KR20070017314A - Sr 단백질 인산화 제어 방법, 및 유효성분으로서 sr 단백질 활성 제어제를 함유하는 항바이러스제 - Google Patents
Sr 단백질 인산화 제어 방법, 및 유효성분으로서 sr 단백질 활성 제어제를 함유하는 항바이러스제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070017314A KR20070017314A KR1020067014944A KR20067014944A KR20070017314A KR 20070017314 A KR20070017314 A KR 20070017314A KR 1020067014944 A KR1020067014944 A KR 1020067014944A KR 20067014944 A KR20067014944 A KR 20067014944A KR 20070017314 A KR20070017314 A KR 20070017314A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- protein
- virus
- substituent
- glu
- Prior art date
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 288
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 248
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 113
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 14
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 title description 54
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 title description 54
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title description 3
- 108091006092 protein activity regulators Proteins 0.000 title description 2
- 102000034346 protein activity regulators Human genes 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 107
- 101000615178 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Serine/threonine-protein kinase SKY1 Proteins 0.000 claims abstract description 103
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 77
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 50
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- RZEQTVHJZCIUBT-WDSKDSINSA-N Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 233
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 142
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 121
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 114
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 67
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 59
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 34
- 101000826081 Homo sapiens SRSF protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 33
- 101000826077 Homo sapiens SRSF protein kinase 2 Proteins 0.000 claims description 33
- 102100023010 SRSF protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 33
- 102100023015 SRSF protein kinase 2 Human genes 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- 101000587430 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 2 Proteins 0.000 claims description 28
- 102100029666 Serine/arginine-rich splicing factor 2 Human genes 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 101000663222 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 1 Proteins 0.000 claims description 22
- 102100037044 Serine/arginine-rich splicing factor 1 Human genes 0.000 claims description 22
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- DWFGGOFPIISJIT-UHFFFAOYSA-N n-[2-piperidin-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCCCC1 DWFGGOFPIISJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 17
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 13
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 13
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 13
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 13
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 101000700734 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 9 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100029288 Serine/arginine-rich splicing factor 9 Human genes 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims description 10
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims description 10
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 10
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 101000908757 Human adenovirus C serotype 2 Early 4 ORF4 protein Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 7
- 108700004027 tat Genes Proteins 0.000 claims description 7
- 101150098170 tat gene Proteins 0.000 claims description 7
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 6
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 6
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 5
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030820 Ebola disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 5
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 5
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 claims description 5
- 101150066719 VH1 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 5
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 claims description 4
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 4
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 8
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- 241000007181 unidentified human coronavirus Species 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 66
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 12
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 380
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 230
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 134
- -1 2-pentyl group Chemical group 0.000 description 89
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 74
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 55
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 52
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 50
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 26
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 16
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 14
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 14
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 13
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 102000017013 Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A1 Human genes 0.000 description 13
- 108010014594 Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A1 Proteins 0.000 description 13
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 13
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 13
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 11
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 10
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 10
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 10
- ZZRHIYDVGHUHSX-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound N1(CCCCC1)C1=C(N)C=C(C=C1)C(F)(F)F.N1(CCCCC1)C1=C(N)C=C(C=C1)C(F)(F)F ZZRHIYDVGHUHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 108010025934 hnRNP A2 Proteins 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 7
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PHIXPNQDGGILMP-YVNDNENWSA-N Ile-Glu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N PHIXPNQDGGILMP-YVNDNENWSA-N 0.000 description 6
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QRVPEKJBBRYISE-XUXIUFHCSA-N Val-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QRVPEKJBBRYISE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 6
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 6
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 5
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 5
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 5
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 4
- GWFSQQNGMPGBEF-GHCJXIJMSA-N Ala-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GWFSQQNGMPGBEF-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- XYKDZXKKYOOTGC-FXQIFTODSA-N Ala-Cys-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N XYKDZXKKYOOTGC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- CNQAFFMNJIQYGX-DRZSPHRISA-N Ala-Phe-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 CNQAFFMNJIQYGX-DRZSPHRISA-N 0.000 description 4
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 4
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- BRCVLJZIIFBSPF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N BRCVLJZIIFBSPF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- BYLSYQASFJJBCL-DCAQKATOSA-N Asn-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BYLSYQASFJJBCL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- TVIZQBFURPLQDV-DJFWLOJKSA-N Asp-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N TVIZQBFURPLQDV-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 4
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- DYVMTEWCGAVKSE-HJGDQZAQSA-N Gln-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O DYVMTEWCGAVKSE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- GTBXHETZPUURJE-KKUMJFAQSA-N Gln-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GTBXHETZPUURJE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N Glu-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- YTRBQAQSUDSIQE-FHWLQOOXSA-N Glu-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YTRBQAQSUDSIQE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 4
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- ZRSJXIKQXUGKRB-TUBUOCAGSA-N His-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZRSJXIKQXUGKRB-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 4
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 101000587434 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 3 Proteins 0.000 description 4
- LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 4
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- NTEVEUCLFMWSND-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NTEVEUCLFMWSND-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ZMMDPRTXLAEMOD-BZSNNMDCSA-N Lys-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZMMDPRTXLAEMOD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- PYFNONMJYNJENN-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PYFNONMJYNJENN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N Met-Glu-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N Phe-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- CSDMCMITJLKBAH-SOUVJXGZSA-N Phe-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O CSDMCMITJLKBAH-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 4
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 102000006478 Protein Phosphatase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010058956 Protein Phosphatase 2 Proteins 0.000 description 4
