JPH11503419A - ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、適宜置換されたアミノアルキルベンズアミド部分を有するペプチド様化合物を包含する。本発明の化合物はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害し、或る種のタンパク質のファルネシル化を抑制する。しかも、本発明のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤はこれまでにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤として公表されているものと、チオール部分を有しない点で異なる。チオールの欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び外来チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。本発明は、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物とその調製方法も包含する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤発明の背景 タンパク質Ｒａｓは、細胞表面成長因子受容体と、細胞増殖を開始する核シグ ナルとを結ぶ信号路の一部を成す。Ｒａｓの作用の生物学的及び生化学的研究の 示すところでは、ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。不活性状態で は、ＲａｓはＧＤＰに結合する。成長因子受容体の活性化の際、ＲａｓはＧＤＰ をＧＴＰと交換するように誘導され、コンホーメーションを変更される。Ｒａｓ のＧＴＰ結合形態は、成長刺激シグナルがＲａｓの、該タンパク質を不活性なＧ ＤＰ結合形態に戻す固有ＧＴＰアーゼ活性によって終了されるまで前記シグナル を伝搬する（Ｄ． Ｒ． Ｌｏｗｙ及びＤ． Ｍ． Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ， Ａ ｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６２， ｐｐ．８５１−８９１， １９ ９３）。結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト癌 において、突然変異したｒａｓ遺伝子が見出される。前記遺伝子のタンパク質産 物はそのＧＴＰアーゼ活性を欠き、成長刺激シグナルを構成的に伝達する。 Ｒａｓは、正常機能と腫瘍遺伝子機能とのいずれの場合も原形質膜に局在する はずである。Ｒａｓの膜局在には少なくとも三つの翻訳後修飾が関与し、三つの 修飾はいずれもＲａｓのＣ末端において生起する。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡ Ｘ」もしくは「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステ イン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸）と呼称される配列モ チーフを有する（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ等，Ｎａｔｕｒｅ３１０， ｐｐ．５８３ −５８６， １９８４）。このモチーフは特定配列に依存して、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ酵素またはゲラニルゲラニル−タンパク質トラン スフェラーゼ酵素のためのシグナル配列として機能し、前記２酵素はＣＡＡＸモ チーフのシステイン残基のＣ₁₅及びＣ₂₀イソプレノイドでのアルキル化をそれぞ れ触媒する（Ｓ． Ｃｌａｒｋｅ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６ １， ｐｐ．３５５−３８６， １９９２； Ｗ． Ｒ． Ｓｃｈａｆｅｒ及び Ｊ． Ｒｉｎｅ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０， ｐｐ．２ ０９−２３７， １９９２）。タンパク質Ｒａｓは、翻訳後ファルネシル化を受 けることが知られている幾 つかのタンパク質のうちの一つである。ファルネシル化される他のタンパク質に は、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、菌類の接合因子、核ｌａｍ ｉｎｓ、及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓ等は Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９， ｐ．１４１８２， １９９４におい て、やはりファルネシル化されるペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定 した。Ｊａｍｅｓ等はまた、上掲のもの以外にも未知の構造及び機能を有するフ ァルネシル化タンパク質が存在することを示唆している。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、Ｒａｓによって トランスフォームされた細胞が軟質寒天において増殖するのを遮断でき、かつ前 記細胞のトランスフォームされた表現型の他の特徴（ａｓｐｅｃｔｓ）を改変で きることが判明している。また、或る種のファルネシル−タンパク質トランスフ ェラーゼ阻害剤は細胞内で腫瘍タンパク質Ｒａｓのプロセシングを選択的に遮断 することも証明されている（Ｎ． Ｅ． Ｋｏｈｌ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６ ０， ｐｐ．１９３４−１９３７， １９９３； 及びＧ． Ｌ． Ｊａｍｅｓ 等， Ｓｃｉｅｎ ｃｅ ２６０， ｐｐ．１９３７−１９４２， １９９３）。最近、ファルネシ ル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤はヌードマウスのｒａｓ依存性腫瘍 の増殖を遮断することが判明した（Ｎ． Ｅ． Ｋｏｈｌ等， Ｐｒｏｃ． Ｎ ａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９１， ｐｐ．９１４１−９１４５ ， １９９４）。 ｉｎ ｖｉｖｏでのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの間接的阻 害が、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｒａｈｗａｙ， ＮＪ）及び コンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋ等， Ｃｅｌｌ ５７， ｐｐ．１１６７−１１ ７７， １９８９； Ｃａｓｅｙ等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６， ｐ．８３２３， １９８９； Ｓｃｈａｆｅｒ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５， ｐ．３７９， １９８９）を用いて証明されてい る。上記薬物は、ファルネシルピロリン酸を含めたポリイソプレノイドの産生の ための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼはファルネシルピロリン酸を用いて、ＲａｓのＣ ＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基と共有結合させて修飾する （Ｒｅｉｓｓ等， Ｃｅｌｌ ６２， ｐｐ．８１−８８， １９９０； Ｓｃｈａｂｅｒ等， Ｊ ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５， ｐｐ．１４７０１−１４７０４， １ ９９０； Ｓｃｈａｆｅｒ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９， ｐｐ．１１３３− １１３９， １９９０； Ｍａｎｎｅ等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７， ｐｐ．７５４１−７５４５， １９９０）。Ｈ ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネシルピロリン酸の生合成を抑 制すると、培養細胞におけるＲａｓの膜局在を遮断できる。しかし、ファルネシ ル−タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害は通常のイソプレン生合成抑制因 子を必要量で用いた場合に比較してより特異的に行なえ、かつより少ない副作用 しか伴わない。 諸文献に公表されているファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰ Ｔアーゼ）の阻害剤は、おおよそ二つのクラスに分類される。第一のクラスの阻 害剤はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、一方第二のクラスの阻 害剤は酵素のタンパク質基質（例えばＲａｓ）と関連付けられる。ペプチドに由 来するクラスの阻害剤のうちで、タンパク質プレニル化のシグナルであるＣＡＡ Ｘモ チーフと関連付けられるシステイン保有分子を通常含むサブクラスの阻害剤が公 表されている（Ｓｃｈａｂｅｒ等， 同誌； Ｒｅｉｓｓ等， 同誌；Ｒｅｉｓ ｓ等， ＰＮＡＳ ８８， ｐｐ．７３２−７３６， １９９１）。このような 阻害剤は、タンパク質プレニル化を抑制する一方でファルネシル−タンパク質ト ランスフェラーゼ酵素のための代替基質として機能し得るか、または純粋に競合 的な阻害剤であり得る（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓの米国特許第 ５，１４１，８５１号； Ｎ． Ｅ． Ｋｏｈｌ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０ ， ｐｐ．１９３４−１９３７， １９９３； Ｇｒａｈａｍ等， Ｊ． Ｍｅ ｄ． Ｃｈｅｍ． ３７， ｐ．７２５， １９９４）。通常、ペプチジルＣＡ ＡＸ誘導体がチオールを欠失すると、当該化合物の阻害力は劇的に低下すること が判明している。しかし、チオール基は、薬物動態学的に、薬理学的に、及び毒 性の点からみればＦＰＴアーゼ阻害剤の治療用途を潜在的に制限する。従って、 チオールの機能を何かで代替することが望ましい。ペプチシンナミン（ｐｅｐｔ ｉｃｉｎｎａｍｉｎｓ）として知られている一群の抗生物質（Ｏｍｕｒａ等， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４６， ｐ．２２２， １９９３）を除けば、Ｒａｓ基質と競合するＦＰＴアー ゼ阻害剤でチオールを有しないものは公表されていない。 最近、ペプチドに由来する阻害剤の別のサブクラスで、ＣＡＡＸモチーフの中 央のＡＡ部分が３−アミノ安息香酸及び３−アミノメチル安息香酸スペーサーに よって置換されたペプチド様（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）化合物を含むも のが公表された（Ｍ． Ｎｉｇａｍ等， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６ ８， ｐｐ．２０６９５−２０６９８， １９９３； Ｙ． Ｑｉａｎ等， Ｊ ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９， ｐｐ．１２４１０−１２４１３， １ ９９４）。上記のようなＦＰＴアーゼペプチド様阻害剤で、更にＣ末端ペプチジ ル部分を欠失した（ペプチドＸが非ペプチド部分によって置換された）ものも最 近公表されている（Ａ． Ｖｏｇｔ等， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７ ０， ｐｐ．６６０−６６４， １９９５）。ペプチドに由来する阻害剤のこの 第二のサブクラスに属する化合物はいずれもチオール部分を保持する。 従って本発明は、チオール部分を有しない非ペプチド化合物であって、ファル ネシル−タンパク質トランスフェ ラーゼを阻害し、即ちタンパク質の翻訳後ファルネシル化を抑制する化合物を開 発することを目的とする。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用 組成物、及び本発明の化合物を製造する方法の開発も目的とする。発明の概要 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する置換アミ ノアルキルベンズアミド及びアミノベンズアミド類似体、本発明の化合物を含有 する化学療法用組成物、並びに本発明の化合物を製造する方法を包含する。しか も、上記類似体はこれまでにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害 剤として公表されているものと、チオール部分を有しない点で異なる。チオール の欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び外 来チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに 全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。 本発明の化合物は、式 によって表わされる。発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害、及 び或る種のタンパク質のファルネシル化の抑制に有用である。本発明はその第一 の具体例にお いて、式Ｉ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくは Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^3a及びＲ^3bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^3aとＲ^3bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び −Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置換され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によっ て置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされるファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。 本発明はその第二の具体例において、式II 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^3a及びＲ^3bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^3aとＲ^3bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置換され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は ａ）置換されたかもしくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈ア ルキル、または置換されたかもしくは置換されていないＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキル で、アルキル上の置換基は １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択されるものであるか、または ｂ） であり、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされる、式Ｉの化合物のプロドラッグまた はその医薬に許容可能な塩を提供する。 