JPH10504292A - 抗菌剤および抗ウイルス剤としてのアリールチオ化合物 - Google Patents

抗菌剤および抗ウイルス剤としてのアリールチオ化合物

Info

Publication number
JPH10504292A
JPH10504292A JP8506523A JP50652396A JPH10504292A JP H10504292 A JPH10504292 A JP H10504292A JP 8506523 A JP8506523 A JP 8506523A JP 50652396 A JP50652396 A JP 50652396A JP H10504292 A JPH10504292 A JP H10504292A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dithiobis
methyl
compound
phenyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP8506523A
Other languages
English (en)
Inventor
ドーマガラ，ジヨン・マイクル
エルズラーガー，エドワード・フエイス
ゴリオツテイ，ロツコ・デイーン
Original Assignee
ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/286,816 external-priority patent/US5463122A/en
Application filed by ワーナー−ランバート・コンパニー filed Critical ワーナー−ランバート・コンパニー
Publication of JPH10504292A publication Critical patent/JPH10504292A/ja
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ） 〔式中、Ａは、Ｏ、ＳおよびＮから選択された３個までの異種原子を含有していてもよい一環式または二環式のアリールであり、R1およびR2は置換基であり、Ｘは、(a)、(b)、(c)またはSO2NR4Zであり、 Ｙはｎが１である場合はＨまたはSZでありそしてｎが２である場合は単一結合であり、R4およびＺは水素またはアルキルであることができる〕を有するアリールチオールおよびジチオビスアリールアミド抗菌および抗ウイルス剤。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌剤および抗ウイルス剤としてのアリールチオ化合物 発明の技術的分野 本発明は、アリールチオ誘導体そしてさらに詳しくは、アリールチオールおよ びアリールジスルフィドとして特徴づけられる化合物に関するものである。これ らの化合物は、抗菌剤および抗ウイルス剤として有用である。これらの化合物は 、特に、ヒト免疫不全ウイルス１および２(HIV１およびHIV２)、サル免疫不全ウ イルス(SIV)、ラウス肉腫ウイルスおよびヒトＴ−リンパ球性ウイルス１および ２（HTLV１およびHTLV２）のようなレトロウイルスの成長または複製を阻害する のに有用である。これらの化合物は、細菌感染およびウイルス感染の治療に対し て有用である。 発明の背景 細菌感染は、長い間、キノロン、ペニシリンおよびセファロスポリンのような 有効な薬剤で治療されている。しかしながら、増大する数の成長細菌は、普通の 薬剤に対して耐性を有しておりそしてしたがって、耐性菌株を処理する新規な薬 剤が要求されている。 細菌感染とは異なって、ウイルス感染については、その治療に利用することの できる広い範囲の薬剤はない。多くのウイルス感染が長年の間人間を悩ませてい るけれども、激烈および利用できる限定された治療のために、ある疾患がごく最 近注目を集めている。特に重要なのは、後天性免疫不全症候群（AIDS）として知 られているウイルス感染である。 AIDSは、世界的に非常に重大な疾患である。AIDS感染は、過去数年以内に劇的 に増加している。非常に近い将来における報告される 病気の実例の推定も、また、劇的に上がり続ける。その結果、AIDSを撲滅する薬 剤およびワクチンを開発せんとする非常な努力がなされている。 AIDSウイルスは、1983年にはじめて確認された。それは、いくつかの名称およ び頭字語によって知られている。それは、第３の既知のＴ−リンパ球ウイルス（ HTLV−III）でありそしてそれは、免疫系の細胞内で複製する能力を有し、強力 な細胞破壊を起こす。AIDSウイルスは、複製中に逆転写酵素を使用するウイルス であるレトロウイルスである。この特定のレトロウイルスは、また、リンパ節症 −関連ウイルス（LAV）、AIDS−関連ウイルス（ARV）およびごく最近はヒト免疫 不全ウイルス（HIV）として知られる。現在、HIVの２種の異なる型、すなわち、 HIV−１およびHIV−２が説明されている。本明細書において、頭字語HIVは、一 般に、HIVウイルスを意味するために使用される。 HIVは、CD4＋ヘルパー／インジューサーＴ−細胞に対して強い細胞変性作用を 示し、それによって免疫系をひどく傷つけることが知られている。HIV感染は、 また、神経学的劣化（deterioration）を生じそして最後に感染した固体の致死 を招く。 ウイルス化学療法薬の分野は、レトロウイルス、特にHIVに対して有効な薬剤 の必要性に応じて進歩した。薬剤が抗レトロウイルス活性を示すことのできる多 くの方法がある。例えば、HIVは、複製に対して少なくとも５種のウイルス蛋白 質を必要とする：逆転写酵素（RT）、プロテアーゼ（PR）、トランスアクチベー ター蛋白質（TAT）、インテグラーゼ（IN）およびビリオン−蛋白質発現の調節 剤（REV）。さらに、HIVの複製および細胞対細胞輸送において重要 な役割を果たすいくつかの構造蛋白質がある。これらは、CD4結合蛋白質GP120、 ヌクレオキャプシド蛋白質NCp7および融合蛋白質GP41を包含する。したがって、 ウイルス複製は、ウイルス複製サイクルに関与する蛋白質の何れか１種またはす べてを結合または阻害することにより、理論的に阻害することができる。 AZT、ddC、TIBOなどのような多数の抗レトロウイルス剤がRTを阻害することが 知られている。また、蛋白質TATの機能を阻害することによってトランスアクチ ベーションを阻害する抗ウイルス剤も存在する。 最近AIDSの治療に対して使用するために研究されている有用な方法は、レトロ ウイルスプロテアーゼの阻害剤としての合成ペプチドの開発である。HIVを包含 するレトロウイルスは、宿主によるポリ蛋白質の合成を指向することによって、 その遺伝内容を発現することが知られている。ポリ蛋白質は、プレカーサー分子 であって、これは蛋白分解により処理されて本質的なウイルス酵素および構造蛋 白質を生ずる。ウイルスのコード化プロテアーゼは、ポリ蛋白質中に含有されて おりそしてポリ蛋白質を開裂して成熟ウイルス蛋白質を与える原因となる。この プロテアーゼはウイルス複製に対して必要であることが知られているので、それ はAIDS薬剤の開発に対する治療的標的である。これらの努力は、50以上のプロテ アーゼの使用可能な阻害剤を与えた。これらの阻害剤のいくつかは、臨床試験に 組み入られている。 他の主たる努力は、ウイルス受容体を遮断する化学的実在物を確認することに よって標的細胞に対するウイルス侵入を阻害する方法である。ウイルス融合蛋白 質は、最近この方法に対する標的となっ ている。さらに、ヌクレオキャプシド蛋白質NCp7が本質的なウイルス蛋白質とし て認識されそしてその阻害が報告されている。 本発明の目的は、AIDSを撲滅するのに有用である薬剤を予測するのに認められ ている試験においてすぐれた抗ウイルス活性を示すことが見出された新規な一連 の有機分子を提供せんとするものである。本発明の他の目的は、抗菌活性を有す る化合物を提供せんとするものである。さらに、本発明は、ウイルスおよび細菌 感染を治療するのに有用である医薬組成物を提供せんとするものでありそしてま たこのような感染を治療する治療方法を提供せんとするものである。 発明の要約 本発明は、抗菌活性および抗ウイルス活性を有するアリールチオ化合物を提供 する。さらに詳しくは、本発明は、式Ｉ の化合物およびその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物を提供する。 上記式において、 ｎは、１または２であり； Ｙは、ｎが１である場合は水素またはSZでありそしてｎが２である場合は単一 結合であり； Ｚは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、COC1〜C6アルキル、C3 〜C6シクロアルキル−(CR5R6)m−、フェニル−(CR5R6)m−またはHet−(CR5R6)m −であり； Ａは５または６個の環原子を有する一環式環または９〜12個の環原子を有する 二環式環（環原子は炭素および場合によってはＯ、ＳおよびＮから選択された３ 個までの異種原子から選択されたものである）であり； R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、Ｏ−C1〜C6アル キル、C3〜C6シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、フェニル−(CR5R6 )m−、Het−(CR5R6)m−、NR3R4、NR3COR4、CO2R3、CONR3R4、S(O)mR3、S(O)mNR3 R4、COR3であるかまたは一緒になってオキソ(O=)またはメチレンジオキシ(-O-CH2 -O-)であり； ｍは、０、１または２であり； R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フ ェニル−(CR5R6))m−、Het−(CR5R6)m−であり； R5およびR6は、独立して水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、COOH、アミノ、 CONR3R4またはシアノであり； 上記のアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびHet基は、場合によって は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、シアノ、ニトロ、 S(O)mNR3R4、およびCOR3（式中、ｍ、R3およびR4は上述した通りである）から選 択された１〜３個の基で置換されていてもよい。 好ましい実施態様においては、アリールチオ化合物は、Ａが６個 の環原子（これらの環原子の１個または２個は場合によってはＯ、ＳおよびＮか ら選択された異種原子、理想的にはＮであってもよい）を有する一環式環である 式Ｉを有す。 特に好ましい化合物は、式 の化合物である。 さらに好ましい化合物はｎが２でありそしてＹが単一結合である化合物である 。このような化合物は、式 （式中、Ａ、R1、R2およびＸは上述した通りである）を有す。 ロゲンである）である式Ｉの化合物である。このような化合物は、式 を有しそして特に他の本発明の化合物の合成における中間体として 有用である。 本発明のもっとも好ましい抗レトロウィルス剤は、式 （式中、R1、R2、Ａ、R4およびＺは上述した通りである）を有す。この群の中で 、もっとも好ましい化合物は、Ａがフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであ る化合物、例えば である。 そしてＺはカルボキシ置換されたアルキルまたはフェニル−(CR5R6)m−でありそ してフェニルはS(O)mNR3R4で置換されている） び１個または２個のカルボキシ基で置換されたC1〜C6アルキル、例 他の特に好ましい化合物群は、式Ｉａ 〔式中、 ｎは、１または２であり； Ｙは、ｎが１である場合は水素でありそしてｎが２である場合は単一結合であ り； R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1 〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、ニトロまたはNR3R4 (式中、R3およびR4は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)であり； Ｚは、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル（該アルキルおよびシク ロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、NR3R4およびカルボキシから 選択された１個または２個の置換分を 有していてもよい）であるか、または、 る）である〕を有する化合物およびその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物で ある。 好ましい化合物群は式II （式中、R1、R2、R4、ＡおよびＺは上述した通りである）により定義されるチオ アリールカルボキサミドである。 特に好ましい化合物は、式 を有す。 他の好ましい化合物群は、式III （式中、R1、R2、R4、ＡおよびＺは上述した通りである）を有するジチオビスア リールカルボキサミドである。 特に好ましい化合物は、式 の化合物である。 もっとも好ましい化合物は、Ｚがカルボキシ置換されたアルキル（例えばC1〜 C6アルキルCO2R3）または （式中、R3は水素である）である上記式の化合物である。 上記式中のR4は、好ましくは水素である。 本発明は、また、医薬的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体と一緒に式Ｉ の化合物を含有する医薬組成物を提供する。特に好ましい処方は、Ａがフェニル である化合物、特に式Ｉａ （式中、R1、R2、R4およびＺは、上述した通りである）の化合物を利用する。 また、治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の抗菌的に有効な量を投与するこ とからなる細菌感染を治療する方法を提供する。本発明の他の実施態様は、治療 を必要とする患者に式Ｉの化合物の抗ウィルス的に有効な量を投与することから なるAIDSを包含するウィルス感染を治療する方法である。好ましい方法はＡがフ ェニルである化合物を利用する。 詳細な説明 “C1〜C6アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の 脂肪族基を意味する。例は、メチル、エチル、イソブチル、ｎ−ペンチルおよび イソヘキシルを包含する。 “Ｏ−C1〜C6アルキル”なる用語は、酸素を経て結合した上記アルキル基を意 味する。該基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、第３ブトキシなど を包含する。典型的な“C3〜C6シクロアルキル”基は、シクロプロピル、シクロ ペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。 “Het”は、４〜10個の原子(これらの原子の１〜４個は、Ｏ、ＳまたはＮから 選択されたものである)を有する一環式または二環式環である。Hetは、モルホリ ノおよびピロリジノのような非芳香族 基を包含する。好ましいHet基は、１個または２個の異種原子を有する５−また は６−員の単環式芳香族環である。Hetは、ベンゾフラン、イソチアゾロン、イ ンドールなどのような二環式環を包含する。Hetによって示される典型的な基は 、 を包含する。他の典型的に好ましいHet基は、ピリミジン、ピリダジン、ピラジ ン、オキサゾール、ピラゾール、チアゾールなどを包含する。 上述したように、R1、R2、R3、R4およびR5の定義に包含されるアルキル、シク ロアルキル、フェニルおよびHet基は、ハロゲン、ヒ CONR3R4、S(O)mR3、PO4(R3)3、S(O)mNR3R4、およびCOR3（式中、ｍ、R3およびR4 は上述した通りである）から選択された１〜３個の基で置換されていてもよい。 すなわち、典型的な置換されたアルキル基は、クロロメチル、３−ブロモプロピ ル、トリフルオロメチル、４−ヒドロキシヘキシル、１−カルボキシ−２−メチ ルブチル、３−メチルチオブチル、４−メチルスルホニルブチル、ジメチルアミ ノメチル、2,3−ジブロモブチル、２−アミノ−３−クロロ−４−カルボキシブ チル、３−アセトミドプロピル、２−アセチルエチル、２−メトキシカルボニル −エチル、1,1−ジアセチルプロピルなどを包含する。 好ましい置換されたアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボキシか ら選択された１、２または３個の置換分を有するものである。このような好まし い基は、１−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル、1,1−ジメチル−３−ヒドロキ シプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−フルオロメチル−３−カルボキシブチ ル、１−カルボキシ−２−メチルブチル、１−カルボキシ−３−メチルブチル、 1,2,3−トリヒドロキシペンチルなどを包含する。 典型的な置換されたシクロアルキル基は、２−フルオロシクロプロピル、2,2 −ジブロモシクロプロピル、２−カルボキシシクロブチル、２−アミノスルホニ ルシクロペンチル、２−アミノ−３−カルボキシシクロペンチルおよび３−イソ プロピルスルフィニルシクロヘキシルを包含する。 上記式において、R1およびR2は、ハロゲンであってもよく、この用語は、弗素 、塩素、臭素および沃素を包含する。R1、R2およびＺは、基フェニル−(CR5R6)m −（フェニルは置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニト ロ、NR3R4、NR3COR4、CO2R3、CONR3R4、S(O)mR3、S(O)mNR3R4およびCOR3を包含 する基で置換されていてもよい）を包含することができる。典型的なNR3R4置換 分は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル−イソヘキシルアミノ、 シクロプロピルアミノ、Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ 、ベンジルアミノおよび３−クロロベンジルアミノを包含する。 NR3COR4により定義される典型的な置換分は、シクロプロピルカルボニルアミ ノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボニルアミノなどを包含する。CO2 R3により定義される典型的な基は、R3が水素である場合は遊離カルボン酸およ びエステル、例えばC1〜C6アルキルエステル、ベンジルエステル、シクロブチル エステルなどを包含する。アミド置換分は、CONR3R4により定義されそしてカル ボキサミド、Ｎ−メチル−カルボキサミドおよびN,N−ジエチルカルボキサミド を包含する。典型的なS(O)mR3置換分は、メチルチオ、エチルスルフィニル、シ クロプロピルスルホニルなどを包含する。スルホンアミド置換分は、Ｎ−メチル スルホンアミド、N,N−ジメチルスルホンアミドなどを包含する。上述した置換 分によって置換された典型的なフェニル−(CR5R6)m−基は、次の基を包含する。 典型的な置換されたHet−(CR5R6)m−は、次の基を包含する。 本発明の式Ｉの化合物において、Ａは一環式または多環式である ことができる。好ましいＡ環は、場合によってはＯ、ＳおよびＮ、もっとも好ま しくはＮから選択された１個または２個の異種原子を含有していてもよい一環式 の６−員環である。Ａによって定義される典型的な環系は、次の好ましい構造を 有す。式中、Ｙは、ｎが１である場合は水素でありそしてＹは、ｎが２である場 合は単一結合である。 上述したように、本発明の好ましい実施態様は、式IIａ のチオベンズアミドを包含する。 この実施態様において定義される典型的な化合物は、以下の表に示される化合 物である。 本発明の他の好ましい実施態様は、式IIIａ のジチオビスベンズアミドである。 典型的な例は次の通りである。 本発明の特に好ましい化合物は、Ｚが である式IIおよび式IIIの化合物である。 このような化合物の例は、次の化合物を包含する。 本発明のアリールチオ化合物は、有機化学の技術に精通せし者によく知られて いる多数の合成方法の何れかの方法を使用して製造することができる。典型的に は、チオール置換されたアリールカルボン酸またはスルホン酸を、過酸化水素ま たは沃素のような酸化剤との反応によって、ジチオビスアリールカルボン酸また はスルホン酸に変換する。このジチオビスアリールカルボン酸およびスルホン酸 は、一般に、相互に非反応性の溶剤、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム 中において、ペプチドカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ ド(DCC)または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン (EEDQ)の存在下においてアミンと直接反応させて本発明のジチオビスアリールカ ルボキサミ ドおよびスルホンアミドを得ることができる。この反応は、次の一般的スキーム によって示される。 上記式中、R1、R2、Ａ、R4およびＺは、上述した通りである。 このようにする代わりに、カルボキサミドおよびスルホンアミドは、アミンを 相当する酸ハライドと反応させることによって製造することができる。ジチオビ スアリールカルボン酸およびスルホン酸は、相当する塩素化剤、例えば塩化チオ ニルまたは塩化オキザリルと反応させることによって、相当する酸ハライド、例 えば酸クロライドに容易に変換される。この酸クロライドは、例えば次のスキー ムによって示されるように、アミンとの反応によって本発明のジチオビスアリー ルアミドに容易に変換される。 式中、R1、R2、Ａ、R4およびＺは、上述した通りである。 一般に、アミド形成反応は、アミンZNHR4２モル当量をジチオビスアロイルク ロライド１モル当量と反応させることによって達成される。反応剤は、普通ジク ロロメタン、アセトン、トルエンなどのような共通の溶剤中で混合されるそして 反応は、一般に、約０〜100℃の温度で実施した場合に実質的に２〜６時間で完 了する。必要に応じて、酸捕捉剤として作用させるために、トリエチルアミンま たはピリジンのようなおだやかな塩基を加えることができる。生成物は、溶剤を 除去することによって容易に単離されそして一般に、生成物は必要に応じて結晶 化によって精製することができる。 そのようにして製造されたジチオビスアリールアミドは、次のスキームによっ て、1,4−ジチオトレイトールのような還元剤との反応によって、本発明のチオ アリールアミドに容易に変換することができる。 上記式において、R1、R2、R4およびＺは、上述した通りである。加水分解反応 は、典型的にはエタノールまたはアセトンのような共通の溶剤中で実施されそし て普通約５〜50℃の温度で実施した場合に反応は0.5〜２時間で完了する。生成 物チオールは、溶剤を蒸発しそして生成物を結晶化することによって、容易に単 離される。 本発明のジチオビスアリールアミドを製造する別法は、次のスキームによって 、２−ハロアリールアミドを元素状硫黄および一硫化ナトリウムと反応させるこ とからなる。 反応は、典型的には、メタノールまたはエタノールのような共通の溶剤中で実 施されそして一般に、反応は、約25℃〜約100℃で実施した場合は、実質的に１ 〜２時間で完了する。ジチオビスアリールアミドは、反応溶剤を除去しそして生 成物を溶剤、例えばイソプロパノールから結晶化することによって容易に単離さ れる。 ジチオビスアリールケトンおよびオキシム（すなわち、Ｘがそれ 強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムと反応させてオルトリチオアリールチオール を生成しそしてこのリチウム中間体をＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミドと反 応させることによって製造することができる。この反応は、次のスキームにより 示される。 一般に、非反応性の有機溶剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン またはヘキサン中において約−40℃〜０℃の低い温度で、アリールチオールをｎ −ブチルリチウム約２モル当量と反応させる。リチウム化アリールチオールは、 Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミド（例えばＮ−メチル−Ｎ−メトキシベンズ アミド）と反応させてチオール置換されたアリールケトンを形成する。このアリ ールケトンは、ヒドロキシルアミンと反応させて相当するオキシムを形成するこ とができる、または、それは、一般に非反応性の溶剤、例えばジクロロメタン中 において、ジエチルアゾジカルボキシレー て、相当するジチオビスアリールケトンに変換することができる。ジチオビスア リールケトン、式 の化合物は、一般にエタノールなどのような有機溶剤中におけるヒドロキシルア ミンとの反応によって、相当するオキシムに容易に変換される。必要に応じて、 酸捕捉剤として作用させるためにピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基 を使用することができる。 上記の反応において、R1およびR2置換分それ自体が反応性である場合、例えば R1がOH、COOHまたはNH2である場合は、置換分は、それ自体、望ましくない副反 応を防止するために当該技術において知られている技術によって保護することが できる。例えば反応性の基は、置換分を望ましくない副反応から保護しそしてそ の後もとの置換分に再生するために除去することのできる誘導体に変換すること ができる。当該技術において知られている種々な保護基を使用することができる 。例えば、典型的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシに付加することができそし て必要に応じて容易に除去することができる置換基を包含する。このような基は 、アシル基、例えばホルミルおよびアセチル、ならびにベンジル、トルメチルシ リルなどを包含する。アミン基もまた保護を必要としそして典型的なアミノ保護 基は、アシル基、例えばアセチル、ピバロイルおよび第３ブトキシ−カルボニル (BOC)およびアリールアルキル基例えばｐ−ニトロベンジルなどを包含する。一 般に、カルボン酸基は、エステル、例えば第３ブチルおよび2,2,2−トリクロロ エチルに変換する。これら は、すべて、必要に応じて、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸の存 在下における加水分解によって容易に除去することができる。これらの典型的な 保護基の多くの例は、“Protective Groups in Organic Synthesis”T．W．Gree ne and P．Wuts，John Wiley & Sons，1991に見出すことができる。 そしてＺが少なくとも１個のカルボキシル基により置換されたアルキル基である 式Ｉの化合物である。このような化合物を製造する特に好ましい方法は、ジチオ ビスアロイルハライドをアミノ酸と反応させることである。利用することのでき る典型的なアミノ酸は、蛋白質の普通の構成成分であるα−アミノ酸、例えばグ リシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、セリ ン、スレオニン、リシン、δ−ヒドロキシリシン、アルギニン、アスパラギン酸 、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミンなどである。典型的な合成は、以下 に示される通りである。 式中、R1およびR2は上述した通りでありそしてalkは、カルボキシ、ヒドロキ シ、アミノ、カルボキサミドなどのような基で置換さ れていてもよい低級アルキル基である。カルボキシル基は、典型的には、反応中 エステル、例えば第３ブチル、ベンジルなどに変換することにより保護されてお りそしてこれらの基は、反応後容易に加水分解して遊離酸を与えることができる 。 式Ｉの非対称化合物、すなわち、式 の化合物は、次のスキームによって、式HS-Z1のチオールをインチアゾロンと反 応させることによって製造することができる。 式中、R1、R2、ＡおよびＺは上述した通りであり、そしてZ1は、Ｚにより定義 された基の一つである。しかしながら、上記生成物中のＺおよびZ1は同じ基であ る必要はない。例えば、次の特定の反応を実施することができる。 イソチアゾロンとチオールとの反応は、一般に、メタノール、トルエン、キシ レンなどのような共通の溶剤中において約等モル量の反応剤を混合しそして混合 物を約30℃〜約100℃に８〜24時間加熱することによって達成される。生成物を 溶剤の除去によって単離しそしてそれを、さらに結晶化およびクロマトグラフィ ーによって精製することができる。上記反応に利用したイソチアゾロンは、例え ば次のスキームにしたがって、単に、本発明のジチオビスアリールアミドを酸化 剤、例えば塩素または臭素またはハロカルボニルスルフェニルハライドと反応さ せることによって容易に入手することができる。 上述した反応の若干は、異性体の混合物を与える。例えば、化合物の若干は、 １種または２種以上の不斉炭素原子を含有しそしてそれ自体立体化学異性体とし て存在することができる。必要に応じて、混合物は、当該技術に精通せし者に知 られている方法、例えばは分 溜、結晶化および（または）クロマトグラフィーによって、純粋な異性体に分離 することができる。このようにする代わりに、立体特異的合成を利用して、例え ばジチオビスアロイルハライドとの反応に光学的に活性なα−アミン酸（例えば Ｌ−ロイシンまたはＬ−アスパラギン酸）を利用して、特定の異性体を製造する ことができる。 本発明のある化合物は、塩または溶媒和物を形成することができる。例えば、 R1またはR2がアミノ基である化合物は、無機酸および有機酸と反応して酸付加塩 を形成することができる。普通使用される典型的な酸は、塩酸、硫酸、酢酸、マ ロン酸、パラトルエンスルホン酸などを包含する。酸性基を有する化合物、例え ばＺが遊離カルボキシ基を含有する化合物は、有機または無機塩基と反応して塩 を形成する。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン 、炭酸カリウムなどを包含する。 溶媒和物は、一般に、本発明の化合物を水、エタノール、イソプロパノールな どのような溶剤から結晶する場合に形成させる。 本発明の化合物の合成は、以下の詳細な実施例によって、さらに説明される。 以下の実施例は、いかなる点においても本発明を限定するものとして解釈される べきではない。実施例において使用される出発物質は、商業的供給源から容易に 入手することができるかまたは科学文献に報告されている方法によって製造する ことができる。例えばBell P．J ．Am．Chem．Soc.，1942：2905は、利用するこ とのできる一連のベンズアミドを記載している。M．L．Carmellino等Eur ．J．Me d．Chem. ，1994；29：743-751により報告されている方法は、利用できる弗素化 −チオ−安息香酸誘導体を与える。O．Francis Bennett等、Organic Prep ．and Proced．Int. ，1974； 6(6)：287-293により報告されている方法は、一連のアルコキシ−チオ−安息香 酸誘導体を与える。T．Vitali等、Il Farmaco Ed.Sc.，1968; 23: 468-476によ って報告されている方法は、利用することのできるアルキル−チオ−安息香酸誘 導体を与える。 製造Ａ 2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド 塩化チオニル350ml中の2,2′−ジチオビス安息香酸(25ｇ、81.6ミリモル)の混 合物を、18時間加熱還流した。得られた溶液を約30℃に冷却しそして過剰の塩化 チオニルを真空中で除去した。粗製の固体をヘキサン中でスラリー化しそして標 記化合物を濾過によって採取して21.2ｇを得た。この化合物は、さらに精製する ことなしに使用した。融点150〜151℃。 