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N Ser-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- 102100029665 Serine/arginine-rich splicing factor 3 Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 4
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 4
- GSCPHMSPGQSZJT-JYBASQMISA-N Trp-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O GSCPHMSPGQSZJT-JYBASQMISA-N 0.000 description 4
- VNRTXOUAOUZCFW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-His Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O VNRTXOUAOUZCFW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 4
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 4
- LMTOMQQLTHRZOX-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCC1 LMTOMQQLTHRZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 4
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 4
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 108010085059 glutamyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 4
- HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-histidyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 4
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 4
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 3
- BFOQYOCNAFPILH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-piperidin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1N1CCCCC1 BFOQYOCNAFPILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- RYKWOUUZJFSJOH-FXQIFTODSA-N Asp-Gln-Glu Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RYKWOUUZJFSJOH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 3
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 3
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 3
- 101100366652 Homo sapiens SRPK2 gene Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 3
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 3
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 3
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] dihydroxyphosphoryl hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)O[32P](O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 3
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGCXQYOIHZRWAE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]azepane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCCCCC1 ZGCXQYOIHZRWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHQZHRWBRICNEH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCCC1 UHQZHRWBRICNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHIFAQQLUMZAGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CC2=CC=CC=C2CC1 AHIFAQQLUMZAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZWMLICXQMNDKW-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCCCCC1 QZWMLICXQMNDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZDVFXUBTKPFSG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Br PZDVFXUBTKPFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPDFKXPVMXSXGE-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-yl-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCCC1 HPDFKXPVMXSXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRDFQXUOPTCLP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCOCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCOCC1 OVRDFQXUOPTCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N Ala-Arg-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- KRHRBKYBJXMYBB-WHFBIAKZSA-N Ala-Cys-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O KRHRBKYBJXMYBB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N Ala-Gly-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- JEPNLGMEZMCFEX-QSFUFRPTSA-N Ala-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C)N JEPNLGMEZMCFEX-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WUHJHHGYVVJMQE-BJDJZHNGSA-N Ala-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WUHJHHGYVVJMQE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N Ala-Met-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- OOBVTWHLKYJFJH-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OOBVTWHLKYJFJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- HJWQFFYRVFEWRM-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O HJWQFFYRVFEWRM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- DJAIOAKQIOGULM-DCAQKATOSA-N Arg-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DJAIOAKQIOGULM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RKQRHMKFNBYOTN-IHRRRGAJSA-N Arg-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RKQRHMKFNBYOTN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BNYNOWJESJJIOI-XUXIUFHCSA-N Arg-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N BNYNOWJESJJIOI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HIMXTOIXVXWHTB-DCAQKATOSA-N Arg-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N HIMXTOIXVXWHTB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- LEFKSBYHUGUWLP-ACZMJKKPSA-N Asn-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LEFKSBYHUGUWLP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- HOIFSHOLNKQCSA-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HOIFSHOLNKQCSA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GJFYPBDMUGGLFR-NKWVEPMBSA-N Asn-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O GJFYPBDMUGGLFR-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N Asn-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HZZIFFOVHLWGCS-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HZZIFFOVHLWGCS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- WUQXMTITJLFXAU-JIOCBJNQSA-N Asn-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WUQXMTITJLFXAU-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 2
- KSZHWTRZPOTIGY-AVGNSLFASA-N Asn-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O KSZHWTRZPOTIGY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)CN=C(N)N FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GWTLRDMPMJCNMH-WHFBIAKZSA-N Asp-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GWTLRDMPMJCNMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MJKBOVWWADWLHV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Cys-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)C(=O)O MJKBOVWWADWLHV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HKEZZWQWXWGASX-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HKEZZWQWXWGASX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HSGOFISJLFDMBJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HSGOFISJLFDMBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RVMXMLSYBTXCAV-VEVYYDQMSA-N Asp-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMXMLSYBTXCAV-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- GWWSUMLEWKQHLR-NUMRIWBASA-N Asp-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GWWSUMLEWKQHLR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- UEFODXNXUAVPTC-VEVYYDQMSA-N Asp-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UEFODXNXUAVPTC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- UXIPUCUHQBIQOS-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UXIPUCUHQBIQOS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N Asp-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- HGVQHQVQRANUNU-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-].CC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-].CC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-] HGVQHQVQRANUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROWFUCLUTPCHRA-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-].ClC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-].ClC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-] ROWFUCLUTPCHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRZPRGJXAZFXCR-DCAQKATOSA-N Cys-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N LRZPRGJXAZFXCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OIMUAKUQOUEPCZ-WHFBIAKZSA-N Cys-Asn-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIMUAKUQOUEPCZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- VBPGTULCFGKGTF-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VBPGTULCFGKGTF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- ABLJDBFJPUWQQB-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ABLJDBFJPUWQQB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CAXGCBSRJLADPD-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CAXGCBSRJLADPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YQEHNIKPAOPBNH-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YQEHNIKPAOPBNH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QJRKPCOGTYJHCJ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-].FC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-].FC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-] QJRKPCOGTYJHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFOKLAPFYCTNHW-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JFOKLAPFYCTNHW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N Gln-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LLRJEFPKIIBGJP-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LLRJEFPKIIBGJP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DWDBJWAXPXXYLP-SRVKXCTJSA-N Gln-His-Arg Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DWDBJWAXPXXYLP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N Gln-Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 2
- NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- VPKBCVUDBNINAH-GARJFASQSA-N Glu-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O VPKBCVUDBNINAH-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XHWLNISLUFEWNS-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XHWLNISLUFEWNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CJWANNXUTOATSJ-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N CJWANNXUTOATSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N Glu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N 0.000 description 2