本発明はその第三の具体例において、式III 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくは Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされるファルネシルトランスフェラーゼ阻 害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。 本発明はその第四の具体例において、式IV 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択され たヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされる、式IIIの化合物のプロドラッグま たはその医薬に許容可能な塩を提供する。 より好ましい具体例において本発明は、式Ｉａ 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^2bは水素であり、 Ｒ^3a及びＲ^3bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｕは０または１である〕によって表わされるＲａｓファルネシルトランスフェラ ーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。 第二のより好ましい具体例において本発明は、式IIａ 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シタロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^2bは水素であり、 Ｒ^3a及びＲ^3bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は ａ）置換されたかもしくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈ア ルキル、または置換されたかもしくは置換されていないＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキル で、アルキル上の置換基は １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択されるものであるか、または ｂ） であり、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂また はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−に よって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択され たヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピベリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｕは０または１である〕によって表わされる、好ましい式Ｉの化合物のプロドラ ッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。 第三のより好ましい具体例において本発明は、式IIIａ 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ^{1 0} ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^2bは水素であり、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｕは０または１である〕によって表わされるファルネシルトランスフェラーゼ阻 害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。 第四のより好ましい具体例において本発明は、式IVａ 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シク ロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^2bは水素であり、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換され たＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選 択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環 であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｕは０または１である〕によって表わされる、好ましい式IIIの化合物のプロド ラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。 好ましい本発明の化合物は、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−（４−イミダゾ リルメチル）アミノメチルベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−（４−イミ ダゾリルメチル）アミノメチルベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス （４−イミダゾールメチル）アミノメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ− ビス（４−イミダゾールメチル）アミノメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イミダ ゾリルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イ ミダゾリルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−４−［（４−イミダ ゾリルメチル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−４−［（４−イ ミダゾリルメチル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イミダ ゾリルメチル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イ ミダゾリルメチル）アミノ］ベンズ アミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イ ミダゾリルプロピル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イミダ ゾリルプロピル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ−（４ −イミダゾリルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル］ベンズア ミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ−（４−イ ミダゾリルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル］ベンズアミド 、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス （４−ニトロフェニルメチル）アミノメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ− ビス（４−ニトロフェニルメチル）アミノメチル］ベンズアミド、 またはこれらの医薬に許容可能な塩である。 本発明の化合物の特定例に、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス （４−ニトロフェニルメチル）アミノメチル］ベンズアミド Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ− ヒス（４−ニトロフェニルメチル）アミノメチル］ベンズアミド Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル） −３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノメチル］ベンズアミド Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ− ビス（４−イミダゾールメチル）アミノメチル］ベンズアミド Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ−（４−イ ミダゾリルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル］ベンズアミド Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ−（４ −イミダゾリルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル］ベンズア ミド またはこれらの医薬に許容可能な塩が有る。 本明細書中に示すアミノ酸は、下記の通常の３文字略号及び１文字略号のいず れによっても同定される。 本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、ま た個々のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたあらゆる可能な 異性体は本発 明に含まれる。 本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝 鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。 本明細書中に用いた「シクロアルキル」という語は、特定数の炭素原子を有す る非芳香族環式炭化水素基を包含するものとする。シクロアルキル基の例には、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる 。 「アルケニル」基には、特定数の炭素原子を有し、かつ一つ以上の二重結合を 有する基が含まれる。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル 、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、 シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メ チル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニ ル等が含まれる。 本明細書中に用いた「アリール」という語は、各環が７員以下であり、少なく とも１個の環は芳香環である任意の安定な単環、二環または三環炭素環を包含す るものとする。 アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テト ラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニル等が含まれる。 本明細書中に用いた「複素環」という語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中か ら選択された１〜４個のヘテロ原子とから成る飽和または不飽和の安定な５〜７ 員単環、安定な８〜１１員二環、または安定な１１〜１５員三環である複素環を 意味し、このように定義した複素環のうちのいずれかがベンゼン環と縮合した任 意の二環基も包含する。複素環は、安定な構造の創出を実現する任意のヘテロ原 子または炭素原子において結合し得る。上記のような複素環要素の例には、アゼ ピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベ ンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ チエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフ リル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾ チオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾ リル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキ ノリニル、イソチアゾリジ ニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、 オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキ ソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジ ル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾ リル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キ ノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイ ソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及び チエニルが非限定的に含まれる。 本明細書中に用いた「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換シクロアル キル」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂ 、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｓ （Ｏ）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ アルキルを非限定的に含むグループの中から選択された１個または２個の置換基 で置換された環基を包含するものとする。 Ｒ^3aとＲ^3bとが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合、環状部分が形成される 。前記環状部分の例には が非限定的に含まれる。 加えて、上記環状部分は場合によっては（１個以上の）ヘテロ原子を有し得る 。このようなヘテロ原子保有環状部分の例には、 が非限定的に含まれる。 本発明の化合物の医薬に許容可能な塩には本発明の化合 物の、例えば無毒の無機または有機酸から形成される通常の無毒塩が含まれる。 このような通常の無毒塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、 リン酸、硝酸等といった無機酸から得られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、琥珀 酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ ルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ ミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フ マル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、 イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等といった有機酸から製造される塩が含まれる 。 