NMR(CDCl3)：δ 8.4(m，2H)，7.7(d，2H)，7.5(m，2H)，7.3-7.4(m，2H) 製造Ｂ 2,2′−ジチオビス〔３−フルオロベンゾイルクロライド〕 製造Ａに記載した操作によって、2,2′−ジチオビス〔３−フルオロ安息香酸 〕（0.4ｇ、1.0ミリモル）および塩化チオニル（10ml）の混合物を反応させて、 2,2′−ジチオビス〔３−フルオロベンゾイルクロライド〕0.3ｇを得た。この化 合物は、さらに精製することなしに使用した。 製造Ｃ 2,2′−ジチオビス〔４−フルオロベンゾイルクロライド〕 製造Ａに記載した操作によって、2,2′−ジチオビス〔４−フルオロ安息香酸 〕（5.0ｇ、14.6ミリモル）および塩化チオニルの混合物 を反応させて、2,2′−ジチオビス〔４−フルオロベンゾイルクロライド〕4.1ｇ を得た。この化合物は、さらに精製することなしに使用した。 製造Ｄ 2,2′−ジチオビス〔５−フルオロベンゾイルクロライド〕 製造Ａに記載した操作によって、2,2′−ジチオビス〔５−フルオロ安息香酸 〕（5.0ｇ、14.6ミリモル）および塩化チオニル（40ml）の混合物を反応させて 、2,2′−ジチオビス〔５−フルオロベンゾイルクロライド〕4.9ｇを得た。この 化合物は、さらに精製することなしに使用した。 製造Ｅ 2,2′−ジチオビス〔３−メトキシベンゾイルクロライド〕 製造Ａに記載した操作によって、2,2′−ジチオビス〔３−メトキシ安息香酸 〕（2.0ｇ、5.0ミリモル）および塩化チオニル（30ml）の混合物を反応させて、 2,2′−ジチオビス〔３−メトキシベンゾイルクロライド〕1.9ｇを得た。この化 合物は、さらに精製することなしに使用した。 製造Ｆ 2,2′−ジチオビス〔４−メトキシベンゾイルクロライド〕 製造Ａに記載した操作によって、2,2′−ジチオビス〔４−メトキシ安息香酸 〕（2.2ｇ、6.6ミリモル）および塩化チオニル（20ml）の混合物を反応させて、 2,2′−ジチオビス〔４−メトキシベンゾイルクロライド〕2.1ｇを得た。この化 合物は、さらに精製することなしに使用した。 製造Ｇ 2,2′−ジチオビス〔５−メトキシベンゾイルクロライド〕 製造Ａに記載した操作によって、2,2′−ジチオビス〔５−メトキシ安息香酸 〕（0.8ｇ、2.0ミリモル）および塩化チオニル（10ml）の混合物を反応させて、 2,2′−ジチオビス〔５−メトキシベンゾイルクロライド〕0.8ｇを得た。この化 合物は、精製することなしに使用した。 製造Ｈ 2,2′−ジチオビス〔３−メチルベンゾイルクロライド〕 製造Ａに記載した操作によって、2,2′−ジチオビス〔３−メチル安息香酸〕 （2.9ｇ、8.6ミリモル）および塩化チオニル（40ml）の混合物を反応させて、2, 2′−ジチオビス〔３−メチルベンゾイルクロライド〕2.6ｇを得た。この化合物 は、精製することなしに使用した。 製造Ｉ 2,2′−ジチオビス〔４−メチルベンゾイルクロライド〕 製造Ａに記載した操作によって、2,2′−ジチオビス〔４−メチル安息香酸〕 （3.8ｇ、11.9ミリモル）および塩化チオニル（50ml）の混合物を反応させて、2 ,2′−ジチオビス〔４−メチルベンゾイルクロライド〕3.6ｇを得た。この化合 物はさらに精製することなしに使用した。 製造Ｊ 2,2′−ジチオビス〔５−メチルベンゾイルクロライド〕 製造Ａに記載した操作によって、2,2′−ジチオビス〔５−メチル安息香酸〕 （0.6ｇ、1.8ミリモル）および塩化チオニル（10ml）の混合物を反応させて、2, 2′−ジチオビス〔５−メチルベンゾイルク ロライド〕0.3ｇを得た。この化合物は、さらに精製することなしに使用した。 製造Ｋ 2,2′−ジチオビス〔６−メチルベンゾイルクロライド〕 製造Ａに記載した操作によって、2,2′−ジチオビス〔６−メチル安息香酸〕 （0.6ｇ、1.8ミリモル）および塩化チオニル（10ml）の混合物を反応させて、2, 2′−ジチオビス〔６−メチルベンゾイルクロライド〕0.3ｇを得た。この化合物 は、さらに精製することなしに使用した。 製造Ｌ 2,2′−ジチオビス〔３−ピリジンカルボニルクロライド〕 製造Ａに記載した方法によって、2,2′−ジチオビス〔３−ピリジンカルボン 酸〕（1.5ｇ、4.8ミリモル）および塩化チオニル（20ml）の混合物を反応させて 、2,2′−ジチオビス〔３−ピリジンカルボニルクロライド〕1.3ｇを得た。この 化合物は、さらに精製することなしに使用した。 製造Ｍ ４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）ベンゼンス ルホンアミド メタノール60mlおよびテトラヒドロフラン60mlの溶液を、０℃に冷却しそして クロロカルボニルスルフェニルクロライド3.9ｇ(30.0ミリモル)で滴加処理した 。混合物を０℃で20分撹拌しそして２−チオ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニ ル）ベンズアミド（実施例６）9.0ｇ（29.2ミリモル）で処理した。反応混合物 を、０℃で0.5時間撹拌しそして18時間にわたって室温にした。懸濁液を、エー テ ル200mlでうすめ、１時間撹拌しそして固体を濾過によって除去した。エーテル で洗浄した後、固体を真空中で乾燥して標記化合物7.8ｇを得た。母液を濃縮し そして残留物をエーテルと一緒にすりつぶすことによって、追加的な2.2ｇを得 た。両フラクションの融点は、283〜285℃であった。 製造Ｎ 〔Ｓ−(R*,R*)〕−３−メチル−２−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕イソチ アゾール−２−イル）ペンタン酸 ジクロロメタン200ml中の〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−カルボキ シ−２−メチル−ブチルカルバモイル）フェニルジスルファニルベンゾイルアミ ノ〕−３−メチル−ペンタン酸（実施例５の一般的方法によって製造した）5.3. ｇ（10.0ミリモル）の撹拌した室温の懸濁液を、液状臭素2.4ｇ（15.0ミリモル ）で滴加処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌しそして溶剤を真空中で蒸 発した。残留物をジクロロメタンと一緒にすりつぶし、これを真空中で蒸発して 過剰の臭素を除去した。残留物を、ジクロロメタン／５％重炭酸ナトリウム（そ れぞれ200ml）の間に分配した。水性層を分離し、ジクロロメタンで洗浄しそし て6.0Ｍ塩酸で酸性にしてpH 1.5にした。ジクロロメタン（２×75ml）で抽出し た後、合した有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過しそして真空中で蒸発 して標記化合物4.8ｇを得た。融点50〜52℃。 製造Ｏ ２−メルカプトベンゾフェノン シクロヘキサン(40ml)中のN,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン（4.4 ｇ、0.038モル）およびチオフェノール(２ｇ、0.018モ ル)の溶液に、室温で、ｎ−ブチルリチウム(24ml、0.038モル)を滴加した。この 懸濁液を窒素下で16時間撹拌し次いでＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ 3.3ｇ、0.019モル）を滴加した。20分撹拌した後、反応混合物を冷水性HCl（１ Ｎ）に加えた。生成物を、酢酸エチルおよび酸性溶液の間に分配した。層を分離 しそして有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過しそして濾液を 真空中で濃縮した。得られた液体を、シリカゲルクロマトグラフィー（75％ヘキ サン／25％酢酸エチル）を使用して精製して粘稠な黄色の液体として標記化合物 2.3ｇを得た。 NMR(CDCl3)：δ 7.8-7.2(m，9H)，4.2(s，1H)ppm 製造Ｐ ２−メルカプト−５−クロロ−ベンゼンスルホンアミド DMF 200ml中の2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド34.0ｇ（0.15モル）に 、硫化水素ナトリウム16.0ｇ（0.28モル）を加えた。混合物を、18時間還流し、 それから冷却し、濃縮しそして固体を濾過によって集めた。固体を、熱水に溶解 し、pHを4.0に調節しそして沈殿を濾過した。この物質を乾燥して標記化合物10. 1ｇを得た。 融点142〜144℃。 製造Ｑ ２−クロロ−５−ニトロベンズアミド ジクロロメタン200ml中の２−クロロ−５−ニトロ安息香酸(15.0ｇ、74.0ミリ モル)の混合物を24℃で塩化オキサリル(16.2ml、186.0ミリモル)および触媒量の ジメチルホルムアミドと反応させた。３時間後に、溶剤を真空中で除去しそして 残留物を新鮮なジクロロメタン200mlに再溶解した。溶液を０℃に冷却しそして 溶液中にア ンモニアを５分泡立ち導入し、それによって生成物を溶液から沈殿させた。生成 物を濾過によって集めて、２−クロロ−５−ニトロベンズアミド6.8ｇを得た。 融点174〜175℃。 NMR(DMSO-d6)：δ 8.2(m，2H)，8.2(s，1H)，7.8-7.9(m，2H) 実施例 １ 2,2′−ジチオビス−4′−〔スルファモイルベンズアニリド〕（一般的方法） ジクロロメタン50ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（5.0ｇ、14 .0ミリモル）の溶液を、０℃に冷却したピリジン125ml中の４−（アミノスルホ ニル）アニリン(6.2ｇ、36.0ミリモル)の溶液に滴加した。混合物を０℃で18時 間撹拌しそして得られた固体を濾過によって除去し、１Ｎ HCl、水で洗浄しそし て真空中で乾燥して粗製生成物7.6ｇを得た。この粗製物質（6.5ｇ）を、ジメチ ルホルムアミド50ml／エタノール60mlに懸濁し、濾過しそして４％水性NaHCO3 1 0mlの添加によって濾過溶液から沈殿させた。生成物を濾過によって集め、エタ ノールおよび水で洗浄して標記化合物4.3ｇを得た。融点311〜312℃。 NMR(DMSO-d6)：δ 10.9(s，2H)，7.7-8.0(m，12H)，7.5(m，2H)，7.4(m，2H) ，7.3(s，4H) 実施例 ２ 2,2′−ジチオビス−Ｎ−〔４−〔(メチルアミノ)スルホニル〕フェニル〕ベン ズアミド この化合物は、実施例１の一般的方法によって、ジクロロメタン15ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.2ｇ、6.0ミリ モル）およびピリジン20ml中の４−〔(メチルアミノ)スルホニル〕アニリン(3.0 ｇ、16.0ミリモル)を使用して製造した。粗製生成物を、ジメチルホルムアミド 、エタノールおよび４％水性NaHCO3から再結晶して標記化合物1.9ｇを得た。融 点245〜247℃。 NMR(DMSO-d6)：δ 10.9(s，2H)，7.9(m，4H)，7.7-7.8(m，8H)，7.5(m，2H)， 7.3-7.4(m，6H)，2.4(m，6H) 実施例 ３ 2,2′−ジチオビス−Ｎ−〔４−〔〔(１−メチルエチル)アミノ〕スルホニル〕 フェニル〕ベンズアミド この化合物は、実施例１の一般的方法によって、ジクロロメタン30ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.3ｇ、3.0ミリモル）およびピリジン30 ml中の４−〔(１−メチルエチルアミノ)スルホニル〕アニリンを使用して製造し た。粗製生成物を、ジメチルホルムアミド、エタノールおよび水から再結晶して 標記化合物0.7ｇを得た。融点146〜148℃。 NMR(DMSO-d6)：δ 10.9(s，2H)，7.9(d，4H)，7.7-7.8(m，8H)，7.5(m，4H)， 7.4(m，2H)，3.2(m，2H)，0.9(d，12H) 実施例 ４ 2,2′−ジチオビス−Ｎ−〔４−〔(アセチルアミノ)スルホニル〕フェニル〕ベ ンズアミド この化合物は、実施例１の一般的方法によって、ジクロロメタン30ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド(3.0ｇ、8.0ミリモル)およびピリジン100m l中の４−〔(アセチルアミノ)スルホニル〕アニリン(5.6ｇ、26.0ミリモル)を使 用して製造した。粗製生成物は、移動相としてクロロホルム／メタノール（１： １ｖ／ｖ）を使用 したシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラク ションを集め、真空濃縮して固体を得、それからこれをエタノール／水(１：１ ｖ／ｖ)から再結晶して、2,2′−ジチオビス−Ｎ−〔４−〔(アセチルアミノ)ス ルホニル〕フェニル〕ベンズアミド0.5ｇを得た。融点180〜182℃。 NMR(DMSO-d6)：δ 12.0(b，2H)，11.0(s，2H)，7.8-8.0(m，16H)，7.5(m，2H) ，7.4(m，2H)，1.9(s，6H) 実施例 ５ ２−〔〔２−〔(１−カルボキシ−２−メチルブチルカルバモイル)フェニルジス ルファニル〕−ベンゾイル〕−アミノ〕−３−メチルペンタン酸 ラセミ体イソ−ロイシン(26.2ｇ、0.2モル)を、無水のエタノール100ml中でス ラリー化しそしてエタノール100ml中のナトリウム（4.6ｇ、0.2モル）の溶液で 処理し、それから−50℃に冷却した。2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド( 17.2ｇ、0.5モル)を小量ずつ加えそして溶液を18時間撹拌した。溶剤を真空中で 除去しそして固体を水に溶解しそして濾過して不溶性の物質を除去した。化合物 を、最終pH＝３にする１Ｎ HClの添加によって、濾液から沈殿させそして濾過に よって集めた。生成物を、再びNaHCO3を使用して水に溶解し、木炭で処理し、濾 過しそしてpH＝３にする１Ｎ HClの添加によって沈殿させる。この操作を再び反 復して標記化合物8.9ｇを得た。この化合物を、60％水性エタノールから再結晶 して標記化合物1.3ｇを得た。融点216〜218℃。 NMR(DMSO-d6)：δ12.7(s，2H)，8.6-8.8(m，2H)，7.6(m，4H)，7.4(m，2H)，7 .3(m，2H)，4.3-4.6(m，2H)，2.0(m，2H)， 1.5(m，2H)，1.3(m，1H)，0.9(m，12H) 実施例 ６ ２−チオ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンズアミド 2,2′−ジチオビス（4′−スルファモイル）ベンズアニリド(0.1ｇ、0.2ミリ モル)を、ジメチルホルムアミド４mlおよび2.7％NaH2PO41.6mlに溶解した。ジチ オトレイトール(0.1ｇ、0.7ミリモル)を加えそして混合物を0.5時間撹拌した。 ギ酸(10％水性、10ml)を加えて生成物を沈殿させ、これを濾過によって集め、水 およびジエチルエーテルで洗浄して、２−チオ−Ｎ−（４−スルファモイルフェ ニル）ベンズアミド72mgを得た。融点230〜231℃。 NMR(DMSO-d6)：δ 10.7(s，1H)，7.9-7.7(m，4H)，7.6(d，1H)，7.5(d，1H)， 7.4(m，1H)，7.3-7.2(m，3H) 実施例 ７ 2,2′−ジチオビス−５−ニトロベンズアミド ２−クロロ−５−ニトロベンズアミド(6.8ｇ、33.0ミリモル)をエタノール90m l中で加熱還流しそしてNa2S・9H2O(2.6ｇ、20.5ミリモル)および硫黄（0.7ｇ、2 0.5ミリモル）で小量ずつで処理した。混合物を、１時間加熱還流し、それから 室温に冷却すると固体が形成する。固体を濾過によって除去して標記化合物2.6 ｇを得た。融点266〜269℃。 NMR(DMSO-d6)：δ 8.7(s，2H)，8.7(s，2H)，8.3(m，2H)，8.0(s，2H)，7.8(m ，2H) 実施例 ８ 2,2′−ジチオビス−５−アミノベンズアミド 実施例７からの2,2′−ジチオビス−５−ニトロベンズアミド(2.6 ｇ、7.0ミリモル)を、酢酸0.1mlを含有する水65ml中の還元鉄(8.7ｇ)の還流スラ リーに小量ずつ加えた。得られたスラリーを２時間加熱還流しそれから室温に冷 却した。スラリーを、１Ｎ NaOH 14mlの添加によって強塩基性（pH＝10）にしそ して濾過した。酢酸を、溶液に加えてpH＝７にした。酸素を溶液に泡立ち導入し ながら、酢酸の添加によって、pH＝６〜７に維持した。固体が徐々に形成する。 これを濾過して2,2′−ジチオビス−５−アミノベンズアミド1.1ｇを得た。融点 188〜190℃。 NMR(DMSO-d6)：7.7(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，6.5-6.6(m，4H)，5.3(s，4H) 実施例 ９ 2,2′−ジチオビス（５−アセチルアミノ）ベンズアミド 実施例８からの2,2′−ジチオビス−５−アミノベンズアミド(1.1ｇ、3.4ミリ モル)を、蒸気浴上で氷酢酸６mlに溶解しそして無水酢酸（0.7ml、7.2ミリモル ）で処理した。冷却によって、生成物を溶液から沈殿させる。さらに、氷酢酸４ mlおよび無水酢酸0.1mlを加えそして混合物を10分加熱還流した。混合物を、室 温に冷却した。粗製生成物を、濾過により採取しそしてジメチルホルムアミド： ジメチルスルホキシド：水（30：30：40 v／v／v）の混合物から再結晶して2,2 ′−ジチオビス−（５−アセチルアミノ）ベンズアミド0.8ｇを得た。融点301〜 303℃。 NMR(DMSO-d6)：δ 10.1(s，2H)，8.0(s，2H)，7.8(s，2H)，7.5(s，6H)，2.0( s，6H) 実施例 10 ５−アセチルアミノ−２−チオベンズアミド 実施例９からの2,2′−ジチオビス−５−（アセトアミドベンズアミド）（80m g、0.2ミリモル）を、ジメチルホルムアミド３mlおよび2.7％NaH2PO4 1.5mlに部 分的に溶解した。ジチオトレイトール(0.1ｇ、0.7ミリモル)の添加によって均質 な溶液を得そして20分後に、10％酢酸10mlを加えた。溶剤を真空中で除去し、残 留物を水中でスラリー化しそして固体を濾過によって除去して、標記化合物22mg を得た。融点148〜149℃。 NMR(DMSO-d6)：δ 10.0(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(m，2H)，7.3( d，1H)，5.2(s，1H)，2.0(s，3H) 実施例 11 2,2′−ジチオビス〔3′−スルファモイルベンズアニリド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的方法によって、ジクロロメタン30ml 中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（3.0ｇ、8.7ミリモル）およびピ リジン50ml中の３−（アミノスルホニル）−アニリン(3.7ｇ、21.0ミリモル)を 使用して製造した。粗製生成物を、ジメチルホルムアミド、エタノールおよび水 の混合物から再結晶して標記化合物4.2ｇを得た。融点222〜225℃。 実施例 12 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔〔４−(アミノスルホニル)フェニル〕メチル−ベン ズアミド〕 ピリジン100ml中の４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩水和 物(6.5ｇ、29ミリモル)のスラリーを、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル） アセトアミド（13.4ml、83.0ミリモル）と一緒に、均質な溶液が得られるまで撹 拌した。溶液を０℃〜５℃に冷却しそしてジクロロメタン20ml中の2,2′−ジチ オビスベンゾイル クロライド(4.0ｇ、16.0ミリモル)の溶液を滴加した。得られた溶液を18時間撹 拌しそしてジクロロメタンを真空中で除去した。粗製生成物を、水の添加により 沈殿させそして得られた固体を濾過により集めた。粗製生成物を、ジメチルホル ムアミド、エタノールおよび水の混合物から再結晶して標記化合物3.3ｇを得た 。融点267〜269℃。 実施例 13 2,2′−ジチオビス−Ｎ−〔4′−〔(シクロプロピルアミノ)−スルホニル〕フェ ニル〕ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的方法によって、ジクロロメタン10ml 中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.3ｇ、3.7ミリモル）およびピ リジン30ml中の４−（シクロプロピル−アミノスルホニル）アニリン（2.0ｇ、9 .4ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド、エタノ ールおよび水の混合物から再結晶して標記化合物1.0ｇを得た。融点242〜245℃ 。 実施例 14 2,2′−ジチオビス−Ｎ−〔4′−〔(メトキシアミノ)スルホニル〕フェニル〕ベ ンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的方法によって、ジクロロメタン30ml 中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド(1.6ｇ、4.7ミリモル)およびジク ロロメタン80mlおよびピリジン0.8ml中の４−（メトキシ−アミノ−スルホニル ）アニリン（2.0ｇ、9.9ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物を水および メタノールで洗浄して標記化合物2.4ｇを得た。融点225〜228℃。 実施例 15 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−〔(２−ピリミジニルアミノ)スルホニル〕フェ ニル〕−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的方法によって、ジクロロメタン30ml 中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（3.0ｇ、8.7ミリモル）およびピ リジン100ml中の４−アミノ−Ｎ−（２−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミ ド(5.3ｇ、21.7ミリモル)を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムア ミド、エタノールおよび水の混合物から再結晶して標記化合物3.9ｇを得た。融 点280℃。 実施例 16 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−４−フルオ ロ−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的方法によって、ジクロロメタン（20 ml）中の2,2′−ジチオビス〔４−フルオロベンゾイルクロライド〕（2.0ｇ、5. 2ミリモル）およびピリジン(30ml)中の４−（アミノスルホニル）−アニリン（2 .2ｇ、13.0ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド 、エタノールおよび水の混合物から再結晶して標記化合物2.6ｇを得た。融点309 〜310℃。 実施例 17 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−５−フルオ ロ−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的操作によって、ジクロロメタン（20 ml）中の2,2′−ジチオビス〔５−フルオロベンゾイル クロライド〕（2.0ｇ、5.2ミリモル）およびピリジン（20ml）中の４−（アミノ スルホニル）−アニリン(2.1ｇ、11.6ミリモル)を使用して製造した。粗製生成 物をジメチルホルムアミド、エタノールおよび水の混合物から再結晶して標記化 合物1.7ｇを得た。融点＞300℃。 実施例 18 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−３−メトキ シ−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的操作によって、ジクロロメタン８ml 中の2,2′−ジチオビス〔３−メトキシベンゾイルクロライド〕(0.9ｇ、2.2ミリ モル)およびピリジン15ml中の４−（アミノスルホニル）−アニリン（1.0ｇ、5. 8ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド、エタノ ールおよび水の混合物から再結晶して標記化合物0.3ｇを得た。融点188〜189℃ 。 実施例 19 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−４−メトキ シ−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的方法によって、ジクロロメタン（10 ml）中の2,2′−ジチオビス〔４−メトキシベンゾイルクロライド〕(1.9ｇ、2.7 ミリモル)およびピリジン（15ml）中の４−（アミノスルホニル）−アニリン（1 .1ｇ、6.8ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド 、エタノールおよび水から再結晶して標記化合物0.8ｇを得た。融点315〜316℃ 。 実施例 20 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕− ５−メトキシ−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的方法によって、ジクロロメタン８ml 中の2,2′−ジチオビス〔５−メトキシベンゾイルクロライド〕(0.2ｇ、0.4ミリ モル)およびピリジン10ml中の４−（アミノスルホニル）−アニリン（0.2ｇ、1. 2ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド、エタノ ールおよび水の混合物から再結晶して、標記化合物0.1ｇを得た。融点242〜243 ℃。 実施例 21 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−３−メチル −ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的操作によって、ジクロロメタン10ml 中の2,2′−ジチオビス〔３−メチルベンゾイルクロライド〕(0.8ｇ、2.3ミリモ ル)およびピリジン15ml中の４−（アミノスルホニル）−アニリン（1.0ｇ、5.8 ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド、エタノー ルおよび水の混合物から再結晶して、標記化合物0.7ｇを得た。融点308〜309℃ 。 実施例 22 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−４−メチル −ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的操作によって、ジクロロメタン（20 ml）中の2,2′−ジチオビス〔４−メチルベンゾイルクロライド〕(2.0ｇ、5.5ミ リモル)およびピリジン（40ml）中の４−（アミノスルホニル）−アニリン（3.4 ｇ、19.9ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド、 エタノールおよび水の混合物から再結晶して、標記化合物2.1ｇを得た。融点319 〜 320℃。 実施例 23 2,2′−ジチオビス−〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−５−メチ ル−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的操作によって、ジクロロメタン（20 ml）中の2,2′−ジチオビス〔５−メチルベンゾイルクロライド〕(2.0ｇ、5.3ミ リモル)およびピリジン（30ml）中の４−（アミノスルホニル）−アニリン（2.3 ｇ、13.3ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド、 エタノールおよび水の混合物から再結晶して標記化合物1.8ｇを得た。融点307℃ 。 実施例 24 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−６−メチル −ベンズアミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的操作によって、ジクロロメタン10ml 中の2,2′−ジチオビス〔６−メチルベンゾイルクロライド〕(1.0ｇ、2.6ミリモ ル)およびピリジン15ml中の４−（アミノスルホニル）−アニリン（1.2ｇ、6.7 ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド、エタノー ルおよび水の混合物そしてそれからジメチルスルホキシドおよび水から再結晶し て、標記化合物42mgを得た。融点273〜275℃。 実施例 25 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−３−ピリジ ン−カルボキサミド〕 この化合物は、実施例１に記載した一般的操作によって、ジクロロメタン10ml 中の2,2′−ジチオビス〔３−ピリジンカルボニルクロ ライド〕(0.6ｇ、1.6ミリモル)およびピリジン15ml中の４−（アミノスルホニル ）−アニリン（0.7ｇ、4.1ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をジメチ ルホルムアミド、エタノールおよび水の混合物から再結晶して、標記化合物0.1 ｇを得た。融点280℃。 実施例 26 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−２−メチ ル−ブチルカルバモイル）−６−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−３−フ ルオロベンゾイルアミノ〕−３−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル（一般 的方法） ジクロロメタン10ml中の2,2′−ジチオビス〔３−フルオロベンゾイルクロラ イド〕(0.4ｇ、1.0ミリモル)の溶液を、０〜５℃のジクロロメタン30ml中のＬ− イソロイシン第３ブチルエステルモノ塩酸塩(1.0ｇ、4.4ミリモル)およびＮ−メ チルモルホリン(0.5ml、4.4ミリモル)の溶液に滴加した。得られた溶液を、18時 間撹拌しそしてそれから周囲温度に加温した。混合物を５％クエン酸、水、８％ NaHCO3およびブラインで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過しそして真空 中で濃縮した。粗製生成物を、クロマトグラフィー（シリカ：ヘキサン／酢酸エ チル）により精製した。純粋なフラクションを集めそして真空中で濃縮して標記 化合物0.6ｇを得た。 実施例 27 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３−メチ ル−ブチルカルバモイル）−５−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−４−フ ルオロベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタ ン20ml中の2,2′−ジチオビス〔４−フルオロベンゾイルクロライド〕（2.0ｇ、 5.7ミリモル）およびジクロロメタン60ml中のＬ−ロイシン第３ブチルエステル モノ塩酸塩(2.8ｇ、12.6ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(3.0ml、27.0ミ リモル)を使用して製造した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して標記化合 物3.1ｇを得た。 