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N Glu-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CBOVGULVQSVMPT-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CBOVGULVQSVMPT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- HZISRJBYZAODRV-XQXXSGGOSA-N Glu-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HZISRJBYZAODRV-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- QOOFKCCZZWTCEP-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O QOOFKCCZZWTCEP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- CQIIXEHDSZUSAG-QWRGUYRKSA-N Gly-His-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CQIIXEHDSZUSAG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HPAIKDPJURGQLN-KBPBESRZSA-N Gly-His-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 HPAIKDPJURGQLN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N Gly-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N Gly-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- PMWSGVRIMIFXQH-KKUMJFAQSA-N His-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C1=CN=CN1 PMWSGVRIMIFXQH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LBQAHBIVXQSBIR-HVTMNAMFSA-N His-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N LBQAHBIVXQSBIR-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 2
- TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N His-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- LDFWDDVELNOGII-MXAVVETBSA-N His-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N LDFWDDVELNOGII-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- HYWZHNUGAYVEEW-KKUMJFAQSA-N His-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N HYWZHNUGAYVEEW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- AVQNTYBAFBKMDL-WDSOQIARSA-N His-Pro-Trp Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O AVQNTYBAFBKMDL-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- JMSONHOUHFDOJH-GUBZILKMSA-N His-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 JMSONHOUHFDOJH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UOYGZBIPZYKGSH-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N UOYGZBIPZYKGSH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N His-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 2
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 2
- WSAILOWUJZEAGC-DCAQKATOSA-N His-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WSAILOWUJZEAGC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QLBXWYXMLHAREM-PYJNHQTQSA-N His-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N QLBXWYXMLHAREM-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- 101000577652 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PRP4 homolog Proteins 0.000 description 2
- TZCGZYWNIDZZMR-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N TZCGZYWNIDZZMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Ala Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CCCN=C(N)N TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N Ile-Asp-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 2
- SRGRINJFBHKHAC-NAKRPEOUSA-N Ile-Cys-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N SRGRINJFBHKHAC-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- LJKDGRWXYUTRSH-YVNDNENWSA-N Ile-Gln-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N LJKDGRWXYUTRSH-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- CYHJCEKUMCNDFG-LAEOZQHASA-N Ile-Gln-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N CYHJCEKUMCNDFG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- PDTMWFVVNZYWTR-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PDTMWFVVNZYWTR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- KYLIZSDYWQQTFM-PEDHHIEDSA-N Ile-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N KYLIZSDYWQQTFM-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 2
- HUWYGQOISIJNMK-SIGLWIIPSA-N Ile-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N HUWYGQOISIJNMK-SIGLWIIPSA-N 0.000 description 2
- CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 2
- FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N Ile-Leu-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N Ile-Lys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 2
- AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- CZWANIQKACCEKW-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N CZWANIQKACCEKW-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- XMYURPUVJSKTMC-KBIXCLLPSA-N Ile-Ser-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N XMYURPUVJSKTMC-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HQPHMEPBNUHPKD-XIRDDKMYSA-N Leu-Cys-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N HQPHMEPBNUHPKD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- JKSIBWITFMQTOA-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKSIBWITFMQTOA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N Leu-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- NHRINZSPIUXYQZ-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NHRINZSPIUXYQZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HGUUMQWGYCVPKG-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HGUUMQWGYCVPKG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QONKWXNJRRNTBV-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N QONKWXNJRRNTBV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N Lys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N Lys-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MXMDJEJWERYPMO-XUXIUFHCSA-N Lys-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MXMDJEJWERYPMO-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N Lys-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N Lys-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 2
- YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N Lys-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- IPSDPDAOSAEWCN-RHYQMDGZSA-N Lys-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IPSDPDAOSAEWCN-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HKXSZKJMDBHOTG-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN HKXSZKJMDBHOTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CUHGAUZONORRIC-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O CUHGAUZONORRIC-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Tyr-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N Lys-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N Met-Asn-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- VZBXCMCHIHEPBL-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN VZBXCMCHIHEPBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WTHGNAAQXISJHP-AVGNSLFASA-N Met-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WTHGNAAQXISJHP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- DSZFTPCSFVWMKP-DCAQKATOSA-N Met-Ser-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DSZFTPCSFVWMKP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N Met-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JACMWNXOOUYXCD-JYJNAYRXSA-N Met-Val-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JACMWNXOOUYXCD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 101100366653 Mus musculus Srpk2 gene Proteins 0.000 description 2
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVXMGWHKTJJOGA-UHFFFAOYSA-N N-[2-piperidin-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O KVXMGWHKTJJOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- MKARMQDBTDUPDE-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2C1.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2C1 Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2C1.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2C1 MKARMQDBTDUPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNQJKCFGLWHPMH-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCOCC1.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCOCC1 Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCOCC1.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCOCC1 CNQJKCFGLWHPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- BBDSZDHUCPSYAC-QEJZJMRPSA-N Phe-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBDSZDHUCPSYAC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N Phe-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZUQACJLOHYRVPJ-DKIMLUQUSA-N Phe-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZUQACJLOHYRVPJ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 2
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N Phe-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- QBFONMUYNSNKIX-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O QBFONMUYNSNKIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ZTVCLZLGHZXLOT-ULQDDVLXSA-N Pro-Glu-Trp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O ZTVCLZLGHZXLOT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N Pro-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RNEFESSBTOQSAC-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O RNEFESSBTOQSAC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N Pro-Trp-Gly Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- YIPFBJGBRCJJJD-FHWLQOOXSA-N Pro-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 YIPFBJGBRCJJJD-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- VPBQDHMASPJHGY-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O VPBQDHMASPJHGY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108700020471 RNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101100388335 Raccoon poxvirus VH1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 2
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UBRXAVQWXOWRSJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N UBRXAVQWXOWRSJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MPPHJZYXDVDGOF-BWBBJGPYSA-N Ser-Cys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CO MPPHJZYXDVDGOF-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- UQGAAZXSCGWMFU-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N UQGAAZXSCGWMFU-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- QYBRQMLZDDJBSW-AVGNSLFASA-N Ser-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYBRQMLZDDJBSW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028868 Serine/threonine-protein kinase PRP4 homolog Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150106254 Srpk1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- GKMYGVQDGVYCPC-IUKAMOBKSA-N Thr-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GKMYGVQDGVYCPC-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N Thr-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- HPQHHRLWSAMMKG-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O HPQHHRLWSAMMKG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- GJOBRAHDRIDAPT-NGTWOADLSA-N Thr-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GJOBRAHDRIDAPT-NGTWOADLSA-N 0.000 description 2
- BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N Thr-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 2
- XZLHHHYSWIYXHD-XIRDDKMYSA-N Trp-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XZLHHHYSWIYXHD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- LWHUUHCERHMOAB-WDSOQIARSA-N Trp-Pro-His Chemical compound N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O LWHUUHCERHMOAB-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- KXFYAQUYJKOQMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Ser-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 KXFYAQUYJKOQMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N Tyr-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N 0.000 description 2
- RIFVTNDKUMSSMN-ULQDDVLXSA-N Tyr-His-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O RIFVTNDKUMSSMN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- 102000018165 U1 Small Nuclear Ribonucleoprotein Human genes 0.000 description 2
- 108010091281 U1 Small Nuclear Ribonucleoprotein Proteins 0.000 description 2
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 2
- KKHRWGYHBZORMQ-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKHRWGYHBZORMQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- VXCAZHCVDBQMTP-NRPADANISA-N Val-Cys-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VXCAZHCVDBQMTP-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- OUUBKKIJQIAPRI-LAEOZQHASA-N Val-Gln-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OUUBKKIJQIAPRI-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- BEGDZYNDCNEGJZ-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BEGDZYNDCNEGJZ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N Val-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N Val-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- DCBREKUSTMINET-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2C1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2C1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2C1 DCBREKUSTMINET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJWLGUCMACHGGC-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)N1CCCCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)N1CCCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)N1CCCCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)N1CCCCC1 CJWLGUCMACHGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 2
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010029599 tyrosyl-glutamyl-tryptophan Proteins 0.000 description 2
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- HUWNTUQCVGQQAW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-methyl-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine Chemical compound C[C@H]1CCCCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O HUWNTUQCVGQQAW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- ZJRYBSOAIILQST-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC=CC=C12.C1NCCC2=CC=CC=C12 ZJRYBSOAIILQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1F XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTYOJGBBZYEJPX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3-dihydroindole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2CC1 HTYOJGBBZYEJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPWWBBHXVCBHY-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-diethyl-4-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N UOPWWBBHXVCBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CC=CN1 BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMPKNJOSOOJBN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2CC1 OZMPKNJOSOOJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBNZEUCBRNQKTP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCC2=CC=CC=C12.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCC2=CC=CC=C12 KBNZEUCBRNQKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARADDOCGJKKFJ-VIFPVBQESA-N 2-[(2s)-2-methylpiperidin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C[C@H]1CCCCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N DARADDOCGJKKFJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GVRWGNJAOJZVFE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CC2=CC=CC=C2CC1 GVRWGNJAOJZVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZKEQQWXODGGZ-KCJUWKMLSA-N 2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DLZKEQQWXODGGZ-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BERRRZOJDANPHE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCCCC1 BERRRZOJDANPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYECAJPUPWFCSL-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N1CCCCC1 OYECAJPUPWFCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- ULKQIIUEFBKMIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-piperidin-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCCCC1 ULKQIIUEFBKMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HSNLRTHZZSSYBG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-piperidin-1-ylaniline Chemical compound ClC=1C=CC(=C(N)C1)N1CCCCC1.ClC=1C=CC(=C(N)C1)N1CCCCC1 HSNLRTHZZSSYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAGJTDCABQKGX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-5-nitrocyclohexa-1,3-diene Chemical compound [O-][N+](=O)C1(F)CC=CC=C1 CEAGJTDCABQKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 1
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- 102100035921 Arginine/serine-rich protein PNISR Human genes 0.000 description 1
- OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEIQQIKHHEENB-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O)CC.C(C)N(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O)CC Chemical compound C(C)N(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O)CC.C(C)N(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O)CC DPEIQQIKHHEENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODNZHYNUWWMCZ-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])CC.C(C)N(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])CC Chemical compound C(C)N(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])CC.C(C)N(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])CC JODNZHYNUWWMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFVVKTVSKZARH-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC(=C1)Cl)NC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound C1=CC(=CC(=C1)Cl)NC(Cl)(Cl)Cl UCFVVKTVSKZARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBUSFZWOYTYCIP-UHFFFAOYSA-N C1N(CC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.C(C1=CC=NC=C1)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2C1 Chemical compound C1N(CC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.C(C1=CC=NC=C1)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2C1 UBUSFZWOYTYCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHGYBULOFNXDKU-UHFFFAOYSA-N C1N(CCC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.C(C1=CC=NC=C1)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2CC1 Chemical compound C1N(CCC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.C(C1=CC=NC=C1)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2CC1 FHGYBULOFNXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGYVLSUEXPPPL-UHFFFAOYSA-N CC=1C=CC(=C(N)C1)N1CCCCC1.CC=1C=CC(=C(N)C1)N1CCCCC1 Chemical compound CC=1C=CC(=C(N)C1)N1CCCCC1.CC=1C=CC(=C(N)C1)N1CCCCC1 XBGYVLSUEXPPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHKJOLSHKWREX-UHFFFAOYSA-N CCCC[Ir] Chemical compound CCCC[Ir] MGHKJOLSHKWREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJDJDCYXNBJCOF-UHFFFAOYSA-N CN(C(C1=CC=NC=C1)=O)C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCC1.C(C1=CC=NC=C1)(=O)N Chemical compound CN(C(C1=CC=NC=C1)=O)C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCC1.C(C1=CC=NC=C1)(=O)N GJDJDCYXNBJCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLKDWARKIMUPNC-CHNGVTQJSA-N C[C@@H]1N(CCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.C(C1=CC=NC=C1)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1[C@H](CCCC1)C Chemical compound C[C@@H]1N(CCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.C(C1=CC=NC=C1)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1[C@H](CCCC1)C NLKDWARKIMUPNC-CHNGVTQJSA-N 0.000 description 1
- HIWFBXUGNKQFTK-XFNAGHOKSA-N C[C@@H]1N(CCCC1)C1=C(N)C=C(C=C1)C(F)(F)F.C[C@@H]1N(CCCC1)C1=C(N)C=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound C[C@@H]1N(CCCC1)C1=C(N)C=C(C=C1)C(F)(F)F.C[C@@H]1N(CCCC1)C1=C(N)C=C(C=C1)C(F)(F)F HIWFBXUGNKQFTK-XFNAGHOKSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IZWLJDPISMHAIM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=CC1)Cl)[N+](=O)[O-].ClC=1C=C(C(=CC1)Cl)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC=1C=C(C(=CC1)Cl)[N+](=O)[O-].ClC=1C=C(C(=CC1)Cl)[N+](=O)[O-] IZWLJDPISMHAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRDMSTRBMALKCJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O)N1CCCCC1.ClC=1C=CC(=C(C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O)N1CCCCC1.ClC=1C=CC(=C(C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O)N1CCCCC1 CRDMSTRBMALKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100096664 Drosophila melanogaster B52 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100040862 Dual specificity protein kinase CLK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040844 Dual specificity protein kinase CLK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040856 Dual specificity protein kinase CLK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040858 Dual specificity protein kinase CLK4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- DRIRGXAZYBIMBC-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=C(C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O)N1CCCCC1.FC=1C=CC(=C(C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound FC=1C=CC(=C(C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O)N1CCCCC1.FC=1C=CC(=C(C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O)N1CCCCC1 DRIRGXAZYBIMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241001200922 Gagata Species 0.000 description 1
