JP2000507587A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＥＴアーゼ）及びガン遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する置換ベンゾジアゼピン化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む化学療法組成物、並びにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及びガン遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 発明の背景 Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ、及 びＮ−Ｒａｓ）は、細胞増殖を開始する核シグナルに細胞表面成長因子受容体を 連接するシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓの作用に関する生物学的及び生 化学的研究により、ＲａｓはＧ−調節タンパク質の如き機能を果たすことが示さ れている。Ｒａｓは、不活性な状態においては、ＧＤＰに結合しているが、成長 因子受容体が活性化すると、ＲａｓはＧＤＰをＧＴＰに変換するよう誘導され、 構造上の変化か生じる。ＧＴＰ−結合型のＲａｓは、このタンパク質を不活性な ＧＤＰ結合型に戻すＲａｓの内在ＧＴＰａｓｅ活性によりそのシグナルが終結す るまで、成長刺激シグナルを伝達する（Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ および Ｄ．Ｍ．Ｗ ｉｌｌｕｍｓｅｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２巻：８５１−８９１ 頁（１９９３年））。突然変異したｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒ ａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ、及びＮ−ｒａｓ）が、結腸直腸癌や、外分 泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病を含む多くのヒトの癌で発見されている。これら の遺伝子のタンパク質産物にはＧＴＰａｓｅ活性がないため、これらのタンパク 質産物は本質的に成長刺激シグナルを伝達し続ける。 Ｒａｓは、機能が正常な場合も腫瘍原性の場合もどちらも、原形質膜に局在し ているものと考えられている。Ｒａｓの膜局在化には少なくとも３つの翻訳後修 飾が関わっており、これら３つの修飾はすべてＲａｓのＣ末端で起こる。Ｒａｓ のＣ末端は、「ＣＡＡＸ」または「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボック スと呼ばれる配列モチーフを含んでいる（ここで、ＣｙＳはシステインであり、 Ａａａは脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である）（Ｗｉｌ ｌｕｍｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３１０巻：５８３−５８６頁（１９８４年）） 。このモチーフは、その特定の配列に応じて、それそれＣ₁₅またはＣ₂₀イソプレ ノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触媒する酵素フ ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼまたはゲラニルゲラニル−タンパク質 トランスフェラーゼに対するシグナル配列として機能する（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ、 Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１巻：３５５− ３８６頁（１９９２年）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ および Ｊ．Ｒｉｎｅ、Ａ ｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０巻：２０９−２３７頁（１９９２年）） 。幾つかのタンパク質が翻訳後にファルネシル化されることが知られているか、 Ｒａｓタンパク質もそのうちの１つである。他のファルネシル化されたタンパク 質としては、ＲｈｏのようなＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質や、菌類交配因子 、核ラミン、及びトランスデューシンのガンマサブユニットを挙げることができ る。Ｊａｍｅｓら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９巻、１４１８２頁（１９９ ４年））は、ファルネシル化されているペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆ を確認した。また、Ｊａｍｅｓらは、上記に示した以外にも、構造や機能が未知 のファルネシル化されたタンパク質が幾つか存在することも示唆している。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害は、軟寒天中でＲａｓ−形 質転換細胞の成長を遮断し、形質転換表現型の他の性質を変化させることが知ら れている。また、特定のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、 細胞内におけるＲａｓ腫瘍タンパク質のプロセシングを選択的に遮断することが 示されている（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、 ２６０巻：１９３４−１９３７頁（１９９３年） および Ｇ．Ｌ．Ｊａｍｅｓ ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０巻：１９３７−１９４２頁（１９９３年））。最 近、ある種のファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤がヌードマウスの ｒａｓ−依存性腫瘍の成長を遮断することが示され（Ｎ．Ｅ.Ｋｏｈｌ ら、Ｐ ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．、９１巻：９１４１−９１ ４５頁（１９９４年））、また、ｒａｓトランスジェニックマウスの乳癌及び唾 液腺癌の退縮を誘導することが示された（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１巻：７９２−７９７頁（１９９５年））。 生体内において、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、Ｎ Ｊ）及びコンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋ ら、ｉｂｉｄ；Ｃａｓｅｙら、ｉｂｉ ｄ；Ｓｃｈａｆｅｒ ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻：３７９頁（１９８９年） ）によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの間接的な阻害が報告され ている。これらの薬剤は、ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイドを 生成するための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するものであ る。ファルネシルタンパクトランスフェラーゼは、ＲａｓのＣＡＡＸボックスの Ｃｙｓチオール基をファルネシル基で共有結合修飾するためにファルネシルピロ リン酸を利用する（Ｒｅｉｓｓ ら、Ｃｅｌｌ、６２巻：８１−８８頁（１９９ ０年）；Ｓｃｈａｂｅｒ ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻：１４７０ １−１４７０４頁（１９９０年）；Ｓｃｈａｆｅｒ ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４ ９巻：１１３３−１１３９頁（１９９０年）；Ｍａｎｎｅ ら、Ｐｒｏｃ.Ｎａ ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ、８７巻：７５４１−７５４５頁（１９９０年 ））。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することによるファルネシルピロリン 酸生合成の阻害は、培養細胞におけるＲａｓの膜局在化を遮断するものである。 しかし、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの直接的な阻害はもっと特 異的であり、イソプレン生合成の一般的な阻害剤を必要な用量で用いたときに生 じる副作用よりも、副作用が少ないものと思われる。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）阻害剤は、２つ の一般的なクラスで特性が記述されている。１つ目のクラスはファルネシル二リ ン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、阻害剤の２番目のクラスは、酵素のタンパク質 基質（例えばＲａｓ）に関係するものである。これまでに特性が記述さ れているペプチド由来阻害剤は、一般的に、タンパク質のプレニル化に対するシ グナルであるＣＡＡＸモチーフに関係したシステイン含有分子である（Ｓｃｈａ ｂｅｒら、ｉｂｉｄ；Ｒｅｉｓｓ ら、ｉｂｉｄ；Ｒｅｉｓｓら、ＰＮＡＳ、８ ８巻：７３２−７３６頁（１９９１年））。これらの阻害剤は、ファルネシルタ ンパク質トランスフェラーゼの代替基質として機能しつつ、タンパク質のプレニ ル化を阻害するか、あるいは純粋な競合阻害剤として作用するものと考えられる （米国特許第 ５，１４１，８５１号、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆＴｅｘａｓ ；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０巻：１９３４−１９３７頁（１ ９９３年）；Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７巻、７２５頁（１９ ９４年））。一般的に、ＣＡＡＸ誘導体からチオールが欠失すると、その化合物 の阻害能力が劇的に低減することが示されている。しかし、チオール基は、薬物 動力学や薬理学及び毒性に関して、潜在的に、ＦＰＴａｓｅ阻害剤を治療薬とし て用いる上での制限をもたらす可能性があり、従って、チオールの機能的な置換 が望まれている。 最近、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、 血管平滑筋細胞増殖の阻害剤であり、従って、動脈硬化症や糖尿病性血管障害の 予防及び治療に有用であることが報告されている（ＪＰ Ｈ７−１１２９３０） 。 従って、本発明の目的は、チオール成分を持たず、ファルネシルタンパク質ト ランスフェラーゼを阻害し、従ってタンパク質の翻訳後ファルネシル化を阻害す る擬ペプチド化合物を開発することである。また、本発明の更なる目的は、本発 明の化合物を含有する化学療法剤組成物を開発することと、本発明の化合物を製 造する方法を開発することである。発明の要約 本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する擬ペプチド ベンゾジアゼピン含有化合物を包含する。本発明化合物はチオール成分を欠き、 従って、動物体内における薬物動力学的作用が改善され、急速な自己酸化や内在 性チオールとのジスルフィド形成のようなチオール依存性化学反応が予防でき、 全身毒性が低減するといった独特な利点が得られる。本発明には更に、これらの ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法剤組成物や、それら の製造方法も含まれる。 本発明の化合物の化学式を以下に示す： 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する。 本発明の第１の態様において、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害 剤は、式Ｉ： 〔ここで、 Ｒ^aは、 であり、 Ｒ^bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰Ｏ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ²は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリ ール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ア ルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される ） から選択され、 Ｒ³は、天然アミノ酸の側鎖から選択され、 Ｒ⁴およびＲ^4aは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁵は、 ａ）テトラゾール、 ｂ）ＣＯ₂Ｒ¹⁰、および ｃ）ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰ から選択され、 Ｒ⁶およびＲ^6aは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）未置換のまたは、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキ ニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−により置換された Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）未置換のまたは、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択され、 Ｒ¹¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ¹およびＡ²は独立的に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−またはＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｑは、 ａ）水素、 ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰） −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、および ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但しＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、及び、Ａ¹が結合であり、ｎが ０でありかつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、 Ｗは、 ａ）水素、 ｂ）ＣＦ₃、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される）、 ｄ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₈シクロア ルキル上の置換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜 Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される）、 ｅ）未置換または置換複素環、 ｆ）未置換または置換アリール、および ｇ）ＣＯＮ（Ｒ²）ＣＲ³Ｒ⁵ から選択され、 またはＲ⁴、Ｒ^4aおよびＷは一緒になって水素であり、 Ｘは、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり、 Ｚは、複素環であり、 ｍは、０、１または２であり、 ｎは、０、１、２、３または４であり、 ｐは、０、１、２、３または４であり、 ｒは、０〜５であり、但しＶが水素であるときｒは０であり、 そして ｕは、０または１である〕 の化合物またはその医薬上許容され得る塩である。 