JP2011121948A - Sr蛋白質のリン酸化制御方法、および、sr蛋白質の活性制御剤を有効成分とする抗ウイルス剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】SR蛋白質の活性を制御するSR活性制御剤が、HIVの遺伝子、アデノウイルスの遺伝子、ワクシニアの遺伝子を載せた遺伝子治療用の発現ベクター、及び、下式で示される新規アニリン誘導体化合物である抗ウイルス剤。
(式R1は、水素原子、C1−6アルキル基等、R2は、水素原子、C1−6アルキル基等、R3は、C1−6アルキル基、C6−10アリール基、含窒素複素環等、R4は、水素原子又はハロゲン原子、Qは、−C(O)−、−C(S)−等、Wは、水素原子、C1−6アルキル基、C6−10アリール基、含窒素複素環等である。)
【選択図】なし
Description
これまでSRPKの活性を阻害する低分子量化合物は知られていなかったところ、SRPKを標的とした低分子量化合物のスクリーニングを行い、結果として下記の式で表されるSRPIN-1(SR protein phosphorylation inhibitor 1)(化合物番号340とも表す) がリン酸化酵素SRPKの阻害活性を有することを見出した。
〔1〕SR蛋白質の活性を制御するSR活性制御剤を有効成分として含有する抗ウイルス剤、
〔2〕SR蛋白質が、SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, HRS/SRp40, SRp46, 又はSRp75のいずれかである、前記〔1〕に記載の抗ウイルス剤、
〔3〕SR活性制御剤がSR蛋白質の脱リン酸化を促進する物質又は組成物である、前記〔1〕又は〔2〕に記載の抗ウイルス剤、
〔4〕フォスファターゼ2A(Phosphatase 2A)を活性化する活性化剤である、前記〔3〕に記載の抗ウイルス剤、
〔5〕HIVのtat遺伝子又はアデノウイルスのE4-ORF4遺伝子又はワクシニアウイルスのVH1遺伝子を載せた遺伝子治療用の発現ベクターである、前記〔4〕に記載の抗ウイルス剤、
〔6〕SR活性制御剤がSRPKを阻害する物質である、前記〔1〕又は〔2〕に記載の抗ウイルス剤、
〔7〕SRPKがSRPK1またはSRPK2である、前記〔6〕に記載の抗ウイルス剤、
〔8〕SR活性制御剤がSRPK遺伝子の発現阻害剤である、前記〔1〕又は〔2〕に記載の抗ウイルス剤、
〔9〕SRPK遺伝子の発現阻害剤が、SRPKに対するmiRNA又はsiRNA又はモルフォリノオリゴ、あるいは該miRNAまたはsiRNAの発現ベクターである、前記〔8〕に記載の抗ウイルス剤、
〔10〕SR活性制御剤がSR蛋白質の活性と逆の活性を有する物質である、前記〔1〕又は〔2〕に記載の抗ウイルス剤、
〔11〕SR蛋白質の活性と逆の活性を有する物質がhnRNPA1発現ベクターである、前記〔10〕に記載の抗ウイルス剤、
〔12〕ウイルスが、(1)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、ポリオウイルス、ヒトライノウイルス、成人T細胞白血病ウイルス(HTLV-I)、A型、C型、D型又はE型肝炎ウイルス、ワクシニアウイルス、日本脳炎ウイルス、デング熱ウイルス、ヒトコロナウイルス、エボラ出血熱ウイルス、インフルエンザウイルス、若しくはシンドビスウイルスのいずれかのRNA型ウイルス、又は(2)単純ヘルペスウイルス、ヒトアデノウイルスを含め、B型肝炎ウイルス、サイトメガロウイルス、EBウイルス、ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス、天然痘ウイルス、ポリオーマウイルス、若しくはヒトパピローマウイルスのいずれかのDNA型ウイルスである、前記〔1〕〜〔11〕のいずれかに記載の抗ウイルス剤、
〔13〕試験化合物をSRPKに作用させる工程、及びSRPKのSR蛋白質をリン酸化する能力を検定する工程、および該能力を阻害する化合物を選抜することを含む、抗ウイルス剤のスクリーニング方法、
〔14〕SR タンパク質又はArg-Ser(RS)若しくはSer-Arg(SR)の2回以上連続するペプチドをSRPKの基質としてSR蛋白質をリン酸化する能力を検定する工程を含む、前記〔13〕に記載のスクリーニング方法、
〔15〕前記〔13〕又は〔14〕の方法により得られた化合物を製剤化する工程を含む、抗ウイルス剤の製造方法、
〔16〕下記一般式(I)
(I)
(式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、またはスルファモイル基を示し;
R2は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を示し;
R3は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、または置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環を示し;
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−SO2−、−C(S)NHC(O)−、−C(O)NHC(O)−、または−C(O)NHC(S)−を示し;
Wは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルチオ基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、または下記一般式(II)
(II)
(式中、R5およびR6は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、アシル基、もしくはアシルアミノ基を示し;または、
前記R5およびR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環であってもよく;
前記R5およびR6は、置換基を有していてもよいシクロアルキリデンアミノ基または置換基を有していてもよい芳香族環縮合シクロアルキリデン基であってもよい、)で表されるアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物、
〔17〕前記R1が、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、またはハロゲン原子である、前記〔16〕に記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物、
〔18〕前記R2が、水素原子またはC1-6アルキル基である、前記〔16〕または〔17〕に記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物、
〔19〕前記R3が、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、または置換基を有していてもよい5〜10員含窒素ヘテロアリール基である、前記〔16〕〜〔18〕のいずれかに記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物、
〔20〕前記R4が、水素原子である、前記〔16〕〜〔19〕のいずれかに記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物、
〔21〕前記Wが、水素原子、ハロゲン原子、または下記一般式(II)
(II)
(式中、R5およびR6は、互いに同一又は異なって、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示し;または、
前記R5およびR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいヘテロ環式基を形成していてもよく、該ヘテロ環式基は、置換基を有していてもよい縮合芳香族ヘテロ環式基であってもよい、)で表される、前記〔16〕〜〔20〕のいずれかに記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物、
〔22〕前記〔16〕〜〔21〕のいずれかに記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する、SRPK阻害剤、
〔23〕前記〔16〕〜〔21〕のいずれかに記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する、抗ウイルス剤、に関する。なお同一の請求項を引用する請求項に記載の発明の1つまたは複数の組み合わせからなる発明は、それらの請求項に記載の発現に既に意図されている。
本明細書における「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基である、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチル−1−ブチル基、3−メチル−1−ブチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、2,2−ジメチル−1−プロピル基、1−へキシル基、2−へキシル基、3−へキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、4−メチル−1−ペンチル基、2−メチル−2−ペンチル基、3−メチル−2−ペンチル基、4−メチル−2−ペンチル基、2−メチル−3−ペンチル基、3−メチル−3−ペンチル基、2,3−ジメチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、2−エチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−2−ブチル基、2,3−ジメチル−2−ブチル基等があげられる。
1.環を構成する原子の数が4ないし8であり、
2.環を構成する原子中に1〜2個のヘテロ原子を含有し、
3.環中に二重結合を1〜2個含んでいてもよく、
4.環中にカルボニル基を1〜3個含んでいてもよい、
5.単環式である非芳香族性の環を意味する。
4〜8員ヘテロ環としては、ヘテロ原子として窒素原子を含有する4〜8員含窒素ヘテロ環が好ましい。
たとえば、インドリニル基、イソインドリニル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンなどが挙げられる。
[置換基A群]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、オキソ基、イミノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基
さらに、本発明の化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
(1)本願発明者等は、細胞のHIVウイルスによる感染とSR蛋白質のリン酸化状態及びSR蛋白質の細胞での存在の有無の関係について調べた。具体的には、NL4-3タイプのHIVウイルスを293細胞に感染させた後、SR蛋白質に対する抗体及びリン酸化されたSR蛋白質に対する抗体によって、細胞中のリン酸化された蛋白質と細胞中でのSR蛋白質(全量)を調べた。
なお、本願発明で活性を低減又は阻害させるべきSR蛋白質は、任意のSR蛋白質、すなわち、X16/SRp20, SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, 9G8, HRS/SRp40, SRp46, SRp55, SRp75, 及びp54が含まれるが、好適には、SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, HRS/SRp40, SRp46, 及び SRp75,であり、特に好適には、SRp40及びSRp75である。以下でSR蛋白質というときは、SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, HRS/SRp40, SRp46, 又はSRp75を意味する。
本発明の抗ウイルス剤は、特にHIVの増殖阻害に好適であるが、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に限らず、RNA型ウイルスに属する重症急性呼吸器症候群(SARS)、ポリオウイルス、ヒトライノウイルス、成人T細胞白血病ウイルス(HTLV-I)、A型、C型、D型又はE型等のB型以外の肝炎ウイルス、ワクシニアウイルス、日本脳炎ウイルス、デング熱ウイルス、ヒトコロナウイルス、エボラ出血熱ウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルスを含めたウイルスについても、同様の効果を有する。なお、ヒトコロナウイルスには、SARSコロナウイルス(SARS-associated coronavirusまたはSARSウイルスとも言う)が含まれる。
本願発明には、(1)SR蛋白質の活性を低減又は阻害することによる抗ウイルス剤、より具体的には、(i)SR蛋白質の脱リン酸化を促進させることによる抗ウイルス剤、及び(ii)SR蛋白質をリン酸化させる蛋白質を阻害することによる抗ウイルス剤が包含される。
また、本願発明には、(1)SR蛋白質の活性を低減又は阻害することによるウイルスの産生阻害方法、より具体的には、(i)SR蛋白質の脱リン酸化を促進させることによるウイルスの産生阻害方法、及び(ii)SR蛋白質をリン酸化させる蛋白質を阻害することによるウイルスの産生阻害方法が包含される。特に本発明は、SRPKの活性および/または発現を阻害する工程を含むウイルスの産生阻害方法に関する。SRPKを阻害することにより、SR蛋白質のリン酸化が阻害され、SR蛋白質レベルが低下しSR蛋白質の活性は低下する。
〔M1〕SR蛋白質の活性または発現量を低下させる工程を含む、ウイルス増殖を抑制する方法。
〔M2〕SR蛋白質が、SF2/ASF/SRp30a、SC35/PR264/SRp30b、SRp30c、HRS/SRp40、SRp46、またはSRp75である、〔M1〕に記載の方法。
〔M3〕SR蛋白質の活性または発現量の低下させる工程が、SR蛋白質のリン酸化を抑制または脱リン酸化を促進する工程である、〔M1〕または〔M2〕に記載の方法。
〔M4〕SR蛋白質のリン酸化を抑制または脱リン酸化を促進する工程が、プロテインフォスファターゼ2A(Protein Phophatase 2A)の活性を上昇させる工程である、〔M3〕に記載の方法。
〔M5〕プロテインフォスファターゼ2A(Protein Phophatase 2A)の活性を上昇させる工程が、HIVのtat遺伝子、アデノウイルスのE4-ORF4遺伝子、およびワクシニアウイルスのVH1遺伝子からなる群より選択される1つ以上の遺伝子を発現するベクターを導入する工程である〔M4〕に記載の方法。
〔M6〕SR蛋白質のリン酸化を抑制または脱リン酸化を促進する工程が、SRPKの発現または活性を阻害する工程である、〔M3〕に記載の方法。
〔M7〕SRPKがSRPK1またはSRPK2である、〔M6〕に記載の方法。
〔M8〕SRPKの発現または活性を阻害する工程が、下記一般式で表されるアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物を投与する工程である、〔M6〕または〔M7〕に記載の方法。
(I)
上記式中、R1、R2、R3、R4、Q、およびWは、本明細書上記〔16〕の通りである。
〔M9〕前記R1が、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、またはハロゲン原子である、〔M8〕に記載の方法。
〔M10〕前記R2が、水素原子またはC1-6アルキル基である、〔M8〕または〔M9〕に記載の方法。
〔M11〕前記R3が、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、または置換基を有していてもよい5〜10員含窒素ヘテロアリール基である、〔M8〕から〔M10〕のいずれかに記載の方法。
〔M12〕前記R4が、水素原子である、〔M8〕から〔M11〕のいずれかに記載の方法。
〔M13〕前記Wが、水素原子、ハロゲン原子、または下記一般式(II)
(II)
(式中、R5およびR6は、上記の通り)で表される、〔M8〕から〔M12〕のいずれかに記載の方法。
〔M14〕〔M8〕に記載のアニリン誘導体が、本明細書に記載の化合物番号340、348、613、616、618、622、624からなる群より選択される、〔M8〕に記載の方法。
〔M15〕SRPKの発現または活性を阻害する工程が、SRPKに対するmiRNA、siRNA、モルフォリノオリゴ、または該miRNAまたはsiRNAの発現ベクターを導入する工程である、〔M6〕に記載の方法。
〔M16〕SR蛋白質の活性または発現量を低下させる工程が、SR蛋白質と逆の活性を有する物質を投与する工程である、〔M1〕または〔M2〕に記載の方法。
〔M17〕SR蛋白質の活性と逆の活性を有する物質が、hnRNP A1発現ベクターである、〔M16〕に記載の方法。
〔M18〕ウイルスが、(1)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、ポリオウイルス、ヒトライノウイルス、成人T細胞白血病ウイルス(HTLV-I)、A型、C型、D型又はE型肝炎ウイルス、ワクシニアウイルス、日本脳炎ウイルス、デング熱ウイルス、ヒトコロナウイルス、エボラ出血熱ウイルス、インフルエンザウイルス、若しくはシンドビスウイルスのいずれかのRNA型ウイルス、又は(2)単純ヘルペスウイルス、ヒトアデノウイルスを含め、B型肝炎ウイルス、サイトメガロウイルス、EBウイルス、ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス、天然痘ウイルス、ポリオーマウイルス、若しくはヒトパピローマウイルスのいずれかのDNA型ウイルスである、〔M1〕から〔M17〕のいずれかに記載の方法。
〔M19〕〔M8〕に記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物を投与する工程を含む、SRPKを阻害する方法。
〔M20〕SRPKがSRPK1またはSRPK2である、〔M19〕に記載の方法。
〔M21〕前記R1が、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、またはハロゲン原子である、〔M19〕または〔M20〕に記載の方法。