- 238000002738 Giemsa staining Methods 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 102000006479 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010019372 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001000549 Homo sapiens Arginine/serine-rich protein PNISR Proteins 0.000 description 1
- 101000749294 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000749291 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000749304 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000749298 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK4 Proteins 0.000 description 1
- 101000577737 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp4 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WECYRWOMWSCWNX-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WECYRWOMWSCWNX-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N Methylthiophene Natural products CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100010377 Mus musculus Dhrs7c gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PFMPFADZPHLJFE-UHFFFAOYSA-N N-(2-piperidin-1-ylphenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1(CCCCC1)C1=C(C=CC=C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O.N1(CCCCC1)C1=C(C=CC=C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O PFMPFADZPHLJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEYMZUMIZNCGSA-UHFFFAOYSA-N N-(5-methyl-2-piperidin-1-ylphenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC(=C(C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O)N1CCCCC1.CC=1C=CC(=C(C1)NC(C1=CC=NC=C1)=O)N1CCCCC1 LEYMZUMIZNCGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVUHXJPRSPEMB-UHFFFAOYSA-N N-[[2-piperidin-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]carbamothioyl]pyridine-3-carboxamide thiourea Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)(=O)NC(=S)NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCC1.NC(=S)N WBVUHXJPRSPEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEJWYSTFZLNKP-UHFFFAOYSA-N N1(CCC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.N1(CCC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O Chemical compound N1(CCC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.N1(CCC2=CC=CC=C12)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O JGEJWYSTFZLNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMJOLYKHLZEGQ-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.N1(CCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O Chemical compound N1(CCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.N1(CCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O MVMJOLYKHLZEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSYAJZVTIDONU-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)N1CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)N1CC=C(C(=O)O)C=C1 MMSYAJZVTIDONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZWURYPZOCWEJ-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O.N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O.N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O MCZWURYPZOCWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJKBZYKZBPCMG-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=CC=C1)=O.N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=CC=C1)=O.N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=CC=C1)=O YKJKBZYKZBPCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPAWRYPIUYJHGS-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CN=CC=C1)=O.N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CN=CC=C1)=O Chemical compound N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CN=CC=C1)=O.N1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CN=CC=C1)=O RPAWRYPIUYJHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMLHJQBZHVARC-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.C(C1=CC=NC=C1)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCOCC1 Chemical compound N1(CCOCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(C1=CC=NC=C1)=O.C(C1=CC=NC=C1)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCOCC1 FCMLHJQBZHVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYQCGTUGUXWYNZ-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N(CC)CC.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N(CC)CC Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N(CC)CC.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N(CC)CC IYQCGTUGUXWYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGJSKCLYAHHHC-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCC1.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCC1 Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCC1.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCC1 JMGJSKCLYAHHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUXMFWRILEOJT-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCCC1.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCCC1 Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCCC1.NC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCCC1 NJUXMFWRILEOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CJUJBPNZTXKAMR-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(C(F)(F)F)ccc1N1Cc2ccccc2C1 Chemical compound Nc1cc(C(F)(F)F)ccc1N1Cc2ccccc2C1 CJUJBPNZTXKAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHSIYOTAPJWHV-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccncc1)Nc1cc(C(F)(F)F)ccc1N1CCCCCC1 Chemical compound O=C(c1ccncc1)Nc1cc(C(F)(F)F)ccc1N1CCCCCC1 ILHSIYOTAPJWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUWQDAOXGMAKSL-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccncc1)Nc1cc(C(F)(F)F)ccc1N1Cc2ccccc2C1 Chemical compound O=C(c1ccncc1)Nc1cc(C(F)(F)F)ccc1N1Cc2ccccc2C1 PUWQDAOXGMAKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 1
- 101710105008 RNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 108091078180 SR family Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100355601 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RAD53 gene Proteins 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- HTRDFSZGKYVECZ-UHFFFAOYSA-N [Ir]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Ir]C1=CC=CC=C1 HTRDFSZGKYVECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPMULZVBXNXTLV-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1=NC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1=NC=CC2=CC=CC=C12 NPMULZVBXNXTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCEBDAQRDRPYET-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2CC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2CC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2CC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YCEBDAQRDRPYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMAASUQOTOPYPB-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCC2=CC=CC=C12.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCC2=CC=CC=C12 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCC2=CC=CC=C12.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCC2=CC=CC=C12 HMAASUQOTOPYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIXHTMAUXWEVMD-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCC1 RIXHTMAUXWEVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSOFSDIFRTWZRO-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)N1CCCCCC1 JSOFSDIFRTWZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJNBQSSHLURDI-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1cc(C(F)(F)F)ccc1N1Cc2ccccc2C1)=O Chemical compound [O-][N+](c1cc(C(F)(F)F)ccc1N1Cc2ccccc2C1)=O QGJNBQSSHLURDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 101150010487 are gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001507 asparagine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGIDAPQYNCXRA-UHFFFAOYSA-N beta-naphthoflavone Chemical compound O1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 OUGIDAPQYNCXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical compound NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- YCRLQFGZAVITNT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O YCRLQFGZAVITNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSKUDVDCSYIMIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;iodomethane Chemical compound IC.CN(C)C=O MSKUDVDCSYIMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRVERLHWFMYEE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NN2CCCCC2)=C1 SRRVERLHWFMYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PJPOCNJHYFUPCE-UHFFFAOYSA-N picen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=CC=3C4=CC=C5C=CC=C(C=35)O)C4=CC=C21 PJPOCNJHYFUPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 101150087667 spk1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은, (1) SR 단백질의 활성을 저감 또는 저해하는 것에 의한 항바이러스제, 더 구체적으로는, (i) SR 단백질의 탈인산화를 촉진시키는 것에 의한 항바이러스제, 및 (ii) SR 단백질을 인산화시키는 단백질을 저해하는 것에 의한 항바이러스제, 또한, (2) SR 단백질의 발현을 저해하는 것에 의한 항바이러스제, 및 (3) SR 단백질과 반대의 기능을 하는 단백질을 활성화하는 것에 의한 항바이러스제를 제공한다. 또한 본 발명은 SR 단백질을 인산화시키는 SRPK를 저해하는 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 SR 단백질의 활성을 저해하고 항바이러스 작용을 나타낸다. 본 발명은 SARS를 비롯해 여러 가지 신규한 바이러스의 출현에 따라 신규한 바이러스에도 대응할 수 있는 적용성이 넓고 지속성이 높은 항바이러스제를 제공한다.
Description
본 발명은 유전자 발현 과정에 있어서의 스플라이싱 반응에 관여하고 있는 SR 단백질의 인산화 제어에 관한 것이다. 또한 바이러스 등의 감염에 의한 만성 및 급성질환의 치료 및 예방에 유용한 SR 단백질의 활성제어, 발현 제어 및 안정화 제어방법 및 SR 단백질의 활성 제어제를 유효성분으로 하는 항바이러스제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 SR 단백질의 활성제어 및 항바이러스 요법에 유용한 화합물 및 그들의 이용에 관한 것이다.
지금까지 바이러스의 복제를 저해한다고 보고되어 있는 수많은 항바이러스제는 바이러스 프로테아제나 바이러스가 가지는 역전사 효소 등을 표적으로 한 것이었다.
예를 들어 HIV 바이러스에 대해서 말하면, HIV의 게놈 특성을 표적으로 하는 방법이 사용되고 있다. HIV는 역전사 효소에 의해 HIV의 RNA 게놈이 DNA(프로바이러스)로 변환되어서 숙주염색체에 끼워 넣어지고, 다음에 프로바이러스 DNA로부터 숙주 세포의 전사, 번역 기구에 의해 바이러스의 단백질이 생산되고, 이들 단백질은 커다란 폴리프로테인 전구체로서 전사되고, 프로테아제에 의해 단백질이 분해되고 비로소 바이러스가 재구성되고 성숙한다. 그래서 HIV의 저해제에 대해서는, 이러한 HIV의 성숙 과정의 각각을 표적으로, (1) 레트로바이러스 특유의 역전사 효소를 표적으로 하는 AZT 등(비특허문헌 1), (2) 프로테아제를 저해하는 프로테아제 저해제(비특허문헌 2)가 연구개발되어 왔다.
그러나, 모두 여러가지 바이러스의 증식 과정을 특이적으로 공격하는 개별적으로 대응하는 항바이러스제였다.