本発明の好ましい実施態様において、式ＩのＲａｓファルネシルトランスフェ ラーゼ阻害剤は以下の置換基： Ｒ^bは、 ａ）水素、および ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ³は、メチオニン、セリン、グルタミン、ロイシンおよびフェニルアラニンの 側鎖から選択され、 Ｒ⁴およびＲ^4aが独立的に、 ａ）水素、および ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素 環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、 Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）− 、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁵は、 ａ）ＣＯ₂Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）、およ び ｂ）ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである） から選択され、 Ｑは、 ａ）水素、 ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、そして Ｘは−ＣＨ₂−である、 を有する化合物またはその医薬上許容され得る塩である。 好ましい実施態様において、本発明化合物は式Ａ： ［ここで、 Ｒ^bは、 ａ）水素、および ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ³は、メチオニン、セリン、グルタミン、ロイシンおよびフェニルアラニンの 側鎖から選択され、 Ｒ⁴およびＲ^4aは独立的に、 ａ）水素、および ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およ びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁵は、 ａ）ＣＯ₂Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）、およ び ｂ）ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである） から選択され、 Ｒ^9aは水素またはメチルであり、 Ｑは、 ａ）水素、 ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル上の置換基は、未置換または置換アリール、複素環式、ハロケン、 Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^1OＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、そして Ｘは−ＣＨ₂−である］ の化合物またはその医薬上許容され得る塩である。 更に好ましい実施態様において、本発明化合物は式Ｂ： ［ここで、 Ｒ^bは、 ａ）水素、および ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ³は、メチオニン、セリン、グルタミン、ロイシンおよびフェニルアラニンの 側鎖から選択され、 Ｒ⁴およびＲ^4aは独立的に、 ａ）水素、および ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁵は、 ａ）ＣＯ₂Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）、およ び ｂ）ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである） から選択され、 Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、および ｄ）未置換もしくは置換されたアリールまたは複素環から選択され、 Ｑは、 ａ）水素、 ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、末置換または置換アリール、複素環式、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、そして Ｘは−ＣＨ₂−である］ の化合物またはその医薬上許容され得る塩である。 第二の更に好ましい実施態様において、本発明化合物は式Ｃ： ［ここで、 Ｒ^bは、 ａ）水素、および ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択され る） から選択され、 Ｒ³は、メチオニン、セリン、グルタミン、ロイシンおよびフェニルアラニンの 側鎖から選択され、 Ｒ⁴およびＲ^4aは独立的に、 ａ）水素、および ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−N（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁵は、 ａ）ＣＯ₂Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）、およ び ｂ）ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆ アルキルである） から選択され、 Ｑは、 ａ）水素、 ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、そして Ｘは−ＣＨ₂−である］ の化合物またはその医薬上許容され得る塩である。 本発明の好ましい化合物には以下の化合物が含まれる： ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−メチル アミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−メチル アミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３（Ｒ，Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾー ル−５−イル−アセチルアミノ］−５−フェニル−１−（４−メトキシベンジル ）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−フェニル−１−（メチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア ゼピン、 ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ エチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３−［５−オキソ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニルアミノ］−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、 ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチル アミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、および ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］−エチ ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ ンゾ［ｅ］［１，４］ジア ゼピン。 特定例の本発明化合物には、以下のものが含まれる： ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチル アミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、および３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチル アミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼ ピン。 本発明において開示するアミノ酸は、従来通り３文字と以下に示す１文字の省 略形で表される： アラニン：Ａｌａ：Ａ アルギニン：Ａｒｇ：Ｒ アスパラギン：Ａｓｎ：Ｎ アスパラギン酸：Ａｓｐ：Ｄ アスパラギンまたはアスパラギン酸：Ａｓｘ：Ｂ システイン：Ｃｙｓ：Ｃ グルタミン：Ｇｌｎ：Ｑ グルタミン酸：Ｇｌｕ：Ｅ グルタミンまたはグルタミン酸：Ｇｌｘ：Ｚ グリシン：Ｇｌｙ：Ｇ ヒスチジン：Ｈｉｓ：Ｈ イソロイシン：Ｉｌｅ：Ｉ ロイシン：Ｌｅｕ：Ｌ リジン：Ｌｙｓ：Ｋ メチオニン：Ｍｅｔ：Ｍ フェニルアラニン：Ｐｈｅ：Ｆ プロリン：Ｐｒｏ：Ｐ セリン：Ｓｅｒ：Ｓ トレオニン：Ｔｈｒ：Ｔ トリプトファン：Ｔｒｐ：Ｗ チロシン：Ｔｙｒ：Ｙ バリン：Ｖａｌ：Ｖ 本発明の化合物は、不斉中心を有し得、ラセミ化合物やラセミ混合物、及び個 々のジアステレオマーの形態で存在し得、光学異性体を含むあらゆる可能な異性 体も本発明に含まれる。 ここで用いる「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を持つ分枝型及 び直鎖型の両タイプの脂肪族飽和炭化水素基を含むものとする。 ここで用いる「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を持つ非 芳香族環状炭化水素基を含むものとする。シクロアルキル基の例は、シクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。 「アルケニル」基は、特定の数の炭素原子を持ち、１つもしくは幾つかの二重 結合を有する上記基を含む。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、イソプロペ ニル、ペンテニル、ヘキセ ニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シ クロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、 イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニル等を含む。 ここで用いる「アリール」という用語は、各環が７員以下である安定な任意の 単環式、二環式、または三環式炭素環であって、その中の少なくとも１つの環が 芳香族である炭素環を含むものとする。アリール基の例は、フェニル、ナフチル 、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナン トレニル等を含む。 ここで用いる「複素環（ヘテロ環）」または「複素環式（ヘテロ環式）」とい う用語は、飽和または不飽和のいずれかであって、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳか らなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなる５〜７員の安定な単 環式複素環、または８〜１１員の安定な二環式複素環、あるいは１１〜１５員の 安定な三環式複素環を表わし、上記定義によるいずれかの複素環がベンゼン環に 縮合している任意の二環式基を包含する。複素環は安定な構造となるように、い ずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。これらの複素環成分の例は、 アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル 、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベン ゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベ ンゾチオ−ピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イ ミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、 イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、 モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２ −オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピ ペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラ ジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル 、キナゾリニル、キノリニル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テト ラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チア モルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チ エノフリル、チエノチエニル、及びチエニルを含むが、これらに限 定されるものではない。 ここで用いる「置換アリール」、「置換複素環」、及び「置換シクロアルキル 」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、 ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｓ（ Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルを含む（これらに限 定するものではない）群から選択される１つもしくは２つの置換基で置換された 上記環状基を含むものとする。 本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、無毒性な無機酸または有 機酸から形成されるような、本発明化合物の慣用の無毒性塩を含む。例えば、そ のような慣用の無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸 、硝酸等の無機酸から誘導される塩：および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、 グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ ン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン 酸、安息香酸、サリチ ル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホ ン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリ フルオロ酢酸等の有機酸から調製される塩を含む。 ある分子の特定の位置における任意の置換基または可変成分（例えば、Ｒ¹⁰、 Ｚ、ｎ、等）の定義は、その分子に関する他のそれらの定義とは無関係なものと する。従って、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等を表 す。本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、以下に述べる方法の他、当分 野で知られている技術により容易に合成できる化学的に安定な化合物を供給する ために、当業者により選択される。 本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、塩基性成分を含む本発明の化合物 から従来の化学的な方法により合成することができる。一般的に、これらの塩は 、適当なある溶媒または種々の溶媒の組み合わせ条件下において、遊離塩基を、 化学量論的な量もしくは過剰量の適切な塩形成無機酸または有機酸と反応させる ことにより調製される。 本発明の化合物は、従来のペプチド合成法や、以下に示すその他の方法により 、その構成成分であるアミノ酸から合成する ことができる。例えば、標準的なペプチド合成法は以下の文献に開示されている ：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ら、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｖｏｌ．Ｉ、Ａｃ ａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９６５年、またはＢｏｄａｎｓｚｋｙ ら、「Ｐ ｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉ ｓｈｅｒｓ、１９６６年、または ＭｃＯｍｉｅ（ｅｄ．）「Ｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎ ｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、または Ｂａｒａｎｙ ら、「Ｔｈｅ Ｐｅｐ ｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ」２、Ｃ ｈａｐｔｅｒ １、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８０年、または Ｓｔ ｅｗａｒｔ ら、「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓ ｉｓ」、Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ ｏｍｐａｎｙ、１９８４年。