任意の置換基または可変部分（例えばＲ¹⁰、Ｚ、ｎ等）の、或る分子の特定の 箇所における定義は当該分子の他の箇所における定義から独立であるものとする 。即ち、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等となる。本発 明の化合物の置換基及び置換パターンを選択し、それによって化学的に安定であ り、かつ当業者に公知の技術及び後述する方法によって容易に合成できる化合物 を得ることは当業者には可能であると理解される。 本発明の化合物の医薬に許容可能な塩は、塩基性部分を有する本発明の化合物 から通常の化学的方法で合成可能である。塩は通常、遊離塩基と所望の塩を形成 する化学量論量または過剰量の無機または有機酸とを適当な溶媒または様々な溶 媒の組み合わせ中で反応させることによって製造する。 本発明の化合物はその構成要素であるアミノ酸から、通常のペプチド合成技術 、及び後述する付加的な方法によって合成可能である。標準的なペプチド合成方 法は、例えばＳｃｈｒｏｅｄｅｒ等， “Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”， Ｖｏ ｌ．Ｉ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９６５や、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ 等， “Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９６６や、ＭｃＯｍｉｅ編， “Ｐｒｏｔｅｃｔ ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｐｌ ｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３や、Ｂａｒａｎｙ等， “Ｔｈｅ Ｐｅｐｔ ｉｄｅｓ： Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｉｏｌｏｇｙ”， ２， Ｃｈａｐｔｅｒ １， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８０や 、Ｓｔｅｗａｒｔ 等， “Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐ ａｎｙ， １９８４に開示されている。これらの研究の教示は本明細書に参考と して含まれる。 化学的操作の説明において、また後出の実施例中で用いた略号は次のとおりで ある。 Ａｃ₂Ｏ 酢酸無水物 ＢｏＣ ｔ−ブトキシカルボニル ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデタ−７ −エン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル− カルボジイミド塩酸塩 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４ （３Ｈ）−オン ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｐｙ ピリジン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン 本発明の化合物は、参考文献から知られる、または実験操作中に一例として用 いたエステル加水分解、保護基の分離（ｃｌｅａｖａｇｅ）等といった他の標準 的操作に加え、次の反応図式Ａ〜Ｊに示した反応を用いることによって製造する 。主要な結合形成及びペプチド修飾反応に、反応Ａ ： 標準的な溶液法または固相法を用いるアミド結合形成とその後のアミ ノメチル部分の生成、反応Ｂ ： シアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用いて行なうアミン のアルデヒドでの還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製、反応Ｃ ： 中央のフェニル環のアミノ部分のアルキル化、及び反応Ｄ ： 標準的な溶液法または固相法を用いるペプチド結合形成及び保護基分 離 が有る。これらの反応は、本発明の化合物を得るべく逐次 用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、後者の場合は後にフラグメ ント同士を、反応図式に示したアルキル化反応によって結合する。 反応図式Ａ 反応Ａ ：残基のカップリングによるアミド結合形成 反応図式Ｂ 反応Ｂ ：還元的アルキル化による還元アミノ酸結合の調製 反応図式Ｃ 反応Ｃ ：アミノ部分のアルキル化 反応図式Ｄ 反応Ｄ ：残基のカップリングによるアミド結合形成 〔上記式中Ｘ^Lは離脱基、例えばＢｒ^-、Ｉ^-またはＭｓＯ^-である〕。 反応図式Ｅ〜Ｍに、更に処理して本発明の化合物とし得るアミノメチルベンズ アミドサブユニットに本発明の化合物のＮ末端に位置する、スルフヒドリルを保 有しない部分を結合させる反応を示す。これらの反応は、本発明の化合物を得る べく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、後者の場合は後に フラグメント同士を、反応図式Ａ〜Ｄに示した反応によって結合する。 その合成を反応図式Ａ〜Ｄに示した中間体は、反応図式Ｅに示したＩなどの様 々なアルデヒドで還元的にアルキル化し得る。アルデヒドは適当なアミノ酸から 、Ｏ． Ｐ． Ｇｏｅｌ， Ｕ． Ｋｒｏｌｌｓ， Ｍ． Ｓｔｉｅｒ及びＳ． ＫｅｓｔｅｎがＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ６７， ｐｐ．６９ −７５， １９８８に述べているような標準的操作で製造可能である（反応図式 Ｅ）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルム アミドといった溶媒中でトリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素 化ナトリウムなどの様々な還元剤を用いてｐＨ５〜７で実施し得る。生成物IIを 塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で脱保護すれば、最終化合物IIIが得られる 。最終生成物IIIは塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または特に酢酸塩 の形態で単離する。生成したジアミンIIIを更に選択的に保護してIVを得ること ができ、これをその後第二のアルデヒドで還元的にアルキル化するとＶが得られ る。保護基の除去、及びジヒドロイミダゾールVIIなどの環化生成物への変換は 諸文献に述べられている操作で行ない得る。 あるいは他の場合には、アミノメチルベンズアミドサブ ユニットを１−トリチル−４−カルボキシアルデヒドまたは１−トリチル−４− イミダゾリルアセトアルデヒドといった他のアルデヒドで還元的にアルキル化す ることにより、VIIIなどの生成物を得ることができる（反応図式Ｆ）。VIIIから トリチル保護基を除去すればIXが得られ、VIIIをまずアルキルハロゲン化物で処 理し、次いで脱保護すればアルキル化イミダゾールＸが得られる。あるいはまた 、アミノメチルベンズアミドサブユニットを標準的な技術でアシル化またはスル ホニル化することが可能である。 イミダゾール酢酸ＸＩは標準的な操作で酢酸塩ＸIIIに変換し得、ＸIIIをまず アルキルハロゲン化物と反応させ、次いで還流メタノールで処理すれば、位置特 異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸIVを得ることができる。加 水分解し、かつ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド（ＥＤＣ）などの縮合試薬の存在下にアミノメチルベンズアミドサブユニット と反応させることによって、ＸＶなどのアシル化生成物が得られる。 反応図式Ｈにおいて、アミノメチルベンズアミドサブユニットをＸVIのような 、やはり保護されたヒドロキシル基 を有するアルデヒドで還元的にアルキル化する場合は、後に保護基を除去してヒ ドロキシル基を回復し得る（反応図式Ｈ、Ｉ）。得られたアルコールは標準的な 条件下に酸化して、例えばアルデヒドとし得、このアルデヒドをグリニャール試 薬などの様々な有機金属試薬と反応させればＸＸなどの第二級アルコールを得る ことができる。加えて、完全に脱保護したアミノアルコールＸＸＩを様々なアル デヒドで（先に述べた条件下に）還元的にアルキル化すれば、ＸＸII（反応図式 Ｊ）などの第二級アミンまたは第三級アミンを得ることができる。 Ｂｏｃで保護したアミノアルコールＸVIIIを用いてＸＸIIIなどの２−アジリ ジニルメチルピペラジンを合成することも可能である（反応図式Ｋ）。ＸVIIIを ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で１，１′−スルホニルジイミダゾール及び 水素化ナトリウムで処理するとアジリジンＸＸIIIが生成する。このアジリジン は、チオールなどの求核剤及び塩基の存在下に反応して開環生成物ＸＸIVをもた らす。 更に、アミノメチルベンズアミドサブユニットをＯ−アルキル化チロシンなど のアミノ酸に由来するアルデヒドと標準的な操作で反応させると、反応図式Ｌに 示したＸＸＸ などの化合物を得ることができる。Ｒ′がアリール基である場合は、まずＸＸＸ を水素化してフェノールを回復し得、その後アミン基を酸で脱保護してＸＸＸＩ を生成させる。あるいはまた、ＸＸＸのアミン保護基を除去してＸＸＸIIなどの Ｏ−アルキル化フェノール性アミンを生成させることも可能である。 反応図式Ｍに、Ｎ末端窒素を二つの異なる非スルフヒドリル保有部分で置換さ れた本発明の化合物の一容器（ｏｎｅ ｐｏｔ）合成を示す。即ち、アミノメチ ルベンズアミドサブユニットを１当量の適当なアルデヒドで処理し、還元性付加 物形成後に得られた中間体を１当量の別のアルデヒドで処理する。 その合成を反応図式Ｂ〜Ｄに示したような他の中間体を用いて、反応図式Ｅ〜 Ｍに示したのと類似の操作を行なうことは可能である。 反応図式Ｅ 反応図式Ｅ（続き） 反応図式Ｆ 反応図式Ｇ 反応図式Ｈ 反応図式Ｉ 反応図式Ｉ（続き） 反応図式Ｊ 反応図式Ｋ 反応図式Ｌ 反応図式Ｌ（続き） 反応図式Ｍ 本発明の化合物の−ＮＲ⁴Ｒ⁵部分は、ファルネシル−タンパク質トランスフェ ラーゼの阻害剤であることが知られている他の種類の分子が有するシステイニル 部分に優る利点をもたらし得る。特に、国際特許出願公開第９４／２６７２３号 に開示されたベンゾジアゼピン化合物を本明細書に開示したような−ＮＲ⁴Ｒ⁵置 換基で改変すると次式Ａ及びＢのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ 阻害剤が得られる。 〔式中置換基Ｒ、Ｒ′及びＲ²⁵は国際特許出願公開第９４／２６７２３号に規定 されたとおりであり、Ｒ^4benz、Ｒ^{4 ′benz}、Ｒ^7benz及びＷ^benzはそれぞれ国際 特許出願公開第９４／２６７２３号に規定されたＲ⁴、Ｒ^{4 ′}、 Ｒ⁷及びＷであり、Ｒ^a及びＲ^bは本明細書中に規定したＲ⁴及びＲ⁵とそれぞれ同 様に規定される〕。 好ましくは、式Ａ及びＢの化合物が有するＲ^aとＲ^bとの組み合わせは次の中か ら選択される。 最も好ましくは、ベンゾジアゼピン化合物は次式 〔式中Ｒ及びＲ′は国際特許出願公開第９４／２６７２３号に規定されたとおり であり、Ｗ′^benzは国際特許出願公開第９４／２６７２３号に規定されたＷ′で あり、Ｒ^a及びＲ^bは本明細書中に規定したＲ⁴及びＲ⁵とそれぞれ同様に規定され る〕を有するものの中から選択される。 上記のようなベンゾジアゼピン類似体は、当業者に良く知られた技術、及び国 際特許出願公開第９４／２６７２３号に開示された操作によって合成し得る。本 発明のベンゾジアゼピン類似体を合成する一般的な方法を反応図式Ｎ、Ｐ及びＱ に示す。典型的には、標準的なアミド結合形成操作を用いて主体となる中間体９ （反応図式Ｎ）を適宜官能化したアミン並びにＲ^a及びＲ^b要素（反応図式Ｐ及び Ｑ）と結合させる収束的経路を用いる。 反応図式Ｎに示したように、保護したアミノ酸９は適宜置換した２−アミノベ ンゾフェノン（１）から製造し得る。多くの２−アミノベンゾフェノンは当業者 に知られているか、またはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの販 売元から入手可能である。新規な２−アミノベンゾフェノンを製造する一般的な 方法を文献中に見出すことができる（Ｗａｌｓｈ， Ｄ． Ａ． Ｓｙｎｔｈｅ ｓｉｓ， ｐｐ．６７７−６８８， １９８０参照）。 １を、典型的には０〜２４℃の温度において水／ＣＨ₂Ｃｌ₂などの適当な溶媒 混合物中でブロモアセチルブロミドなどのハロアセチルハロゲン化物でアシル化 してアミド２を生成させる。次に、２を２５〜７５℃においてメタノールなどの 極性溶媒中でアンモニアと反応させ、それによって溶媒蒸発後に１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−オン３を得る。３を周囲温度において１−メチル−２−ピロリ ジノン中で塩基、好ましくはＣｓ₂ＣＯ₃の存在下に置換有機エステル（４）、好 ましくはブロモ酢酸ｔ−ブチルでアルキル化して５を得る。あるいは他の場合に は、３をＮ−１において様々な他のアルキル化剤、例えば置換または非置換アク リレート、４−ブロモブタノエート等のエステルでアルキル化することも可能で ある。塩基で５の多価アニオン（ｐｏｌｙａｎｉｏｎ）を生じさせ、かつ適当な アルキルハロゲン化物でアルキル化することによって分枝鎖状（即ちＲ^4benz及 び／またはＲ^{4 ′benz}がＨでない）化合物を製造し得る。アルキル化後、５のエ ステルを０〜２５℃の温度においてＴＦＡなどの酸（ｔ−ブチルエステルの場合 ）によってか、または穏やかな水性塩基加水分解 （他のアルキルエステルの場合）によって開裂させ得る。 酸６を、少なくとも２当量の強塩基で発生させたジアニオンを求電子アミン化 剤と反応させることによってアミノ酸８に変換する。あるいは他の場合には、６ をハロゲン化してアジド（後に還元）やアンモニアなどのアミン源と反応させる ことも可能である。好ましくは、６を−５℃において３０分間グリム中で４当量 のカリウムｔ−ブトキシドと反応させ、１．１当量の亜硝酸イソブチルで処理す る。得られたオキシム７を様々な還元剤を用いて還元し、好ましくは５０〜７０ ℃において１〜４日間メタノール中でルテニウム−炭またはラネーニッケルの存 在下に４０ｐｓｉｇで水素化するとラセミ体アミノ酸８を得ることができる。 次に、アミノ酸８をカルボキシル末端における選択的カップリングに適するよ うに保護する。例えば、標準的なアミノ酸保護条件を用い、好ましくは周囲温度 におけるＤＭＦ／水中での等モル量の二炭酸ジ−ｔ−ブチル及びトリエチルアミ ンとの反応によって、８をＮ−Ｂｏｃ誘導体９に変換し得る。 Ｒ^aがＨでない化合物の場合は９を、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ等， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ５５， ｐ．９０６， １９７７の標準的操作に従いｎ−アルキル、分枝鎖アルキル及びベンジルを含め たきわめて様々なアルキル化剤で窒素においてアルキル化し得る。例えば、９を ０〜５０℃において０．５〜４８時間極性非プロトン性溶媒中で少なくとも２当 量の塩基及びアルキル化剤と反応させると１０が得られる。化合物９に対しては 、反応図式Ｅ〜Ｍに示した反応も用い得る。 反応図式Ｎ 反応図式Ｎ（続き） 化合物９及び１０は反応図式Ｐに従って更に処理し得る。通常、標準的な固相 （反応図式Ｐ）または液相ペプチド合成操作を用いて９及び１０のカルボン酸官 能基を、適宜保護したアミン要素と反応させる。ベンゾジアゼピノンのＮ−３の Ｂｏｃまたは他の保護基を除去し、次にアミン官能基を第三の要素、例えば適宜 保護したアミノ酸とカップリングし、その後再び標準的な操作を用いて脱保護す る。