비특허문헌 1: Proc Natl Acad Sci USA Vol. 86, No. 21, pp.8333-7
비특허문헌 2: Antimicrob Agents Chemother. 1995 Jul;39(7):1559-64
바이러스 특히 RNA 바이러스는, 돌연 변이 속도가 빠르기 때문에 지금까지 개발된 바이러스 프로테아제나 바이러스가 가지는 역전사 효소 등을 표적으로 한 항바이러스제는 유효성이 사라지는 것도 빨라 계속적인 효과적 항바이러스제의 개발이 요구되어 왔다.
특히, 최근, SARS를 비롯해 여러가지 신규한 바이러스의 출현에 따라 신규한 바이러스에도 대응할 수 있는 적용성이 넓고, 지속성이 높은 항바이러스제의 개발을 과제로 한다.
본 발명자들은, 종래부터 유전자 발현계에 관여하는 SR 단백질의 인산화에 관한 연구를 해왔다. 특히, SR 단백질을 인산화하는 효소인 SRPK2(Biochem. Biophys. Res. Commun. 242,357-364), 선충의 SRPK 상동분자인 SPK1(Mech. Dev.. 99, 51-64), hPRP4(J. Biol. Chem. 277, 44220-44228), 및 SR 단백질 인산화효소 Clk4의 제어인자 CLASP(J. Biol. Chem. 276, 32247-32256)는 본 발명자가 세계에서 처음으로 클로닝한 것이다.
SR 단백질은 세린과 아르기닌이 풍부한 RNA 결합 단백질로, 보통 1 내지 2개소의 RNA 인식 모티브(RNA-recognition motifs; RRM)와 RS의 연속 서열이 풍부한 RS(Arginine/Serine-rich) 도메인을 공통적으로 가지며, 진핵생물에 있어서의 RNA 프로세싱, 특히, pre-mRNA의 스플라이싱에 중요한 역할을 하고 있다.
포유류의 SR 단백 패밀리(family)로서, X16/SRp20, SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, 9G8, HRS/SRp40, SRp46, SRp55, SRp75, p54의 10종류의 RNA 결합 단백이 보고되고 있다. SR 단백질의 상당수가 세포 내에서 인산화되고 있는 것이 보여지고 있고, 특히 SR 단백질 중 하나인 SF2/ASF는 펩티드 맵핑에 의한 해석으로부터 RS 도메인 내의 복수의 부위에서 인산화되고 있는 (J. Cell. Biol.(1991) 115:587-596) 것이 확인되고 있다. 또한, SF2/ASF의 U1 snRNP에의 선택적 결합능은 인산화에 의해 향상된다고 (Genes & Dev. (1997) 11: 334-344) 알려져 있다. RS 도메인의 인산화와 탈인산화가 스플라이시오솜의 형성과 재조합에 필요해서, 이것을 저해하면 mRNA의 프로세싱에 이상을 초래한다. 상술한 바와 같이, RS 도메인은 RNA 결합 단백질뿐만 아니라 핵내에서 기능한다고 여겨지는 여러가지 기능 단백질에 발견되고, 그들은 SR 관련 단백질 패밀리(SR-related protein family)로 명명되고 있다(Biochem. Cell Biol.(1999) 77: 277-291).
본 발명자들은, 바이러스에 감염된 세포 중 SR 패밀리 단백질의 인산화 상태를 연구중에 우연히도, 바이러스 감염된 세포 중에서는 SR 단백질의 인산화가 억제되고, 유비퀴틴·프로테아좀 경로를 통해서 분해되는 것을 발견했다.
반대로, SRp40 또는 SRp75 등의 SR 단백질 또는 SR 단백질 인산화 효소의 SRPK1 또는 SRPK2를 강제적으로 발현시킨 바, SR 단백질이 안정화되어 바이러스 생산이 증가하는 현상을 발견했다. 이것은 SR 단백질이 바이러스 복제에 중요한 역할을 담당하고 있고, SR 단백질의 탈(脫)인산화는 생체내의 바이러스 침입에 대한 방어 시스템인 것을 나타내고 있다.
SR 단백질은 U1 snRNP나 U2AF와 결합해 스플라이시오솜의 형성에 필요한데, 그 단백질간 상호작용에 RS 도메인이 큰 역할을 하고 있다고 여겨지고 있다. 또한 SR 단백질은 스플라이스 부위의 선택에 영향을 주어 인트론에 근위 3'스플라이스 부위의 선택을 촉진하는 것에 대해, 반대로 hnRNP A1, A2, B1 등의 이핵성 리보핵산단백질(hnRNP)은 원위 3'스플라이스 부위의 선택을 촉진한다. 따라서 세포 내의 SR 단백질과 hnRNP 단백질의 양비에 따라서 스플라이스 부위가 정해져 있을 가능성이 있다.
그래서, 본 발명자들은 바이러스의 복제에 중요한 역할을 하고 있는 것을 안 SR 단백질을 대상으로 한 항바이러스제를 개발하고 제공한 것이다.
구체적으로는, 우선, SR 단백질의 인산화 효소를 저해하는 것에 의한 SR 단백질의 저해를 시험하였다.
지금까지 SRPK의 활성을 저해하는 저분자량 화합물은 알려져 있지 않았던 바, SRPK을 표적으로 한 저분자량 화합물의 스크린을 행하고, 그 결과 하기의 식으로 나타내지는 SRPIN-1(SR protein phosphorylation inhibitor 1)(화합물번호 340이라고도 나타냄)이 인산화 효소 SRPK의 저해 활성을 갖는 것을 찾아냈다.
그래서, SRPIN-1을 이용하여 SRPK의 효소활성을 저해함으로써 SR 단백질의 인산화를 저해하고, 결과적으로 HIV의 바이러스 복제를 저해할 수 있다고 추측했다. MT-4 세포와 HIV 바이러스를 사용한 감염 실험에 있어서, SRPIN-1의 농도를 바꾸어서 바이러스 복제를 저해할 수 있을지 검토한 바, SRPIN-1은 현저하게 HIV 바이러스의 복제를 저해하는 것을 발견하였다.
또한 본 발명자들은 복수의 SRPIN-1 유사체를 합성하고 그 효과를 조사한 바 SRPIN-1와 마찬가지로 SRPK 저해 활성 및 항바이러스 작용을 나타내는 것이 발견되었다. 따라서, SRPlN-1 및 그들의 유사체는 SRPK 저해제로서 유용하고 또한 항바이러스제로서 사용할 수 있다.