これらの文献の教示は参照によりにここに援用する 。 化学的作用の記述及び以下に記載する例で使用する省略形は以下の通りである ： Ａｃ₂Ｏ：無水酢酸； Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル； ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデク− ７−エン； ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン； ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン； ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド； ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩 酸塩； ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物； Ｅｔ₃Ｎ：トリエチルアミン； ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル： ＦＡＢ：高速原子衝撃質量分析法； ＨＯＯＢＴ：３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オ ン； ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー； ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸； ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド； ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド； Ｐｙ：ピリジン： ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。 本発明の化合物は、文献により知られていたり、実験により例証されているエ ステルの加水分解や保護基の開裂のような他の標準的な処理の他、以下の反応図 式１〜６に示されている反応を用いて調製される。 かかるベンゾジアゼピン類似体は、当該技術において周知の技法により合成さ れ得る。本発明のベンゾジアゼピン類似体の合成の一般的方法は、図式１、２お よび３に示されている。典型的には、標準的な結合形成処理操作を用いて基本中 間体６（図式２）とＲ^aおよびＲ^b成分（図式２および３）を結合させる収斂経路 が用いられる。 図式１において示されているように、アミン６は、適当に置換された２−アミ ノベンゾケトン（２）から製造され得る。多くの２−アミノベンゾケトンが当該 技術において公知であるか、またはアルドリッチ・ケミカル・カンパニー社のよ うな商業的供給源から入手できる。新規な２−アミノベンゾフェノン（例えば、 「ワルシュ・ディー・エイ，シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），６７７〜６８ ８（１９８０）」、「ゲーツ・エム・ジェイ，オルグ・ケム（Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ）４５，１６７５，１９８０」）および２−アミノベンゾケトンの合成のための 一般的方法は、文献（例えば、チャンバーズ・エム・エス，バイオオーガニック ・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅ ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｖｏｌ．３， １９１９， １９９３ 」）に見られ得 る。 ハロアセチルハライドでの２のアシル化およびその後のメタノール中のアンモ ニアでの処理は、１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン３を与える。アミド３は 、炭酸セシウムのような塩基の存在下での適切なアルキルハライドでＮ−１にお いてアルキル化されてアミド４を生じ得る。 アミド４は、二工程プロトコルによりアミン６に転化され得る。トリイソプロ ピルベンゼンスルホニルアジドとナトリウムヘキサメチルジシラジドのような強 塩基での４の処理によるエノラートアニオンの求電子性アジド化。水性ＴＨＦ中 のトリフェニルホスフィンでの５の処理によるアジドの還元は、アミン６を生じ る。アミン６は、アシル化、還元的アミノ化またはアルキル化により誘導体化さ れて本発明の化合物を生じ得る（図式２）。必要とされるアシル化試薬およびア ルキル化試薬の合成は、図式４、５および６に示されている。 別の官能化ベンゾジアゼピンの合成が、図式３に示されている。４−メトキシ ベンジル基でのアミド３の保護は、３−アミノ基が効率的に導入されることを可 能にする。アミドの引き続く脱保護並びに適当に保護されたブロモアセテート例 えばメチ ルブロモアセテートでのアルキル化は、化合物１５を生じ得る。エステルの加水 分解並びにアミンＮＨ（Ｒ２）Ｒ３Ｒ５でのアミド結合の形成は、アミド１７を 与え得る。Ｒ^b≠Ｈの場合の化合物について、１７（図式３）は、「ベノイトン 等，キャン・ジェイ・ケム（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）， １９７７，５５，９ ０６」の標準的処理操作に従って、様々な種類のアルキル化剤でＮ−３において アルキル化されて１８を与え得る。アミン１８は、アシル化またはアルキル化さ れて本発明の化合物（例えば、１９）を生じ得る。 図式７〜１０は、可変要素Ｗがピリジル部分として存在する本化合物の合成に おいて有用な適当に置換されたアルデヒドの合成を例示する。可変要素Ｗについ ての他の複素環式部分を組み込むアルカノールを製造するための同様な合成方策 もまた、当該技術において周知である。 本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒト用の薬剤として有用である。これらの 化合物は、癌を治療するために患者に投与することができる。本発明の化合物で 治療することができる癌のタイプの例は、これらに限定するものではないが、結 腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、骨髄性白血病、及び神経系腫瘍を含む。その ような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子そのものの突然変異や、Ｒａｓの活性を調節するこ とができるタンパク質（即ち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓ ｃｒ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）の突然変異、あるいは他の機構により発生し得 る。 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、及びガン遺 伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。また、本発明の化合物は、 腫瘍の血管形成を阻害し、それにより腫瘍の成長に影響を及ぼすことができる（ Ｊ．Ｒａｋ ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５巻：４５７５−４５８ ０頁（１９９５年））。本発明の化合物のそのような抗血管形成特性は、網膜の 血管新生に関連する特定の形態の視覚消失症の治療にも有用であると思われる。 また、本発明の化合物は、良性か悪性かに関わらず、他の遺伝子におけるガン 遺伝子突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が異常に活性化されている（即ち 、Ｒａｓ遺伝子そのものは突然変異によりガン遺伝子の形態に活性化されていな い）他の増殖性疾患の抑制にも有用であり、この場合、そのような治療が必要な 哺乳動物に、本発明の化合物を有効量投与することにより該抑制が達成される。 例えば、ＮＦ−１の１つは良性の増 殖性疾患である。 更に、本発明の化合物は、特定のウイルス感染の治療、特に肝炎デルタウイル ス及び関連ウイルスによる感染の治療にも有用である（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎ ら 、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５６巻：１３３１−１３３３頁（１９９２年））。 また、本発明の化合物は、新血管内膜形成を阻害することにより、経皮経管的 冠動脈形成術後の再発狭窄症の予防にも有用である（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉ ら、 Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１：５４１−５４５（１９９５））。 更に、本発明の化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療及び子防にも有用である（Ｄ ．Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐ ａｔｈｏｌｏｇｙ、１４２巻：１０５１−１０６０頁（１９９３年）および Ｂ ．Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊｒ．ら、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、２巻：Ａ３１６０頁 （１９８８年））。 本発明の化合物は、真菌感染症の治療にも有用である。 本発明の化合物は、単独で、もしくは、好ましくは、標準的な製薬法に従い製 薬上の組成において薬学的に許容できる担体や希釈剤あるいは随意的にミョウバ ンのような既知のアジュバントと組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投 与するこ とができる。本化合物は、経口投与、あるいは、静脈注射や、筋肉注射、腹腔内 注射、皮下注射、直腸適用、及び局所適用のような投与経路を含む非経口適用に より投与することができる。 本発明の化学療法剤化合物を経口的に使用する場合、その選択された化合物は 、例えば、錠剤やカプセル剤の形態で投与してもよいし、あるいは水性溶液や懸 濁液として適用することもできる。錠剤の形態で経口的に使用する場合、一般に 使用される担体はラクトース及びコーンスターチを含み、また、通常ステアリン 酸マグネシウムのような潤滑剤が添加される。カプセル剤の形態で経口的に使用 する場合、有用な希釈剤はラクト−ス及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁 液として経口的に使用する必要がある場合には、その活性成分を乳化剤及び懸濁 剤と合わせる。所望により、特定の甘味剤及び／又は香味剤を加えてもよい。筋 肉注射、腹腔内注射、皮下注射、及び静脈注射により本化合物を使用する場合、 一般に、活性成分の滅菌溶液が調製され、その溶液のｐＨを適切に調整し、緩衝 能を持たせなければならない。静脈注射で使用する場合、溶質の総濃度は、調製 液が等張液になるように管理しなければならない。 本発明の化合物は、治療を受ける状態に対して特に有効であ るとして選択される他の周知治療薬と同時投与してもよい。例えば、本発明の化 合物は、公知抗ガン剤や細胞傷害性剤と組み合わせて用いても有用である。同様 に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再発狭窄症、多嚢胞性腎疾患、肝炎デルタウ イルス及び関連ウイルス感染症並びに真菌感染症の治療及び予防に有効な薬剤と 組み合わせて用いるのも有用であり得る。 固定用量として製剤する場合、そのような組み合わせ製品は、以下に記載の用 量範囲内の本発明化合物と、認可された用量範囲内の他の医薬上有効な物質とを 用いる。あるいは、組み合わせ組成物が不適切な場合には、本発明の化合物と公 知の医薬上許容し得る物質とを連続して使用することもできる。 本発明は、また、薬学的に許容できる担体や希釈剤の有無に関わらず、本発明 の化合物を治療上有効な量で投与することを包含する、癌の治療に有用な薬剤の 組成物を包含する。本発明の適当な組成物は、本発明の化合物と、あるｐＨレベ ル、例えばｐＨ７．４の例えば生理的食塩水のような薬理学的に許容できる担体 とを含む水性溶液を包含する。この溶液を、局所的なボーラス注射により、患者 の血流中に導入することができる。 本発明の化合物をヒト患者に適用する場合、その一日当たりの用量は、一般的 に、患者の症状の重度の他、患者の年齢、体重、及び個々の患者の応答に応じて 異なり、通常処方する医師が決定する。 適用の一例としては、癌の治療を受ける哺乳動物に適当量の化合物が投与され る。投与は、１日当たり、約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）から約６０ｍｇ／ｋｇ（ 体重）の間の量で行われ、好ましくは、１日当たり、０．５ｍｇ／ｋｇ（体重） から約４０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の量で行われる。 また、本発明の化合物は、ある組成物中におけるファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）の存在及び量を迅速に決定する検定法の成分と しても有用である。この場合、試験すべき組成物を２つに分け、分けた２つの部 分を、既知のＦＰＴａｓｅ基質（例えば、アミン末端にシステインを持つテトラ ペプチド）とファルネシルピロリン酸、及び（一方の混合物のみ）本発明の化合 物からなる混合物と接触させる。これらの検定混合物を当分野で良く知られてい るように充分な時間インキュベートし、ＦＰＴａｓｅで基質をファルネシル化さ せた後、これらの検定混合物の化学的内容を、良く知られてい る免疫学的分析法や放射化学分析法、あるいはクロマトグラフィーで決定するこ とができる。本発明の化合物はＦＰＴａｓｅの選択的な阻害剤であるため、本発 明の化合物を含んでいない検定混合物中における基質の不在もしくは定量的な量 の低減を、本発明の化合物を含んでいる検定混合物中における変化しなかった基 質の存在量と比較することにより、この試験すべき組成物中に含まれているＦＰ Ｔａｓｅの存在量の指標が得られる。 当業者にとって、以上に説明したような検定法がファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼを含有する組織サンプルの同定や、その酵素の定量に有用である ということは、容易に理解されよう。従って、本発明の強力な阻害剤化合物を活 性部位滴定分析に用いることにより、サンプル中の酵素を定量的に決定すること ができる。未知量のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを含有する組織 抽出物のアリコートからなる一連のサンプルと、過剰量の既知のＦＰＴａｓｅ基 質（例えば、アミン末端にシステインを持つテトラペプチド）、及びファルネシ ルピロリン酸を、様々な濃度の本発明の化合物の存在下において、適当な時間イ ンキュベートする。サンプルの酵素活性を５０％阻害するのに必要な十分な能力 を有する阻害剤（即ち、 検定容器中の酵素濃度よりも実質的に小さいＫｉを持つ阻害剤）の濃度は、その 特定のサンプルの酵素濃度のほぼ半分の濃度に等しい。 実施例 以下に示す実施例は、本発明を一層理解しやすくするために挙げたものである 。使用した特定の材料や種及び条件は、本発明の更なる例証として挙げたもので あり、本発明の合理的な範囲を制限するものではない。 実施例１ ３（Ｒ）−３−｛［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−メチ ルアミノ］｝−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造 工程Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール 室温における２５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾ ール塩酸塩（３５．０ｇ，２６０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（９０ ．６ｍＬ，６５０ミリモル）を添加した。該溶液から固体が沈殿した。