〔M22〕前記R2が、水素原子またはC1-6アルキル基である、〔M19〕から〔M21〕のいずれかに記載の方法。
〔M23〕前記R3が、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、または置換基を有していてもよい5〜10員含窒素ヘテロアリール基である、〔M19〕から〔M22〕のいずれかに記載の方法。
〔M24〕前記R4が、水素原子である、〔M19〕から〔M23〕のいずれかに記載の方法。
〔M25〕前記Wが、水素原子、ハロゲン原子、または下記一般式(II)
(II)
(式中、R5およびR6は、上記の通り)で表される、〔M19〕から〔M24〕のいずれかに記載の方法。
〔M26〕〔M8〕に記載のアニリン誘導体が、本明細書に記載の化合物番号340、348、613、616、618、622、624からなる群より選択される化合物、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物である、〔M19〕に記載の方法。
〔U1〕SR蛋白質の活性または発現量を低下させる化合物の、ウイルス増殖を抑制するための使用、または抗ウイルス剤の製造における使用。
〔U2〕SR蛋白質が、SF2/ASF/SRp30a、SC35/PR264/SRp30b、SRp30c、HRS/SRp40、SRp46、またはSRp75である、〔U1〕に記載の使用。
〔U3〕SR蛋白質の活性または発現量の低下させる化合物が、SR蛋白質のリン酸化を抑制または脱リン酸化を促進する化合物である、〔U1〕または〔U2〕に記載の使用。
〔U4〕SR蛋白質のリン酸化を抑制または脱リン酸化を促進する化合物が、プロテインフォスファターゼ2A(Protein Phophatase 2A)の活性を上昇させる化合物である、〔U3〕に記載の使用。
〔U5〕プロテインフォスファターゼ2A(Protein Phophatase 2A)の活性を上昇させる化合物が、HIVのtat遺伝子、アデノウイルスのE4-ORF4遺伝子、およびワクシニアウイルスのVH1遺伝子からなる群より選択される1つ以上の遺伝子を発現するベクターである、〔U4〕に記載の使用。
〔U6〕SR蛋白質のリン酸化を抑制または脱リン酸化を促進する化合物が、SRPKの発現または活性を阻害する化合物である、〔U3〕に記載の使用。
〔U7〕SRPKがSRPK1またはSRPK2である、〔U6〕に記載の使用。
〔U8〕SRPKの発現または活性を阻害する化合物が、下記一般式で表されるアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物である、〔U6〕に記載の使用。
(I)
上記式中、R1、R2、R3、R4、Q、およびWは、本明細書上記〔16〕の通りである。
〔U9〕前記R1が、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、またはハロゲン原子である、〔U8〕に記載の使用。
〔U10〕前記R2が、水素原子またはC1-6アルキル基である、〔U8〕または〔U9〕に記載の使用。
〔U11〕前記R3が、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、または置換基を有していてもよい5〜10員含窒素ヘテロアリール基である、〔U8〕から〔U10〕のいずれかに記載の使用。
〔U12〕前記R4が、水素原子である、〔U8〕から〔U11〕のいずれかに記載の使用。
〔U13〕前記Wが、水素原子、ハロゲン原子、または下記一般式(II)
(II)
(式中、R5およびR6は、上記の通り)で表される、〔U8〕から〔U12〕のいずれかに記載の使用。
〔U14〕〔U8〕に記載のアニリン誘導体が、本明細書に記載の化合物番号340、348、613、616、618、622、624からなる群より選択される、〔U8〕に記載の使用。
〔U15〕SRPKの発現または活性を阻害する化合物が、SRPKに対するmiRNA、siRNA、モルフォリノオリゴ、または該miRNAまたはsiRNAの発現ベクターである、〔U6〕に記載の使用。
〔U16〕SR蛋白質の活性または発現量を低下させる化合物が、SR蛋白質と逆の活性を有する物質である、〔U1〕または〔U2〕に記載の使用。
〔U17〕SR蛋白質の活性と逆の活性を有する物質が、hnRNP A1発現ベクターである、〔U16〕に記載の使用。
〔U18〕ウイルスが、(1)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、ポリオウイルス、ヒトライノウイルス、成人T細胞白血病ウイルス(HTLV-I)、A型、C型、D型又はE型肝炎ウイルス、ワクシニアウイルス、日本脳炎ウイルス、デング熱ウイルス、ヒトコロナウイルス、エボラ出血熱ウイルス、インフルエンザウイルス、若しくはシンドビスウイルスのいずれかのRNA型ウイルス、又は(2)単純ヘルペスウイルス、ヒトアデノウイルスを含め、B型肝炎ウイルス、サイトメガロウイルス、EBウイルス、ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス、天然痘ウイルス、ポリオーマウイルス、若しくはヒトパピローマウイルスのいずれかのDNA型ウイルスである、〔U1〕〜〔U17〕のいずれかに記載の使用。
〔U19〕〔U8〕に記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物の、SRPKを阻害するための使用、またはSRPK阻害剤の製造における使用。
〔U20〕SRPKがSRPK1またはSRPK2である、〔U19〕に記載の使用。
〔U21〕前記R1が、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、またはハロゲン原子である、〔U19〕または〔U20〕に記載の使用。
〔U22〕前記R2が、水素原子またはC1-6アルキル基である、〔U19〕から〔U21〕のいずれかに記載の使用。
〔U23〕前記R3が、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、または置換基を有していてもよい5〜10員含窒素ヘテロアリール基である、〔U19〕から〔U22〕のいずれかに記載の使用。
〔U24〕前記R4が、水素原子である、〔U19〕から〔U23〕のいずれかに記載の使用。
〔U25〕前記Wが、水素原子、ハロゲン原子、または下記一般式(II)
(II)
(式中、R5およびR6は、上記の通り)で表される、〔U19〕から〔U24〕のいずれかに記載の使用。
〔U26〕〔U8〕に記載のアニリン誘導体が、本明細書に記載の化合物番号340、348、613、616、618、622、624からなる群より選択される化合物、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物である、〔U19〕に記載の方法。
本願発明には、(1)SR蛋白質の活性を低減又は阻害することによるウイルス病の治療又は予防方法、より具体的には、(i)SR蛋白質を脱リン酸化させることによるウイルス病の治療又は予防方法、及び(ii)SR蛋白質をリン酸化させる蛋白質を阻害することによるウイルス病の治療方法が包含される。特に本発明は、SRPKの活性および/または発現を阻害する工程を含むウイルス病の治療又は予防方法に関する。SRPKを阻害することにより、SR蛋白質のリン酸化が阻害され、SR蛋白質レベルが低下することによりウイルス増殖が抑制される。
更に、本願発明には、(2)SR蛋白質の発現を阻害することによるウイルス病治療又は予防方法、並びに、(3)SR蛋白質と逆の機能をする蛋白質を活性化することによるウイルス病治療又は予防方法が包含される。
更に本願発明には、(1)SR タンパク質若しくはRS又はSRの2回以上連続するペプチドをSRPKの基質としてSRPK阻害剤をスクリーングする方法が包含される。
更に、本願発明には、(1)SRPIN-1またはその類縁体を有効成分として含むSRPK酵素阻害剤、(2)SRPIN-1またはその類縁体を有効成分として含むウイルス増殖阻害剤、及び(3)SRPIN-1またはその類縁体を有効成分として含む抗ウイルス治療薬が包含される。
(1)SR蛋白質の活性を低減又は阻害する抗ウイルス剤
(i)SR蛋白質を脱リン酸化させることによる抗ウイルス剤
SR蛋白質を脱リン酸化させることによる抗ウイルス剤としては、Phosphatase 2A(Mumby, M.C. and Walter, G. (1993) Physiol. Rev. 73, 673-680; Lechward, K., Awotunde, O. S., Swiatek, W. and Muszynska, G. (2001) Acta Biochim. Pol. 48, 921-933; Cohen, P. (1989) The structure and regulation of protein phosphatases. Annu. Rev. Biochem. 58, 453-508; Janssens, V. and Goris, J. (2001) Biochem. J. 353, 417-39)を活性化する活性化剤が含まれ、具体的には、HIVのtat遺伝子がコードするポリペプチド(例えば、Accession number AAK08486)、又はアデノウイルスのE4-ORF4がコードするポリペプチド(例えば、Accession number AAB37507)、又はワクシニアウイルスのVH1がコードするポリペプチド(例えば、Accession number AAV38329)が含まれる。さらに、HIVのtat遺伝子又アデノウイルスのE4-ORF4遺伝子又はワクシニアウイルスのVH1遺伝子を載せた遺伝子治療用の発現ベクターが含まれる。tat遺伝子としては、Accession number AF324493のCDS (5830-6044 プラス 8369-8411)、E4-ORF4としては、Accession number S82508のCDS(1634-1993)、ワクシニアウイルスVH1としては、Accession number BT019522のCDS(1-555)が例示できる。
(ii−1)SR蛋白質をリン酸化する酵素としては、既に種々のリン酸化酵素が知られているが、これらの酵素は、RSドメインのリン酸化部位が異なると考えられており、これらRSリン酸化酵素のうち、SR蛋白質の安定化に寄与する特定のリン酸化を行いうる酵素としては、SRPKのみであることを本発明者らは発見した。そこで、SR蛋白質のリン酸化による安定化を防ぐために、標的とするSR蛋白質をリン酸化する酵素としては、SR蛋白質のリン酸化酵素の内、特に、SRPKがあげられ、SRPKとしては、SRPK1(Nature(1994) Vol.369,pp.678-682)及びSRPK2(Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) Vol.242:pp.357-364; Wang, H.Y. et al., J. Cell. Biol. 1998, 140:737-750)の両者を挙げることができる。SRPK1遺伝子の塩基配列は、Accession number NM_003137の124-2088、U09564の109-2073、AJ318054の10-2487、NM_016795の43-1986等を、アミノ酸配列はNP_003128、AAA20530、CAC39299、CAA11833、NP_058075等を参照することができる。またSRPK2遺伝子の塩基配列は、Accession number U88666の188-2245、NM_009274の208-2253等を、アミノ酸配列はAAC05299、NP_033300等を参照することができる(Nikolakaki,E. et al., J. Biol. Chem. 276, 40175-40182 (2001); Papoutsopoulou,S., et al., Nucleic Acids Res. 27, 2972-2980 (1999); Wang,H.Y. et al., Genomics 57, 310-315 (1999); Gui,J.F. et al., Nature 369, 678-682 (1994); Wang,H.Y.et al., J. Cell Biol. 140, 737-750 (1998); Papoutsopoulou,S. et al., Nucleic Acids Res. 27, 2972-2980 (1999); Kuroyanagi,N. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 242, 357-364 (1998); Bedford,M.T. et al., EMBO J. 16, 2376-2383 (1997))。SRPK1には、SRPK1aと表記されるものも含む。
(I)
(式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、またはスルファモイル基を示し;
R2は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を示し;
R3は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、または置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環を示し;
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−SO2−、−C(S)NHC(O)−、−C(O)NHC(O)−、または−C(O)NHC(S)−を示し;
Wは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルチオ基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、または下記一般式(II)
(II)
(式中、R5およびR6は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、アシル基、もしくはアシルアミノ基を示し;または、
前記R5およびR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環であってもよく;
前記R5およびR6は、置換基を有していてもよいシクロアルキリデンアミノ基または置換基を有していてもよい芳香族環縮合シクロアルキリデン基であってもよい。)。
(III)
具体的には、下記のSRPIN-1を挙げることができる。
細胞内でのSRPK1をコードする遺伝子及びSRPK2をコードする遺伝子の発現を低下させるために、siRNA、モルフォリノオリゴ、又はmiRNAを用いることができる。
(2−1)siRNA、
siRNAの設計には、上記(ii−2)の方法を用いることができる。
(3−1)SR蛋白質と逆の機能とは、例えばスプライシングにおいて、イントロンに遠位の3'スプライス部位の選択を促進する機能を言う。すなわち、イントロンに近位の3'スプライス部位の選択を促進するSR蛋白質とは逆のスプライシング調節因子を用いて、SR蛋白質の活性をキャンセルすることができる。具体的には、SR蛋白質と逆の機能をする蛋白質としては、hnRNP A1、 A2、及び B1などのheteronuclear ribonucleoproteins (hnRNPs)を挙げることができるが、好適には、hnRNP A1を挙げることができる。更に好適には、hnRNP A1をコードする遺伝子を遺伝子治療用発現ベクターに載せた抗ウイルス剤が挙げられる。hnRNP A1をコードする遺伝子配列は、例えば Accession number NM_002136 の105-1064、NM_031157の105-1220に示されている。またhnRNP A1のアミノ酸配列は、Accession number NP_002127、NP_112420等に示されている(Expert-Bezan, Sureau,A. et al., J. Biol. Chem. 279, 38249-38259 (2004); Zahler,A.M. et al., J. Biol. Chem. 279, 10077-10084 (2004); Marchand,V. et al., J. Mol. Biol. 323, 629-652 (2002); Buvoli,M. et al., EMBO J. 9, 1229-1235 (1990); Biamonti,G. et al., J. Mol. Biol. 207, 491-503 (1989); Buvoli,M. et al., Nucleic Acids Res. 16, 3751-3770 (1988); Michael,W.M. et al., Cell 83, 415-422 (1995))。hnRNP A2/B1をコードする遺伝子配列は、例えば Accession number NM_002137 の170-1192、NM_031243の170-1228に示されている。またhnRNP A2/B1のアミノ酸配列は、Accession number NP_002128、NP_112533等に示されている(Kozu,T., et al., Genomics 25, 365-371 (1995); Biamonti,G. et al., Nucleic Acids Res. 22, 1996-2002 (1994); Burd,C.G. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86, 9788-9792 (1989); Kumar,A. et al., J. Biol. Chem. 261, 11266-11273 (1986))。
本発明の抗ウイルス剤のスクリーニング方法は、例えば、試験化合物をSRPKに作用させる工程、及びSRPKのSR蛋白質をリン酸化する能力を検定する工程を含むSRPK阻害剤を選抜することを含む方法である。該能力を低下させる化合物(SRPK阻害剤)は、抗ウイルス剤として有用である。特に本願発明には、SRPK1若しくはSRPK2をターゲットとする種々の化合物を、SR タンパク質若しくはRS又はSRの2回以上連続するペプチドをSRPKの基質としてSRPK阻害剤をスクリーングすることを含む抗ウイルス剤のスクリーング方法も包含する。Arg-Ser(RS)若しくはSer-Arg(SR)の2回以上連続するペプチドをSRPKの基質として利用し、この基質をリン酸化する能力を低下させる化合物(SRPK阻害剤)を選抜することで、効率的にSRPKのSR蛋白質リン酸化活性を阻害する化合物を選択することができる。
