
C28H30N4O7S・2.1CF3CO2H・0.5H2Oの元素分析:
計算値 C 47.45; H 4.09; N 6.87
実測値 C 47.44; H 4.01; N 6.91ステップB
:N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチ
オプロピル)−3−[N,N−ビス(4−
ニトロフェニルメチル)アミノメチル]ベ
ンズアミドジトリフルオロアセテートの製
造
ステップAで得られた化合物(0.025g)を実施例1のステップ6に述べ
た操作に従い加水分解して酸を得た。分取逆相HPLCによる精製後に標記化合
物を得た。
FAB ms: m/e 553(m+1)。
C27H28N4O7S・1.6CF3CO2H・0.2H2Oの元素分析:
計算値 C 49.11; H 4.09; N 7.59
実測値 C 49.10; H 3.93; N 7.55実施例10 Rasファルネシルトランスフェラーゼのin vitro阻害
ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼのアッセイ: 部分的に精製した
ウシFPTアーゼ及びRasペプチド(Ras−CVLS、Ras−CVIM及
びRas−CAIL)を、Schaber等, J. Biol. Chem.
265, pp.14701−14704, 1990、Pompliano
等, Biochemistry 31, p.3800, 1992及びGi
bbs等, PNAS U.S.A. 86, pp.663
0−6634, 1989に記載されているようにしてそれぞれ調製した。ウシ
FPTアーゼを、pH7.4の100mM N−(2−ヒドロキシエチル)ピペ
ラジン−N′−(2−エタンスルホン酸)(HEPES)と、5mM MgCl2
と、5mMジチオトレイトール(DTT)と、100mM [3H]−ファルネ
シル二リン酸([3H]−FPP; 740CBq/mmol; New En
gland Nuclear)と、650nM Ras−CVLSと、10μg
/ml FPTアーゼとを含有する体積100μlの混合物において31℃で6
0分間アッセイした。反応はFPTアーゼで開始させ、エタノール中の1.0M
HCl 1mlで停止させた。沈澱物を、TomTec Mach II細胞回
収装置を用いてフィルターマット上に回収し、100%エタノールで洗浄し、乾
燥し、LKB β−プレートカウンターで計数した。アッセイは、上記両基質、
FPTアーゼレベル及び時間に関して線形であった。反応の間に用いた[3H]
−FPPは10%未満であった。精製した化合物を100%ジメチルスルホキシ
ド(DMSO)に溶解させ、これをアッセイ混合物で20倍に稀釈した。阻害率
(%)は、試験化合物存在下での放
射能の取り込み量を試験化合物不在下での取り込み量と比較することによって測
定する。
ヒトFPTアーゼを、Omer等, Biochemistry 32, p
p.5167−5176, 1993に記載されているようにして調製した。上
述と同様にしてヒトFPTアーゼ活性をアッセイしたが、ただし反応混合物には
0.1%(w/v)ポリエチレングリコール20,000、10μM ZnCl2
及び100nM Ras−CVIMを添加した。反応を30分間生起させ、か
つエタノール中の30%(v/v)トリクロロ酢酸(TCA)100μlで停止
させ、反応混合物をウシの酵素に関して先に述べたように処理した。
本発明の化合物を、ヒトFPTアーゼに対する阻害活性について上述のアッセ
イで試験したところ、100μMを下回るIC50を有することが判明した。実施例11 in vivo Rasファルネシル化アッセイ
このアッセイで用いる細胞系は、ウイルス性Ha−ras p21を発現させ
た、Rat1またはNIH3T3細胞に由来するv−ras細胞系である。アッ
セイは実質的
に、J. E. DeClue等, Cancer Research 51,
pp.712−717, 1991に記載されているように行なう。集密度5
0〜75%の10cm皿内の細胞を試験化合物で処理する(溶媒即ちメタノール
またはジメチルスルホキシドの最終濃度は0.1%)。37℃で4時間経過後、
細胞を3mlの、10%正則DMEM、2%ウシ胎児血清及び400mCi [35
S]メチオニンを補充したメチオニン無含有DMEM(1000Ci/mmo
l)で標識する。更に20時間後、細胞を1mlの溶解緩衝液(1% NP40
、pH7.5の20mM HEPES、5mM MgCl2、1mM DTT、
10mg/mlアプロチネン、2mg/mlロイペプチン、2mg/mlアンチ
パイン、0.5mM PMSF)に溶解させ、溶解物を100,000×gで4
5分間の遠心により清澄化する。等しい酸沈降カウント数(numbers o
f acid−precipitatable counts)を有する溶解物
のアリコートをIP緩衝液(DTTを欠く溶解緩衝液)で体積1mlとし、Ra
s特異的なモノクローナル抗体Y13−259(M. E. Furth等,
J. Virol. 43, p
p.294−304, 1982)で免疫沈降させる。4℃で2時間の抗体イン
キュベーション後、ウサギ抗ラットIgGで被覆したプロテインA−セファロー
スの25%懸濁液200mlを45分掛けて添加する。免疫沈降物をIP緩衝液
(pH7.5の20nM HEPES、1mM EDTA、1% Triton
X−100、0.5%デオキシコーレート、0.1% SDS、0.1M N
aCl)で4回洗浄し、SDS−PAGE試料緩衝液中で加熱し、13%アクリ
ルアミドゲルに加える。染料の前線(front)が底部に到達したらゲルを固
定し、Enlighteningに吸い取り、乾燥し、オートラジオグラフィー
に掛ける。ファルネシル化及び非ファルネシル化Rasタンパク質に対応するバ
ンドの強度を比較して、タンパク質へのファルネシル転移の抑制率(%)を測定
する。実施例12 in vivo増殖抑制アッセイ
FPTアーゼ阻害の生物学的結果を確認するべく、本発明の化合物がv−ra
s、v−rafまたはv−mos腫瘍遺伝子でトランスフォームしたRat1細
胞の非付着依存性増殖に及ぼす作用を試験する。v−raf及びv−m
osでトランスフォームした細胞は、ras誘導細胞トランスフォーメーション
に対する本発明の化合物の特異性を評価する分析に用い得る。
v−ras、v−rafまたはv−mosでトランスフォームしたRat1細
胞を、アガロース下層(0.6%)を覆う培地A(10%ウシ胎児血清を補充し
たダルベッコの改質イーグル培地)中の0.3%アガロース上層に1プレート(
直径35mm)当たり1×104細胞の密度で播種する。上記両層は0.1%メ
タノールか、または本発明の化合物の適当な濃縮物(アッセイで用いる最終濃度
の1000倍の濃度でメタノールに溶解させたもの)を含有する。細胞に、0.
1%メタノールまたは本発明の化合物の濃縮物を含有する培地A 0.5mlを
1週間に2回ずつ供給する。培養細胞播種の16日後に顕微鏡写真を撮影し、比
較する。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
C07D 521/00 C07D 521/00
// C07M 7:00
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AU,AZ,BB
,BG,BR,BY,CA,CN,CZ,EE,GE,
HU,IS,JP,KG,KR,KZ,LK,LR,L
T,LV,MD,MG,MK,MN,MX,NO,NZ
,PL,RO,RU,SG,SI,SK,TJ,TM,
TR,TT,UA,US,UZ,VN
(72)発明者 ウイリアムズ,テレサ・エム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 マクタフ,スーザン・シー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. Rasファルネシルトランスフェラーゼを阻害する化合物であって、式I 〔式中 R1a及びR1bは a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、R10O−、 R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(N R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11 OC(O)NR10−、 c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、 (R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N (R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R2a及びR2bは a)水素、 b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0 C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O) −、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換 されたC1〜C6アルキル、 c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m −、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0 C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)N R10−、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択され た基で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R3a及びR3bは a)天然アミノ酸の側鎖、 b)天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である i)メチオニンスルホキシド、または ii)メチオニンスルホン、 