５００ｍ ＬのＤＭＦ 中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ，２７３ミリモル）を滴下した。こ の反応混合物を２０時間撹拌し、氷上に注ぎ、濾過しそして氷水で洗浄した。得 られた生成物を冷ジオキサンでスラリー化し、濾過しそして真空中で乾燥して、 次の工程において用いるのに十分に純粋である固体として標題生成物がもたらさ れた。 工程Ｂ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）−イミダゾール 工程Ａからのアルコール（２６０ミリモル，上記に製造された）を、５００ｍ Ｌのピリジン中に懸濁させた。無水酢酸（７４ｍＬ，７８０ミリモル）を滴下し そしてこの反応物を４８時間撹拌し、しかしてこの間に均質になった。この溶液 を２ＬのＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％水性ＨＣｌ溶液（２×１Ｌ ）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濾過しそして真空中で濃縮して、粗生成物がもたらされた。このアセテート を、次の反応において用いるために十分に純粋である粉末として単離した。 工程Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）−イミダゾー ル臭化水素酸塩 ５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の工程Ｂからの生成物（８５．８ｇ，２２５ミリモ ル）およびα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ，２３２ミリモル）の溶 液を６０℃にて２０時間撹拌し、しかしてこの間に沈殿物が形成した。この反応 物を室温に冷却しそして濾過して、固体のイミダゾリウムブロミド塩がもたらさ れた。濾液を真空中で容量２００ｍＬに濃縮し、６０℃にて２時間再加熱し、室 温に冷却しそして再び濾過した。濾液を真空中で容量１００ｍＬに濃縮し、６０ ℃にて更に２時間再加熱し、室温に冷却しそして真空中で濃縮して、固体がもた らされた。かかる固体物質のすべてを一緒にし、５００ｍＬのメタノール中に溶 解しそして６０℃に温めた。２時間後この溶液を真空中で再濃縮して固体が得ら れ、そしてこの固体をヘキサンと共にすりつぶして、可溶性物質を除去した。真 空中での残留溶媒の除去により固体として標題生成物臭化水素酸塩がもたらされ 、更なる精製なしで次の工程において用いた。 工程Ｄ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾー ル ０℃における１．５Ｌの３：１のＴＨＦ／水中の工程Ｃからのアセテート（５ ０．４ｇ，１５０ミリモル）の溶液に、水酸 化リチウム一水和物（１８．９ｇ，４５０ミリモル）を添加した。１時間後、こ の反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡＣ（３Ｌ）で希釈しそして水、飽和水性Ｎ ａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。この溶液を次いで乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、濾過しそして真空中で濃縮して、更なる精製なしで次の工程において用いるの に十分に純粋な固体として粗生成物がもたらされた。 工程Ｅ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド 室温における５００ｍＬのＤＭＳＯ中の工程Ｄからのアルコール（２１．５ｇ ，１０１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（５６ｍＬ，４０２ミリモル） 、次いでＳＯ₃−ピリジン錯体（４０．５ｇ，２５４ミリモル）を添加した。４ ５分後この反応物を２．５ＬのＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水（４×１Ｌ）およびブラ インで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過しそして真空中で濃縮して、更なる 精製なしで用いるのに十分に純粋である粉末としてアルデヒドがもたらされた。 工程Ｆ：２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン ¹ メチレンクロリド（１Ｌ）中の２−アミノベンゾフェノン（５０ ｇ，０．２５モル）の撹拌溶液に、ブロモアセチルブロミド（５８．０ｇ，０． ２５モル）を添加した。反応温度を＜３０℃に維持するために、氷水浴を適用し た。次いで水酸化ナトリウム（２５０ｍＬの３Ｎ溶液）を１０分かけて添加し、 そして冷却浴を取り除いた。この反応物を周囲温度にて１時間撹拌し、そして分 別漏斗中に注いだ。それらの層を分離し、そして水性相をメチレンクロリド（３ ００ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過しそして減圧にて濃縮した。生じた固体をエタノール（２Ｌ）中に懸濁させ 、濃水酸化アンモニウム（１．５Ｌ）で処理しそして室温にて２日間撹拌した。 この反応物を減圧にて濃縮してエタノールのほとんどを除去し、そしてメチレン クロリド（２×１Ｌ）で抽出した。一緒にされた有機物質を無水硫酸ナトリウム 上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。この残渣をエチルエーテルと共にすりつぶ し、そしてこの固体を集めそして真空中で一晩乾燥した。 ＭＰ．１７９〜１８０℃。¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ９．７３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、７．６５〜７．１０（ｍ，９Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。 １．「ボック・エム・ジー、ディパルド・アール・エム、エ ヴァンス・ビー・イー、リトル・ケイ・イー、ヴェーバー・ディー・エフ、フラ イディンガー・アール・エム，ジェイ・オルグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ），１９８７，５２，９３９〜９４２」。 工程Ｇ： ２，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２− オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ ン（５０ｇ，０．２１１モル）の溶液を、炭酸セシウム（１０３．５ｇ，０．３ １７モル）およびトリフルオロエチルヨージド（１０９．７ｇ，０．５２５モル ）で処理した。この混合物を、５０℃ないし６０℃にて一晩撹拌した。この反応 混合物を次いで水（２Ｌ）中に注ぎ、そしてエチルアセテート（３×１Ｌ）で抽 出した。一緒にされたエチルアセテート画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過しそして減圧にて濃縮した。この物質を、１：１のエチルアセテート／ヘ キサンで溶離するシリカゲル（１．５Ｋｇ）上でクロマトグラフィーにかけた。 一緒にされた純粋な画分を、減圧にて濃縮した。この残渣を温エチルエーテルと 共に振とうし、冷却しそし て濾過して、生成物が与えられた。ＭＰ．１３０〜１３１℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ７．６５〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７． ４５（ｍ，５Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｄｑ，Ｊ＝１ ４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５ （ａｐｐｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ） 工程Ｈ： ３−アジド−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン −７８℃に冷却されたＴＨＦ（１２００ｍＬ）中の５−フェニル−１−（２， ２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（６ ６ｇ，０．２０９モル）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒ−ｔ−ブトキシド（ＴＨ Ｆ中の１Ｎ溶液２２９ｍＬ）を３０分かけて滴下した。アニオンの溶液が得られ た。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ ルアジド（７１ｇ，０．２２９モル）の溶液を、２０分かけて添加した。これを １０分間撹拌し、酢酸（５０ｇ，４８ｍＬ，０．８３４モル）を添加しそしてこ の 反応物を４時間かけて周囲温度に温めた。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃（１Ｌ ）中に注ぎ、そしてエチルアセテート（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を 一緒にし、水で１回および次いでブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄でもって乾燥し そして減圧にて蒸発させた。この残渣をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解しそして 次いで濾過して固体が与えられ、しかしてこの固体は捨てた。粗アジドの溶液を 、更なる精製なしで用いた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ７．７０〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、５．２８〜５ ．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ，１Ｈ） 。 工程Ｉ： ３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン １．３ＬのＴＨＦ中の３−アジド−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフ ルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（上記からの粗生成 物）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１０９ｇ，０．４１７モル）およ び水（１５０ｍＬ）を添加した。これを一晩周囲温度にて撹拌した。この反応物 を次いで減圧下で濃縮し、１Ｎ−ＨＣｌ（１５００ｍＬ）中に採取しそしてエチ ルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出し た。一緒にされた有機物質を１Ｎ−ＨＣｌ（１×３００ｍＬ）で逆抽出した。一 緒にされた水性層をエチルアセテート（１００ｍＬ）で逆抽出し、そして次いで 飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）および５０％ＮａＯＨでｐＨ＝１０になるまで 塩基性にした。これをェチルアセテート（２×５００ｍＬ）で抽出した。一緒に されたエチルアセテート画分をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で蒸発しそしてエ チルエーテルから結晶化して、標題化合物が粉末として与えられた。ＭＰ＝１４ １〜１４３℃。¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ７．７０〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、 ５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．１０ （ｍ，１Ｈ）。 工程Ｊ： ２−（Ｒ−２−アミノ−Ｎ−［３Ｒ−２−オキソ−５−フェニル−１ −（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ ］［１，４ ジアゼピン−３−イル］−３−フェニル−プロピオンアミドおよび ２−（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［３（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（ ２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［ １，４］ジアゼピン−３−イル−３−フェニル−プロピオンアミド ３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（２０．０ｇ，６０．３ミリモル）、Ｂｏ ｃ−Ｄ−フェニルアラニン（１７．６ｇ，６６．３ミリモル）、１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．０ｇ，７８． ４ミリモル）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（１０．６ｇ，７ ８．４ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（２００ｍＬ）を添加した。これを周囲温 度にて２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃（１Ｌ）で希釈し、そし てエチルアセテート（２×４００ｍＬ）で抽出した。一緒にされた有機物質を１ ０％ＫＨＳＯ₄（１×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそして蒸発 させて、発泡体（４０．９１ｇ，＞１００％，残留エチルアセテートを含有する ）が得られた。この物質を、精製なしで使用した。 氷浴で冷却されたエチルアセテート（３００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジ アゼピン−３−イル］−３−フェニルプロピオンアミドの撹拌溶液に、 １時間ＨＣｌガスを泡入した。反応温度を１０℃未満に保った。この反応物を減 圧下で蒸発させ、残渣を氷冷飽和ＮａＨＣＯ₃（７００ｍＬ）およびエチルアセ テート（５００ｍＬ）中に採取した。それらの相を分離し、そして水性相をエチ ルアセテート（１×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ₂ＳＯ₄上 で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。これを、１％メタノール：エチルアセテー トで溶離される１０×５０ｃｍのシリカカラム上でクロマトグラフィーにかけた 。上方のＲ_fスポットを単離しそして減圧下で蒸発させて、固体として２Ｒ，３ Ｒジアステレオマーが与えられた。下方のＲ_fスポットを単離しそして減圧下で 蒸発させて、固体として２（Ｒ），（３Ｓ）ジアステレオマーが与えられた。¹ Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ８．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５ 〜７．１０（ｍ，９Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８〜 ５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ，１Ｈ ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．８および３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ， Ｊ＝１３．９および３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９および １０．０Ｈｚ，１Ｈ）。 工程Ｋ： ３−（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１ ４］ジアゼピン メチレンクロリド（１３６ｍＬ）中の２−（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［３Ｒ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェ ニル−プロピオンアミド（１３．６ｇ，２８．３ミリモル）の撹拌溶液に、フェ ニルイソチオシアナート（３．８７ｍＬ，３２．３ミリモル）を添加した。これ を一晩周囲温度にて撹拌した。この反応物を氷中で冷却し、トリフルオロ酢酸（ ２７ｍＬ，０．２８３モル）を添加しそしてこの反応物を周囲温度に温めた。