実施例 28 〔Ｓ−(R,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル −ブチルカルバモイル）−４−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−５−フル オロベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン20ml中の2, 2′−ジチオビス〔５−フルオロベンゾイルクロライド〕（2.0ｇ、5.2ミリモル ）およびジクロロメタン30ml中のＬ−ロイシン第３ブチルエステルモノ塩酸塩(2 .5ｇ、11.4ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(1.4ml、12.5ミリモル)を使用 して製造した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して標記化合物1.8ｇを得た 。 実施例 29 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３−メチ ル−ブチルカルバモイル）−６−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−３−メ トキシベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン10ml中の2, 2′−ジチオビス〔３−メトキシベンゾイルクロライド〕（2.1ｇ、5.4ミリモル ）およびピリジン30ml中のＬ−ロイシン第３ブチルエステルモノ塩酸塩(2.7ｇ、 13.6ミリモル)を使用して製造 した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル） により精製した。純粋なフラクションを集めそして真空中で濃縮して標記化合物 0.5ｇを得た。 実施例 30 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３−メチ ル−ブチルカルバモイル）−５−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−４−メ トキシベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン10ml中の2, 2′−ジチオビス〔４−メトキシベンゾイルクロライド〕(1.1ｇ、2.7ミリモル) およびジクロロメタン25ml中のＬ−ロイシン第３ブチルエステルモノ塩酸塩（1. 5ｇ、6.8ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン(1.6ml、14.0ミリモル)を使用 して製造した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して、標記化合物1.2ｇを得 た。 実施例 31 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３−メチ ル−ブチルカルバモイル）−４−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−５−メ トキシベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン30ml中の2, 2′−ジチオビス〔５−メトキシベンゾイルクロライド〕(3.2ｇ、8.1ミリモル) およびジクロロメタン30ml中のＬ−ロイシン第３ブチルエステルモノ塩酸塩(4.2 ｇ、18.8ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(4.5ml、40.0ミリモル)を使用し て製造した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して、標記化合物2.4ｇを得た 。 実施例 32 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３−メチ ル−ブチルカルバモイル）−６−メチル−フェニルジスルファニル〕−３−メチ ルベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン10ml中の2, 2′−ジチオビス〔３−メチルベンゾイルクロライド〕(0.8ｇ、2.3ミリモル)お よびピリジン15ml中のＬ−ロイシン第３ブチルエステルモノ塩酸塩（1.2ｇ、5.8 ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル：ヘキサン／酢酸エチル）により精製する。純粋なフラクションを集めそ して真空中で濃縮して標記化合物0.9ｇを得た。 実施例 33 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３−メチ ル−ブチルカルバモイル）−５−メチル−フェニルジスルファニル〕−４−メチ ルベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン20ml中の2, 2′−ジチオビス〔４−メチルベンゾイルクロライド〕(1.8ｇ、7.8ミリモル)お よびジクロロメタン60ml中のＬ−ロイシン第３ブチルエステルモノ塩酸塩(4.0ｇ 、17.9ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(4.6ml、41.0ミリモル)を使用して 製造した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して、標記化合物1.9ｇを得た。 実施例 34 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル −３−メチル−ブチルカルバモイル）−３−メチル−フェニルジスルファニル〕 −６−メチルベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン20ml中の2, 2′−ジチオビス〔６−メチルベンゾイルクロライド〕(1.8ｇ、7.8ミリモル)お よびジクロロメタン60ml中のＬ−ロイシン第３ブチルエステルモノ塩酸塩(4.0ｇ 、17.9ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(4.6ml、41ミリモル)を使用して製 造した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して標記化合物1.9ｇを得た。 実施例 35 〔Ｓ−(R*,R*)〕−｛２−〔２−（1,2−ビス−第３ブトキシカルボニル−エチル −カルバモイル）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−コハク酸 ジ第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン15ml中の2, 2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(1.1ｇ、3.2ミリモル)およびジクロ ロメタン30ml中のＬ−アスパラギン酸ジ第３ブチルエステルモノ塩酸塩（2.0ｇ 、7.1ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン(1.6ml、14.5ミリモル)を使用して 製造した。粗製生成物を、酢酸エチルから再結晶して標記化合物1.1ｇを得た。 実施例 36 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−｛２−〔２−(1,3−ビス−第３ブトキシカルボニル−プ ロピルカルバモイル)−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝ペンタ ン二酸ジ第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン15ml中の2, 2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(1.1ｇ、3.2 ミリモル)およびジクロロメタン30ml中のＬ−グルタミン酸ジ第３ブチルエステ ルモノ塩酸塩（2.0ｇ、6.7ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン(1.5ml、13.6 ミリモル)を使用して製造した。粗製生成物を、酢酸エチルから再結晶して標記 化合物0.8ｇを得た。 実施例 37 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−｛２−〔２−(1,4−ビス−第３ブトキシカルボニル−ブ チルカルバモイル)−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−ヘキサ ン二酸ジ第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン15ml中の2, 2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(1.1ｇ、3.2ミリモル)およびジクロ ロメタン40ml中のＬ−２−アミノアジピン酸ジ第３ブチルエステルモノ塩酸塩（ 2.0ｇ、7.3ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン(1.7ml、15.4ミリモル)を使 用して製造した。粗製生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキ サン／酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製した。純粋なフラクションを 集めそして真空中で濃縮して標記化合物1.1ｇを得た。 実施例 38 〔Ｒ−(R*,R*)〕(２−｛２−〔(第３ブトキシカルボニル−フェニル−メチル)カ ルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイルアミノ)−フェニル−酢 酸第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン10ml中の2, 2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(0.4ｇ、1.3ミリモル)およびジクロ ロメタン30ml中のＬ−フェニルグリシン−第３ブチルエステル（0.6ｇ、2.9ミリ モル）およびトリエチルアミン（0.4ml、3.1ミリモル）を使用して製造した。粗 製生成物は、カ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル）により精製した 。純粋なフラクションを集めそして真空中で濃縮して標記化合物0.2ｇを得た。 実施例 39 N,N′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)〕ビスＬ−セリンビス〔Ｏ− （1,1−ジメチルエチル）ビス（1,1′−ジメチルエチル）エステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン20ml中の2, 2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(1.5ｇ、4.4ミリモル)およびジクロ ロメタン30ml中のＬ−セリン−Ｏ−第３ブチルエーテル−第３ブチルエステルモ ノ塩酸塩（2.5ｇ、9.8ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン(2.2ml、20.2ミリ モル）を使用して製造した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して標記化合物 1.5ｇを得た。 実施例 40 N,N−〔ジチオビス〔2,1−フェニレンカルボニルイミノ〕−4,1−フェニレン− スルホニル〕ビスＬ−アラニンビス1,1−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例26に記載した方法によって、ジクロロメタン10ml中の2, 2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(0.9ｇ、2.6ミリモル)およびジクロ ロメタン30ml中のＬ−２−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピ オン酸1,1′−ジメチルエチルエステル(M．N．Divanyan等，Khim ．Farm.，1982 ；16：769)(1.5ｇ、5.0ミリモル)およびトリエチルアミン(0.8ml、5.5ミリモル) を使用して製造した。粗製生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリ カゲル：ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。純粋なフラクションを集めそ して真空中で濃縮して標記化合物0.4ｇを得た。 実施例 41 N,N−〔ジチオビス〔2,1−フェニレンカルボニルイミノ〕−4,1−フェニレン− カルボニルイミノ〕ビスＬ−アラニンビス1,1−ジメチルエチルエステル この化合物は、実施例26に記載した方法によって、ジクロロメタン12ml中の2, 2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(1.0ｇ、2.6ミリモル)およびジクロ ロメタン25ml中のＬ−２−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸1, 1′−ジメチルエチルエステル〔P．A．Reddy等，Org ．Prep．Proc．Int.，1990 ；22：117〕(2.0ｇ、7.3ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン（0.7ml、6.0ミ リモル）を使用して製造した。生成物を反応混合物から沈澱させそして濾過によ り採取して標記化合物0.8ｇを得た。 実施例 42 L,L−２−〔(２−｛２−〔(１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチル) −メチル−カルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイル)−メチル アミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン10ml中の2, 2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(1.2ｇ、3.3ミリモル)およびジクロ ロメタン30ml中のＬ−Ｎ−メチル−ロイシン第３ブチルエステル（1.5ｇ、7.5ミ リモル）およびトリエチルアミン（1.2ml、8.2ミリモル）を使用して製造した。 粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル） に より精製した。純粋なフラクションを集めそして真空中で濃縮して標記化合物1. 1ｇを得た。 実施例 43 4,4′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニルイミノ)〕ビスブタン酸ビス(1 ,１−ジメチルエチル)エステル この化合物は、実施例26に記載した操作によって、ジクロロメタン25ml中の2, 2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(2.0ｇ、5.7ミリモル)およびジクロ ロメタン60ml中の４−アミノ酪酸−1,1−ジメチルエチルエステル〔J．Xie等，J ．Med．Chem. 1989；32：1497〕(0.6ｇ、2.9ミリモル)およびＮ−メチルモルホ リン（1.3ml、11.4ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物をカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／テトラヒドロフラン）によって精製した 。純粋なフラクションを集めそして真空中で濃縮して標記化合物0.5ｇを得た。 実施例 44 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛５−アセチルアミノ−２−〔４−アセチルアミノ−２− （１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−フェニル ジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸ジ第３ブチル エステル（一般的方法） ジメチルホルムアミド４ml中の2,2′−ジチオビス(５−アセチルアミノ安息香 酸)(0.3ｇ、0.5ミリモル)の溶液を、ジクロロメタン30ml中の1,3−ジシクロヘキ シルカルボジイミド(0.3ｇ、1.2ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物(0.2ｇ、1.2ミリモル)の溶液で処理しそして1.5時間撹拌した。それ から、混合物を、Ｌ−ロイシン第３ブチルエステルモノ塩酸塩（0.4ｇ、1.7ミ リモル）で処理しそして周囲温度で18時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそし て残留物を酢酸エチルに溶解しそして濾過した。この酢酸エチル溶液を、0.5Ｎ HCl、8.0％NaHCO3、水で抽出しそしてMgSO4で乾燥した。濾液を真空中で濃縮し そして粗製の固体をジクロロメタンから再結晶して標記化合物0.2ｇを得た。 実施例 45 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−｛５−エチルアミノ−２−〔４−エチルアミノ−２−（ １−第３ブトキシカルボニル−２−メチル−ブチルカルバモイル）−フェニルジ スルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−ペンタン酸第３ブチルエス テル この化合物は、実施例44に記載した操作によって、ジメチルホルムアミド３ml 中の2,2′−ジチオビス〔５−Ｎ−エチルアミノ安息香酸〕(0.8ｇ、2.0ミリモル )、ジクロロメタン50ml中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.9ｇ、0.43 ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.7ｇ、4.3ミリモ ル）、およびＬ−ロイシン第３ブチルエステルモノ塩酸塩(1.1ｇ、5.0ミリモル) を使用して製造した。粗製生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル： ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。純粋なフラクションを集めそして真 空濃縮して標記化合物0.8ｇを得た。 実施例 46 〔Ｒ−(R*,R*)〕2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチ ル）ベンズアミド〕(一般的方法) ジクロロメタン50ml中の(Ｒ)−２−アミノ−２−フェニルエタノール（1.0ｇ 、7.4ミリモル）のスラリーを、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセト アミド(3.4ml、21.1ミリモル)と一緒に、 均質な溶液が得られるまで撹拌した。溶液を０℃〜５℃に冷却しそしてジクロロ メタン20ml中の2,2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(1.0ｇ、2.9ミリモ ル)の溶液を加えた。溶液を、２時間撹拌しそして50％水性酢酸１mlを加えて、 粗製生成物を溶液から沈澱させた。この固体を濾過によって集め、１Ｎ HCl、水 で洗浄しそしてジメチルホルムアミド／水から再結晶して標記化合物1.2ｇを得 た。融点235〜236℃。 実施例 47 〔Ｓ−(R*,R*)〕2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔１−(ヒドロキシメチル)−３−メチ ルブチル）−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例46に記載した一般的操作によって、(Ｒ)−２−アミノ− ４−メチル−１−ペンタノール(1.2ｇ、10.7ミリモル)、Ｎ−メチル−Ｎ−（ト リメチルシリル）アセトアミド(3.2ml、8.6ミリモル)、ジクロロメタン50mlおよ びジクロロメタン20ml中の2,2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(1.5ｇ 、4.3ミリモル)を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド／水か ら再結晶して標記化合物0.6ｇを得た。融点195〜196℃。 実施例 48 L,L−２−｛２−〔２−（１−カルボキシ−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイ ル）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−3,3−ジメチル−酪酸 この化合物は、実施例46に記載した一般的操作によって、２−アミノ−3,3− ジメチル−酪酸(1.5ｇ、11.0ミリモル)、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル ）アセトアミド(11.1ml、69ミリモル)、ジクロロメタン100mlおよびジクロロメ タン20ml中の2,2′−ジチオビ ス〔ベンゾイルクロライド〕(1.6ｇ、4.5ミリモル)を使用して製造した。粗製生 成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／エタノール ）により精製した。純粋なフラクションを集めそして真空中で濃縮して標記化合 物24.0ｇを得た。融点132〜135℃。 実施例 49 ２−〔２−（２−｛２−〔１−（１−カルボキシ−エチルカルバモイル）−３− メチル−ブチルカルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイルアミノ ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ〕プロピオン酸、別名(Ｎ−〔２−〔〔２ −〔〔１−〔〔(１−カルボキシエチル)アミノ〕カルボニル〕−３−メチルブチ ル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕ジチオ〕ベンゾイル〕)−Ｌ−Leu−Ｌ−Al a この化合物は、実施例46に記載した一般的操作によって、Ｌ−ロイシル−Ｌ− アラニン水和物（1.0ｇ、4.9ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル ）アセトアミド(3.4ml、21ミリモル)、ジクロロメタン50mlおよびジクロロメタ ン20ml中の2,2′−ジチオビス〔ベンゾイルクロライド〕(0.5ｇ、2.0ミリモル) を使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド／エタノール／水から 再結晶して標記化合物0.5ｇを得た。融点234〜235℃。 実施例 50 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−｛２−〔２−(１−カルボキシ−２−メチル−ブチルカル バモイル)−６−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−３−フルオロ−ベンゾ イルアミノ｝−３−メチル−ペンタン酸（一般的方法） ０℃のジクロロメタン10ml中の〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２ −（１−第３ブトキシカルボニル−２−メチル−ブチルカルバモイル）−６−フ ルオロ−フェニルジスルファニル〕−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ〕−３− メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル（0.6ｇ、0.8ミリモル）およびアニソー ル（１ml）の溶液に、トリフルオロ酢酸10mlを滴加した。混合物を周囲温度に加 温した。４時間後に、トルエン５mlを加えそして溶剤を真空中で除去した。粗製 生成物をメタノール／水から再結晶して標記化合物0.2ｇを得た。融点188〜190 ℃。 実施例 51 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−(１−カルボキシ−３−メチル−ブチルカルバ モイル)−５−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−４−フルオロ−ベンゾイ ルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例27からの〔Ｓ−(R*, R*)〕−２−〔２−〔２−(１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチルカ ルバモイル)−５−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−４−フルオロ−ベン ゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル(3.1ｇ、4.5ミリ モル)、ジクロロメタン30ml、トリフルオロ酢酸30mlおよびアニソール3.0mlを使 用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド／メタノール／水から再結 晶して標記化合物1.6ｇを得た。融点261〜262℃。 実施例 52 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−(１−カルボキシ−３−メチル−ブチルカルバ モイル)−４−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−５−フルオロ−ベンゾイ ルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例28から の〔Ｓ−(R,R*)〕−２−〔２−〔２−(１−第３ブトキシカルボニル−３−メチ ル−ブチルカルバモイル)−４−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−５−フ ルオロベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル（2.1 ｇ、3.0ミリモル）、ジクロロメタン25ml、トリフルオロ酢酸25mlおよびアニソ ール2.5mlを使用して製造した。粗製生成物をメタノール／水から再結晶して標 記化合物0.3ｇを得た。融点246〜247℃。 実施例 53 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−〔２−(１−カルボキシ−３−メチル−ブトキシカルバモイ ル)−６−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−３−メトキシ−ベンゾイルア ミノ｝−４−メチル−ペンタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例29からの〔Ｓ−(R*, R*)〕−２−〔２−〔２−(１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチルカ ルバモイル)−６−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−３−メトキシ−ベン ゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル（0.6ｇ、0.7ミリ モル）、ジクロロメタン10mlおよびトリフルオロ酢酸10mlを使用して製造した。 粗製生成物をNaHCO3(90.0mg、1.1ミリモル)を含有する水20mlに溶解し、酢酸エ チルで抽出しそして希HClを加えてpH＝２にした。生成物を酢酸エチルに抽出し 、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して標記化合 物0.3ｇを得た。融点131〜132℃。 実施例 54 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−(１−カルボキシ−３−メチル−ブトキシカル バモイル)−５−メトキシ−フェニルジスルファニル〕 −４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例30からの〔Ｓ−(R*, R*)〕−２−〔２−〔２−(１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチルカ ルバモイル)−５−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−４−メトキシ−ベン ゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル(1.2ｇ、17.0ミリ モル)、ジクロロメタン10ml、トリフルオロ酢酸10mlおよびアニソール１mlを使 用して製造した。粗製生成物をメタノール／水から再結晶して標記化合物0.8ｇ を得た。融点230〜231℃。 実施例 55 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−(１−カルボキシ−３−メチル−ブチルカルバ モイル)−４−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−５−メトキシベンゾイル アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例31からの〔Ｓ−(R*, R*)〕−２−〔２−〔２−(１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチルカ ルバモイル)−４−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−５−メトキシベンゾ イルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル（2.4ｇ、3.4ミリモ ル）、ジクロロメタン25ml、トリフルオロ酢酸25mlおよびアニソール2.5mlを使 用して製造した。粗製生成物をメタノール／水から再結晶して標記化合物0.79を 得た。融点168〜169℃。 実施例 56 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−(１−カルボキシ−３−メチル−ブチルカルバ モイル)−６−メチル−フェニルジスルファニル〕−３−メチル−ベンゾイルア ミノ｝−４−メチル−ペンタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例32からの〔Ｓ−(R*, R*)〕−２−〔２−〔２−(１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチルカ ルバモイル)−６−メチル−フェニルジスルファニル〕−３−メチルベンゾイル アミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル（0.9ｇ、1.3ミリモル） 、ジクロロメタン10mlおよびトリフルオロ酢酸10mlを使用して製造した。粗製生 成物をジメチルホルムアミド／水から再結晶して標記化合物0.4ｇを得た。融点2 10〜211℃。 実施例 57 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−(１−カルボキシ−３−メチル−ブチルカルバ モイル)−５−メチル−フェニルジスルファニル〕−４−メチルベンゾイルアミ ノ｝−４−メチル−ペンタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例33からの〔Ｓ−(R*, R*)〕−２−〔２−〔２−(１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチルカ ルバモイル)−５−メチル−フェニルジスルファニル〕−４−メチルベンゾイル アミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル（1.9ｇ、2.8ミリモル） 、ジクロロメタン20ml、トリフルオロ酢酸20mlおよびアニソール2.0mlを使用し て製造した。