c)F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、R10O−、R11S(O)m−、R10 C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R1 0 OC(O)−、N3、−N(R10)2、R11OC(O)NR10−及びC1〜C20ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないC1 〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択されるか、または R3aとR3bとは一緒に−(CH2)s−を構成し、その際1個の炭素原子はO、S (O)m、−NC(O)−及び−N(COR10)−の中から選択された部分によ って任意に置換され、 R4及びR5は a)水素、及び b) の中から独立に選択され、 R7は a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR1 0 −、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC (O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シク ロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br 、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NH−、CN、H2N−C(NH) −、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR10OC (O)NH−によって置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R8は a)水素、 b)アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O −、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C (NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2または R11OC(O)NR10−、及び c)置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10 O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10 )−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR11 OC(O)NR1 0 −によって置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N R10−、−NR10C(O)−、O、−N(R10)−、−S(O)2N(R10)− 、−N(R10)S(O)2−及びS(O)mの中から独立に選択され、 Vは a)水素、 b)複素環、 c)アリール、 d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたC1〜C20アルキル、及び e)C2〜C20アルケニル の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、 nが0であり、かつA2がS (O)mである場合はVは水素でなく、 Wは複素環であり、 Zは独立にH2またはOであり、 mは0、1または2であり、 nは0、1、2、3または4であり、 pは0、1、2、3または4であり、 rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、 sは4または5であり、 uは0または1である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩。 2. 式II 〔式中 R1a及びR1bは a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、ア ルキニル、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、 (R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N (R10)2またはR11OC(O)NR10−、 c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、 (R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N (R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R2a及びR2bは a)水素、 b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0 C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O) −、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換 されたC1〜C6 アルキル、 c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m −、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0 C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)N R10−、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R3a及びR3bは a)天然アミノ酸の側鎖、 b)天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である i)メチオニンスルホキシド、または ii)メチオニンスルホン、 c)F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、R10O−、R11S(O)m−、R10 C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R1 0 OC(O)−、N3、−N(R10)2、R11OC(O)NR10−及びC1〜C20ア ルキルの中から 選択された置換基で置換されたか、または置換されていないC1〜C20アルキル 、C2〜C20アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、アリールまたは複素環基、 及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択されるか、または R3aとR3bとは一緒に−(CH2)s−を構成し、その際1個の炭素原子はO、S (O)m、−NC(O)−及び−N(COR10)−の中から選択された部分によ って任意に置換され、 R4及びR5は a)水素、及び b) の中から独立に選択され、 R6は a)置換されたかもしくは置換されていないC1〜C8アルキル、または置換され たかもしくは置換されていないC5〜C8シクロアルキルで、アルキル上の置換基 は 1)アリール、 2)複素環、 3)−N(R11)2、及び 4)−OR10 の中から選択されるものであるか、または b) であり、 R7は a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR1 0 −、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、 R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O) NR10−、及び c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S( O)m−、R10C(O)NH−、CN、H2N−C(NH)−、R10C(O)−、 R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR10OC(O)NH−によって 置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R8は a)水素、 b)アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O −、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C (NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2または R11OC(O)NR10−、及び c)置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10 O−、R11S(O)m−、R10 C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、 R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−によっ て置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 R12は水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、 R13はC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、 A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N R10−、−NR10C(O)−、O、−N(R10)−、−S(O)2N(R10)− 、−N(R10)S(O)2−及びS(O)mの中から独立に選択され、 Vは a)水素、 b)複素環、 c)アリール、 d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたC1〜C20アルキル、及び e)C2〜C20アルケニル の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、 nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、 Wは複素環であり、 Zは独立にH2またはOであり、 mは0、1または2であり、 nは0、1、2、3または4であり、 pは0、1、2、3または4であり、 rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、 sは4または5であり、 uは0または1である〕を有する請求項1に記載の化合物のプロドラッグまたは その医薬に許容可能な塩。 