周 囲温度にて２．５時間撹拌した後、この反応物を減圧下で蒸発させ、９０：１０ ：１：１のメチレンクロリド：メタノール：酢酸：水で溶離するシリカゲル（５ ００ｇ）上でクロマトグラフィーにかけた。低Ｒ_fスポットを集め、そして加熱 することなく減圧下で蒸発させた。この残渣を６００ｍＬのメチレンクロリド中 に採取し、そして３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃、３００ｍＬの水で洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で蒸発させそ してエチルアセテート／ヘキサンから結晶化して、６．６５ｇの粉末が与えられ た。［α］_D＝＋７２．９°（ｃ＝０．７，ＭｅＯＨ），ＭＰ＝１５６〜１５８ ℃。¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ７．７０〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、５．２８〜 ５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ，１Ｈ ）。 工程Ｌ： ３Ｓ−（＋）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２２，２−トリフ ルオロエチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４ジアゼピン ２−（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［３（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ ［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニル−プロピオンアミドを用いて 、工程Ｆにおいて記載された処理操作を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｍ： ３（Ｒ）−３−｛１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イ ル−メチルアミノ｝−５−フェニル−１−(２２，２−トリフルオロエチル）− Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４ジアゼピン メタノール（３ｍＬ）中の３（Ｒ）−（＋）−３−アミノ− ５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［ １，４］ジアゼピン（工程Ｋから）（９９．８ｍｇ，０．２９９ミリモル）、ア ルデヒド（実施例１の工程Ｅから）（７９．５ｍｇ，０．３７６ミリモル）およ び３Ａ分子篩（３２４ｍｇ）の混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム（ＴＨＦ 中の１Ｍ溶液０．３７５ｍＬ，０．３７５ミリモル）を添加した。ｐＨを酢酸の 添加により５に調整し、そしてこの反応物を室温にて４８時間アルゴン下で撹拌 した。固体を濾過により除去し、そして濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶 液の間で分配し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして溶媒を真空中で蒸発 させた。この残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，勾配溶離，９５：５から５：９ ５の、水：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル）により精製した。凍 結乾燥により、標題化合物が粉末として生じた。 分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₃Ｎ₆ＯＦ₃・２．４０ＴＦＡ・０．３０Ｈ₂Ｏについての計算値Ｃ ５０．２７、Ｈ３．２５、Ｎ１０．４１。 測定値Ｃ５０．２８、Ｈ３．２３、Ｎ１０．５４。 ＦＡＢ・ＨＲＭＳによる精確な質量：Ｃ₂₉Ｈ₂₄Ｎ₆ＯＦ₃についての計算値５２９ ．１９６３６９ＭＨ⁺），測定値５２９． １９６７７０。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ，δ８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９ ０〜７．３０（１４Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、５．２０（１Ｈ，ｍ）、 ４．６６（１Ｈ，ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５． ０Ｈｚ）および４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）ｐｐｍ。 実施例２ ３（Ｓ）−３−｛１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−メチル アミノ｝−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造 メタノール（３ｍＬ）中の３Ｓ−（＋）−３−アミノ−５−フェニル−１−（ ２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（ 工程Ｌから）（９９．８ｍｇ，０．２９９ミリモル）、アルデヒド（実施例１の 工程Ｅから）（８１．５ｍｇ，０．３８６ミリモル）および３Ａ分子篩（３２４ ｍｇ）の混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．３７ ５ｍＬ，０．３７５ミリモル）を添加した。ｐＨを酢酸の添加により５に調整し 、そしてこの反応 物を室温にて４８時間アルゴン下で撹拌した。固体を濾過により除去し、そして 濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間で分配した。有機抽出物を乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣を、分取ＨＰＬＣ （Ｃ−１８，勾配溶離，９５：５から５：９５の、水：０．１％トリフルオロ酢 酸含有アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥により、標題化合物が粉末と して生じた。 分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₃Ｎ₆ＯＦ₃・２．３０ＴＦＡ・０．３０Ｈ₂Ｏについての計算値Ｃ ５０．６９、Ｈ３．２８、Ｎ１０．５６。 測定値Ｃ５０．７０、Ｈ３．２６、Ｎ１０．６６。 ＦＡＢ・ＨＲＭＳによる精確な質量：Ｃ₂₉Ｈ₂₄Ｎ₆ＯＦ₃についての計算値５２９ ．１９６３６９ＭＨ⁺），測定値５２９．１９５９８１。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ，δ８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９ ０〜７．３０（１４Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、５．１９（１Ｈ，ｍ）、 ４．６５（１Ｈ，ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５． ０Ｈｚ）および４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）ｐｐｍ。実施例３ ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］｝−５−フェニル−１−（２，２２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造 工程Ａ： １Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩 メタノール（１００ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．０ ０ｇ，２４．６ミリモル）の溶液を、気体状塩化水素で飽和させた。生じた溶液 を、室温（ＲＴ）にて１８時間放置した。真空中で溶媒を蒸発させて、標題化合 物が固体として生じた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ８．８５（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、 ３．８９（２Ｈ，ｓ）および３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 工程Ｂ： １−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メ チルエステル ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） （１１５ｍＬ）中の工程Ａからの生成物（ ２４．８５ｇ，０．１４１モル）の溶液にトリ エチルアミン（５７．２ｍＬ，０．４１２モル）およびトリフェニルメチルブロ ミド（５５．３ｇ，０．１７１モル）を添加し、そしてこの懸濁液を２４時間撹 拌した。この時間後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（１Ｌ）および水（３５０ｍＬ） で希釈した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ₃（３５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で蒸発させた。この残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー（ＳｉＯ₂，ヘキサン中の０−１００％エチルアセテート，勾配溶離）によ り精製して、標題化合物が固体としてもたらされた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．３１（９Ｈ，ｍ）、 ７．２２（６Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）および３ ．６０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 工程Ｃ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸 メチルエステル アセトニトリル（７０ｍＬ）中の工程Ｂからの生成物（８．００ｇ，２０．９ ミリモル）の溶液にブロモ−ｐ−トルオニトリル（４．１０ｇ，２０．９２ミリ モル）を添加し、そして５５℃にて３時間加熱した。この時間後反応物を室温に 冷却し、そして生じたイミダゾリウム塩（白色沈殿物）を濾過により集めた。 濾液を、５５℃にて１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そして 真空中で蒸発させた。この残渣にＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加し、そして生じ た沈殿物を濾過により集めた。沈殿イミダゾリウム塩を一緒にし、メタノール（ １００ｍＬ）中に懸濁させそして３０分間加熱還流した。この後溶媒を真空中で 除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に懸濁させ、そして固体を濾過 により単離しそして洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。この固体を飽和水性ＮａＨＣＯ₃ （３００ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍＬ）で処理し、そして室温にて２時 間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして真空中で蒸発させて 、標題化合物が固体として生じた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５ ３（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）および３．４５（２Ｈ，ｓ） ｐｐｍ。 工程Ｄ： ［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢 酸 ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１Ｍ水酸化リチウム（１７．４ｍＬ，１７．４ミ リモル）中の［１−（４−シアノベンジル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸メチルエステル（４．４４ｇ，１７．４ ミリモル）の溶液を室温にて１８時間撹拌した。１Ｍ−ＨＣｌ（１７．４ｍＬ） を添加し、そしてＴＨＦを真空中で蒸発により除去した。この水溶液を凍結乾燥 して、塩化リチウムを含有する標題化合物が固体として生じた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ，δ８．２２（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）および３．４９（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 工程Ｅ： ３（Ｒ）−３−｛１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イ ルーアセチルアミノ｝−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１４］ジアゼピンの製造 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−５−フェニル−１−（ ２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（ 実施例１の工程Ｋから）（１００．５ｍｇ，０．３０２ミリモル）、［１−（４ −シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸（工程Ｄから）（８ ５．９ｍｇ，０．３０３ミリモル）、ＨＯＯＢＴ （６０．４ｍｇ，０．３７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ， ０．７１７ミリモル）の混合物にＥＤＣ（７１ｍｇ，０．３７ミリモル）を添加 し、そしてこの反応物を室温にて２４時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（ ５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。有機抽出物を乾 燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣を、分取ＨＰ ＬＣ（Ｃ−１８，勾配溶離，９５：５から５：９５の、水：０．１％トリフルオ ロ酢酸含有アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥により、標題化合物が粉 末として生じた。 分析：Ｃ₃₂Ｈ₂₃Ｎ₆Ｏ₂Ｆ₃・１．６０ＴＦＡについての計算値Ｃ５３．９６、Ｈ ３．３６、Ｎ１１．３７。測定値Ｃ５４．０２、Ｈ３．３６、Ｎ１１．１８。 ＦＡＢ・ＭＳ５５７（ＭＨ⁺）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ，δ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９ ０〜７．３０（１４Ｈ，ｍ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、５．３５（１Ｈ，ｍ）、 ５．２０（１Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）および３．８６（２Ｈ，ｍ）ｐｐ ｍ。実施例４ ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４ ジアゼピンの製造 ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の３Ｓ−（＋）−３−アミノ−５−フェニル−１−（ ２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（ 実施例１の工程Ｌから）（４６．３ｍｇ，０．１３９ミリモル）、［１−（４− シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸（実施例５の工程Ｄか ら）（３９．４ｍｇ，０．１３９ミリモル）、ＨＯＯＢＴ（２９．