より具体的には、本発明のスクリーニングは以下の工程を含む。
(a)被験化合物の存在下で、SRPKとその基質を接触させる工程、
(b)該基質のリン酸化を検出する工程、
(c)被験化合物の非存在下または低用量の存在下に比べ、該リン酸化を低下させる化合物を選択する工程。
基質としては、上記のようにSR蛋白質、RSドメインを含むその部分ポリペプチド、あるいはRSまたはSRが2回以上連続して繰り返したポリペプチドを用いることができる(実施例参照)。SRPKとしては、野生型SRPK1またはSRPK2、あるいはリン酸化活性を維持する限り、タグペプチドが付加された融合蛋白質やその他の改変蛋白質であってもよい。本発明においては、SR蛋白質に対するリン酸化活性を維持する限り、変異を有するSRPKなどもSRPKと呼ぶ。
(d)選択された被験化合物の存在下で、ウイルス増殖またはウイルス遺伝子の発現を検出する工程、
(e)該化合物の非存在下または低用量の存在下に比べ、該ウイルス増殖またはウイルス遺伝子の発現を低下させる化合物を選択する工程。
ウイルス増殖またはウイルス遺伝子の発現は、実施例に例示したように、ウイルスゲノムを導入した細胞におけるウイルス蛋白質の産生を検出することなどにより測定することができる。
(I)
(式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、またはスルファモイル基を示し;
R2は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を示し;
R3は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、または置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環を示し;
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−SO2−、−C(S)NHC(O)−、−C(O)NHC(O)−、または−C(O)NHC(S)−を示し;
Wは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルチオ基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、または下記一般式(II)
(II)
(式中、R5およびR6は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、アシル基、もしくはアシルアミノ基を示し;または、
前記R5およびR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環であってもよく;
前記R5およびR6は、置換基を有していてもよいシクロアルキリデンアミノ基または置換基を有していてもよい芳香族環縮合シクロアルキリデン基であってもよい。)。
(2)前記R1が、水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基またはハロゲン原子である化合物。
(3)前記R1が、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、塩素原子またはフッ素原子である化合物。
(4)前記R1が、水素原子またはトリフルオロメチル基である化合物。
(6)前記R2が、水素原子またはメチル基である化合物。
(7)前記R2が、水素原子である化合物。
(9)前記R3が、フェニル基;C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはニトロ基を置換基に有するC6-10アリール基;または5〜10員含窒素ヘテロアリール基である化合物。
(10)前記R3が、フェニル基;C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、またはニトロ基を置換基に有しているフェニル基;またはピリジル基である化合物。
(11)前記R3が、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、またはニトロフェニル基、またはピリジル基である化合物。
(12)前記R3が、トリル基またはピリジル基である化合物。
(13)前記R3が、4−ピリジル基である化合物。
(16)前記Qが、−C(O)−である化合物。
(II)
(式中、R5およびR6は、互いに同一又は異なって、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示し;または、
前記R5およびR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいヘテロ環式基を形成していてもよく、該ヘテロ環式基は、置換基を有していてもよい縮合芳香族ヘテロ環式基であってもよい。)で表される化合物。
(19)前記Wが、C1-6アルキル基を置換基に有していてもよい1の窒素原子を含有する4〜8員ヘテロ環式基である化合物。
(20)前記Wが、C1-6アルキル基を置換基に有していてもよいピペリジニル基またはパーヒドロアゼピン基である化合物。
(21)前記Wは、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、2−メチルピペリジニル基、パーヒドロアゼピン基、インドリニル基、イソインドリニル基、または1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基である化合物であってもよい。
以下、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、Wは前記定義と同意義である。室温とは、20〜30℃程度の温度を意味する。
化合物1aと化合物2aとを反応させ、化合物3aを得る工程である。原料のニトロベンゼン誘導体1aは、市販品または適宜官能基を誘導して入手する。Xは脱離基となるハロゲン原子またはスルホン酸エステルである。化合物2aは導入する−NR5R6を含む試薬である。化合物2aは、1〜2当量用いることが好ましい。反応は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等をあげることができる。
反応温度は、0℃から150℃で反応を行うことができるが、好ましくは室温で行うことができる。
化合物3aのニトロ基をアミノ基に還元し、化合物4aを得る工程である。
還元方法としては、溶媒中、塩化スズ等の存在下、濃塩酸等を接触させて行うことができる。その他、接触水素化などの一般的な還元反応も利用可能である。
還元剤となる塩化スズ等は質量比で1〜20当量の量を用いることが好ましい。反応温度は0℃から100℃で反応を行うことができる。
化合物4aと化合物5aを反応させ、化合物6aを得る工程である。Lはハロゲン原子などである。
反応は、溶媒中、塩基の存在下、必要に応じ触媒を添加して行うことができる。この場合、化合物5aを1〜3当量用いることが好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等を用いることができる。
その他、Lが水酸基である場合に縮合剤を用いる一般的なアミド結合形成反応などや、Lとしてスクシンイミジル基やイミダゾイル基などの脱離基である場合の一般的なアミド結合形成反応も利用可能である。
触媒としては、4−(ジメチルアミノ)ピリジンなどが挙げられる。
反応温度は0℃から100℃で反応を行うことができる。
化合物4aと化合物5bとを反応させ、化合物6bを得る工程である。
反応は、溶媒中、塩基の存在下でアシルイソチオシアナートを作用させて行うことができる。アシルイソチオシアナートは、市販品、または適宜アシルハライドとチオシアン酸塩とから反応溶液中で調製したものをそのまま用いることができる。アシルイソチオシアナートは、1〜5当量用いることが好ましい。チオシアン酸塩としては、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等を用いることができ、1〜5当量用いることが好ましい。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサン等をあげることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン等を用いることができる。塩基は、1〜5当量用いることが好ましい。
反応温度は、0℃から150℃で反応を行うことができる。
化合物6aのアミド基部分をアルキル化(R2化)し、化合物7aを得る工程である。
反応は、溶媒中、塩基の存在下でアルキル化試薬(R2-X)を用いて行うことができる。Xは、脱離基となるハロゲン原子またはスルホン酸エステルである。アルキル化試薬(R2-X)は、1〜5当量用いることが好ましい。
溶媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、エーテル等をあげることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。塩基は、1〜5当量用いることが好ましい。
反応温度は、0℃から150℃で反応を行うことができる。
化合物6aのアミド結合のカルボニル基をチオカルボニル基へと変換し、化合物7bを得る工程である。
反応は、溶媒中、チオカルボニル化試薬を用いて行う。
チオカルボニル化試薬としては、例えばLawesson's試薬(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetane 2,4-disulfide)、五硫化二リン(十硫化四リン、P4S10)等を用いることができる。チオカルボニル化試薬は、1〜5当量用いることが好ましい。
溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、エチレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等をあげることができる。
反応温度は、0℃から200℃で反応を行うことができる。
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
[参考例1] SRPIN-1の合成
SRPIN-1(code name GIF-0340)の代表的な合成法は以下の通りである。
1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene )(427 mg, 2.04 mmol、商用品) の N,N-ジメチルフォルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF)) (1 mL) 溶液に順次、 ピペリジン(piperidine) (220 μL, 2.22 mnol) 及び N,N-ジイソプロピルエチルアミン(N,N-diisopropylethylamine )(220 μl, 2.40 mmol) が室温で添加された。混合物は、1時間撹拌された。 これに、水が添加され、混合物はエーテル(x3)で抽出された。抽出された有機層は、ブラインで洗浄、 Na2SO4上で乾燥 、フィルターにかけ、減圧下で濃縮された。
参考例1−1Aで得られた1−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine )(559 mg, 2.03 mmol) の methanol (10 mL)溶液に順次、濃塩酸 (2.00 mL, 24.0 mmol)および無水二塩化スズ (2.50 g, 13.1 mmol) が 0℃で添加された。混合物は、室温に戻され、17.5時間撹拌された。これに重炭酸ナトリウムの飽和水溶液が添加された。混合物は酢酸エチル(x3)で抽出された。得られた有機層はブラインで洗浄されNa2SO4上で乾燥され、 濾過され、減圧濃縮された。 残査はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g, hexane/ethyl acetate = 14/1) で精製され、2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(448 mg, 1.83 mmol, 90.4%) を淡黄色の固体として得た。
参考例1−2Aで得られた2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(173 mg, 0.708 mmol) のジクロロメタン(dichloromethane) (5 mL)溶液に順次、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride) (151 mg, 0.850 mmol、商用品), トリエチルアミン(triethylamine )(450μL, 3.23 mmol), 及び触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4-(dimethylamino)pyridine )が0℃で添加された。混合物は室温に戻され、19時間半撹拌された。これに水が添加され、混合物は、酢酸エチル(x3)で抽出された。得られた有機層は重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。残査はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 g, hexane/ethyl acetate = 1.5/1)および再結晶(ヘキサン)にて精製され、N-[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide) (SRPIN-1、code name GIF-0340) (83.8 mg, 0.240 mmol, 33.9%) を無色の固体として得た。
融点96-98 ℃;TLC Rf 0.40 (hexane/ethyl acetate = 1/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.67-1.68 (m, 2H, CH2), 1.78 (tt, 4H, J = 5.5, 5.5 Hz, 2CH2), 2.88 (t, 4H, J = 5.5 Hz, 2CH2), 7.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz, aromatic), 7.40 (dd, 1H, J = 1.8, 8.2 Hz, aromatic), 7.76 (dd, 2H, J = 2.0, 4.4 Hz, aromatic), 8.86 (dd, 2H, J = 2.0, 4.4 Hz, aromatic), 8.87 (d, 1H, J = 1.8 Hz, aromatic), 9.53 (s, 1H, NH).
1−クロロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(5.00 g, 22.4 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(7 mL)溶液に、ピペリジン(piperidine)(5.50 mL, 55.5 mmol、商用品)を0 ℃にて加え、混合物を40分間撹拌した。これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200 g, ヘキサン/酢酸エチル=8/1)にて精製し、1−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine)(6.13 g, quant.)をオレンジ色の固体として得た。
参考例1−1Bで得られた1−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine)(6.13 g, 22.4 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(10 mL)溶液に、濃塩酸(12.2 mL, 146 mmol)および無水二塩化スズ(12.7 g, 67.2 mmol)を0 ℃にて順次加え、混合物を7時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200 g, ヘキサン/酢酸エチル=15/1)にて精製し、2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(4.55 g, 83.0%)を淡黄色の固体として得た。
参考例1−2Bで得られた2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(4.45 g, 18.2 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(10 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(6.48 g, 36.4 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(5.57 mL, 54.6 mmol)、を0 ℃にて順次加え、混合物を0.5時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200 g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1)および再結晶(ヘキサン)にて精製し、N−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(SRPIN-1, GIF-0340)(5.49 g, 86.3%)を無色の固体として得た。
[参考例2−1]