得られた生成物を後にクロマトグラフィーまたは結晶化に よって精製する。 反応図式Ｐ 反応図式Ｐ（続き） あるいは他の場合には、反応図式Ｑに示したように、３を完全な一体的部分（ ｏｎｅ ｉｎｔａｃｔ ｐｉｅｃｅ）としての「頂部」側鎖で直接アルキル化す ることも可能である。３を塩基、好ましくはＮａＨまたはＣｓ₂ＣＯ₃の存在下に 適宜置換したベンジルブロミド、アルキルブ ロミドといったアルキルハロゲン化物と反応させると１１が得られ、これを反応 図式Ｉに示した反応に従って処理すれば所望のＦＰＴアーゼ阻害剤が得られる。 反応図式Ｑ 〔式中Ｐ．Ｇ．は必要に応じて用いる、適宜選択した保護 基である〕。 本発明の化合物はＲａｓの翻訳後プロセシングの最初のステップを触媒するＲ ａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、機能性タンパク質Ｒａｓの生合 成を抑制する。本発明の化合物は哺乳動物用、特にヒト用の薬物として有用であ る。本発明の化合物は、癌の治療に用いるべく患者に投与し得る。本発明の化合 物で治療し得る種類の癌の例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白 血病が非限定的に含まれる。 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに単独で、または好ましくは標準 的な医薬調製法に従い医薬に許容可能なキャリヤもしくは稀釈剤と、場合によっ てはミョウバンなどの公知のアジュバントと組み合わせて医薬組成物の形態で投 与し得る。本発明の化合物は経口投与、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、 直腸内及び局所投与を含めた非経口投与が可能である。 本発明による化学療法用化合物を経口使用する場合は、選択した化合物を例え ば錠剤もしくはカプセル剤、または水性の溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で投与 し得る。経口使用用錠剤の場合、通常用いられるキャリヤにはラクトー ス及びコーンスターチが含まれ、またステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が 通常添加される。カプセル剤形態での経口投与に有用な稀釈剤には、ラクトース 及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液剤が必要であ る場合は、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と配合する。所望であれば、何らかの 甘味剤及び／または香味付与剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静 脈内使用のためには普通活性成分の滅菌溶液を調製するが、この溶液のｐＨは適 宜調節及び緩衝するべきである。静脈内使用の場合は溶質の総濃度を、製剤が等 張性となるように制御するべきである。 本発明は、医薬に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤を伴うかまたは伴わない治 療有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌治療に有用な医薬組成物も包 含する。適当な本発明の組成物には、本発明の化合物と、ｐＨレベルが例えば７ ．４である食塩液などの医薬に許容可能なキャリヤとを含有する水溶液が含まれ る。この溶液は患者の筋肉内血流中に、局所的ボーラス注射（ｌｏｃａｌ ｂｏ ｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって導入し得る。 本発明による化合物をヒトの患者に投与する場合、１日 当たりの投与量は通常処方医によって決定されるが、この投与量は通常個々の患 者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度に従って変化する。 適用の一例では、癌の治療を受けている哺乳動物に適量の化合物を投与する。 １日当たりの投与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２０ｍｇ、好ましくは０． ５〜約１０ｍｇとする。 本発明の化合物は、組成物においてファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に確認するアッセイの構成要素として も有用である。即ち、試験するべき組成物を分割し、その二つの部分を、ＦＰＴ アーゼの既知の基質（例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド） 及びファルネシルピロリン酸を含有する混合物と接触させ、一方の混合物に本発 明の化合物を添加する。アッセイ混合物を当業者に良く知られた、ＦＰＴアーゼ が当該基質をファルネシル化するのに十分な時間だけインキュベートした後、ア ッセイ混合物の化学的内容を周知の免疫学的、放射線化学的またはクロマトグラ フィー利用技術によって確認する。本発明の化合物はＦＰＴアーゼの選択的阻害 剤であるので、本発明の化合物を含 有しないアッセイ混合物において基質が存在しなくなるか、または定量的に減少 する一方で本発明の化合物を含有するアッセイ混合物中に存在する基質には変化 が起こらないことが、試験する組成物中にＦＰＴアーゼが存在することの指標と なる。 上述のようなアッセイがファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを含有 する組織試料の同定及び前記酵素の定量に有用であることは、当業者には直ちに 明らかとなろう。即ち、強力な阻害剤である本発明の化合物は、試料中の酵素量 を測定する活性部位滴定アッセイに用い得る。未知量のファルネシル−タンパク 質トランスフェラーゼを含有する組織抽出物のアリコートと、過剰量のＦＰＴア ーゼの既知の基質（例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド）と 、ファルネシルピロリン酸とから成る一連の試料を、様々な濃度の本発明の化合 物の存在下に適当な時間インキュベートする。十分に強力な阻害剤（即ち、アッ セイ容器内の酵素の濃度より実質的に小さいＫｉを有する阻害剤）の、試料の酵 素活性を５０％抑制するのに必要な濃度は当該試料中の酵素の濃度の半分にほぼ 等しい。実施例 本発明を更に理解する一助として実施例を示す。特定の使用物質、化合物及び 条件は本発明を更に良く説明するものとして採用してあり、本発明の合理的範囲 を限定するものではない。 実施例中に言及した標準的な後処理とは、溶媒抽出、並びに１０％クエン酸、 １０％重炭酸ナトリウム及びブラインで適宜行なう有機溶液の洗浄のことである 。溶液は硫酸ナトリウムで脱水し、かつロータリーエバポレーターにおいて真空 下に蒸発させた。実施例１ Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−（４−イミダゾ リルメチル）アミノメチルベンズアミド二塩酸塩 ステップＡ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−クロロメチルベン ズアミドの製造 窒素下に０℃において（Ｓ）メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０．５６ｇ ； ５２．９ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ−メチルモルホリン（２１．３４ｇ； ２１ １．６ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液に３− クロロ−メチルベンゾイルクロリド（１０．００ｇ； ５２．９ｍｍｏｌ）を、 注射器を介して滴下し加えた。この添加後、冷却浴を除去し、得られた溶液を２ ０℃で１６時間攪拌した。塩化メチレン溶液を各１２５ｍｌの水、２％硫酸水素 カリウム、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で抽 出した。塩化メチレンを硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して、標記化 合物を油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．８５（１Ｈ，ｓ）、７． ７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４５ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９４（１ Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、２．６ ０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８ＨＺ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、 ２．１２（３Ｈ，ｓ）。ステップＢ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−アジドメチルベン ズアミドの製造 窒素下にステップＡで得られた化合物（１３．５２ｇ； ４２．８０ｍｍｏｌ ）を５０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解させた溶液を攪拌し、これにアジ化 リチウム（２． ３ｇ； ４７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間攪拌した。その後、反 応混合物を３００ｍｌの酢酸エチルと２００ｍｌの水とに分配した。酢酸エチル 層を１２５ｍｌの塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水 し、真空下に濃縮して、標記化合物を油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．７５（２Ｈ，ｍ）、７． ４７（２Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝５Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、２．６０（２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝６ＨＺ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．１１ （３Ｈ，ｓ）。ステップＣ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−アミノメチルベン ズアミドの製造 窒素下にステップＢで得られた化合物（１１．８ｇ； ３５．０８ｍｍｏｌ） を１５０ｍｌのメタノールに溶解させた溶液に１．５ｇの１０％パラジウム−炭 を添加した。得られた混合物に１気圧の水素を１．５時間適用した。反応混合物 を濾過し、真空下に濃縮して、１０．３ｇ（３４．７６ｍｍｏｌ）の粗生成物を 油として得た。粗生成物を、 溶離剤として９５／５のクロロホルム／メタノールを用いる５００ｇのシリカゲ ル上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．７８（１Ｈ，ｓ）、７． ６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４０ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９３（１ Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、２．５ ９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．１２（１Ｈ，ｍ）、 ２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．８５（２Ｈ，ｓ）。ステップＤ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−［（１−トリフェ ニルメチル）−４−イミダゾリルメチル］ アミノメチルベンズアミドの製造 ステップＣで得られた化合物（０．２２８ｇ； ０．７６７ｍｍｏｌ）を１０ ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解させた溶液に氷酢酸を、ｐＨが５．５とな るまで滴下し加えた。この混合物に２０℃において、０．５ｇの破砕４Åモレキ ュラーシーブ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４８７ｇ； ２．３ ０ｍｍｏｌ）及び１−（トリフェニルメチル）−４−イミダゾールカルボキシア ルデ ヒド（０．１３０ｇ； ０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１２ 〜７２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、１２５ｍｌの水と１５０ ｍｌの酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を各１２５ｍｌの炭酸水素ナトリ ウムの飽和溶液及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱 水し、真空下に濃縮して０．３６３ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、９５／５ のクロロホルム／メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに 掛けて標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．８３（１Ｈ，ｓ）、７． ７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４０（４Ｈ，ｍ）、７．３２（８Ｈ，ｍ） 、７．２５（１Ｈ，ｓ）、７．１２（７Ｈ，ｍ）、６．７１（１Ｈ，ｓ）、４． ９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ） 、３．７１（２Ｈ，ｓ）、２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２５（１Ｈ ，ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）。ステップＥ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−（４−イミダゾリ ルメチル）アミノメチルベンズアミド二塩 酸塩の製造 ステップＤで得られた化合物（０．２２０ｇ； ０．３ ５６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液にトリエチルシラン （０．１６５ｇ； １．４２ｍｍｏｌ）及び５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し た。溶液を４５分間攪拌し、真空下に蒸発させ、ヘキサンと、０．１％のトリフ ルオロ酢酸を含有する２：１の水：メタノールとに分配した。０．１％トリフル オロ酢酸含有水−メタノール溶液をＤｅｌｔａ−Ｐａｋ分取ＨＰＬＣカラム（Ｃ −１８； １００Å； １５ｍｍ； ４０ｍｍ×１００ｍｍ）上へ直接注入した 。４０ｍｌ／分において濃度勾配を、最初の５分間は０．１％ ＴＦＡ含有水１ ００％とし、その後４０分掛けて０．１％ ＴＦＡ含有水９５％対０．１％ＴＦ Ａ含有アセトニトリル５％から０．１％ ＴＦＡ含有水７０％対０．１％ ＴＦ Ａ含有アセトニトリル３０％までとした。純粋な画分をプールし、真空下に蒸発 させてほぼ乾燥状態とし、その後５ｍｌの水に添加した。この水溶液をＢｉｏ− Ｒａｄ ＡＧ ３−Ｘ４塩化物アニオン交換樹脂の１．２ｇカラムに通した。