粗製生成物をメタノール／水から再結晶して標記化合物1.4ｇを得 た。融点216〜218℃。 実施例 58 L,L−２−｛２−〔２−(１−カルボキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル)− ３−メチル−フェニルジスルファニル〕−６−メチル−ベンゾイルアミノ｝−４ −メチル−ペンタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例34から の〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−(１−第３ブトキシカルボニル−３−メチ ル−ブチルカルバモイル〕−３−メチル−フェニルジスルファニル〕−６−メチ ルベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル（1.3ｇ、1 .9ミリモル）、ジクロロメタン10mlおよびトリフルオロ酢酸10mlを使用して製造 した。粗製生成物をエタノール／水から再結晶して標記化合物0.6ｇを得た。融 点233〜235℃。 実施例 59 L,L−２−〔(２−｛２−〔(１−カルボキシ−３−メチル−ブチル)−メチルカル バモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイル)−メチル−アミノ〕−４ −メチル−ペンタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例42からのL,L−２− 〔(２−｛２−〔(１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチル)−メチル −カルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイル)−メチル−アミノ 〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル（1.1ｇ、1.7ミリモル）、ジク ロロメタン10mlおよびトリフルオロ酢酸10mlを使用して製造した。粗製生成物を メタノール／水から再結晶して標記化合物0.4ｇを得た。融点120℃。 実施例 60 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛５−アセチルアミノ−２−〔４−アセチルアミノ−２− （１−カルボキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−フェニルジスルファニ ル〕ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例44からの〔Ｓ−(R*, R*)〕２−｛５−アセチルアミノ−２−〔４−アセチル アミノ−２−（１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチルカルバモイル ）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸 第３ブチルエステル（0.2ｇ、0.2ミリモル）、ジクロロメタン10mlおよびトリフ ルオロ酢酸10mlを使用して製造した。粗製生成物をジメチルホルムアミド／水か ら再結晶して標記化合物0.1ｇを得た。融点241〜242℃。 実施例 61 N,N′−〔ジチオビス〔〔５−(エチルアミノ)−2,1−フェニレン〕カルボニル〕 〕ビスＬ−イソ−ロイシン この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例45からの〔Ｓ−(R*, R*)〕２−｛５−エチルアミノ−２−〔４−エチルアミノ−２−（１−第３ブト キシカルボニル−２−メチル−ブチルカルバモイル）−フェニルジスルファニル 〕ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル(0.8ｇ、1. 1ミリモル)、ジクロロメタン10mlおよびトリフルオロ酢酸10mlを使用して製造し た。生成物をヘキサン／エーテルで洗浄して標記化合物0.6ｇを得た。融点97〜1 00℃。 実施例 62 L,L−２−｛２−〔２−(1,2−ジカルボキシ−エチルカルバモイル)−フェニルジ スルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−コハク酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例35からの〔Ｓ−(R*, R*)〕−｛２−〔２−(1,2−ビス第３ブトキシカルボニル−エチルカルバモイル ）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−コハク酸ジ第３ブチルエ ステル(1.1ｇ、1.4ミリモル)、ジクロロメタン10ml、トリフルオロ酢酸10mlおよ びアニソール1.0 mlを使用して製造した。粗製生成物をアセトン／酢酸エチルから再結晶して標記 化合物0.4ｇを得た。融点177〜178℃。 実施例 63 L,L−２−｛２−〔２−（1,3−ジカルボキシ−プロピルカルバモイル）−フェニ ルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−ペンタン二酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例36からの〔Ｓ−(R*, R*)〕−２−｛２−〔２−(1,3−ビス第３ブトキシカルボニル−プロピルカルバ モイル)−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ〕−ペンタン二酸ジ第 ３ブチルエステル(0.8ｇ、1.0ミリモル)、ジクロロメタン10ml、トリフルオロ酢 酸10mlおよびアニソール1.0mlを使用して製造した。粗製生成物をNaHCO3を含有 する水20mlに溶解し、酢酸エチルで抽出しそして希HClを加えてpH＝２にした。 得られた固体を濾過により採取して標記化合物0.3ｇを得た。融点205〜206℃。 実施例 64 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−(1,4−ジカルボキシ−ブチルカルバモイル)− フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝ヘキサン二酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例37からの〔Ｓ−(R*, R*)〕−２−｛２−〔２−(1,4−ビス−第３ブトキシカルボニル−ブチルカルバ モイル)−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝ヘキサン二酸ジ第３ ブチルエステル（1.1ｇ、1.4ミリモル）、ジクロロメタン10ml、トリフルオロ酢 酸10mlおよびアニソール１mlを使用して製造した。粗製生成物をメタノール／ジ メ チルホルムアミド／水から再結晶して標記化合物0.6ｇ得た。融点259〜260℃。 実施例 65 4,4′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニルイミノ)〕ビスブタン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例43からの4,4′−〔 ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニルイミノ)〕ビスブタン酸ビス（1,1−ジメ チルエチル）エステル（0.5ｇ、0.9ミリモル）、ジクロロメタン10ml、トリフル オロ酢酸10mlおよびアニソール１mlを使用して製造した。粗製生成物をメタノー ル／ジメチルホルムアミド／水から再結晶して標記化合物0.6ｇを得た。融点165 〜166℃。 実施例 66 L,L−２−〔４−(２−｛２−〔４−（１−カルボキシ−エチルスルファニル）− フェニルカルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイルアミノ)−ベ ンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例40からのN,N−〔ジ チオビス（2,1−フェニレンカルボニルイミノ〕−4,1−フェニレン−スルホニル 〕ビスＬ−アラニンビス1,1−ジメチルエチルエステル（0.4ｇ、0.4ミリモル） 、ジクロロメタン10mlおよびトリフルオロ酢酸10mlを使用して製造した。粗製生 成物をエタノール／水から再結晶して標記化合物0.2ｇを得た。融点227〜229℃ 。 実施例 67 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−〔４−（２−｛２−〔４−（１−カルボキシ−エチルカル バモイル）−フェニルカルバモイル〕−フェニルジスル ファニル｝−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオン酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例41からのN,N−〔ジ チオビス〔2,1−フェニレンカルボニルイミノ〕−4,1−フェニレンカルボニルイ ミノ〕ビスＬ−アラニンビス1,1−ジメチルエチルエステル（0.8ｇ、1.0ミリモ ル）、ジクロロメタン10ml、トリフルオロ酢酸10mlおよびアニソール１mlを使用 して製造した。粗製生成物を、ジメチルホルムアミド／水から再結晶して標記化 合物0.3ｇを得た。融点265℃。 実施例 68 〔Ｒ−(R*,R*)〕（２−｛２−〔(カルボキシ−フェニル−メチル)−カルバモイ ル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイルアミノ）−フェニル−酢酸 この化合物は、実施例50に記載した操作によって、実施例38からの〔Ｒ−(R*, R*)〕（２−｛２−〔(第３ブトキシカルボニル−フェニル−メチル)−カルバモ イル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイルアミノ）−フェニル−酢酸第３ ブチルエステル（0.2ｇ、0.3ミリモル）、ジクロロメタン10mlおよびトリフルオ ロ酢酸10mlを使用して製造した。粗製生成物をエーテル／ヘキサンと一緒に撹拌 しそして濾過して標記化合物73.0mgを得た。融点231〜232℃。 実施例 69 〔Ｓ−(R*,R*)〕３−第３ブトキシ−２−｛２−〔２−（２−第３ブトキシ−１ −カルボキシ−エチルカルバモイル）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイル アミノ｝−プロピオン酸 メタノール30ml中の実施例39からのN,N′−〔ジチオビス(2,1−フ ェニレンカルボニル)〕ビスＬ−セリンビス〔Ｏ(1,1−ジメチルエチル)ビス（1, 1−ジメチルエチル）エステル（1.0ｇ、1.4ミリモル）を、１Ｎ NaOH８mlで処理 しそして18時間撹拌した。メタノールを真空中で除去しそして残留物を水でうす めそして酢酸エチルで抽出した。希HClを加えてpH＝６〜７に維持しながら、酸 素の緩慢な流れを水性層を通して通過させた。ジスルフィド形成が完了(２〜18 時間)した後、希HClを加えてpH＝３にした。生成物を濾過によって集め、水で洗 浄し、乾燥しそして酢酸エチルから再結晶して標記化合物0.4ｇを得た。融点206 〜207℃。 実施例 70 2,2′−ジチオビス〔５−メトキシ−ベンズアミド〕(一般的方法) ０℃〜５℃のピリジン（15ml）中のアンモニアの飽和溶液を、ジクロロメタン ８mlの中の2,2′−ジチオビス〔５−メトキシベンゾイルクロライド〕(0.3ｇ、0 .6ミリモル)の溶液で処理した。溶液を４時間撹拌し、溶剤を減圧下で除去しそ して残留物を希HClと一緒にすりつぶした。粗製生成物をジメチルホルムアミド および希NaHCO3から再結晶して標記化合物91mgを得た。融点188〜189℃。 実施例 71 2,2′−ジチオビス〔３−メトキシ−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例70に記載した操作によって、ジクロロメタン10ml中の2, 2′−ジチオビス〔３−メトキシベンゾイルクロライド〕(0.9ｇ、2.3ミリモル) およびアンモニアで飽和したピリジン15mlを使用して製造した。粗製生成物を、 カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／アセトニトリル）に より精製した。純粋なフラクションを集めそして真空中で濃縮して標記化合物92 .0mg を得た。融点188〜189℃。 実施例 72 2,2′−ジチオビス〔３−メチル−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例70に記載した操作によって、ジクロロメタン10ml中の2, 2′−ジチオビス〔３−メチルベンゾイルクロライド〕(0.9ｇ、2.3ミリモル)お よびアンモニアで飽和したピリジン30mlを使用して製造した。粗製生成物を、カ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／テトラヒドロフラン） により精製した。純粋なフラクションを集めそして真空中で濃縮して標記化合物 72.0mgを得た。融点189〜190℃。 実施例 73 2,2′−ジチオビス〔５−〔(2,2−ジメチル−１−オキソプロピル)アミノ〕ベン ズアミド〕(一般的方法) 2,2′−ジチオビス−５−アミノベンズアミド（0.7ｇ、2.1ミリモル）を還流 下でピバル酸36mlに溶解しそしてピバル酸無水物(1,1ml、5.3ミリモル)と反応さ せた。溶液をさらに１時間還流し、40℃に冷却しそしてエーテルを加えた。粗製 生成物を濾過によって集めそしてジメチルホルムアミド／水から再結晶して標記 化合物0.4ｇを得た。融点288〜289℃。 実施例 74 2,2′−ジチオビス〔５−〔(トリフルオロアセチル)アミノ〕−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例73に記載した操作によって、2,2′−ジチオビス−５− アミノベンズアミド（0.7ｇ、2.1ミリモル）、トリフルオロ酢酸（４ml）および トリフルオロ酢酸無水物（0.7ml、5.2ミリ モル）を使用して製造した。粗製生成物を、ジメチルホルムアミド／水から再結 晶して標記化合物0.1ｇを得た。融点262〜263℃。 実施例 75 2,2′−ジチオビス〔５−（ベンゾイルアミノ）−ベンズアミド〕 ０℃〜５℃のジメチルホルムアミド30mlおよびテトラヒドロフラン20ml中の2, 2′−ジチオビス−５−アミノベンズアミド（0.5ｇ、1.5ミリモル）の溶液を、 塩化ベンゾイル(0.4ｇ、3.3ミリモル)と反応させそして溶液を３時間撹拌した。 水を反応混合物に加え、生成物を濾過によって単離しそしてジメチルホルムアミ ド／テトラヒドロフラン／水から再結晶して標記化合物0.1ｇを得た。融点273〜 274℃。 実施例 76 3,3′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニルイミノ)〕ビス−プロピオン酸 エタノール100ml中のナトリウムエトキシド（13.7ｇ、200.0ミリモル）の溶液 に、エタノール100ml中の３−アミノ−プロピオン酸(30.0ｇ、300.0ミリモル)の 溶液を加えそして混合物を０〜５℃に冷却した。得られたスラリーを2,2′−ジ チオビスベンゾイルクロライド（17.2ｇ、50.1ミリモル）と反応させそして反応 混合物を周囲温度に加温した。粗製生成物を濾過によって採取し、乾燥しそして 水に溶解した。溶液を木炭で処理し、濾過しそして濃縮した。HClを加えてpH＝ ３にした。得られた固体を濾過により採取しそしてエタノール／水から再結晶し て標記化合物12.0ｇを得た。融点201〜203℃。 実施例 77 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕ベンズアミ ド〕(一般的方法) ジクロロメタン25ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.20ｇ、3 .50ミリモル）の溶液を、23℃のピリジン８ml中の４−第３ブチルアニリン（1.0 4ｇ、6.99ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下23℃で18時 間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を５％水性HClと一緒にすりつぶしそして 得られた固体を濾過によって集めそして水で洗浄して粗製生成物を得た。この粗 製物質をエチルエーテル−エタノールから再結晶して標記化合物0.24ｇを得た。 融点135〜138℃。 実施例 78 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（３−メチルフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 10ml中のｍ−トルイジン（1.24ｇ、11.6ミリモル）を使用して製造した。粗製生 成物をエチルエーテル−酢酸エチルから再結晶して標記化合物1.18ｇを得た。融 点193〜195℃。 実施例 79 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル 〕−ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 19ml中の４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（2.39ｇ、11.6ミリ モル）を使用して製造した。粗製生成物をエチルエーテルから再結晶して標記化 合物0.25ｇを得 た。融点167〜169℃。 実施例 80 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（３−ブロモフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド(2.00ｇ、5.83ミリモル)およびピリジン16 ml中の３−ブロモアニリン(1.98ｇ、11.6ミリモル)を使用して製造した。粗製生 成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標記化合物1.99ｇを得た。融点194 〜196℃。 実施例 81 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ベン ズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 21ml中の3,5−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（2.66ｇ、11.6ミリモル） を使用して製造した。粗製生成物を酢酸エチル−ヘキサン（１：９）から再結晶 して標記化合物0.34ｇ得た。融点213〜214℃。 実施例 82 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル） ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 18ml中の２−アミノ−５−クロロベンゾトリフルオライド（2.30ｇ、11.6ミリモ ル）を使用して製造した。粗製生成物をエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し て標記化合物 0.59ｇを得た。融点129〜131℃。 実施例 83 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−(3,4−ジクロロフェニル)ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン25ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.04ｇ、3.03ミリモル）およびピリジン ８ml中の3,4−ジクロロアニリン(0.982ｇ、6.06ミリモル)を使用して製造した。 粗製生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標記化合物0.184ｇを得た。 融点230〜233℃。 実施例 84 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−(2,4−ジクロロフェニル)ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 15ml中の2,4−ジクロロアニリン(1.89ｇ、11.7ミリモル)を使用して製造した。 粗製生成物を酢酸エチル、エタノールおよびメタノール（１：１：１）の熱混合 物と一緒にすりつぶしそして濾過して標記化合物0.64ｇを得た。融点227〜228℃ 。 実施例 85 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−(3,4−ジメチルフェニル)ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン25ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.12ｇ、3.26ミリモル）およびピリジン ８ml中の3,4−ジメチルアニリン(0.79ｇ、6.52ミリモル)を使用して製造した。 粗製生成物をエチルエーテルと一緒にすりつぶしそして濾過して標記化合物0.28 ｇを得た。融点224〜227℃。 実施例 86 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−(3,5−ジクロロフェニル)ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 15ml中の3,5−ジクロロアニリン(1.87ｇ、11.7ミリモル)を使用して製造した。 粗製生成物をエタノール、それからエチルエーテルから再結晶して標記化合物0. 78ｇを得た。融点235〜236℃。 実施例 87 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン20ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.00ｇ、2.92ミリモル）およびピリジン ５ml中の４−フルオロアニリン(0.657ｇ、5.91ミリモル)を使用して製造した。 粗製生成物を熱エタノール−酢酸エチル混合物と一緒にすりつぶし、濾過しそし てエタノール−DMFから再結晶して標記化合物0.14ｇを得た。融点242〜244℃。 実施例 88 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ベンズアミ ド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 15ml中の３−アミノベンゾトリフルオライド（1.87ｇ、11.6ミリモル）を使用し て製造した。粗製生成物をエタノール、それからエチルエーテルから再結晶して 標記化合物0.519ｇを得た。融点167〜168℃。 実施例 89 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 10ml中のＯ−アニシジン（1.42ｇ、11.5ミリモル）を使用して製造した。粗製生 成物をエタノール−酢酸エチルから、それから再びアセトニトリル−DMFから再 結晶して標記化合物0.634gを得た。融点154〜155℃。 実施例 90 3,3′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニルイミノ)〕ビス−２−チオフェ ンカルボン酸ジメチルエステル（一般的方法） ジクロロメタン50ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5 .83ミリモル）の溶液を、23℃のピリジン14ml中の３−アミノ−２−チオフェン カルボン酸メチル(1.82ｇ、11.6ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を、窒素 雰囲気下23℃で18時間撹拌した。形成した沈澱を濾過によって集め、それから５ ％水性HClと一緒にすりつぶし、そして水で洗浄して粗製生成物を得た。この粗 製物質を、はじめにエタノールから、それから、アセトニトリル−DMFから再結 晶して標記化合物2.0ｇを得た。融点250〜252℃。 実施例 91 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕ベンズアミ ド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン25ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.12ｇ、3.26ミリモル）およびピリジン ８ml中の４−アミノベンゾトリフルオライ ド（1.05ｇ、6.53ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物を水−DMFから再 結晶して標記化合物0.47ｇを得た。融点272〜275℃。 実施例 92 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 16ml中の２−アミノ−５−ブロモピリミジン（2.03ｇ、11.7ミリモル）を使用し て製造した。粗製生成物を酢酸エチルおよびエタノールの熱混合物と一緒にすり つぶし、濾過しそしてはじめにDMF、それからアセトニトリル−DMFから再結晶し て標記化合物0.40ｇを得た。融点249〜253℃。 実施例 93 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 11ml中の４−アミノベンゾニトリル（1.38ｇ、11.7ミリモル）を使用して製造し た。粗製生成物を酢酸エチルおよびエタノール（１：１）の熱混合物と一緒にす りつぶし、濾過しそしてエタノール−DMF−水から再結晶して標記化合物0.37ｇ を得た。融点239〜241℃。 実施例 94 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−(メチルスルホニル)フェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン 50ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）お よびピリジン16ml中の４−アミノフェニルメチルスルホン（2.00ｇ、11.7ミリモ ル）を使用して製造した。粗製生成物をアセトニトリル−DMFから再結晶して標 記化合物2.0ｇを得た。融点236〜238℃。 実施例 95 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（６−クロロ−４−ピリミジニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例90の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 12ml中の４−アミノ−６−クロロピリミジン（1.51ｇ、11.7ミリモル）を使用し て製造した。粗製生成物を酢酸エチルおよびエタノールの熱混合物と一緒にすり つぶし、濾過しそしてアセトニトリル−DMFから再結晶して標記化合物0.38ｇを 得た。融点254〜256℃。 実施例 96 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−ヨードフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 20ml中の４−ヨードアニリン(2.54ｇ、11.6ミリモル)を使用して製造した。粗製 生成物を水−DMFから再結晶して標記化合物1.48ｇを得た。融点268〜271℃。 実施例 97 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−メチルフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン 50ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）お よびピリジン10ml中のＯ−トルイジン（1.25ｇ、11.7ミリモル）を使用して製造 した。粗製生成物を酢酸エチルおよびエタノールの熱混合物と一緒にすりつぶし そしてアセトニトリル−DMFから再結晶して標記化合物0.11ｇを得た。融点224〜 225℃(分解)。 実施例 98 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−エチルフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例90の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 12ml中の２−エチルアニリン（1.40ｇ、11.6ミリモル）を使用して製造した。粗 製生成物をアセトニトリル−DMFから再結晶して標記化合物1.0ｇを得た。融点25 5〜256℃。 実施例 99 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−４−ピリミジニルベンズアミド〕 この化合物は、実施例90の一般的方法によって、ジクロロメタン75ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（3.00ｇ、8.74ミリモル）およびピリジン 14ml中の４−アミノピリミジン（1.66ｇ、17.5ミリモル）を使用して製造した。 粗製生成物をアセトニトリルおよびDMFの熱混合物と一緒にすりつぶし、濾過し そして水−DMFから再結晶して標記化合物0.08ｇを得た。融点234〜235℃。 実施例 100 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例90の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 19ml中の４−アミノ−６−クロロピリミジ ン（2.39ｇ、11.6ミリモル）を使用して製造した。粗製生成物を、はじめにエタ ノール−アセトン、それからアセトニトリル−DMFから再結晶して標記化合物0.3 7ｇを得た。融点247〜249℃。 実施例 101 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 13ml中の３−ニトロアニリン（1.60ｇ、11.6ミリモル）を使用して製造した。粗 製生成物を１回エタノール−エーテルから、それから２回アセトニトリル−DMF −水から再結晶して標記化合物0.79ｇを得た。融点＞270℃。 実施例 102 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔２−（アミノスルホニル）フェニル）ベンズアミド 〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 16ml中の２−アミノベンゼンスルホンアミド（2.00ｇ、11.6ミリモル）を使用し て製造した。反応混合物を、窒素雰囲気下23℃で６日間撹拌した。粗製生成物を アセトニトリルから再結晶して標記化合物0.70ｇを得た。融点150〜151℃(分解) 。 実施例 103 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔２−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド 〕 この化合物は、実施例90の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミ リモル）およびピリジン13ml中の２−イソプロピルアニリン（1.60ｇ、11.6ミリ モル）を使用して製造した。粗製生成物をアセトニトリル−DMFから２回再結晶 して標記化合物0.45ｇを得た。融点235〜237℃。 実施例 104 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（３−ヨードフェニル）ベンズアミド〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン75ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（3.00ｇ、8.74ミリモル）およびピリジン 17ml中の３−ヨードアニリン（3.82ｇ、17.5ミリモル）を使用して製造した。