3. Rasファルネシルトランスフェラーゼを阻害する化合物であって、式II I 〔式中 R1a及びR1bは a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、R10O−、 R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(N R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11 OC(O)NR10−、 c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、 (R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N (R10)2もしくは R11OC(O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R2a及びR2bは a)水素、 b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0 C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O) −、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換 されたC1〜C6アルキル、 c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m −、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0 C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)N R10−、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R4及びR5は a)水素、及び b) の中から独立に選択され、 R7は a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR1 0 −、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC (O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S( O)m−、R10C(O)NH−、CN、H2N−C(NH)−、RI0C(O)−、 R10OC(O)−、 N3、−N(R10)2もしくはR10OC(O)NH−によって置換されたC1〜C6 アルキル の中から独立に選択され、 R8は a)水素、 b)アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O −、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C (NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2または R11OC(O)NR10−、及び c)置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10 O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10 )−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR11 OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N R10−、−NR10C(O)−、O、−N(R10)−、−S(O)2N(R10)− 、−N(R10)S(O)2−及びS(O)mの中から独立に選択され、 Vは a)水素、 b)複素環、 c)アリール、 d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたC1〜C20アルキル、及び e)C2〜C20アルケニル の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、 nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、 Wは複素環であり、 Zは独立にH2またはOであり、 mは0、1または2であり、 nは0、1、2、3または4であり、 pは0、1、2、3または4であり、 qは0、1または2であり、 rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、 sは4または5であり、 uは0または1である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩。 4. 式IV 〔式中 R1a及びR1bは a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、R10O−、 R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(N R10)−、R10C(O)−、R10OC(O) −、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)NR10−、 c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、 (R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N (R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R2a及びR2bは a)水素、 b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0 C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O) −、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換 されたC1〜C6アルキル、 c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m −、R10C(O)NR10 −、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC( O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R4及びR5は a)水素、及び b) の中から独立に選択され、 R7は a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR1 0 −、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、 R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O) NR10−、及び c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O−、R11S( O)m−、R10C(O)NH−、CN、H2N−C(NH)−、R10C(O)−、 R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR10OC(O)NH−によって 置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R8は a)水素、 b)アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10O −、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C (NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2または R11OC(O)NR10−、及び c)置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、F、Cl、Br、R10 O−、R11S(O)m−、R10 C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、 R10OC(O)−、N3、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−によっ て置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N R10−、−NR10C(O)−、O、−N(R10)−、−S(O)2N(R10)− 、−N(R10)S(O)2−及びS(O)mの中から独立に選択され、 Vは a)水素、 b)複素環、 c)アリール、 d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたC1〜C20アルキル、及び e)C2〜C20アルケニル の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、 nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、 Wは複素環であり、 Zは独立にH2またはOであり、 mは0、1または2であり、 nは0、1、2、3または4であり、 pは0、1、2、3または4であり、 qは0、1または2であり、 rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、 sは4または5であり、 uは0または1である〕を有する請求項3に記載の化合物のプロドラッグまたは その医薬に許容可能な塩。 