1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(211 mg, 1.00 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(0.5 mL)溶液に、(S)-2-メチルピペリジン((S)-2-methylpiperidine)(270 μL, 2.24 mmol、商用品)を室温にて加え、混合物を2時間撹拌した。これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=12/1)にて精製し、(S)-1−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルピペリジン((S)-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpiperidine)(286 mg, 99.2%)をオレンジ色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.44 (ヘキサン/酢酸エチル=16/1)。
[参考例2−1]で得られた(S)-1−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルピペリジン((S)-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpiperidine)(275 mg, 0.953 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、濃塩酸(1.00 mL, 12.0 mmol)および無水二塩化スズ(903 mg, 4.76 mmol) を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、17時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g, ヘキサン/酢酸エチル=12/1)にて精製し、(S)-2−(2−メチル−1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン((S)-2-(2-methyl-1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(233 mg, 94.6%)を無色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.38 (ヘキサン/酢酸エチル=16/1)。
[参考例2−2]で得られた(S)-2−(2−メチル−1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン((S)-2-(2-methyl-1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(223 mg, 0.863 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(5 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(466 mg, 2.61 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(600 μL, 4.30 mmol)を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、19時間半撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25 g, ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1)にて精製し、(S)-N−[2−(2−メチル−1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド((S)-N-[2-(2-methyl-1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0613)(293 mg, 93.4%)を無色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.40 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.84 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3), 1.39-1.69 (m, 3H, CH2, CH), 1.82-1.86 (m, 1H, CH), 1.92-1.95 (m, 2H, CH2), 2.65-2.72 (m, 1H, CH), 2.89-2.92 (m, 1H, CH), 2.98-3.02 (m, 1H, CH), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz, aromatic), 7.40 (dd, 1H, J = 2.2, 8.4 Hz, aromatic), 7.75 (dd, 2H, J = 1.8, 4.4 Hz, aromatic), 8.86 (dd, 2H , J = 1.8, 4.4 Hz, aromatic), 8.93 (d, 1H , J = 1.8 Hz, aromatic), 10.1 (s, 1H, NH)。
[参考例3−1]
1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(1.02 g, 4.89 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(4 mL)溶液に、ピロリジン(pyrrolidine)(983 μL, 12.0 mmol、商用品)を0 ℃にて加えた。混合物を室温に戻し、4.5時間撹拌した。これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g, ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、1-[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine)(1.26 g, 99.3%)をオレンジ色の固体として得た。
TLC Rf 0.45 (ヘキサン/酢酸エチル=5/1)。
参考例3−1で得られた1-[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine)(606 mg, 2.33 mmol)のメタノール(4 mL)溶液に、濃塩酸(1.36 mL, 16.3 mmol)および無水二塩化スズ(1.55 g, 8.16 mmol) を0 ℃にて順次加え、混合物を4時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g, ヘキサン/酢酸エチル=15/1)にて精製し、1−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine)(550 mg, quant.)を赤橙色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.63 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)。
参考例3−2で得られた1−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine)(516 mg, 2.24 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(10 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(705 mg, 3.96 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(823 μL, 5.94 mmol)を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、5時間撹拌した。これに水を加え、混合物をジクロロメタン(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25 g, ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、N−[2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(1-pyrrolidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0617)(734 mg, 97.8%)を無色の固体として得た。
融点134-135 ℃;TLC Rf 0.29 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.01 (tt, 4H, J = 3.2 Hz, 6.4 Hz, 2CH2), 3.15 (t, 4H, J = 6.4 Hz, 2CH2), 7.19 (d, 1H, J = 8.5 Hz, aromatic), 7.38 (dd, 1H, J = 2.2, 8.5 Hz, aromatic), 7.71 (dd, 2H, J = 1.6, 4.4 Hz, aromatic), 8.53 (d, 1H, J = 2.2, Hz, aromatic), 8.79 (s, 1H, NH), 8.83 (dd, 2H, J = 1.6, 4.4 Hz, aromatic)。
[参考例4−1]
1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(506 mg, 2.42 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(2 mL)溶液に、ヘキサヒドロ-1H−アゼピン(hexahydro-1H-azepine)(682 μL, 6.05 mmol、商用品)を0 ℃にて加えた。混合物を室温に戻し、1時間撹拌した。これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=7/1)にて精製し、ヘキサヒドロ-1−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−アゼピン(hexahydro-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-azepine)(680 mg, 97.5%)をオレンジ色の固体として得た。
TLC Rf 0.49 (ヘキサン/酢酸エチル=5/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.57-1.63 (m, 4H, 2CH2), 1.79-1.83 (m, 4H, 2CH2), 3.31 (t, 4H, J = 5.5 Hz, 2CH2), 7.11 (d, 1H, J = 9.1 Hz, aromatic) 7.53 (dd, 1H, J = 2.0, 9.1 Hz, aromatic), 7.99 (d, 1H, J = 2.0 Hz, aromatic)。
参考例4−1で得られたヘキサヒドロ-1−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−アゼピン(hexahydro-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-azepine)(675 mg, 2.34 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、濃塩酸(1.27 mL, 15.2 mmol)および無水二塩化スズ(1.43 g, 7.54 mmol) を0 ℃にて順次加え、混合物を2時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=20/1)にて精製し、1−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ヘキサヒドロ-1H−アゼピン(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]-hexahydro-1H-azepine)(522 mg, 86.3%)を無色の固体として得た。
TLC Rf 0.81 (ヘキサン/酢酸エチル=3/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.70-1.84 (m, 8H, 4CH2), 3.04 (t, 4H, J = 5.4, Hz, 2CH2), 4.10 (brs, 2H, NH2), 6.92 (d, 1H, J = 1.2 Hz, aromatic), 6.94 (dd, 1H, J = 1.2, 7.9 Hz, aromatic), 7.05 (d, 1H, J = 7.9 Hz, aromatic)。
参考例4−2で得られた1−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ヘキサヒドロ-1H−アゼピン(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]-hexahydro-1H-azepine)(512 mg, 1.98 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(6 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(704 mg, 3.95 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(823 μL, 5.94 mmol)を0 ℃にて順次加え、混合物を1.5時間撹拌した。これに水を加え、混合物をジクロロメタン(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、N−[2−(1−ヘキサヒドロ-1H−アゼピニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(1-hexahydro-1H-azepinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0618)(697 mg, 97.0%)を無色の固体として得た。
融点138-139 ℃;TLC Rf 0.40 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.79 (br, 8H, 4CH2), 3.06-3.10 (m, 4H, 2CH2), 7.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz, aromatic), 7.37 (dd, 1H, J = 1.6, 8.2 Hz, aromatic), 7.76 (dd, 2H, J = 2.0, 6.0 Hz, aromatic), 8.85 (m, 3H, aromatic), 9.66 (s, 1H, NH)。
1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(209 mg, 1.00 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(0.5 mL)溶液に、モルホリン(morpholine)(190 μL, 2.17 mmol、商用品)を室温ににて加え、混合物を3時間撹拌した。これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、4−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン(4-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine)(270 mg, 97.7%)をオレンジ色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.27 (ヘキサン/酢酸エチル=3/1)。
参考例5−1で得られた4−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン(4-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine)(263 mg, 0.952 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、濃塩酸(1.00 mL, 12.0 mmol)および無水二塩化スズ(905 mg, 4.77 mmol) を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、20時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、4−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン(4-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine)(214 mg, 91.2%)を無色の固体として得た。
TLC Rf 0.31 (ヘキサン/酢酸エチル=3/1)。
参考例5−2で得られた4−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン(4-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine)(196 mg, 0.796 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(5 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(320 mg, 1.80 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(480 μL, 3.44 mmol)を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、60時間撹拌した。これに水を加え、混合物をジクロロメタン(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、N−[2−(4−モルホリンイル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(4-morpholinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0346)(65.1 mg, 23.2%)を無色の固体として得た。