得 られた水性カラム溶出液を一晩凍結乾燥して、標記化合物を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ９．０４（１Ｈ，ｓ）、８． ０６（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ， ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） 、４．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｍ） 、２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／ｅ ３７７（ｍ＋１）。 Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・３．３ＨＣｌの元素分析： 計算値 Ｃ ４３．５７； Ｈ ５．５５； Ｎ １１．２９ 実測値 Ｃ ４３．５６； Ｈ ５．５４； Ｎ １１．８２ステップＦ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチ オプロピル）−３−（４−イミダゾリルメ チル）アミノメチルベンズアミド二塩酸塩 の製造 窒素下にステップＥで得られた化合物（０．０３０ｇ； ０．０６７ｍｍｏｌ ）を５ｍｌのメタノール及び３ｍｌの５％水酸化ナトリウムに溶解させて１時間 攪拌した。反応混合物を、ステップＥでの化合物製造に用いたのと同じ条件下に 分取逆相ＨＰＬＣカラム上へ直接注入した。純粋な画分をプールし、真空下に蒸 発させ、得られた試料を先に述べたのと同様にして塩酸塩に変換した。一晩の凍 結乾燥によって、０．０２２ｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の標記化合物を固体とし て得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ９．０６（１Ｈ，ｓ）、８． ０６（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｓ） 、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４ ．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｓ ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２ ．１３（３Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／ｅ ３６３（ｍ＋１）。 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・３．３ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４１．５７； Ｈ ５．４０； Ｎ １１．４１ 実測値 Ｃ ４１．５４； Ｈ ５．４２； Ｎ １１．０５実施例２ Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス （４−イミダゾールメチル）アミノメチル］ベンズアミド二塩酸塩 ステップＡ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス ［（１−トリフェニルメチル）−４−イミ ダゾリルメチル］アミノメチル］ベンズア ミドの製造 実施例１のステップＣで得られた化合物（０．１００ｇ； ０．３５７ｍｍｏ ｌ）を１０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解させた溶液に氷酢酸を、ｐＨが ５．５とな るまで滴下し加えた。この混合物に２０℃において、０．５ｇの破砕４Åモレキ ュラーシーブ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２２６ｇ； ２．３ ０ｍｍｏｌ）及び１−（トリフェニルメチル）−４−イミダゾールカルボキシア ルデヒド（０．１３０ｇ； １．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１ ２〜７２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、１２５ｍｌの水と１５ ０ｍｌの酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を各１２５ｍｌの炭酸水素ナト リウムの飽和溶液及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで 脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得た。ステップＢ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス （４−イミダゾリルメチル）アミノメチ ル］ベンズアミド二塩酸塩の製造 ステップＡで得られた化合物（０．３２０ｇ； ０．３４１ｍｍｏｌ）を１０ ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液にトリエチルシラン（０．１５９ｇ； １ ．３６ｍｍｏｌ）及び５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。溶液を４５分間攪 拌し、蒸発させ、ヘキサンと、０．１％のＴＦＡ を含有する２：１の水：メタノールとに分配した。０．１％ ＴＦＡ含有水−メ タノール溶液をＤｅｌｔａ−Ｐａｋ分取ＨＰＬＣカラム（Ｃ−１８； １００Å ； １５ｍｍ； ４０ｍｍ×１００ｍｍ）上へ直接注入した。４０ｍｌ／分にお いて濃度勾配を、最初の５分間は０．１％ ＴＦＡ含有水１００％とし、その後 ４０分掛けて０．１％ＴＦＡ含有水９５％から０．１％ ＴＦＡ含有水６０％対 ０．１％ ＴＦＡ含有アセトニトリル４０％までとした。純粋な画分をプールし 、蒸発させてほぼ乾燥状態とし、その後５ｍｌの水に添加した。この水溶液をＢ ｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ ３−Ｘ４塩化物アニオン交換樹脂の１．２ｇカラムに通し た。得られた水性カラム溶出液を一晩凍結乾燥して、標記化合物を固体として得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ８．９２（２Ｈ，ｓ）、７． ９４（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｓ） 、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４ ．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．０６（４Ｈ，ｓ）、３．９３（２Ｈ，ｓ ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、２ ．１６（１Ｈ，ｍ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／ｅ ４５７（ｍ＋１）。 Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃Ｓ・４．８ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４１．６６； Ｈ ５．２８； Ｎ １３．２５ 実測値 Ｃ ４１．６２； Ｈ ５．２７； Ｎ １３．０２ステップＣ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチ オプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４− イミダゾールメチル）アミノメチル］ベン ズアミド二塩酸塩の製造 窒素下にステップＢで得られた化合物（０．０３５ｇ； ０．０５２ｍｍｏｌ ）を５ｍｌのメタノール及び３ｍｌの５％水酸化ナトリウムに溶解させて１時間 攪拌した。反応混合物を、ステップＢで用いたのと同じ条件下に分取ＨＰＬＣカ ラム上へ直接注入した。純粋な画分をプールし、蒸発させ、得られた試料を先に 述べたのと同様にして塩酸塩に変換した。一晩の凍結乾燥によって、標記化合物 を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ８．８８（２Ｈ，ｓ）、７． ８７（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ） 、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４ ．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８８（４Ｈ，ｓ）、３．７７（２Ｈ，ｓ ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２ ．１３（３Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／e ４４３（ｍ＋１）。 Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₃Ｓ・５．４ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ３７．９１； Ｈ ５．２１； Ｎ １２．６３ 実測値 Ｃ ３７．９７； Ｈ ５．２２； Ｎ １２．３７実施例３ Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イミダ ゾリルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ベンズアミド二塩酸塩 ステップＡ ：メチル３−クロロメチルベンゾエートの製造 ０℃においてトリエチルアミン（１１．０ｍｌ）をメタノール（１５０ｍｌ） に加えた溶液に３−クロロメチルベンゾイルクロリド（５．０ｇ）を滴下し加え た。２０℃で０．５時間攪拌後、溶液を真空下に濃縮した。残留物を１２５ｍｌ の水と１５０ｍｌの酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を各１２５ｍｌの炭 酸水素ナトリウムの飽和溶液、２％硫酸水素カリウム、及び塩化ナトリウムの飽 和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ８．０７（１Ｈ，ｓ）、７． ９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４３ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。ステップＢ ：メチル３−アジドメチルベンゾエートの製造 ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＢで用いた方法 を用いて標記化合物を製造した。ステップＣ ：メチル３−アミノメチルベンゾエートの製造 ステップＢで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＣで用いた方法 を用いて標記化合物を製造した。ステップＤ ：メチル３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル） アミノメチルベンゾエートの製造 ステップＣで得られた化合物（１．１４ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶 解させた溶液にトリエチルアミン（２．９０ｍｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（ １．６７ｇ）を添加し、得られた混合物を１６時間攪拌した。溶液を水と塩化メ チレンとに分配した。塩化メチレン層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、２％硫 酸水素カリウム、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで 脱水し、真空下に濃縮して１．７１ｇの粗生成物を得た。９／１のヘキサン／酢 酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって標記化合物を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．９５（１Ｈ，ｓ）、７． ９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４ １（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８ＨＺ）、４．９０（１Ｈ，ｂ）、４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝６Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。ステップＥ ：メチル３−［（ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ベンゾ エートの製造 ０℃においてステップＤで得られた化合物（１．４２ｇ）をジメチルホルムア ミド（３０ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化ナトリウム（０．４３ｇ； 鉱油中 に６０％分散）を添加した。０．５時間攪拌後、ヨウ化メチル（０．４０ｍｌ） を添加し、得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌した。溶液を真空下に濃縮し 、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウムの 飽和溶液、２％硫酸水素カリウム、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫 酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。９／１のヘキサン ／酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって０．３５ｇ の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．９３（２Ｈ，ｍ）、７． ４２（２Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、２．８３（ ３Ｈ，ｄ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。ステップＦ ：３−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ −メチルアミノメチル］安息香酸の製造 ステップＥで得られた化合物（０．３５ｇ）をメタノールに溶解させた溶液に ５％水酸化ナトリウムを添加した。２時間攪拌後、メタノールを蒸発させ、水性 層を２％硫酸水素カリウムでｐＨ３に調節した。水性層を酢酸エチルで数回抽出 した。酢酸エチル層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで 脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得た。ステップＧ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−［（ｔ−ブチルオ キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチ ル］ベンズアミドの製造 ステップＦで得られた化合物（０．２７ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍ ｌ）に溶解させた溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６ｇ）、ＥＤＣ （０．