5. 式Ia 〔式中 R1aは水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、 R1bは a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、R10O−、−N(R10)2またはアル ケニル、 c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、R10O−もしくは−N(R10)2で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R2aは a)水素、 b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0 C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O) −、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換 されたC1〜C6アルキル、 c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10 O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N −C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2ま たはR11OC(O)NR10−、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R2bは水素であり、 R3a及びR3bは a)天然アミノ酸の側鎖、 b)天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である i)メチオニンスルホキシド、または ii)メチオニンスルホン、 c)F、Cl、Br、NO2、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10 −、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)− 、N3、−N(R10)2、R11OC(O)NR10−及びC1〜C20アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないC1 〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R4及びR5は a)水素、及び b) の中から独立に選択され、 R7は a)水素、 b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペ ルフルオロアルキル、F、Cl、R10O−、R10C(O)NR10−、CN、NO2 、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N( R10)2また はR11OC(O)NR10−、及び c)C1〜C6ペルフルオロアルキル、R10O−、R10C(O)NR10−、(R10 )2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2ま たはR11OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R8は a)水素、 b)C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル 、F、Cl、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2 、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N( R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び c)置換されていないか、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル、F、Cl、R10 O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(N R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11O C(O)NR10−に よって置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N R10−、O、−N(R10)−及びS(O)mの中から独立に選択され、 Vは a)水素、 b)ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 c)アリール、 d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたC1〜C20アルキル、及び e)C2〜C20アルケニル の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、 及びA1が結合であり、nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水 素でなく、 Wはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Zは独立にH2またはOであり、 mは0、1または2であり、 nは0、1、2、3または4であり、 pは0、1、2、3または4であり、 rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、 uは0または1である〕を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 6. 式IIa 〔式中 R1aは水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、 R1bは a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、R10O−、−N(R10)2またはアル ケニル、 c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、R10O−もしくは−N(R10)2で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R2aは a)水素、 b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0 C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O) −、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換 されたC1〜C6アルキル、 c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m −、R10C(O)NR10 −、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC( O)−、N3、−N(R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R2bは水素であり、 R3a及びR3bは a)天然アミノ酸の側鎖、 b)天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である i)メチオニンスルホキシド、または ii)メチオニンスルホン、 c)F、Cl、Br、NO2、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10 −、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)− 、N3、−N(R10)2、R11OC(O)NR10−及びC1〜C20アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないC1〜C10アルキ ル、C2〜C10アルケニル、C3〜C1 0 シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R4及びR5は a)水素、及び b) の中から独立に選択され、 R6は a)置換されたかもしくは置換されていないC1〜C8アルキル、または置換され たかもしくは置換されていないC5〜C8シクロアルキルで、アルキル上の置換基 は 1)アリール、 2)複素環、 3)−N(R11)2、及び 4)−OR10 の中から選択されるものであるか、または b) であり、 R7は a)水素、 b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペ ルフルオロアルキル、F、Cl、R10O−、R10C(O)NR10−、CN、NO2 、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N( R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び c)C1〜C6ペルフルオロアルキル、R10O−、R10C(O)NR10−、(R10 )2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2ま たはR11OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R8は a)水素、 b)C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル 、F、Cl、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2 、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N( R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び