融点172-173 ℃;TLC Rf 0.23 (ヘキサン/酢酸エチル=1/3);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.96 (t, 4H, J = 4.4 Hz, 2CH2), 3.92 (t, 4H, J = 4.4 Hz, 2CH2), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz, aromatic), 7.44 (dd, 1H, J = 1.6, 8.4 Hz, aromatic), 7.75 (dd, 1H ,J = 1.6, 4.4 Hz, aromatic), 8.87-8.88 (m, 3H , aromatic) 9.48 (s, 1H, NH)。
1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(211 mg, 1.01 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(0.5 mL)溶液に、ジエチルアミン(diethylamine)(230 μL, 2.22 mmol、商用品)を室温にて加え、混合物を3時間撹拌した。これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=8/1)にて精製し、1−ジエチルアミノ-2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-diethylamino-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(258 mg, 98.3%)をオレンジ色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.37 (ヘキサン/酢酸エチル/エーテル=16/1/1)。
参考例6−1で得られた1−ジエチルアミノ-2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-diethylamino-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(251 mg, 0.957 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、濃塩酸(1.00 mL, 12.0 mmol)および無水二塩化スズ(908 mg, 4.78 mmol) を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、22時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜10/1)にて精製し、2−アミノ−1−ジエチルアミノ-4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2-amino-1-diethylamino-4-(trifluoromethyl)benzene)(144 mg, 64.7%)を無色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.22 (ヘキサン/酢酸エチル=30/1)。
参考例6−2で得られた2−アミノ−1−ジエチルアミノ-4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2-amino-1-diethylamino-4-(trifluoromethyl)benzene)(103 mg, 0.443 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(3 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(88.2 mg, 0.495 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(140 μL, 1.00 mmol)を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、1.5時間撹拌した。これに水を加え、混合物をジクロロメタン(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、N−[2−ジエチルアミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-diethylamino-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0347)(51.0 mg, 34.1%)を無色の固体として得た。
融点78-80 ℃;TLC Rf 0.31 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.01 (t, 6H, J = 7.1 Hz, 2CH3), 3.04 (q, 4H, J = 7.1 Hz, 2CH2), 7.33 (d, 1H, J = 8.2 Hz, aromatic), 7.41 (dd, 1H, J = 1.8, 8.2 Hz, aromatic), 7.73 (dd, 2H, J = 1.8, 4.4 Hz, aromatic), 8.60 (d, 1H , J = 2.6 Hz, aromatic), 8.85 (dd, 2H ,J = 1.8, 4.4 Hz, aromatic), 8.91 (d, 1H , J = 1.8 Hz, aromatic) 9.90 (s, 1H, NH)。
参考例1−2で得られた2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(152 mg, 0.622 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(5 mL)溶液に、ニコチン酸クロリド塩酸塩(nicotinoyl chloride hydrochloride)(122 mg, 0.685 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(250 μL, 1.79 mmol)、を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、16.5時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15 g, ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1〜1/1)にて精製し、N−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチン酸アミド(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]nicotinamide)(GIF-0343)(98.4 mg, 45.3%)を無色の固体として得た。
融点145-146 ℃;TLC Rf 0.40 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.62-1.69 (m, 2H, CH2), 1.79 (tt, 4H, J = 5.8, 5.8 Hz, 2CH2), 2.88 (t, 4H, J = 5.8 Hz, 2CH2), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz, aromatic), 7.39 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz, aromatic), 7.51 (dd, 1H, J = 4.8, 8.0 Hz, aromatic), 8.30 (ddd, 1H, J = 1.6, 2.4, 8.0 Hz, aromatic), 8.82 (dd, 1H, J = 1.6, 4.8 Hz, aromatic), 8.87 (d, 1H , J = 2.0 Hz, aromatic), 9.16 (d, 1H , J = 2.4 Hz, aromatic), 9.53 (s, 1H, NH)。
参考例1−2で得られた2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(102 mg, 0.417 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(3 mL)溶液に、塩化ベンゾイル(benzoyl chloride)(50.0 μL, 0.430 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(170 μL, 1.21mmol)、を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、18時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、N−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]安息香酸アミド(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide)(GIF-0344)(126 mg, 86.7%)を無色の固体として得た。
融点128-129 ℃、TLC Rf 0.46 (ヘキサン/酢酸エチル=4/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.62-1.70 (m, 2H, CH2), 1.78 (tt, 4H, J = 5.2, 5.2 Hz, 2CH2), 2.88 (t, 4H, J = 5.2 Hz, 2CH2), 7.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz, aromatic), 7.35 (d, 1H, J = 0.8, 8.6 Hz, aromatic), 7.52-7.61 (m, 1H, aromatic), 8.10 (m, 2H, aromatic), 7.94 (m, 2H, aromatic), 8.91 (d, 1H , J = 0.8 Hz, aromatic), 9.44 (s, 1H, NH)。
参考例1−2で得られた2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(51.2 mg, 0.209 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(2 mL)溶液に、塩化4-ニトロベンゾイル(4-nitrobenzoyl chloride)(64.2 mg, 0.345 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(120 μL, 0.859 mmol)、を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、60時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=8/1〜6/1)にて精製し、N−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ニトロ安息香酸アミド(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-nitrobenzamide)(GIF-0345)(46.3 mg, 56.3%)を黄色の固体として得た。
融点125-136 ℃;TLC Rf 0.33 (ヘキサン/酢酸エチル=4/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.62-1.70 (m, 2H, CH2), 1.77 (tt, 4H, J = 5.0, 5.0 Hz, 2CH2), 2.88 (t, 4H, J = 5.0 Hz, 2CH2), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.40 (dd, 1H, J = 1.6, 8.2 Hz, aromatic), 8.10 (dd, 2H, J = 1.8, 6.8 Hz, aromatic), 8.41 (d, 2H , J = 1.8, 6.8 Hz, aromatic), 8.86 (d, 1H , J = 2.0 Hz, aromatic), 9.54 (s, 1H, NH)。
参考例1−2で得られた2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(147 mg, 0.602 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(4 mL)溶液に、塩化4-メトキシベンゾイル(4-methoxybenzoyl chloride)(250 mg, 1.47 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(254 μL, 1.83 mmol)、を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、17時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、N−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メトキシ安息香酸アミド(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methoxybenzamide)(GIF-0615)(240 mg, quant.)を無色の固体として得た。
融点111-114 ℃;TLC Rf 0.33 (ヘキサン/酢酸エチル=4/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.64-1.68 (m, 2H, CH2), 1.78 (tt, 4H, J = 5.4, 5.4 Hz, 2CH2), 1.60-1.70 (m, 2H, CH2), 2.39-2.41 (m, 2H, CH2), 2.87 (t, 4H, J = 5.4 Hz, 2CH2), 3.89 (s, 3H, CH3), 7.03 (dd, 2H, J = 2.0, 7.0 Hz, aromatic), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.32 (dd, 1H, J = 1.6, 8.0 Hz, aromatic), 7.91 (dd, 2H, J = 2.0, 7.0 Hz, aromatic), 8.88 (d, 1H, J = 1.6 Hz, aromatic), 9.34 (s, 1H, NH)。
参考例1−2で得られた2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(149 mg, 0.610 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(5 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸クロリド(p-toluenesulfonyl chloride)(233 g, 1.22 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(254 μL, 1.83 mmol)、を室温にて順次加え、混合物を60時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、N−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]-p-トルエンスルホン酸アミド(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-p-toluenesulfonamide)(GIF-0622)(243 mg, quant)を無色の固体として得た。
融点117-134 ℃;TLC Rf 0.49 (ヘキサン/酢酸エチル=5/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.55-1.60 (m, 2H, CH2), 1.66 (tt, 4H, J = 5.2, 5.2 Hz, 2CH2), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.51 (t, 4H, J = 5.2 Hz, 2CH2), 7.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic), 7.22-7.28 (m, 3H, aromatic), 7.71 (dd, 2H, J = 1.8, 8.6 Hz, aromatic), 7.85 (d, 1H , J = 2.0 Hz, aromatic), 7.94 (s, 1H, NH)。
チオシアン酸カリウム(potassium thiocyanate、商用品)(119 mg, 1.22 mmol)およびニコチン酸クロリド塩酸塩(nicotinoyl chloride hydrochloride)(352 mg, 1.97 mmol、商用品)のアセトニトリル(15 mL)溶液を70 ℃にて40分間撹拌した。混合物を室温に戻したのち、これに参考例1-2で得られた2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(244 mg, 1.00 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液およびトリエチルアミン(triethylamine)(278 μL, 2.00 mmol)を順次加え、混合物を50 ℃にて1時間撹拌した。これに水を加え、混合物をジクロロメタン(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25 g, ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製し、1-ニコチノイル-3-[2−(1−ピペリジル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオウレア(1-nicotinoyl-3-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea)(GIF-0624)(383 mg, 93.7%)を淡黄色の固体として得た