粗 製生成物を熱エタノールと一緒にすりつぶし、濾過しそしてはじめに水−DMFか ら、それから酢酸エチル−エーテルから再結晶して標記化合物0.45ｇを得た。融 点184〜186℃(分解)。 実施例 105 〔４−（２−｛２−〔４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−フェニルカルバ モイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイルアミノ）−ベンジル〕−ホス ホン酸ジエチルエステル この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン50ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）およびピリジン 23ml中の４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（2.90ｇ、11.6ミリモル）を使 用して製造した。反応混合物を窒素雰囲気下23℃で３日間撹拌した。粗製生成物 をアセトニトリル−DMFから再結晶して標記化合物2.60ｇを得た。融点237〜238 ℃(分解)。 実施例 106 4,4′−〔ジチオビス（2,1−フェニレンカルボニルイミノ）ビス安息香酸〕（一 般的方法） ピリジン20mlの４−アミノ安息香酸（1.60ｇ、11.6ミリモル）の懸濁液に、Ｎ −メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド（4.25ｇ、29.2ミリモル）を加え 、混合物をすべての固体から溶解するまで撹拌し、それから、ジクロロメタン50 ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）の溶 液を加えた。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下23℃で18時間撹拌した。それ から、混合物を濃縮しそして残留物を５％水性HClと一緒にすりつぶした。得ら れた固体を濾過により集めそして水で洗浄して粗製生成物を得た。この粗製物質 を、アセトニトリル−DMFから２回再結晶し、それから熱アセトニトリルと一緒 にすりつぶしそして濾過して標記化合物0.075ｇを得た。融点＞285℃。 実施例 107 2,2′−ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニルイミノ）ビス安息香酸 この化合物は、実施例106の一般的方法によって、ピリジン24ml中の２−アミ ノ安息香酸（2.40ｇ、17.5ミリモル）の懸濁液、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシ リルアセトアミド（6.33ｇ、43.6ミリモル）およびジクロロメタン75ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（3.00ｇ、8.74ミリモル）を使用して製造 した。反応混合物を、窒素雰囲気下23℃で４日間撹拌した。粗製物質をアセトニ トリルと一緒にすりつぶした。形成した固体を濾過によって集めそしてアセトニ トリル−DMF−水から再結晶して標記化合物0.90ｇを得た。融点242〜245℃(分解 )。 実施例 108 （４−｛２−〔２−（４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイル）−フェニ ルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−酢酸 この化合物は、実施例106の一般的方法によって、ピリジン16ml中の４−アミ ノフェニル酢酸（1.80ｇ、11.6ミリモル）の懸濁液、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチ ルシリルアセトアミド（4.18ｇ、28.8ミリモル）およびジクロロメタン50ml中の 2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（2.00ｇ、5.83ミリモル）を使用して 製造した。反応混合物を、窒素雰囲気下23℃で２日間撹拌した。粗製物質をアセ トニトリルと一緒にすりつぶし、濾過し、アセトニトリル−DMF−水から再結晶 し、メタノールと一緒にすりつぶしそして濾過して標記化合物0.47ｇを得た。融 点257〜260℃。 実施例 109 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミド〕二塩酸塩 メタノール75ml中の2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズ アミド〕(0.309ｇ、0.565ミリモル)の溶液に、Ra-Ni(0.3ｇ)を加えた。得られた 反応混合物を、窒素雰囲気下23℃で30時間撹拌した。触媒を濾過により除去しそ して濾液を、濃水性HCl 10mlと混合し、それから真空中で濃縮した。全体の容量 を10mlに減少したときに、固体が形成する。これを濾過によって集め、アセトニ トリルと一緒にすりつぶしそして濾過して標記化合物0.124ｇを得た。融点＞260 ℃。 実施例 110 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノカルボニル）フェニル〕ベンズアミド 〕 この化合物は、実施例77の一般的方法によって、ジクロロメタン100ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド(4.00ｇ、11.7ミリモル)およびピリジン26 ml中の４−アミノベンズアミド（3.20ｇ、23.5ミリモル）を使用して製造した。 粗製生成物をアセトニトリルおよびDMFの熱混合物と一緒にすりつぶし、濾過し 、エタノール−水−DMFから再結晶し、メタノールおよびDMFの熱混合物と一緒に すりつぶしそして濾過して標記化合物0.563ｇを得た。融点＞270℃。 実施例 111 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−２−（ジメチルアミノ）エチルベンズアミド〕 ジクロロメタン20ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3. 0ミリモル）の溶液を、０℃のジクロロメタン20ml中のN,N−ジメチルエチレンジ アミン(0.8ml、7.0ミリモル)およびトリエチルアミン（1.2ml、9.0ミリモル）の 溶液に滴加した。混合物を、室温で40時間撹拌しそしてそれから、ブラインで洗 浄し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮して油状固体0.9ｇを得た。この固体をクロロ ホルムに再溶解し、乾燥しそして濃縮して油として標記化合物0.82ｇを得た。 NMR（CDCl3）：δ8.02(d，2H)，7.56(m，4H)，7.39(t，4H)，4.06(t，4H)，2. 74(t，4H)，2.40(s，12H) 実施例 112 ｛２−〔２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルジスルフ ァニル〕−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン ジクロロメタン20ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3. 0ミリモル）の溶液を、０℃のジクロロメタン20ml中のモルホリン（0.64ml、7.0 ミリモル）およびトリエチルアミン(1.2ml、9.0ミリモル)の溶液に滴加した。混 合物を、室温で16時間撹拌しそしてそれから、１Ｎ HCl、ブラインで洗浄し、Mg SO4上で乾燥しそして濃縮してフォーム状物質として標記化合物1.12ｇを得た。 融点103〜110℃。 NMR(CDCL3)：δ7.68(m，2H)，7.32(m，6H)，3.79(bs，8H)，3.61(bs，4H)，3. 25(bs，4H) 実施例 113 ｛２−〔２−（チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルジスルファニル〕 −フェニル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン この化合物は、実施例112の一般的方法によって、ジクロロメタン20ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3.0ミリモル）およびジクロロメ タン20ml中のチオモルホリン（0.75ｇ、7.0ミリモル）およびトリエチルアミン( 1.2ml、9.0ミリモル)を使用して製造して、フォーム状物質として標記化合物1.0 8ｇを得た。融点90〜92℃。 NMR(CDCL3)：δ7.70(dd，2H)，7.36(m，2H)，7.28(m，2H)，7.19(m，2H)，4.0 6(bs，4H)，3.52(bs，4H)，2.76(bs，4H)，2.55(bs，4H) 実施例 114 4,4′−〔ジチオビス（2,1−フェニレンカルボニル)〕ビス−、ビス（1,1−ジメ チルエチル）エステル−１−ピペラジンカルボン酸 この化合物は、実施例112の一般的方法によって、ジクロロメタン20ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3.0ミリモル）およびジクロロメ タン20ml中のピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル(1.4ｇ、7.5ミリモル)およびトリ エチルアミン(1.2ml、9.0ミリモル)を使用して製造した。粗製生成物をクロマト グラフィー処理（SiO2、CHCl3／MeOH 97／３）して、固体として標記化合物1.01 ｇを得た。融点96〜99℃。 NMR(CDCL3)：δ7.68(d，2H)，7.32(m，4H)，7.20(m，2H)，3.78(bs，4H)，3.5 4(bs，4H)，3.38(bs，4H)，3.23(bs，4H)，1.48(s，18H) 実施例 115 2,2′−ジチオビス（Ｎ−シクロプロピルベンズアミド） ジクロロメタン20ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3. 0ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン20ml中のシクロプロピルアミン（0.52ml 、7.5ミリモル）およびトリエチルアミン（1.2ml、9.0ミリモル）の溶液に滴加 する。固体が直ぐに形成される。混合物を３時間撹拌しそしてそれから濾過する 。固体を乾燥して標記化合物0.65ｇを得た。融点257〜259℃。 NMR(DMSO-d6)：δ8.62(d，2H)，7.61(t，4H)，7.44(t，2H)，7.29(t，2H)，2. 87(m，2H)，0.73(m，4H)，0.61(m，4H) 実施例 116 ｛２−〔２−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルジスルファニル〕−フ ェニル｝−ピペラジン−１−イル−メタノンHCl塩 ジクロロメタン30ml中の実施例114からの4,4′−〔ジチオビス(2,1−フェニレ ンカルボニル)〕ビス−、ビス(1,1−ジメチルエチル）エ ステル−１−ピペラジンカルボン酸（0.61ｇ、0.95ミリモル）の溶液を、０℃に 冷却しそしてHClガスで処理した。固体が直ぐに形成される。混合物を２時間撹 拌しそしてそれから濾過した。固体を乾燥して標記化合物0.45ｇを得た。融点＞ 250℃。 NMR(DMSO-d6)：δ9.40(bs，4H)，7.66(d，2H)，7.51(dd，2H)，7.42(m，4H)， 3.84(m，4H)，3.41(m，4H)，3.20(m，4H)，3.08(m，4H) 実施例 117 ｛２−〔２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルジスルファニル〕−フ ェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン この化合物は、実施例112の一般的方法によって、ジクロロメタン15ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3.0ミリモル）およびジクロロメ タン20ml中のピロリジン(0.63ml、7.5ミリモル)およびトリエチルアミン(1.2ml 、９ミリモル)を使用し製造して、フォーム状物質として標記化合物0.75ｇを得 た。融点62〜63℃。 NMR(CDCl3)：δ7.65(d，2H)，7.28(m，2H)，7.21(m，4H)，3.63(t，4H)，3.19 (t，4H)，1.92(q，4H)，1.83(q，4H) 実施例 118 ｛２−〔２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルジス ルファニル〕−フェニル｝−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタ ノン この化合物は、実施例112の一般的方法によって、ジクロロメタン15ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3.0ミリモル）およびジクロロメ タン20ml中の３−ヒドロキシピロリジン 塩酸塩（0.93ｇ、7.5ミリモル）およびトリエチルアミン（2.3ml、16ミリモル） を使用して製造した。粗製生成物をクロマトグラフィー処理(SiO2、CHCl3／MeOH 95／5)して、フォーム状物質として標記化合物0.21ｇを得た。融点168〜172℃ 。 NMR(CDCl3)：δ7.70(dd，2H)，7.36-7.19(m，6H)，4.51(bs，2H)，4.36(bs，2 H)，3.67(m，4H)，3.41-3.15(m，6H)，1.91(m，4H) 実施例 119 ｛２−〔２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニ ルジスルファニル〕−フェニル｝−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１− イル）−メタノン この化合物は、実施例112の一般的方法によって、ジクロロメタン15ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3.0ミリモル）およびジクロロメ タン20ml中の３−ヒドロキシメチルピロリジン（0.76ｇ、7.5ミリモル）および トリエチルアミン（1.2ml、９ミリモル）を使用して製造して、フォーム状物質 として標記化合物0.65ｇを得た。融点169〜171℃。 NMR(CDCl3)：δ7.78(m，2H)，7.36(m，2H)，7.30(m，4H)，3.60(m，8H)，3.20 (m，4H)，2.42(m，2H)，2.03(m，2H)，1.72(m，4H) 実施例 120 1,1′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)〕ビス−４−ピペリジンカル ボン酸 イソニペコチン酸(４−ピペリジンカルボン酸)(0.76ｇ、６ミリモル)、Ｎ−メ チル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドおよびピリジン３滴を、室温で２時間 撹拌した。この懸濁液を、ジクロロメタン15ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイ ルクロライド（1.0ｇ、3.0 ミリモル）の濾過した溶液に加えた。18時間後に、溶剤を除去しそして残留物を １Ｎ HClと一緒にすりつぶした。酸を傾瀉分離しそして残留物をアセトニトリル に溶解した。24時間放置した後、沈澱が形成する。固体を集めそして乾燥して標 記化合物0.56ｇを得た。融点＞250℃。 NMR(DMSO)：δ12.37(bs，2H)，7.65(m，2H)，7.45(dd，2H)，7.34(m，4H)，4. 33(d，2H)，3.26(m，4H)，2.98(m，4H)，1.92(d，2H)，1.70(d，2H)，1.50(m，4 H) 実施例 121 〔Ｓ−(R*,R*)〕−１Ｈ−ピロリジン−２−カルボン酸、1,1′−〔ジチオビス(2 ,1−フェニレンカルボニル)〕ビス−、ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル この化合物は、実施例111の一般的方法によって、ジクロロメタン15ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3.0ミリモル）およびジクロロメ タン15ml中のプロリン−ｔ−ブチルエステル(1.08ｇ、6.3ミリモル)、Ｎ−メチ ルモルホリン(0.99ml、9.0ミリモル)を使用して製造した。クロマトグラフィー 処理(SiO2、CHCl3／MeOH；98／２)後、標記化合物1.59ｇを固体として単離した 。融点60〜64℃。 NMR(CDCl3)：δ7.70(m，2H)，7.33(m，4H)，7.24(m，2H)，4.57(m，1H)，4.07 (m，1H)，3.79(m，2H)，3.48(m，2H)，3.31(m，2H)，2.29(m，1H)，1.99(m，3H) ，1.51(s，9H)，1.46(s，9H) 実施例 122 〔Ｓ−(R*,R*)〕−1,1′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)〕ビス− １Ｈ−ピロリジン−２−カルボン酸 ジクロロメタン５ml中の実施例121からの〔Ｓ−(R*,R*)〕−１Ｈ−ピロリジン −２−カルボン酸、1,1′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)〕ビス− 、ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル(1.36ｇ、2.2ミリモル)の溶液を、トリ フルオロ酢酸５mlで処理した。混合物を18時間撹拌し、濃縮して油を得、そして これをエーテルおよび水と一緒にすりつぶした。ゴム状残留物をメタノールに溶 解し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮して固体を得た。この固体をジクロロメタン と一緒にすりつぶし、濾過しそして濾液を蒸発して、フォーム状物質として標記 化合物0.78ｇを得た。融点89〜90℃(分解)。 NMR(CDCl3)：δ7.71(d，2H)，7.43-7.20(m，6H)，4.76(m，2H)，3.28(m，4H) ，2.39(m，2H)，2.18(m，2H)，2.10-1.85(m，4H) 実施例 123 〔Ｓ−(R*,R*)〕−N,N′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル−1,3−ピ ロリジニル)〕ビス−カルボン酸、ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル この化合物は、実施例112の一般的方法によって、ジクロロメタン15ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド(1.0ｇ、3.0ミリモル)およびジクロロメタ ン20ml中のBOC−３−アミノ−１Ｈ−ピロリジン（1.4ｇ、7.7ミリモル）、トリ エチルアミン（1.2ml、9.0ミリモル）を使用して製造した。混合物を18時間撹拌 しそしてクロマトグラフィー処理(SiO2、CHCl3／MeOH；95／５)して、フォーム 状物質として標記化合物0.51ｇ得た。融点115〜118℃。 NMR(CDCl3)：δ7.73(m，2H)，7.36(m，2H)，7.25(m，4H)，5.15(bs，2H)，4.2 3(m，2H)，3.90-3.12(m，8H)，2.18(m，2H)，1.86(m， 2H)，1.47(s，18H) 実施例 124 4,4′−ジチオビス（２−フェニレンカルボニルイミノメチレン）ビス安息香酸 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン15ml中の４−アミノメチル安息香酸(0. 95ｇ、6.3ミリモル)を、２時間加熱還流し、溶液を得た。この溶液を冷却し、濃 縮し、ジクロロメタン15mlに溶解しそしてジクロロメタン15ml中の2,2′−ジチ オビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3.0ミリモル）の溶液に濾過導入した。18 時間後に、混合物を濃縮し、残留物を熱エタノールと一緒にすりつぶしそして濾 過する。固体を乾燥して標記化合物0.60ｇを得た。融点＞250℃。 NMR(DMSO)：δ12.85(bs，2H)，9.24(t，2H)，7.87(d，4H)，7.68(d，2H)，7.6 0(d，2H)，7.43(m，6H)，7.27(t，2H)，4.51(d，4H) 実施例 125 2,2′−ジチオビス（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）ベンズアミド Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド(2.4ml、15ミリモル)および ピリジン(0.1ml)を、ジクロロメタン15ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロ ライド（1.0ｇ、3.0ミリモル）の溶液に加えた。溶液を18時間撹拌しそして濃縮 して油を得る。油状残留物を１Ｎ HClと一緒にすりつぶしそしてそれからクロマ トグラフィー処理(SiO2、CHCl3)して、油として標記化合物0.41ｇを得た。 NMR(CDCl3)：δ7.68(dd，2H)，7.38(m，2H)，7.29(m，4H)，3.06(s，6H)，2.3 6(s，6H) 実施例 126 N,N′−ビス〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)ビス〔６− 〔〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−ノルロイシン〕ビス （1,1−ジメチルエチル）エステル この化合物は、実施例111の一般的方法によって、ジクロロメタン15ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド(1.0ｇ、3.0ミリモル)およびジクロロメタ ン20ml中のＮ−BOC−リシン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩(2.24ｇ、6.6ミリモル) 、Ｎ−メチルモルホリン（1.65ｇ、15ミリモル）を使用して製造した。化合物を クロマトグラフィー処理（SiO2、CHCl3／MeOH 95／５）により精製して、フォー ム状物質として標記化合物2.25ｇを得た。融点81〜83℃。 NMR(CDCl3)：δ7.72(d，2H)，7.52(d，2H)，7.32(t，2H)，7.18(t，2H)，6.73 (bs，2H)，4.63(m，4H)，3.07(m，4H)，1.93(m，2H)，1.76(m，2H)，1.45(s，18 H) 実施例127 N,N′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)ビス−Ｌ−アルギニン−ビス （1,1−ジメチルエチル）エステル この化合物は、実施例111の一般的方法によって、ジクロロメタン15ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3.0ミリモル）およびジクロロメ タン20ml中のアルギニン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（1.48ｇ、6.6ミリモル） 、Ｎ−メチルモルホリン（1.65ｇ、15ミリモル）を使用して製造した。形成した 沈澱を集めそしてエーテルで洗浄した。固体を沸騰イソプロパノールで処理しそ して熱時濾過して標記化合物1.15ｇを得た。 NMR（DMSO）：δ8.91(d，2H)，7.63(d，4H)，7.46(m，4H)，7.31(t，2H)，6.9 8(bs，2H)，4.60(m，2H)，2.70(m，2H)，2.57(m，2H)，1.41(s，18H) 実施例 128 N,N′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)ビス−Ｌ−アルギニン この化合物は、実施例122の一般的方法によって、ジクロロメタン15ml中の実 施例127からのN,N′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)ビス−Ｌ−ア ルギニン−ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル(1.31ｇ、2.0ミリモル)および トリフルオロ酢酸15mlを使用して製造した。残留物をエタノールおよび１Ｎ HCl と一緒にすりつぶして、標記化合物0.74ｇを得た。融点208〜211℃。 NMR（DMSO）：δ12.74(bs，2H)，8.85(d，2H)，7.67(dd，4H)，7.48(t，2H)， 7.43(bs，2H)，7.31(t，2H)，6.98(bs，2H)，4.72(q，2H)，2.72(dd，2H)，2.60 (dd，2H) 実施例 129 4,4′−〔ジチオビス（2,1−フェニレンカルボニルイミノメチレン）ビス−トラ ンスシクロヘキサンカルボン酸 この化合物は、実施例124の一般的方法によって、ジクロロメタン15ml中のト ランス４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（1.0ｇ、6.3ミリモル）およ び2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3.0ミリモル）を使用して 製造した。エタノールから結晶化して固体として標記化合物0.66ｇを得た。融点 230〜232℃。 NMR(DMSO)：δ12.01(s，2H)，8.62(t，2H)，7.61(d，4H)，7.42(t，2H)，7.29 (t，2H)，3.12(m，4H)，2.14(t，2H)，1.91(d，4H)，1.82(d，4H)，1.52(m，2H) ，1.26(q，4H)，1.00(q，4H) 実施例 130 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−(２−チエニルメチル)〕ベンズアミド ジクロロメタン15ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド（1.0ｇ、3. 0ミリモル）の濾過した溶液を、ジクロロメタン20ml中の２−アミノメチルチオ フェン(0.68ml、6.6ミリモル)およびトリエチルアミン（1.2ml、9.0ミリモル） の溶液に加えた。10分後に沈澱で形成する。混合物を18時間撹拌しそして濾過し た。固体をジクロロメタンで洗浄しそして乾燥して固体として標記化合物0.84ｇ を得た。融点177〜178℃。 NMR（DMSO）：δ9.30(m，2H)，7.64(m，4H)，7.40(m，4H)，7.29(t，2H)，7.0 5(m，2H)，6.98(m，2H)，4.63(m，4H) 実施例 131 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕〕ベンズアミド この化合物は、実施例111の一般的方法によって、ジクロロメタン20ml中の2,2 ′−ジチオビスベンゾイルクロライド(1.0ｇ、3.0ミリモル)および２−アミノエ チルモルホリン(0.87ml、6.6ミリモル)、トリエチルアミン（1.2ml、9.0ミリモ ル）を使用して製造した。混合物をクロマトグラフィー処理(SiO2)して標記化合 物65mgを得た。 実施例 132 ２−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル）フェニルジスルファニ ル〕プロピオン酸 メタノール15mlおよびテトラヒドロフラン15mlの混合物中の４−（３−オキソ −３Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド0.46 ｇ（1.5ミリモル）の懸濁液を、チオ乳酸0.16ｇ(1.5ミリモル)で処理した。反応 混合物を50℃に３時間加熱しそしてそれから18時間室温とした。得られた溶液を 繊維ガラス床 を通して濾過して清澄にしそして濾液を真空中で蒸発した。残留物をエーテルと 一緒にすりつぶしそして固体を濾過により除去した。エーテルで洗浄した後、固 体を真空中で乾燥して標記化合物0.58ｇを得た。融点268〜270℃。 実施例 133 ２−アセチルアミノ−３−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル） フェニルジスルファニル〕−プロピオン酸、メチルエステル メタノール20mlおよびテトラヒドロフラン20mlの溶液を０℃に冷却しそしてク ロロカルボニル−スルフェニルクロライド1.31ｇ（10ミリモル）で滴加処理した 。反応混合物を０℃で15分撹拌しそして固体の２−チオ−Ｎ−（４−スルファモ イルフェニル）ベンズアミド3.0ｇ(9.7ミリモル)を加えた。混合物を０℃で0.5 時間撹拌しそしてそれから室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、Ｎ−アセチ ル−Ｌ−システイン1.63ｇ（10ミリモル）で処理しそして60℃で0.5時間加熱し た。溶剤を真空中で除去しそして残留物を水と一緒にすりつぶした。固体を濾過 により除去し、水、エーテルで洗浄しそして真空中で乾燥して標記化合物4.3ｇ を得た。融点138〜140℃。 実施例 134 ２−アセチルアミノ−３−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル） フェニルジスルファニル〕−プロピオン酸 この化合物は、実施例132の方法によって、４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ 〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド0.8ｇ（2.4ミリモル ）およびＮ−アセチル−Ｌ−システイン0.39ｇ（2.4ミリモル）を使用して製造 した。生成物をエーテルで洗 浄しそして真空中で乾燥して標記化合物0.92ｇを得た。融点218〜220℃。 実施例 135 ｛２−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル）フェニルジスルファ ニル〕プロピオニルアミノ｝−酢酸 この化合物は、実施例132の方法によって、４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ 〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド0.46ｇ(1.5ミリモル )および２−メルカプト−プロピオニルグリシン0.25ｇ(1.5ミリモル)を使用して 製造した。生成物をエーテルで洗浄しそして真空中で乾燥して標記化合物0.65ｇ を得た。融点254〜256℃。 実施例 136 ２−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル）フェニルジスルファニ ル〕安息香酸 この化合物は、実施例132の方法によって、メタノール15mlおよびテトラヒド ロフラン15mlの混合物中の４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー ル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド0.46ｇ（1.5ミリモル）の懸濁液および チオサリチル酸0.23ｇ（1.5ミリモル）を使用して製造した。生成物をエーテル で洗浄しそして真空中で乾燥して、標記化合物0.66ｇを得た。融点276〜278℃。 実施例 137 ２−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル）フェニルジスルファニ ル〕安息香酸、メチルエステル この化合物は、実施例132の方法によって、メタノール15mlおよびテトラヒド ロフラン15mlの混合物中の４−（３−オキソ−３Ｈ− ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド0.46ｇ(1.5ミ リモル)の懸濁液およびチオサリチル酸メチル0.27ｇ(1.6ミリモル)を使用して製 造した。