c)置換されていないか、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル、F、Cl、R10 O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(N R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11O C(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 R12は水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、 R13はC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、 A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N R10−、O、−N(R10)−及びS(O)mの中から独立に選択され、 Vは a)水素、 b)ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 c)アリール、 d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたC1〜C20アルキル、及び e)C2〜C20アルケニル の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、 nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、 Wはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリ ル、ピリドニル、2−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキ ノリニルの中から選択された複素環であり、 Zは独立にH2またはOであり、 mは0、1または2であり、 nは0、1、2、3または4であり、 pは0、1、2、3または4であり、 rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、 uは0または1である〕を有することを特徴とする請求項2に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 7. 式IIIa 〔式中 R1aは水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、 R1bは a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、R10O−、−N(R10)2またはアル ケニル、 c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、R10O−もしくは−N(R10)2で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R2aは a)水素、 b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0 C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O) −、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換 されたC1〜C6アルキル、 c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10O−、R11S(O)m −、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10)−、R1 0 C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N (R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R2bは水素であり、 R4及びR5は a)水素、及び b) の中から独立に選択され、 R7は a)水素、 b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペ ルフルオロアルキル、F、Cl、R10O−、R10C(O)NR10−、CN、NO2 、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N( R10)2また はR11OC(O)NR10−、及び c)C1〜C6ペルフルオロアルキル、R10O−、R10C(O)NR10−、(R10 )2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2ま たはR11OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R8は a)水素、 b)C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル 、F、Cl、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2 、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N( R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び c)置換されていないか、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル、F、Cl、R10 O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(N R10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11O C(O)NR10−に よって置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N R10−、O、−N(R10)−及びS(O)mの中から独立に選択され、 Vは a)水素、 b)ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 c)アリール、 d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたC1〜C20アルキル、及び e)C2〜C20アルケニル の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、 及びA1が結合であり、nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水 素でなく、 Wはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Zは独立にH2またはOであり、 mは0、1または2であり、 nは0、1、2、3または4であり、 pは0、1、2、3または4であり、 qは0、1または2であり、 rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、 uは0または1である〕を有することを特徴とする請求項3に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 8. 式IVa 〔式中 R1aは水素及びC1〜C6アルキルの中から独立に選択され、 R1bは a)水素、 b)アリール、複素環、シクロアルキル、R10O−、−N(R10)2またはアル ケニル、 c)置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、R10O−もしくは−N(R10)2で置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R2aは a)水素、 b)置換されていないか、またはアルケニル、R10O−、R11S(O)m−、R1 0 C(O)NR10−、CN、N3、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O) −、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−で置換 されたC1〜C6アルキル、 c)アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、R10 O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N −C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、N3、−N(R10)2ま たはR11OC(O)NR10−、及び d)置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びC3〜C10シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R2bは水素であり、 R4及びR5は a)水素、及び b) の中から独立に選択され、 R7は a)水素、 b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペ ルフルオロアルキル、F、 Cl、R10O−、R10C(O)NR10−、CN、NO2、(R10)2N−C(NR10 )−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2またはR11OC( O)NR10−、及び c)C1〜C6ペルフルオロアルキル、R10O−、R10C(O)NR10−、(R10 )2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N(R10)2ま たはR11OC(O)NR10−によって置換されたC1〜C6アルキル の中から独立に選択され、 R8は a)水素、 b)C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ペルフルオロアルキル 