融点142-144 ℃;TLC Rf 0.26 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.58-1.67 (m, 2H, CH2), 1.75-1.85 (m, 4H, 2CH2), 2.89-2.95 (m, 4H, 2CH2), 7.33-7.40 (m, 1H, aromatic), 7.44-7.48 (m, 1H, aromatic), 7.60-7.65 (m, 1H, aromatic), 8.76-8.78 (m, 1H, aromatic), 9.05 (s, 0.6H, aromatic), 9.09-9.14 (m, 1H, aromatic), 8.37-8.39 (m, 1H, aromatic), 8.49 (s, 0.4H, aromatic)。
参考例1−3で得られたN−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(SRPIN-1, GIF-0340)(121 mg, 0.496 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(0.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%w/w油混合物)(200 mg, 0.500 mmol)を0 ℃にて加え、混合物を1時間撹拌した。これにヨウ化メチルのN,N-ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))溶液(0.8 M, 0.62 mL, 0.496 mmol)を0 ℃にて加え、混合物をさらに3時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12 g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、N−メチル-N−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-methyl-N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0614)(65.9 mg, 51.5%)を無色の固体として得た。
融点119-121 ℃;TLC Rf 0.36 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.50-1.60 (m, 2H, CH2), 1.60-1.70 (m, 2H, CH2), 1.60-1.70 (m, 2H, CH2), 2.39-2.41 (m, 2H, CH2), 2.80-2.82 (m, 2H, CH2), 3.20 (s, 3H, CH3), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz, aromatic), 7.15 (d, 2H, J = 4.4 Hz, aromatic), 7.41 (d, 2H, J = 8.3 Hz, aromatic), 7.48 (s, 1H, aromatic), 8.44 (d, 2H, J = 4.4 Hz, aromatic)。
参考例1−3で得られたN−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(SRPIN-1, GIF-0340)(528 mg, 1.51 mmol)のトルエン(2.5 mL)溶液に、Lawesson’s試薬(328 mg, 0.811 mmol、商用品)を加え、混合物を100 ℃にて12時間還流撹拌した。室温に戻した後、これに2M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液をアルカリ性にし、さらに混合物を12M 水酸化ナトリウム水溶液(x3)で逆抽出した。得られた水層に2M 塩酸を加えて溶液を酸性としたのち混合物をエーテル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、N−[2−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸チオアミド(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinthioamide)(GIF-0616)(186 mg, 33.7%)を無色の固体として得た。
融点108-109 ℃;TLC Rf 0.27 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.61-1.62 (m, 2H, CH2), 1.68 (tt, 4H, J = 5.0, 5.0 Hz, 2CH2), 2.87 (t, 4H, J = 5.0 Hz, 2CH2), 7.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz, aromatic), 7.51 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, aromatic), 7.71 (dd, 2H, J = 1.6, 6.4 Hz, aromatic), 8.76 (dd, 2H , J = 1.6, 6.4 Hz, aromatic), 9.58 (d, 1H , J = 1.6 Hz, aromatic), 10.5 (s, 1H, NH)。
1、4−ジクロロ−2−ニトロベンゼン(1,4-dichloro-2-nitrobenzene)(390 mg, 2.03 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(1 mL)溶液に、ピペリジン(piperidine)(660 μL, 6.66 mmol、商用品)を室温にて加え、混合物を18.5時間撹拌した。これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、1−(4−クロロ-2−ニトロフェニル)ピペリジン(1-(4-chloro-2-nitrophenyl)piperidine)(471 mg, 96.4%)をオレンジ色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.18 (ヘキサンのみ)。
参考例15−1で得られた1−(4−クロロ-2−ニトロフェニル)ピペリジン(1-(4-chloro-2-nitrophenyl)piperidine)(471 mg, 1.95 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、濃塩酸(2.00 mL, 24.0 mmol)および無水二塩化スズ(1.84 g, 9.70 mmol) を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、5−クロロ−2−(1−ピペリジニル)アニリン(5-chloro-2-(1-piperidinyl)aniline)(388 mg, 94.3%)を無色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.26 (ヘキサン/酢酸エチル=18/1)。
参考例15−2で得られた5−クロロ−2−(1−ピペリジニル)アニリン(5-chloro-2-(1-piperidinyl)aniline)(378 mg, 1.79 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(10 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(350 mg, 1.96 mmol、商用品)、トリエチルアミン(triethylamine)(740 μL, 5.30 mmol)、および触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4-(dimethylamino)pyridine)を室温にて順次加え、混合物を19時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200 g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、N−[5−クロロ−2−(1−ピペリジニル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[5-chloro-2-(1-piperidinyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0341)(180 mg, 31.8%)を無色の固体として得た。
融点141-143 ℃;TLC Rf 0.32 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.61-1.62 (m, 2H, CH2), 1.76 (tt, 4H, J = 5.0, 5.0 Hz, 2CH2), 2.82 (t, 4H, J = 5.0 Hz, 2CH2), 7.09 (dd, 1H, J =2.6, 8.8 Hz, aromatic), 7.14 (d, 1H, J = 8.8 Hz, aromatic), 7.75 (dd, 2H, J = 1.6, 4.4 Hz, aromatic), 8.60 (d, 1H , J = 2.6 Hz, aromatic), 8.85 (dd, 2H , J = 1.6, 4.4 Hz, aromatic), 9.66 (s, 1H, NH)。
4-クロロ-3−ニトロトルエン(4-chloro-3-nitrotoluene)(358 mg, 2.08 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(1 mL)溶液に、ピペリジン(piperidine)(660 μL, 6.66 mmol、商用品)を室温にて加えたのち、混合物を100 ℃にて17時間撹拌した。室温に戻したのちに、これに水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g, ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて精製し、1−(4−メチル-2−ニトロフェニル)ピペリジン(1-(4-methyl-2-nitrophenyl)piperidine)(212 mg, 46.2%)を無色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.54 (ヘキサン/酢酸エチル=10/1)。
参考例16−1で得られた1−(4−メチル-2−ニトロフェニル)ピペリジン(1-(4-methyl-2-nitrophenyl)piperidine)(212 mg, 0.880 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、濃塩酸(0.70 mL, 8.4 mmol)および無水二塩化スズ(834 mg, 4.39 mmol) を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=12/1)にて精製し、5−メチル−2−(1−ピペリジニル)アニリン(5-methyl-2-(1-piperidinyl)aniline)(164 mg, 95.0%)を淡黄色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.36 (ヘキサン/酢酸エチル=10/1)
参考例16−2で得られた5−メチル−2−(1−ピペリジニル)アニリン(5-methyl-2-(1-piperidinyl)aniline)(155 mg, 0.815 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(5 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(172 mg, 0.966 mmol、商用品)、トリエチルアミン(triethylamine)(340 μL, 2.44 mmol)、および触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4-(dimethylamino)pyridine)を室温にて順次加え、混合物を19時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10 g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、N−[5−メチル−2−(1−ピペリジニル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[5-methyl-2-(1-piperidinyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0342)(69.5 mg, 28.8%)を無色の固体として得た。
融点142-144 ℃;TLC Rf 0.35 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.62-1.70 (m, 2H, CH2), 1.75 (tt, 4H, J = 4.9, 4.9 Hz, 2CH2), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.82 (t, 4H, J = 4.9 Hz, 2CH2), 6.94 (dd, 1H, J = 1.6, 8.1 Hz, aromatic), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz, aromatic), 7.76 (dd, 2H, J = 1.3, 4.5 Hz, aromatic), 8.38 (d, 1H, J = 1.6 Hz, aromatic), 8.84 (dd, 2H , J = 1.3, 4.5 Hz, aromatic), 9.75 (s, 1H, NH)。
1、4−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン(1,4-difluoro-2-nitrobenzene)(225 mg, 1.41 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(0.5 mL)溶液に、ピペリジン(piperidine)(320 μL, 3.23 mmol、商用品)を室温にて加え、混合物を2時間撹拌した。これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=12/1)にて精製し、1−(4−フルオロ-2−ニトロフェニル)ピペリジン(1-(4-fluoro-2-nitrophenyl)piperidine)(298 mg, 94.2%)をオレンジ色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.46 (ヘキサン/酢酸エチル=12/1)。
参考例17−1で得られた1−(4−フルオロ-2−ニトロフェニル)ピペリジン(1-(4-fluoro-2-nitrophenyl)piperidine)(289 mg, 1.28 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、濃塩酸(1.20 mL, 14.4 mmol)および無水二塩化スズ(1.22 g, 6.43 mmol) を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、21時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25 g, ヘキサン/酢酸エチル=12/1)にて精製し、5−フルオロ−2−(1−ピペリジニル)アニリン(5-fluoro-2-(1-piperidinyl)aniline)(250 mg, quant.)を無色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.34 (ヘキサン/酢酸エチル=16/1)
参考例17−2で得られた5−フルオロ−2−(1−ピペリジニル)アニリン(5-fluoro-2-(1-piperidinyl)aniline)(248 mg, 1.27 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(10 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(454 mg, 2.55 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(385 μL, 3.83 mmol)、を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、17時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15 g, ヘキサン/酢酸エチル=1.5/1)にて精製し、N−[5−フルオロ−2−(1−ピペリジニル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[5-fluoro-2-(1-piperidinyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0348)(257 mg, 67.6%)を無色の固体として得た。