生成物をエーテルと一緒にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄しそし て真空中で乾燥して標記化合物0.66ｇを得た。融点288〜290℃。 実施例 138 ２−アミノ−３−メチル−３−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイ ル）フェニルジスルファニル〕−酪酸 この化合物は、実施例132の方法によって、メタノール15mlおよびテトラヒド ロフラン15mlの混合物中の４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー ル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド0.46ｇ(1.5ミリモル)の懸濁液およびＤ( −)−ペニシリンアミン塩酸塩0.3ｇ（1.6ミリモル）を使用して製造した。粗製 生成物を２−プロパノール（20ml）に溶解し、そしてエーテル80mlの添加によっ て沈澱させる。沈澱を濾過によって除去し、水30mlに溶解し、繊維ガラス床を通 して濾過しそして凍結乾燥して標記化合物0.35ｇを得た。融点115〜118℃。 実施例 139 ２−アミノ−３−メチル−３−〔２−(４−スルファモイルフェニルカルバモイ ル)フェニルジスルファニル〕−酪酸、メチルエステル この化合物は、実施例132の方法によって、メタノール10mlおよびテトラヒド ロフラン10mlの混合物中の４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー ル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド0.61ｇ(2.0ミリモル)の懸濁液およびＤ( −)−ペニシリンアミンメチルエステル塩酸塩0.44ｇ(2.2ミリモル)を使用して製 造した。粗 製生成物を２−プロパノール20mlに溶解しそしてエーテル100mlの添加によって 沈澱させる。沈澱を濾過によって除去し、水に溶解し、繊維ガラス床を通して濾 過しそして凍結乾燥して標記化合物0.54ｇを得た。融点140〜142℃。 実施例 140 ２−(2,3−ジヒドロキシプロピルジスルファニル)−Ｎ−（４−スルファモイル フェニル）ベンズアミド この化合物は、実施例132の方法によって、メタノール15mlおよびテトラヒド ロフラン15mlの混合物中の４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー ル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド0.46ｇ（1.5ミリモル）の懸濁液および2 ,3−ジヒドロキシ−１−プロパンチオールを使用して製造した。生成物をエーテ ルで洗浄しそして真空中で乾燥して標記化合物0.61ｇを得た。融点＞260℃。 実施例 141 ２−〔２−（アセチルメチルアミノ）−１−フェニルプロピルジスルファニル〕 −Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）ベンズアミド この化合物は、実施例132の方法によって、メタノール15mlおよびテトラヒド ロフラン15mlの混合物中の４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー ル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド0.46ｇ(1.5ミリモル)の懸濁液およびＮ −（２−メルカプト−１−メチル−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトア ミド0.34ｇ(1.5ミリモル)を使用して製造した。生成物をエーテルで洗浄しそし て真空中で乾燥して標記化合物0.74ｇを得た。融点240〜242℃。 実施例 142 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕メ チル〕ベンズアミド テトラヒドロフラン25ml中のＮ−メチルスルファニルアミド1.86ｇ(10ミリモ ル)の溶液を、Ｎ−メチル−モルホリン1.01ｇ（10ミリモル）で処理しそして０ ℃に冷却した。得られた溶液を、温度を０℃に維持しながら、ジクロロメタン25 ml中の2,2′−ジチオビスベンゾイルクロライド1.72ｇ(5.0ミリモル)の溶液で急 速に滴加処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌しそしてそれから室温で18時 間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、酢酸エチルと水との間に分 配した。有機層を1.0Ｍ塩酸、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過しそして真空中 で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン中で４時間加熱しそして固体を濾過によ り除去し、ジクロロメタンで洗浄しそして真空中で乾燥して標記化合物1.94ｇを 得た。融点243〜245℃。 実施例 143 ２−〔２−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシエチルジスルファニル）ベン ゾイルアミノ〕−３−メチル−ペンタン酸 メタノール20ml中の〔Ｓ−(R*,R*)〕−３−メチル−２−(３−オキソ−３Ｈ− ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル)ペンタン酸0.58ｇ(2.2ミリモル)の溶液 を、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン0.36ｇ(2.2ミリモル)で処理しそして反応混 合物を室温で18時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を60℃の水10 0mlと一緒にすりつぶした。水を傾瀉分離しそして固体を酢酸エチル50mlに溶解 した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過しそして真空中で蒸発して白色の固体の フォーム状物質として標記化合物を得た。融点85〜90℃。 実施例 144 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド この化合物は、Bartlettの方法（R．G．Bartlett，L．E．HartおよびE．W．Mc Clelland，J ．Chem．Soc.，1939：760）によって製造した。 実施例 145 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−ベンゼンス ルホンアミド ピリジン(15ml)中の４−アミノスルホニルアニリン(1.1ｇ、6.4ミリモル)の溶 液に、窒素雰囲気下０℃で、Gialdi，Farmaco Ed.Sci.，1959；14：751によって 製造した2,2′−ジチオビス−ベンゼンスルホニルクロライド（1.0ｇ、2,4ミリ モル）の溶液を加えた。得られたオレンジ色の溶液を、48時間にわたって室温に 加温した。それから、この溶液を酢酸エチルと水との間に分配した。酢酸エチル 溶液を、水およびブラインで十分に洗浄した。それから、この溶液を、乾燥(MgS O4)し、濾過しそしてそれから真空中で濃縮した。それから、残留物をシリカゲ ル上でフラッシュクロマトグラフィー処理（70％酢酸エチル：30％ヘキサン）し て、少量の４−アミノスルホニルアニリンで不純化された固体0.65ｇを得た。こ の物質を再結晶して、白色の固体として標記生成物0.36ｇを得た。融点167〜175 ℃（分解）。 NMR(DMSO-d6)：δ11.4(s，2H)，8.05(m，2H)，7.7(m，4H)，7.6(m，2H)，7.2- 7.4(m，12H)ppm 実施例 146 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−(４−ニトロフェニル)〕−ベンゼンスルホンアミド この化合物は、４−ニトロアニリンを使用して実施例145の一般的操作によっ て製造した。融点＞220℃。 NMR(DMSO-d6)：δ11.9(s，2H)，8.1(m，4H)，8.05(m，2H)，7.7(m，2H)，7.3- 7.5(m，8H)ppm 実施例 147 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−(４−メトキシフェニル)〕−ベンゼンスルホンアミド この化合物は、実施例145の一般的操作によって、４−メトキシアニリンを使 用して製造した。融点150〜160℃(分解)。 NMR(DMSO-d6)：δ10.4(s，2H)，7.85(m，2H)，7.6(m，2H)，7.4(m，4H)，7.0( m，4H)，6.8(m，4H)，3.65(s，6H)ppm 実施例 148 2,2′−ジチオビス〔５−クロロ〕−ベンゼンスルホンアミド 酢酸100ml中の２−メルカプト−５−クロロベンゼンスルホンアミド5.1ｇ（22 .9ミリモル）に、臭素1.2mlを加えそして混合物を３時間撹拌した。形成した固 体を濾過によって集め、冷酢酸それからエーテルで洗浄した。粗製生成物をアセ トンから再結晶して標記化合物2.4ｇを得た。融点184〜285℃。 実施例 149 〔２−（２−ベンゾイル−フェニルジスルファニル）−フェニル〕−フェニル− メタノン ジエチルエーテル（10ml）中の２−メルカプトベンゾフェノン(2.3ｇ、7.4ミ リモル)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.65ｇ、3.7ミリモル)を滴加した 。溶液を、室温で５分撹拌し、それからベンゼン（40ml）でうすめそして16時間 還流する。溶液を冷却し そして真空中で濃縮して黄色の液体を得た。粗製生成物を、シリカゲルクロマト グラフィー（75％ヘキサン／25％酢酸エチル）を使用して精製して黄色のフォー ム状物質として標記化合物（0.8ｇ、50％）を得た。 NMR(CDCl3)：δ7.9(d，2H)，7.8(d，4H)，7.6(t，2H)，7.5-7.3(m，8H)，7.2( t，2H)ppm 実施例 150 ｛２−〔２−（ヒドロキシイミノ−フェニル−メチル）−フェニルジスルファニ ル〕フェニル｝−フェニル−メタノン 〔２−(２−ベンゾイル−フェニルジスルファニル)−フェニル〕−フェニル− メタノン（0.55ｇ、1.2ミリモル）を、エタノール(５ml)および無水のピリジン( ５ml)でうすめた。ヒドロキシアミン塩酸塩（１ｇ、14ミリモル）を加えそして 溶液を、90分還流した。溶液を冷却しそして冷水性HCl(１Ｎ)に注加した。酢酸 エチルを加えそして層を分離しそして有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4 )しそして濾過した。濾液を濃縮乾固しそして残留物を75％ヘキサン／25％酢酸 エチルと一緒にすりつぶして、白色の固体として標記化合物（0.19ｇ、32％）を 得た。融点191〜193℃。 NMR（CDCl3）：δ7.6(d，2H)，7.4(d，4H)，7.3〜7.1(m，10H)，7.0(d，2H)pp m 本発明の化合物は、抗菌剤および抗ウイルス剤として活性であることが見出さ れた。すなわち、本発明の化合物は、医薬としてならびに工業的消毒薬として有 用である。 本発明の化合物は、HIV-1のヌクレオキャプシド蛋白質(NCp7)からの亜鉛の押 出し(extrusion)を起こす。NC蛋白質は、すべてのレトロウイルスに高度に保持 され(South T.，Blake P．等、Biochemistry 1990；29：7786)そしてウイルス感 染性に対して欠くことのできないものである（Aldovini A．およびYoung R.，J ．Virology ，1990；64：1920およびGorelick R.，Nigida S．等、J ．Virology， 1990；64：3207）。亜鉛は普通１個または２個のジンクフィンガーによってNC蛋 白質中において保持されている。HIV-1の場合においては、２個のジンクフィン ガーが存在し(Summers M.，South T．等、Biochemistry 1990；29：329)そして ウイルスRNAのパッケージング(packaging)を調節するウイルスRNA上のPSI部位と 特異的に関係がある。このパッケージングの妨害は、非−感染性のビリオンの形 成を引き起こす（Dannull J.，Surovoy A．等、EMBO，1994；13：1525）。亜鉛 押出しを起こす化合物は、多重細胞系においておよびすべてのレトロウイルスに 対して強力な抗−HIV活性を有するということが従来証明されている(Rice W.，S chaeffer C．等、Nature，1993；361：473)。 精製したHIV-1 NCp7からの亜鉛の追い出しを監視する蛍光を基にした検査が開 発されている。蛍光体、Ｎ−(６−メトキシ−８−キノリル)−ｐ−トルエンスル ホンアミド（TSQ）は、溶液中における亜鉛イオンの結合によって、増加した蛍 光シグナルを発する。２個のZn-フィンガーおよび２個のZnイオンを含有するNCp 7蛋白質を、Znイオンの押出しを起こす薬剤と一緒にインキュベートする。それ から、放出されたZnをTSQによって封鎖しそして比較対照に関して増加した蛍光 を監視する。検査は、次の通り遂行した。10μMの化 合物を、26℃で90分、pH 7.4の緩衝液20μl中の2.8μMのNCp7および47μMのTSQ に加えた。蛍光（励起355nM蛍光400nM）を、時間に対して監視する。比較対照は 、薬剤なしの検査条件下におけるNCp7および薬剤を使用したアポNCp7（Znなし） である。Zn押出し％は、測定された実際の蛍光を押出されたすべての理論的Zn（ 5.6μM）の蛍光により除した値×100に基づいて計算した。 エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析もまた実行した。pH６の酢酸 アンモニウム緩衝液中の40μMのNCp7を使用しそしてアセトニトリル中の320μM の２−〔〔２−〔(１−カルボキシ−２−メチルブチルカルバモイル)−フェニル ジスルファニル〕−ベンゾイル〕アミノ〕−３−メチルペンタン酸（実施例５） を加えた。２分後にアポNCp7(２個のZnの喪失)に相当する6366における質量ピー ク(18％)が現れる。さらに、NCp7＋266＋Znに相当する6698におけるピーク(100 ％)が現れる。このピークは、１個の亜鉛が押出されたNCp7および実施例５のMW の1/2に正確に相当する266MWの共有的に結合した化合物を示し、亜鉛の押出しお よびジンクフィンガーのシステインと実施例５のジスルフィドの1/2との間の共 有結合の形成を示す。新規なジスルフィドは式 に相当する。 本発明のアリールチオ化合物の抗ウイルス活性を確立するために使用された試 験系は、当該技術においてよく認識されておりそして慣用的にこのような目的に 対して使用されている。例えば、HIVウ イルスに対する化合物の活性度を評価するために利用される検査は、Weislow O ．S．等、J ．Natl．Cancer Inst.，1989；81：577〜586によって記載されている ような、U.S．National Cancer Instituteにより使用されている検査である。こ の文献は、参照により本明細書に加入する。 操作は、ウイルス生殖サイクルの何れかの段階において作用する剤を検出する ようにデザインされる。検査は、基本的にHIVによるＴ４リンパ球の致死（Killi ng）からなる。小量のHIVを細胞に加えそしてウイルス生殖の少なくとも２回の 完全なサイクルが、必要な細胞致死を得るのに必要である。ビリオン、細胞また はウイルス遺伝子生成物と相互作用してウイルス活性を妨害する剤は、細胞を細 胞溶解から保護する。系は、多数の候補化合物に対応するためにいくつかの特徴 において自動化されそして一般に抗HIV活性を検出するようにデザインされてい る。しかしながら、培養条件下で変性するかまたは急速に代謝される化合物は、 このスクリーンにおいて活性を示さない。 本発明の化合物を評価するために利用された他の試験系は、HIVH9検査と称さ れる。HIV H9細胞検査は、HIV-1ウイルス複製を抑制するのに必要な阻害剤の濃 度を測定する。この系においては、ウイルス繁殖は、ライフ−サイクルの多重繰 返しの間に起こる。複製動態の抑制は、ウイルス増生の幾何学的減少を生ずる。 結果として、この検査は、HIV-1ウイルス複製を阻害する化合物の能力を測定す る鋭敏な手段である。 H9 Ｔ−細胞系は、0.01のMOIにおいてHIVウイルスでバッチ感染する。２時間 の吸収後に、細胞を洗浄し、RPMI-1640／10％ウシ胎 仔血清に再懸濁しそして96−ウエルプレートの１個のウエル当たり５×10-3細胞 において種をまく（seed）。未感染H9細胞の二重プレートを細胞毒性検査のため に準備する。薬剤をDMSO中で１／3.16に連続的に希釈し、８×濃度で培地に移し そしてそれから三重に培養物に加える。0.002（0.2％）の最終DMSO濃度。 感染後７日に、ウイルス増生をRT検査によって測定しそして細胞毒性をXTT検 査によって測定する。RT検査は、Borroto-EsodaおよびBoone.，J ．Virol.，1991 ；65：1952-1959の変形として実行しそしてImagequantソフトウェアーを有するM olecular Dynamics Phosphoimagerを使用して定量化する。XTT検査は、Roehm等 、J ．Immuno．Methods，1991；142：257-265の変形として実行しそしてSoftmax ソフトウェアーを有するMolecular Devices Thermomaxプレートリーダーを使用 して定量化する。データを、分析のために、Microsoft Excellスプレッドシート に電子的に移す。ウイルス増生の50％および90％阻害に相当するRT検査値を、未 処理の比較対照から計算する。これらの値（IC50およびIC90）を得るのに必要な 阻害剤の濃度を、これらのRT活性をフランキング（flanking）するデータの点か ら内挿する。50％細胞毒性に相当するXTT検査値を、未処理の比較対照から計算 する。この値を得るのに必要な阻害剤の濃度を、これらのXTT値をフランキング するデータの点から内挿する。 抗ウイルス活性を測定するために使用した他の試験系は、CEM細胞検査と称さ れる。 T4リパン球（CEM細胞系）を、約0.05のウイルス対細胞比でHIVに露出しそして 未感染の比較対照細胞と一緒に、96−ウエルのミクロリッタープレートに入れる 。 候補薬剤を、ジメチルスルホキシドに溶解し(とくにことわらない限り)、それ から細胞培養培地中で１：200に希釈する。感染したまたは未感染の細胞を含有 する培地の等容量に加える前に、さらに希釈液（半−log10）を調製する。 培養物を、５％二酸化炭素雰囲気中で37℃で６または７日間インキュベートす る。テトラゾリウム塩XTTをすべてのウエルに加えそして培養物を培養して生存 細胞によるホルマザン色発色を可能にする(J ．National Cancer Institute，198 9；81：577-586)。個々のウエルを、分光測光的に分析してホルマザン生成を定 量化、そしてさらに保護活性の生存細胞確認の検出のため顕微鏡的に検査する。 薬剤−試験したウイルス−感染した細胞を、薬剤−処理した未感染の細胞およ び他の適当な比較対照（未処理の感染したおよび未処理の感染しない細胞、細胞 のない薬剤−含有ウエルなど）と比較した。データを、同時に行なった他の試験 と比較して検討しそして活性度についての測定を行なった。 表１は、上述した亜鉛押出し検査において評価したいくつかの本発明の化合物 に対するデータを示す。 以下の表２は、H9およびCEM細胞検査において評価した場合のいくつかの本発 明の化合物に対するデータを示す。これらのデータは、二つの試験系において評 価した場合に、本発明の化合物がHIVウイルスに対して有効であることを確証す る。 本発明の化合物は、また上述した検査方法を使用して、種々な他のHIVウイル ス株および細胞系に対して評価した。化合物は、さらに、HIVウイルス株の臨床 分離株に対して評価した。表３は、このような試験の結果を示しそしてまた既知 の抗HIV剤であるddI(ジデオキシイノシン)およびAZTに対する活性を示す。デー タは、本発明の化合物が強力な抗ウイルス剤でありそしてAZTのような既知の処 理に抵抗性である若干を包含する多数のHIVウイルス株に対してす ぐれた活性を有していることを確証する。 本発明の化合物は、広い範囲のレトロウイルス感染に対して利用性を有しそし てしたがって広い適用を有す。本発明の化合物を使用する処理に適した可能なウ イルスは、型Ｃおよび型Ｄレトロウイル ス、HTLV-1、HTLV-2、FLV、SIV、MLV、BLV、BIV、ウマ感染性ウイルス、貧血ウ イルス、トリ肉腫ウイルスなどを包含する。 さらに、化合物は、広いスペクトルの抗生物質として有用である。以下の表４ は、本発明の化合物の典型的な抗菌活性を示す。Heifetz等、Antimicrobial Age nts and Chemotherapy ，1974，Vol.6，124により記載されているミクロタイトレ ーション技術を利用して最小阻止濃度を測定した。データは、化合物が広いスペ クトルのグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して活性であることを確証する。 したがって、化合物は、動物およびヒトにおける細菌疾患を治療および予防する ために利用することができる。これらの化合物は、また、例えばシャワー室およ び公共面積における細菌繁殖を減少させる工業消毒剤として使用することもでき る。 さらに本発明の他の実施態様においては、化合物は、細菌およびウイルスによ って起こる疾患を処理および予防するために、木材、金属および陶器などに適用 するのにおよびヒトを包含する動物に投与するのに適した組成物に処方すること ができる。化合物は、何れかの投与方法によって、例えば経口的に、非経口的に 、局所的におよび直腸的に投与するために処方することができる。 経口的に投与するために、例えば本発明の化合物は、不活性希釈剤とまたは同 化性可食担体と混合することができる、またはそれは硬質または軟質シェルゼラ チンカプセルに封入することができるまたはそれは直接日常の食物に混入するこ とができる。経口的治療投与のために、活性化合物を賦形剤と混合しそして摂取 性錠剤、頬錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ ースなどの形態で使用することができる。このような組成物および製剤は、活性 化合物少なくとも１重量％を含有しなければならない。組成物および製剤のこの ％は、勿論変化することができそして有利には、単位の重量の約５〜80％の間に することができる。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は 、治療的に有効な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成 物または製剤は、経口投与単位形態が活性化合物約５〜1000mgそして理想的には 約25〜750mgを含有するように製造される。 錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは、また普通の医薬賦形剤、例えば結合 剤、甘味剤などを含有することができる。典型的な結合剤は、トラガントゴム、 アラビヤゴム、とうもろこし澱粉およびゼラチン、ならびに燐酸ジカルシウムの ような賦形剤を包含する。典型的な崩壊剤は、とうもろこし澱粉、馬鈴薯澱粉、 アルギン酸などを包含する。普通使用される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウ ムである。典型的な甘味剤は、スクロース、ラクトースまたはサッカリンであり そしてハッカ、冬緑油またはチェリー風味料のような風味剤を使用することがで きる。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上述した型の物質のほか に、液状担体を含有することができる。種々な他の物質を、コーティングとして または使用単位 の物理的形態を変性するために存在させることができる。例えば錠剤、ピルまた はカプセルは、フェラック、糖またはこれら両方で被覆することができる。シロ ップまたはエリキサーは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤とし てのメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジ風味 料のような風味剤を含有することができる。勿論、投与単位形態の製造に使用さ れる物質は、医薬的に純粋でありそして使用される量において実質的に非毒性で なければならない。 本発明のアリールチオ化合物は、また、局所投与のために、例えば貼剤、軟膏 、クリーム、軟膏類などとして処方することもできる。経皮的通過を強化するた めに普通利用される剤もまた使用することができる。化合物は、また、有利な直 腸投与のためにワックスなどと一緒に処方することもできる。 活性化合物は、また、非経口的または腹腔内的に投与することもできる。分散 液を、グリセロール、液状ポリエチレングリコールまたはこれらの混合物中およ び油中で製造することもできる。普通の貯蔵および使用の条件下において、これ らの製剤は、微生物の繁殖を阻止するために防腐剤を含有することができる。 注射用の使用に適した医薬形態は、滅菌水溶液（水溶性である場合）または分 散液および滅菌注射用溶液または分散液の即時製造のための滅菌粉末を包含する 。すべての場合において、この形態は滅菌されていなければならずそして容易に 注射できる程度に液状でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下で 安定でなければならないそして細菌およびかびのような微生物の汚染作用に対し て保護しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリ オール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレング リコールなど）、これらの適当な混合物および植物油を含有する溶剤または分散 媒質であり得る。適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用 によって、分散液の場合における必要な粒子の大きさの維持によっておよび界面 活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、種々な抗 菌剤および抗かび剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビ ン酸、チメロサルなどによって行うことができる。多くの場合において、等張剤 、例えば糖または塩化ナトリウムを含有することが好ましい。注射用組成物の延 長された吸収は、吸収を遅延する剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよ びゼラチンを組成物に使用することによって行うことができる。 滅菌注射用溶液は、必要な量の活性物質を、適当な溶剤中において、必要に応 じて上述した種々な他の成分と混合し次いで濾過滅菌することによって製造され る。一般に、分散液は、種々な滅菌した活性成分を、基分散媒質および上述した 成分からの必要な他の成分を含有する滅菌ベヒクルと混合することによって製造 される。滅菌注射用溶液を製造するための滅菌粉末の場合においては、好ましい 製法は、活性成分＋上述した滅菌−濾過溶液からの追加的な所望の成分の粉末を 与える真空乾燥および凍結乾燥技術である。 本明細書において使用される“医薬的に許容し得る担体”は、何れかのおよび すべての溶剤、分散媒質、コーティング、抗菌および抗かび剤、等張剤および吸 収遅延剤などを包含する。医薬活性物質に対するこのような媒質および剤の使用 は、当該技術において公知である。普通の媒質または剤が活性成分と非相容性で ある場合を除 いては、治療組成物におけるその使用は企図される。補助的活性成分もまた組成 物に混合することができる。特に、１種または２種以上の追加的な抗ウイルス剤 、例えばAZT（アシドチミジン）、ddI（ジデオキシイノシン）、リバビリン、ビ ダラビン、アシクロビル、ガベイクロビルなどと一緒にした本発明の化合物を含 有する組成物が好ましい。 投与の容易さおよび投与量の一様性のために、投与単位形態の非経口的組成物 を処方することが特に有利である。本明細書において使用される投与単位形態は 、処理される哺乳動物の患者に対する単一の投与量として適した物理的に不連続 の単位を意味する。それぞれの単位は、必要な医薬担体と一緒に、所望の治療作 用を生ずるように計算された活性物質の予定された量を含有する。本発明の新規 な投与単位形態の明細は、(a)活性物質の特有の特性および達成される特定の治 療効果および(b)身体の健康が本明細書において詳細に説明されたように損傷さ れる疾患条件を有する生存患者の疾患を治療するためにこのような活性物質を配 合する技術における固有の制限によって決定されるまたは直接これらに依存する 。 主たる活性成分は、上述したような投与単位形態において、適当な医薬的に許 容し得る担体と、有効な量において有利な且つ有効な投与のために配合される。 単位投与形態は、例えば約５〜1000mgの範囲の量で主たる活性化合物を含有する ことができる。約25〜750mgの範囲の量が好ましい。割合で表示すると、活性化 合物は、一般に、担体１ml当たり約10〜750mgで存在する。補助的活性成分を含 有する組成物の場合においては、投与量は、該成分の普通の投与量および投与方 法に関して決定される。単位投与量は、典型的には１ 日当たり１〜４回またはさもなければ疾患状態の治療を行う必要に応じて投与さ れる。 以下の実施例は、本発明の処方をさらに説明する。 実施例 151 以下の成分を使用して、軟質ゼラチンカプセルを製造した。 量(mg／カプセル） 実施例１の化合物 250.0 ブチル化ヒドロキシアニソール B.P. 0.05 分別した椰子油 B.P. 70.0 320.05 上記成分を混合しそして軟質ゼラチンカプセルに充填した。このシェル成分は 、ゼラチンおよびグリセリンである。このカプセルは、１日当たり１〜４回の割 合で投与する。 実施例 152 以下の成分を使用して、錠剤を製造した。 実施例５の化合物 500mg 微小結晶性セルロース 200mg ナトリウムカルボキシメチルスターチ 20mg ステアリン酸マグネシウム 4mg ブチル化ヒドロキシアニソール B.P. 0.002mg 成分を一様に混合しそして圧縮して経口投与用の錠剤を得た。細菌およびウイ ルス感染を治療するために、１日当たり１〜４個の錠剤を投与する。 実施例 153 以下のようにしてエーロゾルを製造する。 実施例４の化合物 100mg プロピレングリコール 20mg ジクロロテトラフルオロエタン(発射剤14) 600mg ジクロロジフルオロメタン(発射剤12) 500mg 成分を−20℃で混合しそして計量装置を具備した密封カンに入れる。 実施例 154 以下のようにして溶液を製造する。 実施例６の化合物 5mg 水 1l １Ｎ HCl 20ml 成分を混合して溶液を形成させそしてこれを細菌繁殖を防止しそして除去する ために、シャワー室を洗浄するのに利用することができる。 本発明の他の実施化は、細菌およびウイルス感染を処理、予防および撲滅する 方法である。この方法は、本発明の化合物の抗菌的に有効な量または抗ウイルス 的に有効な量を処理を必要とする患者または表面に投与することからなる。例え ば、式Ｉの化合物を、細菌およびウイルス繁殖を予防、抑制および撲滅するため にシャワー室および公共の場所に適用することができる。化合物は、細菌および ウイルス感染を処理および予防するために、動物、特にヒトに投与することがで きる。上述したように、一般に、活性化合物の有効な量は、１個の投与量単位当 たり約５〜1000mg、そして理想的には約25〜750mgである。 治療組成物の活性成分および本発明の化合物は、１日につき体重 １kg当たり約1.0〜100mgの範囲の量で投与した場合にすぐれた抗レトロウイルス 活性を示す。最適の結果に対する好ましい投与量範囲は、１日につき体重１kg当 たり約2.0〜50mgでありそしてこのような投与量単位は、体重約70kgの１患者に 対して、全体で活性化合物約0.2〜3.0ｇが24時間の期間で投与されるように使用 される。この投与量範囲は、最適の治療応答を与えるように調節することができ そして好ましくは１回の投与当たり約250〜750mgの投与量で１日に１〜４回投与 される。例えば、治療情況の危急により示されるようにいつくかの分割した投与 量を毎日投与しまたは投与量を比例的に減少することができる。決定的な実際の 利点は、活性化合物を経口的、静脈内的（水溶性である場合）、筋肉内的または 皮下的方法によるような都合のよい方法で投与することができるということであ る。 活性化合物は、細菌およびウイルスによる繁殖を除去および抑制するために、 木材、スチール、陶器などのような表面を洗浄する水溶液および懸濁液として処 方することができる。 化合物は、他の活性剤と組み合わせて利用することができる。例えば、レトロ ウイルス感染を処理する好ましい方法は、本発明の化合物を１種または２種以上 の他の抗ウイルス剤と一緒に投与することからなる。活性剤は、単一の投与単位 で一緒に配合するかまたは分離して投与することができる。典型的に利用される 他の抗ウイルス剤は、アシクロビル、AZT（アジドチミジン、ジドブジン）、リ バビリン、ビダラビン、ガンシクロビル、ジデオキシイノシン（ddI）などを包 含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 31/40 31/495 31/495 31/54 31/54 Ｃ０７Ｃ 323/62 Ｃ０７Ｃ 323/62 323/67 323/67 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/16 207/16 211/60 211/60 295/16 295/16 Ａ Ｚ 333/36 333/36 333/38 333/38 521/00 521/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ゴリオツテイ，ロツコ・デイーン アメリカ合衆国ミシガン州 48169．ピン クニー．アール ストリート11886