１９ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．４０ｍｌ）及び（Ｓ）メチオニン メチルエステル塩酸塩（０．２０３ｍｇ）を添加した。２時間攪拌後、溶液を真 空下に濃縮し、残留物を 水と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、 ２％硫酸水素カリウム、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．７０（２Ｈ，ｓ）、７． ４０（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ ，ｄ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．１３（１Ｈ，ｍ） 、２．１２（３Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。ステップＨ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロビル）−３−（Ｎ−メチルアミ ノメチル）ベンズアミドトリフルオロアセ テートの製造 ステップＧで得られた化合物を塩化メチレンに溶解させた溶液にトリフルオロ 酢酸（３３体積％）を添加した。１時間攪拌後、溶液を真空下に濃縮して標記化 合物を得た。ステップＩ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−［（１−トリフェ ニルメチル）−４−イミダゾリルメチル− Ｎ−メチルアミノメチル］ベンズアミドの 製造 ステップＨで得られた化合物（０．１８ｇ）から出発し、実施例１のステップ Ｄに述べた方法を用いて標記化合物を製造した。ステップＪ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−［（４−イミダゾ リルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ ベンズアミド二塩酸塩の製造 ステップＩで得られた化合物（０．２４ｇ）から出発し、実施例１のステップ Ｅに述べた方法を用いて標記化合物を製造した。 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／ｅ ３９１（ｍ＋１）。 Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・５．０ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ３９．３２； Ｈ ５．５６； Ｎ ９．６５ 実測値 Ｃ ３９．３３； Ｈ ５．５７； Ｎ ９．３８ステップＫ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチ オプロピル）−３−［（４−イミダゾール メチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ベン ズアミド二塩酸塩の製造 ステップＪで得られた化合物（０．０３５ｇ）から出発し、実施例１のステッ プＦに述べた方法を用いて標記化合物を製造した。 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／ｅ ３７７（ｍ＋１）。 Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・３．７０ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４２．０５； Ｈ ５．５１； Ｎ １０．９０ 実測値 Ｃ ４２．０９； Ｈ ５．４９； Ｎ １０．７０実施例４ Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−４−［（４−イミダ ゾリルメチル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩 ステップＡ ：４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ安 息香酸の製造 テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及び５％水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）に溶 解させた４−アミノ安息香酸（２．００ｇ）から出発し、実施例３のステップＤ に述べた方法を用いて標記化合物を製造した。後処理で抽出後に標記化合物を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、１．４ ６（９Ｈ，ｓ）。ステップＢ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−４−（ｔ−ブチルオキ シカルボニル）アミノベンズアミドの製造 ステップＡで得られた化合物（０．５ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ ）に溶解させた溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７ｇ）、ＥＤＣ（ ０．５１ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８ｍｌ）及び（Ｓ）メチオニンメチ ルエステル塩酸塩（０．４９ｇ）を添加した。１６時間攪拌後、溶液を真空下に 濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリ ウムの飽和溶液、２％硫酸水素カリウム、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄 し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得た。ステップＣ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−４−アミノベンズアミ ドの製造 ステップＢで得られた化合物を塩化メチレンに溶解させた溶液にトリフルオロ 酢酸（３３体積％）を添加した。１ 時間攪拌後、溶液を真空下に濃縮して上記化合物のトリフルオロ酢酸塩（０．５ ９ｇ）を得た。この生成物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配 した。酢酸エチル層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで 脱水し、真空下に濃縮して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ）、４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、２．５７（２ Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．０８（４Ｈ，ｍ）。ステップＤ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−４−［（１−トリフェ ニルメチル）−４−イミダゾリルメチル］ アミノベンズアミドの製造 ステップＣで得られた化合物（０．０７ｇ）から出発し、実施例１のステップ Ｄに述べた方法を用いて標記化合物を製造した。ステップＥ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−４−（４−イミダゾリ ルメチル）アミノベンズアミド二塩酸塩の 製造 ステップＤで得られた化合物（０．２４ｇ）から出発し、実施例１のステップ Ｅに述べた方法を用いて標記化合物を製造した。 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／ｅ ３６３（ｍ＋１）。 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２．８ＨＣｌの元素分析： 計算値 Ｃ ４３．９９； Ｈ ５．３９； Ｎ １２．０７ 実測値 Ｃ ４３．９４； Ｈ ５．３７； Ｎ １２．２４ステップＦ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチ オプロピル）−４−［（４−イミダゾリル メチル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩の 製造 （５）（０．０３５ｇ）から出発し、実施例１のステップＦに述べた方法を用 いて標記化合物を製造した。 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／ｅ ３４９（ｍ＋１）。 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・３．１０ＨＣｌ・１．２Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ３９．９１； Ｈ ５．１３； Ｎ １１．６３ 実測値 Ｃ ３９．８７； Ｈ ５．１２； Ｎ １１．２２ 適当な出発物質を用い、かつ上記実施例４に述べた方法 を用いて実施例５〜７の化合物を製造した。実施例５ Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イミダ ゾリルメチル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／e ３４９（ｍ＋１）。 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・３．２ＨＣｌの元素分析： 計算値 Ｃ ４１．３７； Ｈ ５．０３； Ｎ １２．０６ 実測値 Ｃ ４１．３２； Ｈ ４．９２； Ｎ １１．６９実施例６ Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イ ミダゾリルプロピル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／ｅ ３９１（ｍ＋１）。 Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２．４ＨＣｌ・１．３Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４５．５３； Ｈ ６．２３； Ｎ １１．１８ 実測値 Ｃ ４５．５１； Ｈ ６．２５； Ｎ １１．１０実施例７ Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル） −３−［（４−イミダゾリルプロピル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩 ＦＡＢ質量スペクトル： ｍ／ｅ ３７７（ｍ＋１）。 Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・３．０ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４３．７３； Ｈ ５．７１； Ｎ １１．３３ 実測値 Ｃ ４３．６７； Ｈ ５．７１； Ｎ １０．７２実施例８ Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ−（４−イ ミダゾリルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル］ベンズアミド ジトリフルオロアセテート ステップＡ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−［Ｎ−（４−イミ ダゾリルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベン ジル）アミノメチル］ベンズアミドジトリ フルオロアセテートの製造 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−アミノメ チルベンズアミド（０．１０４ｇ； ０．３５２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（ ５ｍｌ）に溶解 させた。破砕モレキュラーシーブ（０．２０９ｇ）及びトリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（０．１８６ｇ； ０．８８１ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨは約７ ．５であった。４−ニトロベンズアルデヒド（０．０５３３ｇ； ０．３５２ｍ ｍｏｌ）を添加し、かつ０．５滴の酢酸を添加してｐＨを約７とした。反応混合 物を窒素下に２０℃で２時間攪拌した。反応混合物に１−トリフェニルメチルイ ミダゾリル−４−カルボキシアルデヒド（０．１１９ｇ； ０．３５２ｍｍｏｌ ）を添加し、これに追加のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びジクロロエ タン（２ｍｌ）を添加した。トリエチルアミン（５滴）を加えてｐＨを約７とし た。反応混合物を窒素下に２０℃で一晩継続して攪拌した。反応混合物を重炭酸 ナトリウムの飽和溶液で反応停止させ、２０分間攪拌した。その後、反応混合物 を大量の酢酸エチルと共に分液漏斗に移した。水性層を除去し、有機相を飽和ブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。得られた粗生成物を、ヘキサン 中の５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けた。 クロマトグラフィーで得られた生成物をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解させ、 これにトリエチルシラン（０．５ｍｌ； ３．１３ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）を添加した。２０ ℃で０．５時間経過後、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンと水とに分配した。 水溶液を１０ ｅｌａｔＰａｋ^TM； Ｃ−１８； ５０μＭ； １００Å）を用いる分取逆相Ｈ ＰＬＣによって精製し、純粋な生成物を、０．１％トリフルオロ酢酸含有水（溶 媒Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）を８０：２ ０から５５：４５までの溶媒Ａ：溶媒Ｂ濃度で用いる勾配溶離で単離した。純粋 な画分を一つに合わせて溶媒を蒸発させ、得られた純粋な生成物を水に溶解させ 、かつ凍結乾燥して、標記化合物を淡黄色の透明な固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ； ４００ＭＨｚ）δ： ８．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ） 、８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７． ７４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） 、７．５６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７ ．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び８Ｈｚ）、４．８（１Ｈ，ｍ）、３．７４〜３ ．７９（９Ｈ，ｍ）、２．５８〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ） 、２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢ ｍｓ： ５１２（ｍ＋1）。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・０．７０Ｈ₂Ｏ・３．３０ＴＦＡの元素分析： 計算値 実測値 Ｃ ４２．１２； Ｈ ３．７５； Ｎ ７．