즉, 본 발명은 SR 단백질의 활성을 제어하는 SR 활성 제어제를 유효성분으로서 함유하는 항바이러스제, 항바이러스제의 스크리닝 방법 및 SRPK를 저해하는 활성을 갖는 화합물, 및 그 이용 등에 관한 것으로, 더 구체적으로는 청구항의 각항에 기재된 발명에 관한 것이다. 즉 본 발명은,
[1] SR 단백질의 활성을 제어하는 SR 활성 제어제를 유효성분으로서 함유하는 항바이러스제,
[2] SR 단백질이 SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, HRS/SRp40, SRp46, 또는 SRp75 중 어느 하나인 상기 [1]에 기재된 항바이러스제,
[3] SR 활성 제어제가 SR 단백질의 탈인산화를 촉진하는 물질 또는 조성물인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 항바이러스제,
[4] 포스파타아제 2A(Phosphatase 2A)를 활성화하는 활성화제인 상기 [3]에 기재된 항바이러스제,
[5] HIV의 tat 유전자 또는 아데노바이러스의 E4-ORF4 유전자 또는 백시니아 바이러스의 VH1 유전자를 실은 유전자 치료용 발현 벡터인 상기 [4]에 기재된 항바이러스제,
[6] SR 활성 제어제가 SRPK를 저해하는 물질인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 항바이러스제,
[7] SRPK가 SRPK1 또는 SRPK2인 상기 [6]에 기재된 항바이러스제,
[8] SR 활성 제어제가 SRPK 유전자의 발현 저해제인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 항바이러스제,
[9] SRPK 유전자의 발현 저해제가 SRPK에 대한 miRNA 또는 siRNA 또는 모르폴리노 올리고, 또는 이 miRNA 또는 siRMA의 발현 벡터인 상기 [8]에 기재된 항바이러스제,
[10] SR 활성 제어제가 SR 단백질의 활성과 반대의 활성을 갖는 물질인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 항바이러스제,
[11] SR 단백질의 활성과 반대의 활성을 갖는 물질이 hnRNP A1 발현 벡터인 상기 [10]에 기재된 항바이러스제,
[12] 바이러스가, (1) 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 중증급성호흡기증후군(SARS), 폴리오바이러스, 인간 리노바이러스, 성인T세포 백혈병 바이러스(HTLV-I), A형, C형, D형 또는 E형 간염 바이러스, 백시니아 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 인간 코로나바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 또는 신드비스 바이러스 중 어느 하나의 RNA형 바이러스, 또는 (2) 단순포진 바이러스, 인간 아데노바이러스를 포함하고, B형 간염 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, EB 바이러스, 헤르페스바이러스, 인간 헤르페스바이러스, 천연두 바이러스, 폴리오마 바이러스, 또는 인두종 바이러스 중 어느 하나의 DNA형 바이러스인 상기 [1]~[11] 중 어느 한 항에 기재된 항바이러스제,
[13] 시험 화합물을 SRPK에 작용시키는 공정, SRPK의 SR 단백질을 인산화하는 능력을 검정하는 공정, 및 이 능력을 저해하는 화합물을 선발하는 것을 포함하는 항바이러스제의 스크리닝 방법,
[14] SR 단백질 또는 Arg-Ser(RS) 또는 Ser-Arg(SR)의 2회 이상 연속하는 펩티드를 SRPK의 기질로 해서 SR 단백질을 인산화하는 능력을 검정하는 공정을 포함하는 상기 [13]에 기재된 스크리닝 방법,
[15] 상기 [13] 또는 [14]의 방법에 의해 얻어진 화합물을 제제화하는 공정을 포함하는 항바이러스제의 제조방법,
[16] 하기 일반식
[식 중, R1은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아지드기, 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬티오기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 카르복실기, 포르밀기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시카르보닐기, 아실기, 아실아미노기, 또는 술파모일기를 나타내고;
R2는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고;
R3는 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 또는 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리를 나타내고;
R4는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
Q는 ―C(O)-, ―C(S)-, ―SO2-, ―C(S)NHC(O)-, ―C(O)NHC(O)-, 또는 ―C(O)NHC(S)-를 나타내고;
W는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 할로겐 원자, 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬티오기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리, 또는 하기 일반식(II)
(식 중, R5 및 R6은 서로 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리, 아실기, 또는 아실아미노기를 나타내고; 또는,
상기 R5 및 R6은 인접하는 질소원자와 함께, 치환기를 가질 수 있는 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로고리는 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리일 수 있으며;
상기 R5 및 R6은 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬리덴 아미노기 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 축합 시클로알킬리덴기일 수 있다)를 나타냄]로 표시되는 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물,
[17] 상기 R1이 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 할로겐 원자인 상기 [16]에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물,
[18] 상기 R2가 수소원자 또는 C1 -6 알킬기인 상기 [16] 또는 [17]에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물,
[19] 상기 R3이 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 5-10원 질소함유 헤테로아릴기인 상기 [16]~[18] 중 어느 한 항에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물,
[20] 상기 R4가 수소원자인 상기 [16]~[19] 중 어느 한 항에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물,
[21] 상기 W가 수소원자, 할로겐 원자, 또는 하기 일반식(II)
(식 중, R5 및 R6은 서로 동일 또는 상이하며, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기를 나타내고; 또는,
상기 R5 및 R6은 인접하는 질소원자와 함께, 치환기를 가질 수 있는 헤테로고리식기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로고리기는 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리기일 수 있다)로 나타내는 상기 [16]~[20] 중 어느 한 항에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물,
[22] 상기 [16]~[21] 중 어느 한 항에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 SRPK 저해제,
[23] 상기 [16]~[21] 중 어느 한 항에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 항바이러스제에 관한 것이다. 또 동일한 청구항을 인용하는 청구항에 기재된 발명의 하나 또는 복수의 조합으로 이루어지는 발명은 그들의 청구항에 기재된 발현에 이미 의도되어 있다.