、F、Cl、R10O−、R11S(O)m−、R10C(O)NR10−、CN、NO2 、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)−、R10OC(O)−、−N( R10)2またはR11OC(O)NR10−、及び c)置換されていないか、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル、F、Cl、R10 O−、R11S(O)m−、 R10C(O)NR10−、CN、(R10)2N−C(NR10)−、R10C(O)− 、R10OC(O)−、−N(R10)2もしくはR11OC(O)NR10−によって 置換されたC1〜C6アルキル の中から選択され、 R10は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 R11はC1〜C6アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 A1及びA2は結合、−CH=CH−、−C≡C−、−C(O)−、−C(O)N R10−、O、−N(R10)−及びS(O)mの中から独立に選択され、 Vは a)水素、 b)ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 c)アリール、 d)0〜4個の炭素原子をO、S及びNの中から選択され たヘテロ原子で置換されたC1〜C20アルキル、及び e)C2〜C20アルケニル の中から選択され、ただしA1がS(O)mである場合、及びA1が結合であり、 nが0であり、かつA2がS(O)mである場合はVは水素でなく、 Wはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、2− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Zは独立にH2またはOであり、 mは0、1または2であり、 nは0、1、2、3または4であり、 pは0、1、2、3または4であり、 qは0、1または2であり、 rは0〜5であり、ただしVが水素の時rは0であり、 uは0または1である〕を有することを特徴とする請求項4に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 9. N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−(4−イ ミダゾリルメチル)アミノメチルベンズアミド、 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−ビス (4−イミダゾールメチル)アミノメチル]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イミダ ゾリルメチル)−N−メチルアミノメチル]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−4−[(4−イミダ ゾリルメチル)アミノ]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イミダ ゾリルメチル)アミノ]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イミダ ゾリルプロピル)アミノ]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N−(4−イ ミダゾリルメチル)−N−(4−ニトロベンジル)アミノメチル]ベンズアミド 、 N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N−ビス (4−ニトロフェニルメチル)アミ ノメチル]ベンズアミド、または N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−(4−イミ ダゾリルメチル)アミノメチルベンズアミド、 N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N− ビス(4−イミダゾールメチル)アミノメチル]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イ ミダゾリルメチル)−N−メチルアミノメチル]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−4−[(4−イ ミダゾリルメチル)アミノ]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イ ミダゾリルメチル)アミノ]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[(4−イ ミダゾリルプロピル)アミノ]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピ ル)−3−[N−(4−イミダゾリルメチル)−N−(4−ニトロベンジル)ア ミノメチル]ベンズアミド、 N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N,N− ビス(4−ニトロフェニルメチル)アミノメチル]ベンズアミド である、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物または その医薬に許容可能な塩。 10. N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N, N−ビス(4−ニトロフェニルメチル)アミノメチル]ベンズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項9に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 11. N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチ オプロピル)−3−[N,N−ビス(4−ニトロフェニルメチル)アミノメチル ]ベンズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項9に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 12. N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N, N−ビス(4−イミダゾールメチル)アミノメチル]ベンズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トラ ンスフェラーゼを阻害する請求項9に記載の化合物またはその医薬に許容可能な 塩。 13. N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[ N,N−ビス(4−イミダゾールメチル)アミノメチル]ベンズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項9に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 14. N−(1(S)−カルボキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[N− (4−イミダゾリルメチル)−N−(4−ニトロベンジル)アミノメチル]ベン ズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項9に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 15. N−(1(S)−カルボメトキシ−3−メチルチオプロピル)−3−[ N−(4−イミダゾリルメチル)−N−(4−ニトロベンジル)アミノメチル] ベンズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項9に記載の化合物または その医薬に許容可能な塩。 16. 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項2に記 載の化合物を含有する医薬組成物。 17. 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項4に記 載の化合物を含有する医薬組成物。 18. タンパク質Rasのファルネシル化を抑制する方法であって、そのよう な抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項9に記載の化合物 を投与することを含む方法。 19. タンパク質Rasのファルネシル化を抑制する方法であって、そのよう な抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項16に記載の組成 物を投与することを含む方法。 20. タンパク質Rasのファルネシル化を抑制する方法であって、そのよう な抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項17に記載の組成 物を投与することを含む方法。 21. タンパク質Rasのファルネシル化を抑制する方法であって、そのよう な抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項18に記載の組成 物を投与する ことを含む方法。 22. 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の哺 乳動物に治療有効量の請求項16に記載の組成物を投与することを含む方法。 23. 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の哺 乳動物に治療有効量の請求項17に記載の組成物を投与することを含む方法。 24. 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の哺 乳動物に治療有効量の請求項18に記載の組成物を投与することを含む方法。
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