９１ステップＢ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチ オプロピル）−３−［Ｎ−（４−イミダゾ リルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジ ル）アミノメチル］ベンズアミドジトリフ ルオロアセテートの製造 ステップＡで得られた化合物（０．０４５ｇ； ０．０６０８ｍｍｏｌ）をメ タノール（４ｍｌ）に溶解させ、これにＮａＯＨの１０％溶液０．５ｍｌを添加 してｐＨを約１２とした。水（４ｍｌ）を添加した。３時間後、反応混合物をス テップＡに述べた操作に従って精製及び凍結乾燥して、標記化合物を白色の固体 として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ； ４００ＭＨｚ）δ： ８．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ） 、８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７． ７５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） 、７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７ ．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び８Ｈｚ）、４．８（１Ｈ，ｍ）、３．８０（４ Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．５８〜２．６８（２Ｈ，ｍ ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢ ｍｓ： ４９８（ｍ＋１）。 Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・１．４０Ｈ₂Ｏ＋３．２０ＴＦＡの元素分析： 計算値 実測値 Ｃ ４１．１６； Ｈ ３．７２； Ｎ ８．１１実施例９ Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス （４−ニトロフェニルメチル）アミノメチル］ベンズアミドジトリフルオロアセ テート ステップＡ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルホメトキシ−３−メチ ルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス （４−ニトロフェニルメチル）］ジトリフ ルオロアセテートの製造 実施例１のステップ３で得られた化合物（０．１００ｇ； ０．３３７ｍｍｏ ｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解させた。ｐ−ニトロベンズアルデヒド、 トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２１４ｇ； １．０１ｍｍｏｌ）及 び破砕モレキュラーシーブを添加し、酢酸及びトリエチルアミンでｐＨを５．５ に調節した。反応混合物を２０℃で一晩攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で 反応停止させ、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配した。有機相 を２％硫酸水素カリウム、重炭酸ナト リウムの飽和溶液、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生 成物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー によって精製した。得られた生成物を、４０分掛けて行なう水８５％、アセトニ トリル１５％から水２０％まででの勾配溶離（いずれの溶媒もトリフルオロ酢酸 ０．１％含有）を用いる分取逆相ＨＰＬＣによって更に精製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ８．２５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、 ７．６３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｂｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９ ８（４Ｈ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、２．６１（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ＝１５及び７．５Ｈｚ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）。 Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₇Ｓ・２．１ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４７．４５； Ｈ ４．０９； Ｎ ６．８７ 実測値 Ｃ ４７．４４； Ｈ ４．０１； Ｎ ６．９１ステップＢ ：Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチ オプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４− ニトロフェニルメチル）アミノメチル］ベ ンズアミドジトリフルオロアセテートの製 造 ステップＡで得られた化合物（０．０２５ｇ）を実施例１のステップ６に述べ た操作に従い加水分解して酸を得た。分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標記化合 物を得た。 ＦＡＢ ｍｓ： ｍ／ｅ ５５３（ｍ＋１）。 Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₇Ｓ・１．６ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４９．１１； Ｈ ４．０９； Ｎ ７．５９ 実測値 Ｃ ４９．１０； Ｈ ３．９３； Ｎ ７．５５実施例１０ Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼのアッセイ： 部分的に精製した ウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及 びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、Ｓｃｈａｂｅｒ等， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５， ｐｐ．１４７０１−１４７０４， １９９０、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ 等， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１， ｐ．３８００， １９９２及びＧｉ ｂｂｓ等， ＰＮＡＳ Ｕ．Ｓ．Ａ． ８６， ｐｐ．６６３ ０−６６３４， １９８９に記載されているようにしてそれぞれ調製した。ウシ ＦＰＴアーゼを、ｐＨ７．４の１００ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペ ラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）と、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ と、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）と、１００ｍＭ ［³Ｈ］−ファルネ シル二リン酸（［³Ｈ］−ＦＰＰ； ７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ； Ｎｅｗ Ｅｎ ｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）と、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳと、１０μｇ ／ｍｌ ＦＰＴアーゼとを含有する体積１００μｌの混合物において３１℃で６ ０分間アッセイした。反応はＦＰＴアーゼで開始させ、エタノール中の１．０Ｍ ＨＣｌ １ｍｌで停止させた。沈澱物を、ＴｏｍＴｅｃ Ｍａｃｈ II細胞回 収装置を用いてフィルターマット上に回収し、１００％エタノールで洗浄し、乾 燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンターで計数した。アッセイは、上記両基質、 ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関して線形であった。反応の間に用いた［³Ｈ］ −ＦＰＰは１０％未満であった。精製した化合物を１００％ジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、これをアッセイ混合物で２０倍に稀釈した。阻害率 （％）は、試験化合物存在下での放 射能の取り込み量を試験化合物不在下での取り込み量と比較することによって測 定する。 ヒトＦＰＴアーゼを、Ｏｍｅｒ等， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２， ｐ ｐ．５１６７−５１７６， １９９３に記載されているようにして調製した。上 述と同様にしてヒトＦＰＴアーゼ活性をアッセイしたが、ただし反応混合物には ０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μＭ ＺｎＣｌ₂ 及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを添加した。反応を３０分間生起させ、か つエタノール中の３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌで停止 させ、反応混合物をウシの酵素に関して先に述べたように処理した。 本発明の化合物を、ヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性について上述のアッセ イで試験したところ、１００μＭを下回るＩＣ₅₀を有することが判明した。実施例１１ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイで用いる細胞系は、ウイルス性Ｈａ−ｒａｓ ｐ２１を発現させ た、Ｒａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞に由来するｖ−ｒａｓ細胞系である。アッ セイは実質的 に、Ｊ． Ｅ． ＤｅＣｌｕｅ等， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１， ｐｐ．７１２−７１７， １９９１に記載されているように行なう。集密度５ ０〜７５％の１０ｃｍ皿内の細胞を試験化合物で処理する（溶媒即ちメタノール またはジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％）。３７℃で４時間経過後、 細胞を３ｍｌの、１０％正則ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ ［³⁵ Ｓ］メチオニンを補充したメチオニン無含有ＤＭＥＭ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏ ｌ）で標識する。更に２０時間後、細胞を１ｍｌの溶解緩衝液（１％ ＮＰ４０ 、ｐＨ７．５の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＤＴＴ、 １０ｍｇ／ｍｌアプロチネン、２ｍｇ／ｍｌロイペプチン、２ｍｇ／ｍｌアンチ パイン、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に溶解させ、溶解物を１００，０００×ｇで４ ５分間の遠心により清澄化する。等しい酸沈降カウント数（ｎｕｍｂｅｒｓ ｏ ｆ ａｃｉｄ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔａｂｌｅ ｃｏｕｎｔｓ）を有する溶解物 のアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で体積１ｍｌとし、Ｒａ ｓ特異的なモノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｍ． Ｅ． Ｆｕｒｔｈ等， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ４３， ｐ ｐ．２９４−３０４， １９８２）で免疫沈降させる。４℃で２時間の抗体イン キュベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテインＡ−セファロー スの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分掛けて添加する。免疫沈降物をＩＰ緩衝液 （ｐＨ７．５の２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．５％デオキシコーレート、０．１％ ＳＤＳ、０．１Ｍ Ｎ ａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で加熱し、１３％アクリ ルアミドゲルに加える。染料の前線（ｆｒｏｎｔ）が底部に到達したらゲルを固 定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに吸い取り、乾燥し、オートラジオグラフィー に掛ける。ファルネシル化及び非ファルネシル化Ｒａｓタンパク質に対応するバ ンドの強度を比較して、タンパク質へのファルネシル転移の抑制率（％）を測定 する。実施例１２ ｉｎ ｖｉｖｏ増殖抑制アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を確認するべく、本発明の化合物がｖ−ｒａ ｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓ腫瘍遺伝子でトランスフォームしたＲａｔ１細 胞の非付着依存性増殖に及ぼす作用を試験する。ｖ−ｒａｆ及びｖ−ｍ ｏｓでトランスフォームした細胞は、ｒａｓ誘導細胞トランスフォーメーション に対する本発明の化合物の特異性を評価する分析に用い得る。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓでトランスフォームしたＲａｔ１細 胞を、アガロース下層（０．６％）を覆う培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補充し たダルベッコの改質イーグル培地）中の０．３％アガロース上層に１プレート（ 直径３５ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で播種する。上記両層は０．１％メ タノールか、または本発明の化合物の適当な濃縮物（アッセイで用いる最終濃度 の１０００倍の濃度でメタノールに溶解させたもの）を含有する。細胞に、０． １％メタノールまたは本発明の化合物の濃縮物を含有する培地Ａ ０．５ｍｌを １週間に２回ずつ供給する。