融点115-116 ℃;TLC Rf 0.40 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.62-1.69 (m, 2H, CH2), 1.76 (bs, 4H, 2CH2), 2.82 (bs, 4H, 2CH2), 6.81 (ddd, 1H, J = 2.8, 8.8, 10.8 Hz, aromatic), 7.18 (dd, 1H, J = 5.6, 8.8 Hz, aromatic), 7.75 (dd, 2H, J = 2.0, 4.4 Hz, aromatic), 8.34 (dd, 1H , J = 2.8, 10.8 Hz, aromatic), 9.16 (dd, 2H , J = 2.0, 4.4 Hz, aromatic), 9.83 (s, 1H, NH)。
2-フルオロ-1−ニトロベンゼン(2-fluoro-1-nitrobenzene)(219 mg, 1.55 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(0.5 mL)溶液に、ピペリジン(piperidine)(338 μL, 3.41 mmol、商用品)を室温にて加え、混合物を2時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=20/1)にて精製し、1−(2−ニトロフェニル)ピペリジン(1-(2-nitrophenyl)piperidine)(315 mg, 98.8%)を無色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.53 (ヘキサン/酢酸エチル=16/1)。
参考例18−1で得られた1−(2−ニトロフェニル)ピペリジン(1-(2-nitrophenyl)piperidine)(315 mg, 1.52 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、濃塩酸(1.50 mL, 18.0 mmol)および無水二塩化スズ(1.45 g, 7.64 mmol) を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、17時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=15/1)にて精製し、2−(1−ピペリジニル)アニリン(2-(1-piperidinyl)aniline)(238 mg, 88.8%)を淡黄色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.19 (ヘキサン/酢酸エチル=18/1)
参考例18−2で得られた2−(1−ピペリジニル)アニリン(2-(1-piperidinyl)aniline)(203 mg, 1.15 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(5 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(616 mg, 3.46 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(800 μL, 5.73 mmol)を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、N−[2−(1−ピペリジニル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(1-piperidinyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0349)(259 mg, 80.0%)を無色の固体として得た。
融点111-113 ℃;TLC Rf 0.35 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.62-1.67 (m, 2H, CH2), 1.76 (tt, 4H, J = 4.8, 4.8 Hz, 2CH2), 2.85 (t, 4H, J = 4.8 Hz, 2CH2), 7.13 (td, 1H, J = 1.6, 7.8 Hz, aromatic), 7.21 (td, 1H, J =1.6, 7.8 Hz, aromatic), 7.24 (dd, 1H, J = 1.6, 7.8 Hz, aromatic), 7.77 (dd, 2H, J = 1.9, 4.4 Hz, aromatic), 8.53 (dd, 1H , J = 1.6, 7.8 Hz, aromatic), 8.84 (dd, 2H , J = 1.9, 4.4 Hz, aromatic), 9.71 (s, 1H, NH)。
1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(498 mg, 2.38 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(2 mL)溶液に、インドリン(indoline)(402 μL, 3.59 mmol、商用品)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(N,N-diisopropylethylamine)(619μL, 3.59 mmol)を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、1時間撹拌したのち、さらに70 ℃に加熱し、5.5時間撹拌した。混合物を室温に戻し、これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=20/1)にて精製し、1−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]インドリン(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]indoline)(730 mg, 99.4%)を濃赤色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.48 (ヘキサン/酢酸エチル=6/1)。
参考例19−1で得られた1−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]インドリン(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]indoline)(730 mg, 2.37 mmol)のメタノール(7 mL)溶液に、濃塩酸(1.28 mL, 15.4 mmol)および無水二塩化スズ(1.57 g, 8.30 mmol) を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、8時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g, ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、1−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]インドリン(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]indoline)(619 mg, 93.9%)を赤橙色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.27 (ヘキサン/酢酸エチル=6/1)。
参考例19−2で得られた1−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]インドリン(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]indoline)(518 mg, 1.86 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(5 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(669 mg, 3.76 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(773 μL, 5.58 mmol)を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、2.5時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、N−[2−(1−インドリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(1-indolinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0619)(643 mg, 90.1%)を無色の固体として得た。
TLC Rf 0.32 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)。
1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(508 mg, 2.43 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(2 mL)溶液に、イソインドリン(isoindoline)(679 μL, 5.98 mmol、商用品)を0 ℃にて加えた。混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=15/1)にて精製し、2−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソインドリン(2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoindoline)(749 mg, quant.)を黄色の固体として得た。
TLC Rf 0.42 (ヘキサン/酢酸エチル=10/1)。
参考例20−1で得られた2−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソインドリン(2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoindoline)(641 mg, 2.08 mmol)のメタノール(7 mL)溶液に、濃塩酸(1.13 mL, 13.5 mmol)および無水二塩化スズ(1.38 g, 7.28 mmol) を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、8.5時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=15/1)にて精製し、2−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソインドリン(2-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoindoline)(225 mg, 38.9%)を赤橙色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.38 (ヘキサン/酢酸エチル=10/1)。
参考例20−2で得られた2−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソインドリン(2-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoindoline)(193 mg, 0.694 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(6 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(250 mg, 1.40 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(287 μL, 2.07 mmol)を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、3時間撹拌した。これに水を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5 g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、N−[2−(2−イソインドリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(2-isoindolinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0620)(266 mg, quant.)を無色の固体として得た。
TLC Rf 0.31 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)。
1−フルオロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(506 g, 2.42 mmol、商用品)のN,N−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethylformamide (DMF))(4 mL)溶液に、1、2、3、4−テトラヒドロイソキノリン(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)(909 μL, 7.26 mmol、商用品)を0 ℃にて加えた。混合物を室温に戻し、3.5時間撹拌した。これに水を加えたのち、混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、1、2、3、4−テトラヒドロ−2−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン(1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoquinoline)(779 mg, 99.9%)をオレンジ色の固体として得た。
TLC Rf 0.54 (ヘキサン/酢酸エチル=10/1)。
参考例21−1で得られた1、2、3、4−テトラヒドロ−2−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソキノリン(1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoquinoline)(658 mg, 2.04 mmol)のメタノール(8 mL)溶液に、濃塩酸(1.11 mL, 13.3 mmol)および無水二塩化スズ(1.35 g, 7.12 mmol) を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、18時間撹拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, ヘキサン/酢酸エチル=20/1)にて精製し、2−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1、2、3、4−テトラヒドロイソキノリン(2-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)(426 mg, 71.4%)を赤橙色の油状物質として得た。
TLC Rf 0.36 (ヘキサン/酢酸エチル=10/1)。
参考例21−2で得られた2−[2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1、2、3、4−テトラヒドロイソキノリン(2-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)(315 mg, 1.08 mmol)のジクロロメタン(dichloromethane)(5 mL)溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(390 mg, 2.19 mmol、商用品)、およびトリエチルアミン(triethylamine)(449 μL, 3.24 mmol)を0 ℃にて順次加えた。混合物を室温に戻し、0.5時間撹拌した。これに水を加え、混合物をジクロロメタン(x3)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g, ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、N−[2−(1、2、3、4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド(N-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0621)(418 mg, 97.6%)を無色の固体として得た。
TLC Rf 0.52 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)。
TLC Rf 0.26 (ヘキサン/酢酸エチル=1/2)。
TLC Rf 0.46 (ヘキサン/酢酸エチル=1/1)。
哺乳動物細胞を用いて、SRPIN-1の染色体異常スクリーニング試験を行った。チャイニーズ・ハムスター CHL細胞(大日本製薬株式会社)を用い、染色体異常誘発性を指標としてSRPIN-1の変異原性を検索した。試験は、短時間処理(処理時間:6時間、回復時間:18時間)の代謝活性化法による場合(+S9 mix)、及び代謝活性化系非存在下での連続処理法(24時間処理)について検討した。CHL細胞は、10%牛胎仔血清(ICN Flow)を10%添加したMEMアール液体培地(GIBCO BRL)中、5% CO2、37℃の条件下で培養した。Sprague-Dawley系ラット(雄、日本チャールスリバー、7週齢)にphenobarbitalを1日1回の割合で4日間連続腹腔内投与し(1回目30mg/kg、2〜4回目60mg/kg)、さらに投与3日目に5, 6-benzoflavone 80mg/kgを腹腔内投与した肝臓から調製したS9 fraction(オリエンタル酵母工業;A.T. Natarajan et al., Mutation Res., 37, pp 83-90 (1976))を、代謝活性化法によるアッセイのために用いた。アッセイに用いるS9 mixの組成は、1 mL中に4μmol HEPES buffer(pH 7.4)、5μmol MgCl2、33μmol KCl、5μmol G6P、4μmol NADP及び0.3 mL S9 fractionとした。