１ｍｇ，０． １７８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３６ミリモル） の混合物にＥＤＣ（３２ｍｇ，０．１７ミリモル）を添加し、そしてこの反応物 を室温にて２４時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、 そして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そし て溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，勾配溶離 ，９５：５から５：９５の、水：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセト ニトリル）により精製した。凍結乾燥により、標題化合物が粉末として生じた。 分析：Ｃ₃₂Ｈ₂₃Ｎ₆Ｏ₂Ｆ₃・１．５０ＴＦＡについての計算値Ｃ５４．４８、Ｈ ３．３９、Ｎ１１．５５。測定値Ｃ５４．４９、Ｈ３．３２、Ｎ１１．４２。 ＦＡＢ・ＭＳ５５７（ＭＨ⁺）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ，δ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９ ０〜７．３０（１４Ｈ，ｍ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、５．３６（１Ｈ，ｍ）、 ５．２１（１Ｈ，ｍ）、４．６１（１Ｈ，ｍ）および３．８６（２Ｈ，ｍ）ｐｐ ｍ。 実施例５ ３（Ｒ，Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−ア セチルアミノ］−５−フェニル−１−（４−メトキシベンジル）−Ｈ−ベンゾ［ ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェニル−１−（４− メトキシベンジル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（トリフルオロエ チルヨージドおよび塩基としての炭酸カリウムの代わりに４−メトキシベンジル ブロミドを 用いて実施例１の工程Ｆ〜Ｉに準じて製造）（１００．０ｍｇ，０．２６９ミリ モル）、［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸 （実施例３の工程Ｄから）（７６．６ｍｇ，０．２７０ミリモル）、ＨＯＯＢＴ （５５．２ｍｇ，０．３３８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０９０ｍ Ｌ，０．６５ミリモル）の混合物にＥＤＣ（６３ｍｇ，０．３３ミリモル）を添 加し、そしてこの反応物を室温にて２４時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ （５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。有機抽出物を 乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣を、分取Ｈ ＰＬＣ（Ｃ−１８，勾配溶離，９５：５から５：９５の、水：０．１％トリフル オロ酢酸含有アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥により、標題化合物が 粉末として生じた。 分析：Ｃ₃₈Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃・１．８０ＴＦＡ，０．１５Ｈ₂Ｏについての計算値 Ｃ ５９．２６、Ｈ４．０３、Ｎ１０．４７。 測定値Ｃ５９．２７、Ｈ４．０１、Ｎ１０．３１。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ，δ９．０２（１Ｈ，ｓ）、７．８０〜７．１０（１ ４Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ）、６．６２ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、５．７０〜５．５０（４Ｈ ，ｍ）、５．３１（１Ｈ，ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｍ）および３．６８（３Ｈ， ｓ）ｐｐｍ。 実施例６ ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−フェニル−１−（メチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア ゼピンの製造 ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の３（Ｒ）−アミノ−５−フェニル−１−（メチル） −Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（トリフルオロエチルヨージドの代わ りにメチルヨージドを用いて実施例１の工程Ｆ〜Ｉに準じて製造）（９９．８ｍ ｇ，０．３７６ミリモル）、［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル］酢酸（実施例３の工程Ｄから）（１１０．０ｍｇ，０．３８８ミ リモル）、ＨＯＯＢＴ（７４．４ｍｇ，０．３３８ミリモル）およびトリエチル アミン（０．１２５ｍＬ，０．８９７ミリモル）の混合物にＥＤＣ（６３ｍｇ， ０．３３ミリモル）を添加し、そしてこの反応物を室温にて２４時間撹拌した。 この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で 洗浄した。有機抽出物を乾燥し （Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣を、分取ＨＰＬＣ （Ｃ−１８，勾配溶離，９５：５から５：９５の、水：０．１％トリフルオロ酢 酸含有アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥により、標題化合物が粉末と して生じた。 分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₃・１．９５ＴＦＡ，０．７０Ｈ₂Ｏについての計算値 Ｃ ５４．６２、Ｈ３．８１、Ｎ１１．６２。 測定値Ｃ５４．６４、Ｈ３．５７、Ｎ１１．４７。 ＦＡＢ・ＭＳ４８９（ＭＨ⁺）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ，δ９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．８ ０〜７．３０（１４Ｈ，ｍ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｓ）、 ３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４ Ｈｚ）および３．５０（３Ｈ，ｓ）ＰＰｍ。 実施例７ ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−（４−フルオロフェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３（Ｒ）−アミノ−５−（４−フルオロフェニル） −１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア ゼピン（２−アミノベンゾフェノンの代わりに２−アミノ−４’−フルオロベン ゾフェノンを用いて実施例１の工程Ｅ〜Ｉに準じて製造）（１００．１ｍｇ，０ ．２８５ミリモル）、［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５ −イル］酢酸（実施例３の工程Ｄから）（８０．９ｍｇ，０．２８５ミリモル） 、ＨＯＯＢＴ（５８ｍｇ，０．３６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０ ９５ｍＬ，０．６８ミリモル）の混合物にＥＤＣ（６６ｍｇ，０．３４ミリモル ）を添加し、そしてこの反応物を室温にて２４時間撹拌した。この反応物をＥｔ ＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。有機抽 出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣を、 分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，勾配溶離，９５：５から５：９５の、水：０．１％ト リフルオロ酢酸含有アセトニトリル）により精製した。凍結乾燥により、標題化 合物が粉末として生じた。 分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₃Ｆ₄・１．５０ＴＦＡ，０．１５Ｈ₂Ｏについての計算値 Ｃ５２．９７、Ｈ３．２１、Ｎ１１．２３。 測定値Ｃ５２．９６、Ｈ３．０１、Ｎ１１．２２。 ＦＡＢ・ＭＳ５７５（ＭＨ^＋）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ，δ９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８ ０〜７．１０（１３Ｈ，ｍ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、５．３４（１Ｈ，ｓ）、 ５．２０（１Ｈ，ｍ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７ ．３Ｈｚ）および３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。 実施例８ ３−［５−オキソ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニルアミノ］−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１４−ベンゾジアゼピンの製造 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン臭化水素塩（１４２ｍｇ，０．４２６ミ リモル）（硝酸アンモニウムセリウムＩＶ、酒石酸カリウム溶液およびＨＢｒ／ 酢酸を用いて実施例５からの４−メトキシベンジル誘導体の水性アセトニトリル 溶液を処理することにより製造）、（Ｌ）−ピログルタミン酸（６０．２ｍｇ， ０．４６６ミリモル）、ＥＤＣ（９１ｍｇ，０．４７３ミリモル）、ＨＯＢＴ（ ６３．５ｍｇ， ０．４７３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｍＬ，０ ．４７３ミリモル）の溶液を、室温にて１８時間撹拌した。生じた溶液を真空中 で濃縮し、そして残渣をエチルアセテートと水性重炭酸ナトリウム溶液の間で分 配した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそ して濃縮した。この残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，５：９５から４０：６０ の水：アセトニトリルで溶離）により精製した。凍結乾燥により、標題化合物が ジアステレオマーの１：１混合物としてもたらされた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ，δ１０．９（２本の一重線，１Ｈ）、９．２１（２ 本の二重線，１Ｈ）、７．９５（２本の一重線，１Ｈ）、７．７〜７．２（ｍ， ９Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）。 ＦＡＢ・ＭＳ３６３（ＭＨ⁺）。 分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃・０．１９ＣＦ₃ＣＯＯＨ−０．３７Ｈ2Ｏについての計算 値 Ｃ６２．６５、Ｈ４．８８、Ｎ１４．３４。測定値Ｃ６２．６６、Ｈ４．８ ７、Ｎ１４．５９。実施例９ ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチル アミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造 工程Ａ： ５−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾリル］エタノー ルの製造 ０℃におけるメタノール（２０ｍＬ）中の実施例３の工程Ｃからのエステル（ １．５０ｇ，５．８８ミリモル）の撹拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム（１．０ ｇ，２６．３ミリモル）を５分かけて少しずつ添加した。この反応物を、０℃に て１時間そして次いで室温にて更に１時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ 溶液の添加によりクエンチし、そしてメタノールを真空中で蒸発させた。この残 渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間で分配し、そして有機抽出物を乾燥 し（ＭｇＳＯ₄）そして真空中で蒸発させた。この残渣をクロマトグラフィー（ ＳｉＯ₂，勾配溶離、メチレンクロリド中の４から１０％メタノール）により精 製して、標題化合物が固体として生じた。¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６． ９７（１Ｈ，ｓ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ ｚ）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）ｐｐｍ。 工程Ｂ： ５−（１−（４−シアノベンジル）−イミダゾリル）エチルメタンス ルホネート ０℃におけるメチレンクロリド（６ｍＬ）中の５−［１−（４−シアノベンジ ル）−１Ｈ−イミダゾリル］エタノール（０．５００ｇ，２．２０ミリモル）を 、フニッグ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（０．４６０ｍＬ，２．６４ミリ モル）およびメタンスルホニルクロリド(０．２０４ｍＬ，２．６４ミリモル)で 処理した。２時間後この反応を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液(５０ｍＬ)の添加によりク エンチし、そしてこの混合物をメチレンクロリド（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥しそして溶媒を真空中で蒸発させた。この標題化合物を、更なる精製 なしで用いた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃，δ７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８．２Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、 ４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）および２．８８ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）ｐｐｍ。 工程Ｃ： ３（Ｒ）−３−[１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イ ル−エチルアミノ]−５−フェニル−１−（２２，２−トリフルオロエチル）− Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−５−フェニル−１ −（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ ン（実施例１の工程Ｋから）（９９．５ｍｇ，０．２９９ミリモル）、５−（１ −（４−シアノベンジル）−イミダゾリル）エチルメタンスルホネート（工程Ｂ から）（９４．５ｍｇ，０．３０９ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（１０８ｍｇ，０．７ ８１ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（１８５ｍｇ，１．２３ミリモル）の混 合物を、２４時間５５℃にてアルゴン下で撹拌した。更にメシレート（９３ｍｇ ，０．３０ミリモル）を添加し、そして加熱を２４時間続行した。この反応混合 物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間で分配し、有機抽出物を乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）そして溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ− １８，勾配溶 離，９５：５から５：９５の、水：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリ ル）により精製した。フラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル中の２． ５％ＮＨ₄ＯＨで溶離するＳｉＯ₂）による更なる精製、ＥｔＯＡｃ中の気体状Ｈ Ｃｌでの対応する塩酸塩への転化および真空中での溶媒の蒸発により、標題化合 物が粉末として生じた。 分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｎ₆ＯＦ₃・２．０ＨＣｌ・１．２０Ｈ₂Ｏについての計算値 Ｃ ５６．５６、Ｈ４．６５、Ｎ１３．１９。 測定値Ｃ５６．５４、Ｈ４．７８、Ｎ１２．９３。 ＦＡＢ・ＨＲＭＳによる精確な質量：Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｎ₆ＯＦ₃についての計算値５４３ ．２１２０１９ＭＨ⁺），測定値５４３．２１２３８３。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ，δ９．０７（１Ｈ，ｓ）、７．９０〜７．３０（１ ４Ｈ，ｍ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、５．３０〜５．１５（２Ｈ，ｍ）、４．６ ９（１Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５および７．９Ｈｚ）、３ ．４７〜３．３８（１Ｈ，ｍ）および３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）ｐ ｐｍ。実施例１０ ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチル アミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３（Ｓ）−（＋）−３−アミノ−５−フェニル−１ −（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ ン（実施例１の工程Ｌから）（１０２．５ｍｇ，０．３０７ミリモル）、５−（ １−（４−シアノベンジル）−イミダゾリル）エチルメタンスルホネート（実施 例９の工程Ｂから）（９３．０ｍｇ，０．３０５ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（１０７ ｍｇ，０．７７４ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（１８４ｍｇ，１．２３ミ リモル）の混合物を、２４時間５５℃にてアルゴン下で撹拌した。更にメシレー ト（９３ｍｇ，０．３０ミリモル）を添加し、そして加熱を２４時間続行した。 この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間で分配した。この有 機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を真空中で蒸発させた。この残渣 を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，勾配溶離，９５：５から５：９５の、水：０．１ ％ トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル）により精製した。フラッシュクロマトグ ラフィー（アセトニトリル中の２．５％ＮＨ₄ＯＨで溶離するＳｉＯ₂）による更 なる精製、ＥｔＯＡｃ中の気体状ＨＣｌでの対応する塩酸塩への転化および真空 中での溶媒の蒸発により、標題化合物が粉末として生じた。 分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｎ₆ＯＦ₃・２．２０ＨＣｌ・１．２０Ｈ₂Ｏについての計算値Ｃ ５５．９２、Ｈ４．６３、Ｎ１３．０４。 測定値Ｃ５５．９３、Ｈ４．６３、Ｎ１２．５４。 ＦＡＢ・ＨＲＭＳによる精確な質量：Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｎ₆ＯＦ₃についての計算値５４３ ．２１２０１９ＭＨ⁺），測定値５４３．２１２５４２。 ¹Ｈ−ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ，δ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．９ ０〜７．３０（１４Ｈ，ｍ）、５．６４（２Ｈ，ｓ）、５．３０〜５．１５（２ Ｈ，ｍ）、４．６９（１Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５および ７．９Ｈｚ）、３．４７〜３．３８（１Ｈ，ｍ）および３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝７．９Ｈｚ）ｐｐｍ。実施例１１ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 ファルネシルータンパク質トランスフェラーゼアッセイ。 部分精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａ ｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、それぞれ、Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂ ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０），Ｐｏｍｐｌ ｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１：３８００（１９９２）及びＧｉ ｂｂｓら，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８６：６６３０−６６３４（１９８９）に記載の 方法に従って調製した。ウシＦＰＴアーゼを、１００ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキ シエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１０ ０ｍＭ ［³Ｈ］−ファルネシルジホスフェート（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢ ｑ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）、６５０ｎＭ Ｒａｓ −ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴアーゼを含む１００μｌ容量中３１℃で ６０分間アッセイした。ＦＰＴアーゼを用いて反応を開始し、エタノール中１． ０ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を用いて反応を停止した。 ＴｏｍＴｅｃ ＭａｃｈII細胞回収装置を用いてフィルターマット上に沈降物を 回収し、１００％エタノールで洗浄、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンター で計数した。アッセイは、両基質、ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関して線形で あった。反応期間中１０％未満の［³Ｈ］−ＦＰＰを用いた。精製した化合物を １００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイ中に２０倍希釈 した。テスト化合物存在下の放射能の取り込み量とテスト化合物不在下の放射能 の取り込み量とを比較して阻害％を測定する。 ＯｍｅｒらによりＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：５１６７−５１７６（１ ９９３）に記載の方法でヒトＦＰＴアーゼを調製した。上記のように、但し、０ ．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール ２０，０００、１０μＭ ＺｎＣｌ₂ 及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に加えて、ヒトＦＰＴアーゼ 活性をアッセイした。反応は３０分間実施し、エタノール中３０％（ｖ／ｖ）ト リクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌを加えて反応を停止し、ウシ酵素について上 記したように処理した。 上記アッセイにより、実施例１〜１０に記載の本発明の化合物をヒトＦＰＴア ーゼに対する阻害活性についてテストした結 果、ＩＣ₅₀＜１００μＭであった。 実施例１２ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイに用いた細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現したＲａ ｔ１又はＮＩＨ３Ｔ３細胞由来のｖ−ｒａｓ系である。該アッセイは本質的にＪ ．Ｅ．ＤｅＣｌｕｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１：７１２−７１ ７（１９９１）に記載のように実施する。１０ｃｍ皿に５０〜７５％の集密度で まいた細胞をテスト化合物〔溶媒（メタノール又はジメチルスルホキシド）の最 終濃度は０．１％である〕で処理する。３７℃で４時間処理した後、１０％レギ ュラーＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０ ００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充した、メチオニンを含まないＤＭＥＭ３ｍｌで細胞 を標識する。さらに２０時間経過した後、１ｍｌの溶解緩衝液（１％ＮＰ４０； ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；５ｍＭ ＭｇＣｌ₂；１ｍＭ ＤＴＴ； １０ｍｇ／ｍｌアプロチネン；２ｍｇ／ｍｌロイペプチン；２ｍｇ／ｍｌアンチ パイン；０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に細胞を溶解し、溶解物を１００，０００×ｇ で４５分間遠心して清澄化する。同数の酸 −沈降性カウントを含む溶解物のアリコートにＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩 衝液）を加えて１ｍｌとし、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９〔 Ｍ．Ｅ．Ｆｕｒｔｈら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３：２９４−３０４（１９８２）〕 と共に免疫沈降させる。４℃で２時間抗体をインキュベートした後、ウサギ抗ラ ットＩｇＧをコーティングしたプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２０ ０ｍｌを４５分かけて加える。免疫沈降物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で 煮沸したＩＰ緩衝液〔２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／１ｍＭ ＥＤＴＡ ／１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ ／０．１Ｍ ＮａＣｌ〕で４回洗浄し、１３％アクリルアミドゲル上にローディ ングする。色素前端が底に達したら、ゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ 中ですすぎ、乾燥して、オートラジオグラフィーにかける。ファルネシル化され たｒａｓタンパク質とファルネシル化されていないｒａｓタンパク質に対応する バンドの強度を比較して、タンパク質へのファルネシルの転移阻害率（％）を決 定する。 実施例１３ ｉｎ ｖｉｖｏ増殖阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的重要性を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａ ｆ又はｖ−ｍｏｓガン遺伝子で形質転換したＲａｔ１細胞の足場非依存性増殖に 及ぼす本発明の化合物の作用をテストする。Ｒａｓ誘発細胞形質転換に対する本 発明の化合物の特異性を評価するための分析にｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質 転換した細胞を含めてもよい。 ｖ−ｒａｓ 、ｖ−ｒａｆ又はｖ−ｍｏｓで形質転換したＲａｔ１細胞を、一 番下のアガロース層（０．６％）の上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補充した ダルベッコの修飾イーグル培地）の一番上の０．３％アガロース層に、１プレー ト（直径３５ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で播種する。両層とも０．１％ メタノール又は適切な濃度の本発明化合物（１０００倍でメタノールに溶解して アッセイに用いた最終濃度とした）を含む。週に２回、細胞に０．１％メタノー ル又は該濃度の本発明の化合物を含む培地Ａ０．５ｍｌを与える。培養を播種し てから１６日後に顕微鏡写真を撮り、比較を行う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/5513 31/55 ６０２ Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アンソニー，ネビル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065―0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ウエイ，ジヨン・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065―0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔ここで、 Ｒ^aは、 であり、 Ｒ^bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^{1 0} ）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ²は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ³は、天然アミノ酸の側鎖から選択され、 Ｒ⁴およびＲ^4aは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁵は、 ａ）テトラゾール、 ｂ）ＣＯ₂Ｒ¹⁰、および ｃ）ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰ から選択され、 Ｒ⁶およびＲ^6aは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）未置換のまたは、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキ ニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−により置換された Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）未置換のまたは、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択され、 Ｒ¹¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択され、Ａ¹およびＡ²は独立的 に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 −ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−またはＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｑは、 ａ）水素、 ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ^{1 0} ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケ ニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰ −から選択される） から選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、および ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但しＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、及び、Ａ¹が結合であり、ｎが ０でありかつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、 Ｗは、 ａ）水素、 ｂ）ＣＦ₃、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される）、 ｄ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₈シクロア ルキル上の置換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜 Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される）、 ｅ）未置換または置換複素環、 ｆ）未置換または置換アリール、および ｇ）ＣＯＮ（Ｒ²）ＣＲ³Ｒ⁵ から選択され、 またはＲ⁴、Ｒ^4aおよびＷは一緒になって水素であり、 Ｘは、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり、 Ｚは、複素環であり、 ｍは、０、１または２であり、 ｎは、０、１、２、３または４であり、 ｐは、０、１、２、３または４であり、 ｒは、０〜５であり、但しＶが水素であるときｒは０であり、 そして ｕは、０または１である〕 の化合物またはその医薬上許容され得る塩。 ２． Ｒ^bが、 ａ）水素、および ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択 される） から選択され、 Ｒ³が、メチオニン、セリン、グルタミン、ロイシンおよびフェニルアラニンの 側鎖から選択され、 Ｒ⁴およびＲ^4aが独立的に、 ａ）水素、および ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁵が、 ａ）ＣＯ₂Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）、およ び ｂ）ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである） から選択され、 Ｑが、 ａ）水素、 ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される ） から選択され、そして Ｘか−ＣＨ₂−である、 請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。 ３． ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを阻害する化合物であって、 ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−メチル アミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−メチル アミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ ンゾ［ｅ］［１，４］ジア ゼピン、 ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３（Ｒ，Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−ア セチルアミノ］−５−フェニル−１−（４−メトキシベンジル）−Ｈ−ベンゾ［ ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−フェニル−１−（メチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア ゼピン、 ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−アセチ ルアミノ］−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ エチル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、 ３−［５−オキソ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニルアミノ］−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、 ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール− ５−イル−エチルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン、および ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］−エチ ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン である上記化合物。 ４． 医薬用担体およびその中に分散された治療土有効量の請求の範囲第１項の 化合物を含む医薬組成物。 ５． 医薬用担体およびその中に分散された治療上有効量の請求の範囲第２項の 化合物を含む医薬組成物。 ６． 医薬用担体およびその中に分散された治療上有効量の請求の範囲第３項の 化合物を含む医薬組成物。 ７． ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、治療上 有効量の請求の範囲第４項の組成物を該阻害の必要な哺乳動物に投与することを 含む上記方法。 ８． ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、治療上 有効量の請求の範囲第５項の組成物を該阻害 の必要な哺乳動物に投与することを含む上記方法。 ９． ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、治療上 有効量の請求の範囲第６項の組成物を該阻害の必要な哺乳動物に投与することを 含む上記方法。 １０． ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼを阻害する方法であって、治療 上有効量の医薬組成物を該阻害の必要な哺乳動物に投与することを含み、しかも 該組成物が医薬用担体およびその中に分散された治療上有効量の式 〔ここで、 Ｒ^aは、 であり、 Ｒ^bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰Ｏ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ²は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケ ニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰ −から選択される） から選択され、 Ｒ³は、天然アミノ酸の側鎖から選択され、 Ｒ⁴およびＲ^4aは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁵は、 ａ）テトラゾール、 ｂ）ＣＯ₂Ｒ¹⁰、および ｃ）ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰ から選択され、 Ｒ⁶およびＲ^6aは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキ ニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、お よび ｃ）未置換のまたは、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキ ニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−により置換された Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）未置換のまたは、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択され、 Ｒ¹¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ¹およびＡ²は独立的に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−またはＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｑは、 ａ）水素、 ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ^{1 0} ）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、ハロケン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、および ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但しＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、及び、Ａ¹が結合であり、ｎが ０でありかつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、 Ｗは、 ａ）水素、 ｂ）ＣＦ₃、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される）、 ｄ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₈シクロア ルキル上の置換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜 Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ） −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される）、 ｅ）未置換または置換複素環、 ｆ）未置換または置換アリール、および ｇ）ＣＯＮ（Ｒ²）ＣＲ³Ｒ⁵ から選択され、 またはＲ⁴、Ｒ^4aおよびＷは一緒になって水素であり、 Ｘは、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり、 Ｚは、複素環であり、 ｍは、０、１または２であり、 ｎは、０、 １、２、３または４であり、 ｐは、０、１、２、３または４であり、 ｒは、０〜５であり、但しＶが水素であるときｒは０であり、 そして ｕは、０または１である〕 の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含む上記方法。 １１． 癌を処置する方法であって、治療上有効量の請求の範 囲第４項の組成物を該処置の必要な哺乳動物に投与することを含む上記方法。 １２． 癌を処置する方法であって、治療上有効量の請求の範囲第５項の組成物 を該処置の必要な哺乳動物に投与することを含む上記方法。 １３． 癌を処置する方法であって、治療上有効量の請求の範囲第６項の組成物 を該処置の必要な哺乳動物に投与することを含む上記方法。 １４． 癌を処置する方法であって、治療上有効量の医薬組成物を該処置の必要 な哺乳動物に投与することを含み、しかも該組成物が医薬用担体およびその中に 分散された治療上有効量の式 〔ここで、 Ｒ^aは、 であり、 Ｒ^bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰Ｏ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ²は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ³は、天然アミノ酸の側鎖から選択され、 Ｒ⁴およびＲ^4aは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される ） から選択され、 Ｒ⁵は、 ａ）テトラゾール、 ｂ）ＣＯ₂Ｒ¹⁰、および ｃ）ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰ から選択され、 Ｒ⁶およびＲ^6aは独立的に、 ａ）水素、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）未置換のまたは、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキ ニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−により置換された Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および ｃ）未置換のまたは、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択され、 Ｒ¹¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択され、 Ａ¹およびＡ²は独立的に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−またはＳ（Ｏ）_mから選択され、 Ｑは、 ａ）水素、 ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ^{1 0} ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は、未置換または置換アリール、複素環式、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子で置き換え られているＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、および ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル から選択され、 但しＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、及び、Ａ¹が結合であり、ｎが ０でありかつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、 Ｗは、 ａ）水素、 ｂ）ＣＦ₃、 ｃ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル（ここで、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル上の置 換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂および Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される）、 ｄ）未置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル（ここで、置換 Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、未置換または置換アリール、 複素環式、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される）、 ｅ）未置換または置換複素環、 ｆ）未置換または置換アリール、および ｇ）ＣＯＮ（Ｒ²）ＣＲ³Ｒ⁵ から選択され、 またはＲ⁴、Ｒ^4aおよびＷは一緒になって水素であり、 Ｘは、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり、 Ｚは、複素環であり、 ｍは、０、１または２であり、 ｎは、０、１、２、３または４であり、 ｐは、０、１、２、３または４であり、 ｒは、０〜５であり、但しＶが水素であるときｒは０であり、 そして ｕは、０または１である〕 の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含む上記方法。 １５． ニューロフィブロミン良性増殖性疾患を処置する方法であって、治療上 有効量の請求の範囲第４項の組成物を該処置の必要な哺乳動物に投与することを 含む上記方法。 １６． 網膜の血管新生に関連した失明を処置する方法であって、治療上有効量 の請求の範囲第４項の組成物を該処置の必要な哺乳動物に投与することを含む上 記方法。 １７． 肝炎デルタウイルスおよび関連ウイルス感染症を処置する方法であって 、治療上有効量の請求の範囲第４項の組成物を該処置の必要な哺乳動物に投与す ることを含む上記方法。 １８． 再発狭窄症を予防する方法であって、治療上有効量の請求の範囲第４項 の組成物を該予防の必要な哺乳動物に投与することを含む上記方法。 １９． 多嚢胞性腎疾患を処置する方法であって、治療上有効量の請求の範囲第 ４項の組成物を該処置の必要な哺乳動物に投与することを含む上記方法。