培養細胞播種の１６日後に顕微鏡写真を撮影し、比 較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウイリアムズ，テレサ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マクタフ，スーザン・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害する化合物であって、式Ｉ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択され た基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^3a及びＲ^3bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^3aとＲ^3bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置換され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シク ロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ） −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ （Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ （Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｕは０または１である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ２． 式II 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、ア ルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^3a及びＲ^3bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から 選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、 及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^3aとＲ^3bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置換され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は ａ）置換されたかもしくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、または置換され たかもしくは置換されていないＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキルで、アルキル上の置換基 は １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択されるものであるか、または ｂ） であり、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によっ て置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｕは０または１である〕を有する請求項１に記載の化合物のプロドラッグまたは その医薬に許容可能な塩。 ３． Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害する化合物であって、式II I 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくは Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ^I0Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｕは０または１である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ４． 式IV 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によっ て置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｕは０または１である〕を有する請求項３に記載の化合物のプロドラッグまたは その医薬に許容可能な塩。 ５． 式Ｉａ 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^2bは水素であり、 Ｒ^3a及びＲ^3bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂また はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−に よって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、 及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水 素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｕは０または１である〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 ６． 式IIａ 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^2bは水素であり、 Ｒ^3a及びＲ^3bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ_{1 0} シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は ａ）置換されたかもしくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、または置換され たかもしくは置換されていないＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキルで、アルキル上の置換基 は １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択されるものであるか、または ｂ） であり、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリ ル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキ ノリニルの中から選択された複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｕは０または１である〕を有することを特徴とする請求項２に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 ７． 式IIIａ 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^2bは水素であり、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂また はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−に よって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、 及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水 素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｕは０または１である〕を有することを特徴とする請求項３に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 ８． 式IVａ 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^2bは水素であり、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択され たヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｕは０または１である〕を有することを特徴とする請求項４に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 ９． Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−（４−イ ミダゾリルメチル）アミノメチルベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス （４−イミダゾールメチル）アミノメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イミダ ゾリルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−４−［（４−イミダ ゾリルメチル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イミダ ゾリルメチル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イミダ ゾリルプロピル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ−（４−イ ミダゾリルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル］ベンズアミド 、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス （４−ニトロフェニルメチル）アミ ノメチル］ベンズアミド、または Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−（４−イミ ダゾリルメチル）アミノメチルベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ− ビス（４−イミダゾールメチル）アミノメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イ ミダゾリルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−４−［（４−イ ミダゾリルメチル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イ ミダゾリルメチル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［（４−イ ミダゾリルプロピル）アミノ］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピ ル）−３−［Ｎ−（４−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ア ミノメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ− ビス（４−ニトロフェニルメチル）アミノメチル］ベンズアミド である、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物または その医薬に許容可能な塩。 １０． Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ， Ｎ−ビス（４−ニトロフェニルメチル）アミノメチル］ベンズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １１． Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチ オプロピル）−３−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−ニトロフェニルメチル）アミノメチル ］ベンズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １２． Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ， Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノメチル］ベンズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トラ ンスフェラーゼを阻害する請求項９に記載の化合物またはその医薬に許容可能な 塩。 １３． Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［ Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノメチル］ベンズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １４． Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［Ｎ− （４−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル］ベン ズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １５． Ｎ−（１（Ｓ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプロピル）−３−［ Ｎ−（４−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル］ ベンズアミド であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物または その医薬に許容可能な塩。 １６． 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項２に記 載の化合物を含有する医薬組成物。 １７． 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項４に記 載の化合物を含有する医薬組成物。 １８． タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する方法であって、そのよう な抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項９に記載の化合物 を投与することを含む方法。 １９． タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する方法であって、そのよう な抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項１６に記載の組成 物を投与することを含む方法。 ２０． タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する方法であって、そのよう な抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項１７に記載の組成 物を投与することを含む方法。 ２１． タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する方法であって、そのよう な抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項１８に記載の組成 物を投与する ことを含む方法。 ２２． 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の哺 乳動物に治療有効量の請求項１６に記載の組成物を投与することを含む方法。 ２３． 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の哺 乳動物に治療有効量の請求項１７に記載の組成物を投与することを含む方法。 ２４． 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の哺 乳動物に治療有効量の請求項１８に記載の組成物を投与することを含む方法。