SRPIN-1のラットにおける単回経口投与毒性試験を行った。馴化期間中の体重増加が順調で一般状態にも異常を認めないSlc:SDラット(5週齢、日本エスエルシー)に、125、250、500、1000、2000 mg/kgのSRPIN-1を、1群あたり雌雄各2匹に経口投与した(投与容量 10 mL/kg)。動物は投与前日の夕方より投与後約4時間まで絶食させた。投与後2日間観察した結果、雌雄共に死亡の発現はみられず一般状態にも変化は認められなかった。次にSRPIN-1 2000 mg/kgを、上記と同様にSlc:SDラット(5週齢)雌雄各5匹に経口投与し、投与後14日間にわたって観察し、肉眼による毒性徴候の種類、程度、発現時期、回復時期及び死亡時期を記録した。その結果、雌雄共に死亡は認められず、一般状態にも異常は認められなかった。
ヒト胎児腎臓由来のFlp-In-293細胞(R750-07: Invitrogenより購入)に、HIVpNL4-3ゲノム(Adachi, A. et al., 1986, J. Virol. 59:284-289)の3マイクログラムを、遺伝子導入試薬Genejuice(70967-4; Novagenより購入) 9マイクロリットルを用いて遺伝子導入を行った。4日後、細胞にSDS-PAGEサンプルバッファーを1ミリリットル加えて溶解させ、95℃で3分熱変性させた後に、すみやかに氷上において、蛋白質サンプルとした。
ヒト胎児腎臓由来のFlp-In-293細胞に、HAタグを融合したSRp75, SRp55, SRp40遺伝子のプラスミド(HA-SRp75, HA-SRp55, HA-SRp40; Dr. Woan-Yuh TARNより供与)1マイクログラムをGenejuiceを用いて遺伝子導入し、36時間後に、ユビキチンプロテアソーム阻害剤であるMG132(474790; CALBIOCHEMより購入)を終濃度(10μM)で加えた。さらに10時間後に、SDS-PAGEサンプルバッファーで細胞を溶解して熱変性を行い、蛋白質サンプルとした。これを同様にSDS-PAGEを行い、ウサギ抗HA抗体(H1803; サンタクルーズより購入)を一次抗体、ロバ抗ウサギIgG抗体(NA9340; アマシャムより購入)を二次抗体としてウエスタン解析した。結果を図1Bに示す。
Flp-In-293細胞を用いて、マウスSRPK2遺伝子をFlp-In部位に1コピー導入したSRPK2安定的発現細胞を複数株樹立した。解析では親株Flp-In293をmockとして、複数株樹立したSRPK2安定的発現細胞のうちSRPK2-2を実験に用いた。この2つの細胞にpNL4-3を遺伝子導入して、4日後にHIV感染における内在性SR蛋白質の動態をウエスタン解析により調べた。
これらの結果、通常HIV感染に伴ってSR蛋白質は分解されるが、SRPK2安定的発現細胞ではSR蛋白質のリン酸化状態が維持され、結果としてSR蛋白質が安定化される。このことは、SRPK2安定的発現細胞では、SR蛋白質がリン酸化状態にあり、ユビキチンプロテアソームを介した蛋白質の分解が起きないと考えられる。
親株Flp-In293(mock)とSRPK2遺伝子をFlp-In部位に1コピー導入したSRPK2安定的発現Flp-In-293細胞(SRPK2-2細胞)に、HIVpNL4-3ゲノムを1マイクログラムと、HAタグを融合したSRp75, SRp55, 及びSRp40遺伝子のプラスミド(HA-SRp75, HA-SRp55, HA-SRp40; Dr. Woan-Yuh TARNより供与)1マイクログラムをGenejuiceにより遺伝子導入し、36時間後にサンプルを回収して、ウエスタン解析を行った。結果を図2Bに示す。その結果、HIV感染に伴ってFlp-In293細胞ではSC35,SF2だけでなく、SRp75、SRp55、SRp40についても、抗HA抗体によるシグナルが無くなるか、または弱くなっていた。またSRPK2-2細胞では、同様にシグナルはコントロールに比べて弱くなっているが、SC35,SF2と同様にSRp75、SRp55、SRp40のシグナルが見られる。
実施例2A(図2A)の実験の際に培養上清を回収してHIVの産生量を測定した。遺伝子導入後の培養上清を回収し、培養上清に含まれるHIV外膜蛋白質であるp24の量を、ルミパルスELISAシステム(富士レビオ)によって測定した。結果を図2Cに示す。
HIVは、その遺伝子発現過程において宿主の因子を用いて転写、プロセシング、翻訳を行っている。特に、HIVのTat、Revは分断されたエクソンを持ち、その遺伝子発現にはmRNAのスプライシング反応が必須であると想定されている。
図3Bに示したように、HIVpNL4-3ゲノム(0.5μg)と共に、一定量(500ng)のSRp40、SRp75発現プラスミドに加えて、hnRNPA1発現プラスミドの量を段階的に増やしてFlp-In293細胞へ遺伝子導入を行った。36時間後に培養上清を回収し、ルミパルスELISAシステムを用いてHIVp24の量を測定した。
リン酸化酵素が共通に持つATP結合部位を標的として、競合的に結合する阻害剤を探索した。スクリーニングの結果ヒットした化合物は、分子量349.35のMaybridge社から既に販売されている化合物の一つであった(CAS Registry No. 218156-96-8)。しかしながら、リン酸化酵素の阻害に関しては、これまでいかなる発表もなされていない。我々はこれをSRPIN-1(SRPk Inhibitor-1)と名づけた。
SF2のRSドメインに相当するRSペプチド(NH2-RSPSYGRSRSRSRSRSRSRSRSNSRSRSY-OH)(配列番号:5) を合成した。これを10mM Tris-HCl(pH 7.5)で1mg/mlになるように溶解した。大腸菌で発現精製した組み換えSRPK1蛋白質を1μg用いて、反応バッファー(250μM MgCl2、0.25mM ATP、1 mCi [γ-32P] ATP、SRPIN-1終濃度0.1、0.3、1.0、3.0、10.0μM)中で30℃の湯浴で10分間インキュベートした。このリン酸化酵素の活性測定におけるSRPK1とRSペプチドの量、および反応時間の条件は、予め反応の直線性を検討し、直線性が成立する条件を選んでいる。
Flp-In293細胞にHA-SRp75プラスミド(1.0μg)を遺伝子導入して、36時間後にMG132(終濃度10μM)、SRPIN-1(10、20、50μM)をそれぞれ添加して15時間インキュベートした。その後、SDS−PAGEサンプルバッファーで細胞を溶解して、蛋白質サンプルとした。このサンプルを、SDS-PAGEして、抗HA抗体を用いたウエスタン解析を行った。また蛋白質量のコントロールとして抗βアクチン抗体を用いてウエスタン解析を行った。結果を図4Cに示す。
MT-4細胞に、293T細胞で調製したHIVビリオンを添加して、感染実験を行った。まずウイルス調製液をMT-4細胞に加えると同時に、SRPIN-1(終濃度0.5、10、20μM)を添加する。2時間37℃5% CO2の培養条件下でインキュベートした後、細胞を遠心して新しい培養液に交換した。その後、48時間後に培養上清を回収してルミパルスELISAシステムによってHIVp24の量を測定した。結果を図4Dに示す。
実施例4Bと同様に、SRPIN-1類縁体を用いたSRPK1およびSRPK2のリン酸化活性の阻害活性を確認した。大腸菌で発現精製した組み換えSRPK1蛋白質およびSRPK2蛋白質 1μgを用いて、反応バッファー(400μM HEPES (pH 7.5)、100μM MgCl2、200μM ATP、1 mCi [γ-32P] ATP、RSペプチド (配列番号:5) 1 mg/ml、SRPIN-1類縁体各 10μM (DMSO中))中で30℃の湯浴で20分間インキュベートした。
Vero細胞(JCRB0111)にシンドビスウイルス(4.7x107 PFU/ml)を5 microL加え、24時間培養した培養上清をストックウイルスとして調製した。これをBHK21 C13 細胞 (JCRB9020) に、102から107 PFU となるように希釈して添加すると同時に、SRPIN-1(終濃度 5、10、20、または40μM)を添加した。室温で1時間感染させた後、1%メチルセルロース (SIGMA M0512-100G) を含む培地を加え、48時間、37℃、5% CO2の培養条件下で静かに培養し、位相差顕微鏡下で細胞形態を観察するとともに、シンドビスウイルス感染により細胞死したプラーク数をカウントし(プラークアッセイ)、PFU/mlを計算した。
HFL1細胞(IFO50074)に、サイトメガロウイルス(1x104 PFU/ml)を添加すると同時に、SRPIN-1またはその類縁体(化合物番号 340および349;終濃度 20または40μM)を添加した。その結果、感染7日後に、位相差顕微鏡下でサイトメガロウイルスの感染したHFL1細胞を観察したところ、図7に示すように、SRPIN-1を添加しなかった対照群のHFL1細胞 (図中の1および2) はサイトメガロウイルス感染に特有の形態変化と細胞死が高率に観察されたのに対し、SRPIN-1 (20μM) を添加したHFL1細胞 (図中の3) においては、サイトメガロウイルスを感染させたにも関わらず、異常な形態変化や細胞死は認められなかった。高濃度 (40μM) のSRPIN-1を添加したHFL1細胞においては一部の当該化合物が惹起したと思われる細胞の形態変化を認めた。またSRPIN-1類縁化合物 (化合物番号349) 20μMあるいは40μMをHFL1細胞に添加することによっても、サイトメガロウイルスの感染による異常な形態変化や細胞死は抑制された (図中の5および6)。この結果、本試験条件下において、SRPIN-1とその類縁化合物はサイトメガロウイルスの感染による細胞の形態変化や細胞死を抑制できることが確認された。
Vero細胞 (JCRB0111) に、SARSウイルス (FFM-1) (Yamamoto, N. et. al., Biochem Biophys Res Commun. 318, 719-725 (2004)) を感染させ、同時にSRPIN-1またはその類縁体(終濃度 5、10、20、40μM)を添加した。室温で2時間感染させた後、1%メチルセルロース(SIGMA M0512-100G)を含むD-MEMを加え、48時間、37℃、5% CO2の培養条件下で培養した。その結果、SARSウイルス感染により細胞死したプラーク数をカウントし(プラークアッセイ)、PFU/mlを計算した。その結果、図8Aに示したように、40μMのSRPIN-1およびその類縁化合物 (化合物番号349) はSARSウイルスの増殖を有意に抑制した。ただし、その効果はSRPIN-1の方が、類縁化合物 (化合物番号349) と比べて、ウイルス増殖抑制効果がより顕著であった。また図8Bに示したように、SRPIN-1は1μMから40μMの濃度範囲において濃度依存的にSARSウイルスの増殖を抑制することが判明した。
Claims (23)
- SR蛋白質の活性を制御するSR活性制御剤を有効成分として含有する抗ウイルス剤。
- SR蛋白質が、SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, HRS/SRp40, SRp46, 又はSRp75のいずれかである請求項1記載の抗ウイルス剤。
- SR活性制御剤がSR蛋白質の脱リン酸化を促進する物質又は組成物である請求項1又は2項記載の抗ウイルス剤。
- フォスファターゼ2A(Phosphatase 2A)を活性化する活性化剤である請求項3項記載の抗ウイルス剤。
- HIVのtat遺伝子又はアデノウイルスのE4-ORF4遺伝子又はワクシニアウイルスのVH1遺伝子を載せた遺伝子治療用の発現ベクターである請求項4記載の抗ウイルス剤。
- SR活性制御剤がSRPKを阻害する物質である請求項1又は2記載の抗ウイルス剤。
- SRPKがSRPK1またはSRPK2である請求項6記載の抗ウイルス剤。
- SR活性制御剤がSRPK遺伝子の発現阻害剤である請求項1又は2記載の抗ウイルス剤。
- SRPK遺伝子の発現阻害剤が、SRPKに対するmiRNA又はsiRNA又はモルフォリノオリゴ、あるいは該miRNAまたはsiRNAの発現ベクターである請求項8記載の抗ウイルス剤。
- SR活性制御剤がSR蛋白質の活性と逆の活性を有する物質である請求項1又は2記載の抗ウイルス剤。
- SR蛋白質の活性と逆の活性を有する物質がhnRNPA1発現ベクターである請求項10記載の抗ウイルス剤。
- ウイルスが、(1)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、ポリオウイルス、ヒトライノウイルス、成人T細胞白血病ウイルス(HTLV-I)、A型、C型、D型又はE型肝炎ウイルス、ワクシニアウイルス、日本脳炎ウイルス、デング熱ウイルス、ヒトコロナウイルス、エボラ出血熱ウイルス、インフルエンザウイルス、若しくはシンドビスウイルスのいずれかのRNA型ウイルス、又は(2)単純ヘルペスウイルス、ヒトアデノウイルスを含め、B型肝炎ウイルス、サイトメガロウイルス、EBウイルス、ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス、天然痘ウイルス、ポリオーマウイルス、若しくはヒトパピローマウイルスのいずれかのDNA型ウイルスである、請求項1〜11いずれか1項記載の抗ウイルス剤。
- 試験化合物をSRPKに作用させる工程、及びSRPKのSR蛋白質をリン酸化する能力を検定する工程、および該能力を阻害する化合物を選抜することを含む、抗ウイルス剤のスクリーニング方法。
- SR タンパク質又はArg-Ser(RS)若しくはSer-Arg(SR)の2回以上連続するペプチドをSRPKの基質としてSR蛋白質をリン酸化する能力を検定する工程を含む、請求項13のスクリーニング方法。
- 請求項13又は請求項14の方法により得られた化合物を製剤化する工程を含む、抗ウイルス剤の製造方法。
- 下記一般式(I)
(I)
(式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、またはスルファモイル基を示し;
R2は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を示し;
R3は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、または置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環を示し;
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
Qは、−C(O)−、−C(S)−、−SO2−、−C(S)NHC(O)−、−C(O)NHC(O)−、または−C(O)NHC(S)−を示し;
Wは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルキルチオ基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、または下記一般式(II)
(II)
(式中、R5およびR6は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよい含窒素複素環、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環、アシル基、もしくはアシルアミノ基を示し;または、
前記R5およびR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は、置換基を有していてもよい縮合芳香族複素環であってもよく;
前記R5およびR6は、置換基を有していてもよいシクロアルキリデンアミノ基または置換基を有していてもよい芳香族環縮合シクロアルキリデン基であってもよい。)で表されるアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物。 - 前記R1が、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、またはハロゲン原子である、請求項16に記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物。
- 前記R2が、水素原子またはC1-6アルキル基である、請求項16または17に記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物。
- 前記R3が、置換基を有していてもよいC6-10アリール基、または置換基を有していてもよい5〜10員含窒素ヘテロアリール基である、請求項16〜18のいずれかに記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物。
- 前記R4が、水素原子である、請求項16〜19のいずれかに記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物。
- 前記Wが、水素原子、ハロゲン原子、または下記一般式(II)
(II)
(式中、R5およびR6は、互いに同一又は異なって、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示し;または、
前記R5およびR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいヘテロ環式基を形成していてもよく、該ヘテロ環式基は、置換基を有していてもよい縮合芳香族ヘテロ環式基であってもよい。)で表される、請求項16〜20のいずれかに記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物。 - 請求項16〜21のいずれかに記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する、SRPK阻害剤。
- 請求項16〜21のいずれかに記載のアニリン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する、抗ウイルス剤。
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