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ の化合物およびその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物。 上記式において、 ｎは、１または２であり； Ｙは、ｎが１である場合は水素またはSZでありそしてｎが２である場合は単 一結合であり； Ｚは、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、COC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロ アルキル−(CR5R6)m−、フェニル−(CR5R6)m−またはHet-(CR5R6)m-であり； Ａは、５または６個の環原子を有する一環式環または９〜12個の環原子を有 する二環式環（環原子は炭素および場合によってはＯ、ＳおよびＮから選択され た３個までの異種原子から選択されたものである）であり； R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、O-C1〜C6アル キル、C3〜C6シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、フェニル−(CR5R6 )m−、Het-(CR5R6)m-、NR3R4、NR3COR4、CO2R3、CONR3R4、S(O)mR3、S(O)mNR3R4 、COR3であるかまたは一緒になってオキソ（O=）またはメチレンジオキシ (-O-CH2-O-)であり； ｍは、０、１または２であり； R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、 フェニル−(CR5R6)m−、Het-(CR5R6)m-であり； R5およびR6は、独立して水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、COOH、アミノ 、CONR3R4またはシアノであり； 上記のアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびHet基は、場合によっ ては、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒ ドロキシ、シアノ、ニトロ、NR3R4、 S(O)mNR3R4、およびCOR3（式中、ｍ、R3およびR4は上述した通りである）から選 択された１〜３個の基で置換されていてもよい。 ２．Ａが から選択されたものである請求項１記載の化合物。 ４．式 を有する請求項３記載の化合物。 ５．Ｙが単一結合でありそしてｎが２である請求項４記載の化合物。 ６．式 を有する請求項３記載の化合物。 ７．Ｙが単一結合でありそしてｎが２である請求項６記載の化合物。 ８．式 を有する請求項３記載の化合物。 ９．ｎが１でありそしてＹが-SZである請求項８記載の化合物。 10．式Ｉａ 〔式中、 ｎは、１または２であり； Ｙは、ｎが１である場合は水素でありそしてｎが２である場合は単一の結合 であり； R1およびR2は、独立して水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1 〜C6アルコキシ、カルボキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、ニトロまたはNR3R4 （式中、R3およびR4は、独立して水素またはC1〜C6アルキルである）であり； Ｚは、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル（アルキルおよびシク ロアルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、NR3R4およびカルボキシから 選択された１個または２個の置換分を有していてもよい）であり；そして Ｚは （式中、R3およびR4は上述した通りである）である〕の化合物およびその医薬的 に許容し得る塩および溶媒和物。 11．R2が水素である請求項10記載の化合物。 12．ｎが１でありそしてＹが水素である請求項10記載の化合物。 13．R1がNR3R4である請求項12記載の化合物。 14．化合物が５−アセチルアミノ−２−メルカプトベンズアミドである請求項13 記載の化合物。 15．ｎが２でありそしてＹが単一結合である請求項10記載の化合物。 16．ＺがC1〜C6アルキルまたは少なくとも１個のCO2R3基で置換さ れたC1〜C6アルキルである請求項15記載の化合物。 17．化合物が、 ２−〔〔２−〔２−（１−カルボキシ−２−メチルブチルカルバモイル）− フェニルジスルファニル〕−ベンゾイル〕アミノ〕−３−メチルペンタン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−２− メチル−ブチルカルバモイル）−６−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−３ −フルオロ−ベンゾイルアミノ〕−３−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル 、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３− メチル−ブチルカルバモイル）−５−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−４ −フルオロベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル、 〔Ｓ−(R,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３−メ チル−ブチルカルバモイル）−４−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−５− フルオロ−ベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３− メチル−ブチルカルバモイル）−６−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−３ −メトキシベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３− メチル−ブチルカルバモイル）−５−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−４ −メトキシベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３− メチルブチルカルバモイル）−４−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−５− メトキシベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３− メチルブチルカルバモイル）−６−メチル−フェニルジスルファニル〕−３−メ チルベンゾイル−アミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３− メチル−ブチルカルバモイル）−５−メチル−フェニルジスルファニル〕−４− メチルベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−〔２−〔２−（１−第３ブトキシカルボニル−３− メチル−ブチルカルバモイル）−３−メチル−フェニルジスルファニル〕−６− メチルベンゾイルアミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−｛２−〔２−（1,2−ビス−第３ブトキシカルボニル−エ チルカルバモイル）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−コハク 酸ジ第３ブチルエステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−｛２−〔２−（1,3−ビス−第３ブトキシカルボニル −プロピルカルバモイル）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝− ペンタン二酸ジ第３ブチルエステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−２−｛２−〔２−（1,4−ビス−第３ブトキシカルボニル −ブチルカルバモイル）−フェニルジスルファニル〕 −ベンゾイルアミノ｝−ヘキサン二酸ジ第３ブチルエステル、 〔Ｒ−(R*,R*)〕（２−｛２−〔（第３ブトキシカルボニル−フェニル−メ チル）−カルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイルアミノ）−フ ェニル−酢酸第３ブチルエステル、 N,N′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)〕ビスＬ−セリンビス〔 Ｏ−(1,1−ジメチルエチル)ビス（1,1′−ジメチルエチル）エステル、 L,L−２−〔（２−｛２−〔（１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル− ブチル）−メチル−カルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイル） −メチル−アミノ〕−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル、 4,4′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニルイミノ)〕−ビスブタン酸 ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛５−アセチルアミノ−２−〔４−アセチルアミノ− ２−（１−第３ブトキシカルボニル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−フェ ニル−ジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸第３ブ チルエステル、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛５−エチルアミノ−２−〔４−エチルアミノ−２− （１−第３ブトキシカルボニル−２−メチル−ブチルカルバモイル）−フェニル −ジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−ペンタン酸第３ブチル エステル、 L,L−２−｛２−〔２−（１−カルボキシ−2,2−ジメチル−プロピルカルバ モイル）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−3,3−ジメチル酪 酸 ２−〔２−（２−｛２−〔１−（１−カルボキシ−エチルカル バモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝− ベンゾイルアミノ）−４−メチルペンタノイルアミノ〕−プロピオン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−（１−カルボキシ−２−メチル−ブチル カルバモイル）−６−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−３−フルオロ−ベ ンゾイルアミノ｝−３−メチル−ペンタン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル カルバモイル）−５−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−４−フルオロ−ベ ンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル カルバモイル）−４−フルオロ−フェニルジスルファニル〕−５−フルオロ−ベ ンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−カルバモイル）−６−メトキシ−フェニルジスルファ ニル〕−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル カルバモイル）−５−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−４−メトキシ−ベ ンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル カルバモイル）−４−メトキシ−フェニルジスルファニル〕−５−メトキシ−ベ ンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペ ンタン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル カルバモイル）−６−メチル−フェニルジスルファニル〕−３−メチル−ベンゾ イルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル カルバモイル）−５−メチル−フェニルジスルファニル〕−４−メチル−ベンゾ イルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸、 L,L−２−｛２−〔２−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチルカルバモイ ル）−３−メチル−フェニルジスルファニル〕−６−メチル−ベンゾイルアミノ ｝−４−メチル−ペンタン酸、 L,L−２−〔（２−｛２−〔（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル）−メ チル−カルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイル）−メチル−ア ミノ〕−４−メチル−ペンタン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛５−アセチルアミノ−２−〔４−アセチルアミノ− ２−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−フェニルジスルフ ァニル〕−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸、 N,N′−〔ジチオビス〔〔５−（エチルアミノ）−2,1−フェニレン〕カルボ ニル〕〕ビスＬ−イソ−ロイシン、 L,L−２−｛２−〔２−（1,2−ジカルボキシ−エチルカルバモイル）−フェ ニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−コハク酸、 L,L−２−｛２−〔２−（1,3−ジカルボキシ−プロピルカルバ モイル）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−ペンタン二酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−｛２−〔２−（1,4−ジカルボキシ−ブチルカルバモイ ル）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−ヘキサン二酸、 4,4′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニルイミノ)〕ビスブタン酸、 〔Ｒ−(R*,R*)〕（２−｛２−〔（カルボキシ−フェニル−メチル）−カル バモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイルアミノ）−フェニル−酢酸 、 〔Ｓ−(R*,R*)〕３−第３ブトキシ−２−｛２−〔２−（２−第３ブトキシ −１−カルボキシ−エチルカルバモイル）−フェニルジスルファニル〕−ベンゾ イルアミノ｝−プロピオン酸、 3,3′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニルイミノ)〕ビス−プロピオ ン酸、および N,N′−ビス〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)ビス〔６−〔〔(1,1 −ジメチルエトキシ)カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−ノルロイシン〕ビス（1,1−ジ メチルエチル）エステル から選択されたものである請求項16記載の化合物。 18．Ｚが水素である請求項15記載の化合物。 19．化合物が 2,2′−ジチオビス−５−ニトロベンズアミド、 2,2′−ジチオビス〔５−メトキシ−ベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔３−メトキシ−ベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔３−メチル−ベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス−〔５−〔（2,2−ジメチル−１−オキソプロピル）アミ ノ〕−ベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔５−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕ベンズアミ ド〕、および 2,2′−ジチオビス〔５−（ベンゾイルアミノ）−ベンズアミド〕 から選択されたものである請求項18記載の化合物。 20．化合物が2,2′−ジチオビス−５−アミノベンズアミドである請求項18記載 の化合物。 21．化合物が2,2′−ジチオビス−（５−アセチルアミノ）ベンズアミドである 請求項18記載の化合物。 22．Ｚが である請求項15記載の化合物。 23．R3が水素である請求項22記載の化合物。 24．R4が水素である請求項23記載の化合物。 25．化合物が 2,2′−ジチオビス〔3′−スルファモイルベンズアニリド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕メチル 〕−ベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−４−フ ルオロベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−５−フ ルオロベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−３−メ トキシベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−４−メ トキシベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−５−メ トキシベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−３−メ チルベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−４−メ チルベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−５−メ チルベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−６−メ チルベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔２−（アミノスルホニル）フェニル〕ベンズア ミド〕 である請求項24記載の化合物。 26．2,2′−ジチオビス−Ｎ−〔４−〔〔(１−メチルエチル)アミノ〕スルホニ ル〕フェニル〕ベンズアミド、 2,2′−ジチオビス−Ｎ−〔4′−〔（シクロプロピルアミノ）スルホニル〕 フェニル〕ベンズアミド）〕、 Ｌ−Ｌ−２−〔４−（２−｛２−〔４−（１−カルボキシ−エチルスルファ モイル）−フェニルカルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイルア ミノ）ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸、 N,N−〔ジチオビス〔2,1−フェニレンカルボニルイミノ〕−4,1−フェニレ ン−スルホニル〕ビスＬ−アラニンビス1,1−ジメチルエチルエステル、 2,2′−ジチオビス−Ｎ−〔4′−〔（メトキシアミノ）スルホニル〕フェニ ル〕ベンズアミド）〕、および 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−〔（２−ピリミジニルアミノ）スルホニル 〕フェニル〕−ベンズアミド〕 から選択されたR4が水素以外のものである請求項23記載の化合物。 27．化合物が2,2′−ジチオビス−Ｎ−〔４−〔（アセチルアミノ）スルホニル 〕フェニル〕ベンズアミドである請求項23記載の化合物。 28．Ｚが である請求項12記載の化合物。 29．化合物が２−チオ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンズアミドおよ び２−チオ−５−クロロ−ベンゼンスルホンアミドから選択されたものである請 求項28記載の化合物。 30．Ｚがフェニル−(CR5R6)m−（フェニル環は置換されていないかまたは置換さ れている）である請求項８記載の化合物。 31．ｍが０である請求項30記載の化合物。 32．Ｙが単一結合でありそしてｎが２である請求項31記載の化合物。 33．化合物が 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕ベンズ アミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（３−メチルフェニル）ベンズアミド〕 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェ ニル〕ベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（３−ブロモフェニル）ベンズアミド〕 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕− ベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェ ニル〕ベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（3,4−ジクロロフェニル）ベンズアミド〕 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（2,4−ジクロロフェニル）ベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ベンズ アミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド〕 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕ベンズ アミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズアミド〕 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕ベンズア ミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−ヨードフェニル）ベンズアミド〕 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−メチルフェニル）ベンズアミド〕 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−エチルフェニル）ベンズアミド〕 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド〕 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンズアミド〕 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔２−（１−メチルエチル）フェニル〕ベンズア ミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（３−ヨードフェニル）ベンズアミド〕 、 4,4′−〔ジチオビス（2,1−フェニレンカルボニルイミノ）ビス安息香酸〕 、 2,2′−ジチオビス（2,1−フェニレンカルボニルイミノ）ビス安息香酸、 （４−｛２−〔２−（４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイル）−フェ ニル−ジスルファニル〕−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−酢酸、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミド〕二塩酸塩 、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノカルボニル）フェニル〕ベンズア ミド〕、および 4,4′−ジチオビス（２−フェニレンカルボニルイミノメチレン）ビス−安 息香酸 から選択されたものである請求項32記載の化合物。 34．ＺがHet-(CR5R6)m-である請求項８記載の化合物。 35．3,3′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニルイミノ)〕ビス−２−チオ フェンカルボン酸ジメチルエステル、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）ベンズアミド 〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（６−クロロ−４−ピリミジニル）ベンズアミド 〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−４−ピリミジニルベンズアミド〕、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−チエニルメチル）〕ベンズアミド、および 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕〕ベンズア ミド から選択された請求項34記載の化合物。 36．Ｚがフェニル−(CR5R6)m−でありそしてフェニルが置換されていないかまた は置換されている請求項５記載の化合物。 37．Ｚが である請求項36記載の化合物。 38．Ｚが である請求項37記載の化合物。 39．化合物が2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕 −３−ピリジンカルボキサミド〕である請求項38記載の化合物。 である請求項２記載の化合物。 41．化合物が N,N−〔ジチオビス〔2,1−フェニレンカルボニルイミノ〕−4,1−フェニレ ンカルボニルイミノ〕ビスＬ−アラニンビス1,1−ジメチルエチルエステル、お よび 〔Ｓ−(R*,R*)〕２−〔４−（２−｛２−〔４−（１−カルボキシ−エチル カルバモイル）−フェニルカルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾ イルアミノ）−ベンゾイルアミノ〕−プロピオン酸 である請求項40記載の化合物。 求項２記載の化合物。 43．化合物が〔Ｒ−(R*,R*)〕2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−１− フェニルエチル）−ベンズアミドである請求項42記載の化合物。 シまたはNR3R4で置換されたC1〜C6アルキルである請求項２記載の化合物。 45．化合物が 〔Ｓ−(R*,R*)〕2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔１−（ヒドロキシメチル）−３ −メチルブチル〕−ベンズアミド〕、および 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−２−（ジメチルアミノ）エチルベンズアミド〕 から選択されたものである請求項44記載の化合物。 である請求項２記載の化合物。 47．化合物が、〔４−（２−｛２−〔４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）− フェニル−カルバモイル〕−フェニルジスルファニル｝−ベンゾイルアミノ）− ベンジル〕−ホスホン酸ジエチルエステルである請求項46記載の化合物。 項２記載の方法。 49．化合物が2,2′−ジチオビス（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）ベンズアミドで ある請求項48記載の化合物。 50．R4がC1〜C6アルキルでありそしてＺが である請求項３記載の化合物。 51．化合物が2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕 メチル〕ベンズアミドである請求項50記載の化合物。 52．ＸがSO2NR4Zである請求項１記載の化合物。 53．式 を有する請求項52記載の化合物。 54．化合物が 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−〔４−（アミノスルホニル）フェニル〕−ベンゼ ンスルホンアミド、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−ニトロフェニル）〕−ベンゼンスルホンア ミド、 2,2′−ジチオビス〔Ｎ−（４−メトキシフェニル）〕−ベンゼンスルホン アミド、および 2,2′−ジチオビス〔５−クロロ〕ベンゼンスルホンアミド から選択されたものである請求項53記載の化合物。 56．式 を有する請求項55記載の化合物。 57．化合物が〔２−（２−ベンゾイルフェニルジスルファニル）−フェニル〕− フェニル−メタノンである請求項56記載の化合物。 59．式 を有する請求項58記載の化合物。 60．化合物が｛２−〔２−（ヒドロキシイミノ−フェニル−メチル）−フェニル ジスルファニル〕−フェニル｝−フェニル−メタノンである請求項59記載の化合 物。 61．ｎが１でありそしてＹが-SZである請求項１記載の化合物。 62．式 を有する請求項61記載の化合物。 63．式 を有する請求項62記載の化合物。 64．化合物が ２−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル）フェニルジスルフ ァニル〕プロピオン酸、 ２−アセチルアミノ−３−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイ ル）フェニルジスルファニル〕−プロピオン酸メチルエステル、 ２−アセチルアミノ−３−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイ ル）フェニルジスルファニル〕−プロピオン酸、 ｛２−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル）フェニルジスル ファニル〕プロピオニルアミノ｝−酢酸、 ２−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル）フェニルジスルフ ァニル〕安息香酸、 ２−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル）フェニルジスルフ ァニル〕安息香酸メチルエステル、 ２−アミノ−３−メチル−３−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバ モイル）フェニルジスルファニル〕−酪酸、 ２−アミノ−３−メチル−３−〔２−（４−スルファモイルフェニルカルバ モイル）フェニルジスルファニル〕−酪酸メチルエステル、 ２−（2,3−ジヒドロキシプロピルジスルファニル）−Ｎ−（４−スルファ モイルフェニル）ベンズアミド、 ２−〔２−（アセチルメチルアミノ）−１−フェニルプロピルジスルファニ ル〕−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）ベンズアミド、および ２−〔２−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシエチルジスルファニル） ベンゾイルアミノ〕−３−メチル−ペンタン酸 から選択されたものである請求項63記載の化合物。 れたC1〜C6アルキルである請求項１記載の化合物。 66．化合物が N,N′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)ビス−Ｌ−アルギニン− ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル、および N,N′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)ビス−Ｌ−アルギニン から選択されたものである請求項65記載の化合物。 (CR5R6)m−（式中、シクロアルキルは置換されているかまたは置換されていない ）である請求項１記載の化合物。 68．化合物が 2,2′−ジチオビス（Ｎ−シクロプロピルベンズアミド）、および 4,4′−〔ジチオビス（2,1−フェニレンカルボニルイミノメチレン）ビス− トランスシクロヘキサンカルボン酸 である請求項67記載の化合物。 換されているかまたは置換されていない請求項１記載の化合物。 70．式 を有する請求項69記載の化合物。 71．化合物が ｛２−〔２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルジスルファニル〕 −フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、 ｛２−〔２−（チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニルジスルファニ ル〕−フェニル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、 4,4′−〔ジチオビス（2,1−フェニレンカルボニル）〕ビス−、ビス(1,1− ジメチルエチル)エステル−１−ピペラジンカルボン酸、 ｛２−〔２−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルジスルファニル〕 −フェニル｝−ピペラジン−１−イル−メタノンHCl塩、 ｛２−〔２−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルジスルファニル〕 −フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、 ｛２−〔２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル ジスルファニル〕−フェニル｝−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）− メタノン、 ｛２−〔２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フ ェニルジスルファニル〕−フェニル｝−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン− １−イル）−メタノン、 1,1′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカルボニル)〕ビス−４−ピペリジン カルボン酸、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−１Ｈ−ピロリジン−２−カルボン酸、1,1′−〔ジチオビ ス(2,1−フェニレンカルボニル)〕ビス−、ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル 、 〔Ｓ−(R*,R*)〕−1,1′−〔ジチオビス（2,1−フェニレンカルボニル）〕 ビス−１Ｈ−ピロリジン−２−カルボン酸、および 〔Ｓ−(R*,R*)〕−N,N′−〔ジチオビス(2,1−フェニレンカル ボニル−1,3−ピロリジニル)〕−ビス−カルバミン酸、ビス(1,1−ジメチルエチ ル)エステル である請求項70記載の化合物。 72．希釈剤、担体または賦形剤と混合した請求項１記載の化合物からなる医薬組 成物。 73．ｎが１でありそしてＹが水素である化合物を使用した請求項72記載の処方物 。 74．ｎが２でありそしてＹが単一結合である化合物を使用した請求項72記載の処 方物。 76．ＺがCO2R3で置換されたC1〜C6アルキルまたは(CR5R6)m-フェニル（フェニル はS(O)mNR3R4で置換されている）である化合物を使用した請求項75記載の処方物 。 77．請求項１記載の化合物の抗菌的に有効な量を処理を必要とする患者に投与す ることからなる細菌感染を治療する方法。 78．請求項１記載の化合物の抗ウイルス的に有効な量を処理を必要とする患者に 投与することからなるウイルス感染を治療する方法。 79．１種または２種以上の他の抗ウイルス剤と一緒に請求項１記載の化合物の抗 ウイルス的に有効な量を処理を必要とする患者に投与することからなるウイルス 感染を治療する方法。
JP8506523A 1994-08-05 1995-07-11 抗菌剤および抗ウイルス剤としてのアリールチオ化合物 Abandoned JPH10504292A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/286,816 1994-08-05
US08/286,816 US5463122A (en) 1994-08-05 1994-08-05 Arylthio compounds
US08/446,917 US5734081A (en) 1994-08-05 1995-06-01 Arylthio compounds
US08/446,917 1995-06-01
PCT/US1995/008802 WO1996004242A1 (en) 1994-08-05 1995-07-11 Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10504292A true JPH10504292A (ja) 1998-04-28

Family

ID=26964088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8506523A Abandoned JPH10504292A (ja) 1994-08-05 1995-07-11 抗菌剤および抗ウイルス剤としてのアリールチオ化合物

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5734081A (ja)
EP (1) EP0775110B1 (ja)
JP (1) JPH10504292A (ja)
KR (1) KR20040004371A (ja)
AT (1) ATE305923T1 (ja)
AU (1) AU710806B2 (ja)
BG (1) BG63301B1 (ja)
CA (1) CA2193845A1 (ja)
CZ (1) CZ26297A3 (ja)
DE (1) DE69534502D1 (ja)
FI (1) FI970417A (ja)
HR (1) HRP950429A2 (ja)
HU (1) HUT77653A (ja)
IS (1) IS1806B (ja)
MX (1) MX9700249A (ja)
MY (1) MY113732A (ja)
NO (1) NO308656B1 (ja)
NZ (1) NZ300073A (ja)
OA (1) OA10467A (ja)
PL (1) PL181425B1 (ja)
RO (1) RO119193B1 (ja)
RU (1) RU2156236C2 (ja)
SK (1) SK15497A3 (ja)
SV (1) SV1995000048A (ja)
TW (1) TW313565B (ja)
UA (1) UA52588C2 (ja)
WO (1) WO1996004242A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006510636A (ja) * 2002-12-10 2006-03-30 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置もしくは予防のための化合物および方法
JP2006515319A (ja) * 2002-12-19 2006-05-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｔａｃｅのインヒビター
JP2011121948A (ja) * 2003-12-26 2011-06-23 Masatoshi Hagiwara Ｓｒ蛋白質のリン酸化制御方法、および、ｓｒ蛋白質の活性制御剤を有効成分とする抗ウイルス剤
JP2018537419A (ja) * 2015-10-19 2018-12-20 カルディオキシル ファーマシューティカルズ，インク． ニトロキシルドナーとしてのｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体
JP6814312B1 (ja) * 2020-02-05 2021-01-13 株式会社タイショーテクノス 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736914B1 (fr) * 1995-07-21 1997-08-22 Adir Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK81798A3 (en) * 1995-12-15 1998-11-04 Warner Lambert Co Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid
ZA974703B (en) * 1996-05-30 1997-12-30 Bayer Ag Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds.
EP0970062A2 (en) 1997-03-13 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
DE19735120A1 (de) * 1997-08-13 1999-02-18 Peter Hans Prof D Hofschneider Verwendung von Thiolverbindungen zur Inaktivierung von Viren
FR2779430B1 (fr) * 1998-05-25 2001-07-13 Pasteur Institut Dithio-bis-nitrobenzenes substitues et leurs applications
US6706729B1 (en) 1998-06-19 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiolesters and uses thereof
BR9911385A (pt) * 1998-06-19 2001-03-13 Us Health Composição, processos para dissociar um ìon de metal de uma proteìna contendo dedo de zinco, para inativar um vìrus e para selecionar um composto capaz de dissociar um ìon de metal quelado com um dedo de zinco de uma proteìna viral, vìrus isolado e inativado, kit para selecionar um composto capaz de dissociar um ìon de metal de um dedo de zinco de uma proteìna viral, composição viricida, e, formulação farmacêutica.
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
TR200402299T4 (tr) 2000-05-19 2004-12-21 Alcon, Inc. Alerjik hastalıkların tedavisi için anilin disülfit türevleri
CA2407767A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Alcon, Inc. Compositions containing a benzamide disulfide derivative for treating allergic diseases
WO2001090060A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Alcon Universal Ltd. Disulfide derivatives useful for treating allergic diseases
EP1357948A4 (en) * 2000-12-21 2006-12-06 Polymer Group Inc METHOD FOR CONTROLLING NOISOM DECOMPOSITION INGREDIENTS FROM HUMAN EXPERIENCE IN PERSONAL HYGIENE PRODUCTS
US8163776B2 (en) * 2001-01-10 2012-04-24 Grassetti Family Trust Method of immunomodulation using thione-forming disulfides
EP1390029B1 (en) 2001-04-11 2009-12-16 Idenix (Cayman) Limited Phenylindoles for the treatment of hiv
WO2003055448A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compositions
US7101676B2 (en) * 2002-01-11 2006-09-05 Douglas Buechter Methods for identifying compounds which inhibit binding of nucleocapsid 7 protein to HIV-1 RNA
EP1545510A4 (en) * 2002-08-07 2006-11-15 Idenix Cayman Ltd SUBSTITUTED PHENYLINDOLE FOR THE TREATMENT OF HIV
WO2004096147A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Idenix (Cayman) Limited Oxo-pyrimidine compounds
DE602005023360D1 (de) 2004-09-17 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Phosphoindole als HIV-Inhibitoren
US20060185098A1 (en) * 2004-12-03 2006-08-24 Sylvain Kravtchenko Composition for bleaching and simultaneously dyeing keratin fibers, comprising 7-(6'-methylphenylazo)-1-acetamido-3,6-disulfo-8-hydroxynaphthalene
NZ575831A (en) * 2006-09-29 2011-12-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Enantiomerically pure phosphoindoles as hiv inhibitors
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
CA2668859A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Proteologics Ltd. Pyrimidine derivatives as posh and posh-ap inhibitors
WO2008112938A2 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 New England Medical Center Hospitals, Inc. Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
EP2575453B1 (en) 2010-05-28 2018-08-01 The Board of Regents of the University of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use
WO2013078277A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers
WO2013078288A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers
CN111647034B (zh) * 2020-05-13 2021-05-28 山东大学 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE724034C (de) * 1938-11-04 1942-08-17 Algemeene Kunstvezel Mij N V Verfahren zum Erzeugen farbiger Glasfasern
US3012039A (en) * 1958-03-14 1961-12-05 Ici Ltd 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone
US3517022A (en) * 1967-10-03 1970-06-23 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-1,2-benzisothiazolones
US3574858A (en) * 1968-07-09 1971-04-13 Fmc Corp Microbiocide for controlling bacteria in water
US3736280A (en) * 1969-10-13 1973-05-29 Sherwin Williams Co Fungicidal compositions and methods of prohibiting the growth thereof
US3663616A (en) * 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
US3661974A (en) * 1970-04-27 1972-05-09 Sherwin Williams Co 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides
GB1306493A (en) * 1970-04-27 1973-02-14 Sherwin Williams Co Aromatic sulphenamides the preparation thereof and cyclization thereof
US3761489A (en) * 1971-12-20 1973-09-25 Sherwin Williams Co Substituted n-alkyl benzisothiazolinones
US3786150A (en) * 1971-12-27 1974-01-15 Fmc Corp Fungicidal use of certain benz(d)isothiazoles
US3965107A (en) * 1974-07-08 1976-06-22 Rohm And Haas Company Isothiazolopyridinones
GB1532984A (en) * 1975-04-10 1978-11-22 Ici Ltd Method for the control of micro-organisms
DE2602643C2 (de) * 1976-01-24 1984-12-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
GB1560726A (en) * 1976-04-28 1980-02-06 Beecham Group Ltd Isothiazolo-pyridines
EP0062827B1 (en) * 1978-06-16 1986-07-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Novel benzamide derivatives
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
DE3411385A1 (de) * 1984-03-28 1985-10-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von o,o'-dithiobenzamiden
US4975367A (en) * 1986-04-04 1990-12-04 Miles Inc. Catalytic test composition intended to produce a range of colors
JPH0477476A (ja) * 1990-07-19 1992-03-11 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤
WO1992006683A1 (en) * 1990-10-22 1992-04-30 Research Corporation Technologies, Inc. Aryl and heteroaryl compounds having anti-retrovirus activity
MX9205549A (es) * 1991-09-30 1993-05-01 Jess G Thoene Metodo para el tratamiento de vih.

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006510636A (ja) * 2002-12-10 2006-03-30 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置もしくは予防のための化合物および方法
JP2006515319A (ja) * 2002-12-19 2006-05-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｔａｃｅのインヒビター
JP2011121948A (ja) * 2003-12-26 2011-06-23 Masatoshi Hagiwara Ｓｒ蛋白質のリン酸化制御方法、および、ｓｒ蛋白質の活性制御剤を有効成分とする抗ウイルス剤
US8338362B2 (en) 2003-12-26 2012-12-25 Masatoshi Hagiwara Methods for controlling SR protein phosphorylation, and antiviral agents whose active ingredients comprise agents that control SR protein activity
US8816089B2 (en) 2003-12-26 2014-08-26 Masatoshi Hagiwara Methods for controlling SR protein phosphorylation, and antiviral agents whose active ingredients comprise agents that control SR protein activity
JP2018537419A (ja) * 2015-10-19 2018-12-20 カルディオキシル ファーマシューティカルズ，インク． ニトロキシルドナーとしてのｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体
JP6814312B1 (ja) * 2020-02-05 2021-01-13 株式会社タイショーテクノス 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69534502D1 (de) 2006-02-16
WO1996004242A1 (en) 1996-02-15
SK15497A3 (en) 1998-01-14
NZ300073A (en) 1999-07-29
UA52588C2 (uk) 2003-01-15
US5734081A (en) 1998-03-31
AU3008795A (en) 1996-03-04
CA2193845A1 (en) 1996-02-15
IS4425A (is) 1997-02-03
SV1995000048A (es) 1997-05-27
RU2156236C2 (ru) 2000-09-20
AU710806B2 (en) 1999-09-30
NO308656B1 (no) 2000-10-09
KR20040004371A (ko) 2004-01-13
BG101189A (en) 1998-03-31
BG63301B1 (bg) 2001-09-28
MY113732A (en) 2002-05-31
ATE305923T1 (de) 2005-10-15
IS1806B (is) 2002-03-08
NO970495D0 (no) 1997-02-04
PL181425B1 (pl) 2001-07-31
PL318540A1 (en) 1997-06-23
HUT77653A (hu) 1998-07-28
HRP950429A2 (en) 1997-04-30
US5929114A (en) 1999-07-27
CZ26297A3 (cs) 1998-06-17
TW313565B (ja) 1997-08-21
US5668291A (en) 1997-09-16
OA10467A (en) 2002-04-05
NO970495L (no) 1997-04-02
MX9700249A (es) 1997-05-31
FI970417A0 (fi) 1997-01-31
RO119193B1 (ro) 2004-05-28
EP0775110B1 (en) 2005-10-05
FI970417A (fi) 1997-01-31
EP0775110A1 (en) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10504292A (ja) 抗菌剤および抗ウイルス剤としてのアリールチオ化合物
EP0828488B1 (en) Isothiazolones
JPH04503057A (ja) ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤
ES2544511T3 (es) Compuestos de aril-fenil-sulfonamido-cicloalquilo y su uso
JPH06505963A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
JP2000500742A (ja) プロテアーゼ阻害剤
EP1377542B1 (en) Hiv protease inhibitors based on amino acid derivatives
CA2143191A1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
JPH0789988A (ja) 抗ウイルス活性を示す新規なバリン含有疑似ペプチド類
JPH03255073A (ja) 新規ペプチド、その製造法および医薬品としてのその使用
JPH07118217A (ja) 抗ウイルス活性を持つ新規擬ペプチド
HRP20000532A2 (en) Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides
US20120258960A1 (en) Novel multifunctional peptidase inhibitors, especially for medical use
EP1480941B1 (en) Urea derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors
US5668178A (en) Arylthio compounds
US20060252813A1 (en) Apparatus for curing a composite laminate
US6528532B1 (en) Urea derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2004143053A (ja) β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途
EP0901464A1 (en) Hydroxamic acid based inhibitors of the formation of cd23 and tnf
KR101096427B1 (ko) 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JPH08259594A (ja) トリフルオロメチル置換２−アザビシクロオクタンを含有する新規アシル化プソイドペプチド
WO2023166039A1 (en) INHIBITORS OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA VIRULENCE FACTOR Lasß

Legal Events

Date Code Title Description
A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20051213