이하에, 본 명세서에서 기재하는 용어, 기호 등의 의의를 설명하고, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서 「C1 -6 알킬기」는, 탄소수 1-6개의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기인, 탄소수 1-6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C2 -6 알케닐기」는, 탄소수 2-6개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들어, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C2 -6 알키닐기」는, 탄소수 2-6개의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들어, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1 -6 알콕시기」는, 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」가 결합한 옥시기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기, 2-메틸-1-프로필옥시기, 2-메틸-2-프로필옥시기, 1-부틸옥시기, 2-부틸옥시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 2,3-디메틸-2-부틸옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1 -6 알킬티오기」는 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」가 결합한 티오기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기, 2-프로필티오기, 부틸티오기, 펜틸티오기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1 -6 알콕시카르보닐기」는 상기 정의의 「C1 -6 알콕시기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 1-프로필옥시카르보닐기, 2-프로필옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1 -6 알킬술포닐기」는 상기 정의의 「C1 -6 알킬기」가 결합한 술포닐기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들어, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 1-프로필술포닐기, 2-프로필술포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「할로겐 원자」는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「C6 -10 아릴기」는, 탄소수 6-10의 방향족성의 탄화수소 환식기를 말하며, 구체적으로는 예를 들어, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로고리」는, 환을 구성하는 원자 중에 1-2개의 헤테로 원자를 함유하고, 환 중에 이중결합을 포함하고 있어도 되고, 비방향족성의 환 또는 방향족성의 환을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「질소함유 헤테로고리」는, 환을 구성하는 원자 중에 1-2개의 질소원자를 함유하고, 환 중에 이중결합을 포함하고 있어도 되고, 비방향족성의 환 또는 방향족성의 환을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「헤테로 원자」는, 황원자, 산소원자 또는 질소원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「5-10원 질소함유 헤테로아릴환」은, 환을 구성하는 원자의 수가 5 내지 10이며, 환을 구성하는 원자 중에 적어도 1개의 질소원자를 포함하고, 또한 1 또는 복수개의 질소원자 이외의 헤테로 원자를 함유해도 좋은 방향족성의 환을 의미한다.
구체적으로는 예를 들어, 피리딘환, 피롤환, 옥사졸환, 이소옥사졸환, 티아졸환, 이소티아졸환, 인돌환, 이소인돌환, 이미다졸환, 트리아졸환, 피라졸환, 피리다진환, 피리미진환, 피라진환, 퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 벤즈이미다졸환 등을 들 수 있다.
상기 「5~10원 헤테로아릴환」에 있어서 바람직하게는, 피리딘환, 피롤환, 이미다졸환을 들 수 있고, 더 바람직하게는 피리딘환을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「5-10원 질소함유 헤테로아릴기」는, 상기 「5-10원 헤테로아릴환」으로부터 임의의 위치의 수소원자를 1 또는 2개 제외하여 유도되는 1가 또는 2가의 기를 의미한다. 구체적으로는, 피리딜기, 피로릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 피라졸릴기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기,퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤즈이미다졸릴기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「4-8원 헤테로환」은,
1. 환을 구성하는 원자의 수가 4 내지 8이며,
2. 환을 구성하는 원자 중에 1-2개의 헤테로 원자를 함유하고,
3. 환 중에 이중결합을 1-2개 포함하고 있어도 되고,
4. 환 중에 카르보닐기를 1-3개 포함하고 있어도 되는,
5. 단환식인 비방향족성의 환을 의미한다.
4-8원 헤테로환으로는, 헤테로 원자로서 질소원자를 함유하는 4-8원 질소함유 헤테로환이 바람직하다.
4-8원 헤테로환으로서 구체적으로는 예를 들어, 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 아제판환, 아조킨환, 테트라히드로피란환, 모르폴린환, 티오모르폴린환, 피페라진환, 티아졸리딘환, 디옥산환, 이미다졸린환, 티아졸린환 등을 들 수 있다. 이「4-8원 헤테로환」에 있어서 바람직하게는, 피롤리딘환, 피페리딘환, 모르폴린환, 피페라진환을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「4-8원 헤테로고리식기」는, 상기 「4-8원 헤테로환」으로부터 임의의 위치의 수소원자를 1 또는 2개 제외하여 유도되는 1가 또는 2가의 기를 의미한다. 4-8원 헤테로고리식기로는, 구체적으로는 예를 들어 아세티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 테트라히드로피라닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기, 티아졸리디닐기, 디옥사닐기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「축합방향족 헤테로고리」은, 그 헤테로고리부가 벤젠환 등의 방향족환과 오르토 축합하고 있는 고리형 구조를 의미하고, 헤테로고리부는 상기 정의의 헤테로고리다.
본 명세서에 있어서 「축합방향족 헤테로고리식기」는, 그 헤테로환식부가 벤젠환등의 방향족 고리와 오르토 축합하고 있는 고리형 구조를 의미하고, 헤테로환식부는 상기 정의의 헤테로고리식기다.
예를 들어, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「할로겐화 C1 -6 알킬기」는, 상기 정의한 「C1 -6 알킬기」중 임의의 적어도 1개의 수소원자를 상기 정의한 「할로겐 원자」로 치환한 기를 의미한다. 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 모노플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「치환기를 가질 수 있다」란, 치환가능한 부위에, 임의로 조합하여 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 되는 것을 의미한다. 해당 치환기로는 구체적으로 예를 들어 이하의 치환기 A군에서 선택되는 기를 들 수 있다.
[치환기 A군]
할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 아미노기, 옥소기, 이미노기, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기
본 명세서에 있어서 「염」은, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하고, 또한 약리학적으로 허용되는 것이면 특별하게 한정되지 않고, 예를 들어 무기산염, 유기산염, 무기염기염, 유기염기염, 산성 또는 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다.
무기산염의 바람직한 예로는, 염산염, 히드로브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 들 수 있고, 유기산염의 바람직한 예로는, 초산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레인산염, 타르타르산염, 구연산염, 유산염, 스테아린산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등을 들 수 있다.
무기염기염의 바람직한 예로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알카리금속염, 칼슘염, 마그네슘염등의 알칼리토류금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등을 들 수 있고, 유기염기염의 바람직한 예로는, 디에틸아민염, 디에탄올아민염, 메굴루민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등을 들 수 있다.
산성 아미노산염의 바람직한 예로서는, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등을 들 수 있고, 염기성 아미노산염의 바람직한 예로는, 아르기닌염, 리신염, 오르니틴염 등을 들 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 대기중에 방치해 둠으로써, 수분을 흡수하고 흡착수가 붙거나 수화물이 되는 경우가 있으며, 그러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 다른 어떤 종류의 용매를 흡수하고 용매화물이 될 경우가 있는데, 그러한 염도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명에 있어서 「유전자」란, 전사 단위를 센스 또는 안티센스로 코드하는 DNA 또는 RNA를 말한다. 전사 단위란 연속해서 전사되는 서열을 말한다. 어떤 단백질을 코드하는 핵산(DNA 또는 RNA)은 본 발명에 있어서 그 단백질의 유전자라고도 말한다.
또한, 본 명세서에 있어서, 「또는」이라고 하는 용어는 비배타적으로 사용된다. 예를 들어 「A, B, 또는 C」는 A, B, 또는 C 중 어느 하나의 요소를 적어도 포함하는 것을 의미하고 있는데 지나지 않고, A, B, 및 C의 2개 이상 또는 3개 모두를 포함하는 것, 및 그 이외의 요소를 포함하는 것도 포함된다.
또한, 본 명세서에 있어서 표 1에서 표 3에 나타낸 화합물은 화합물 번호로 나타낼 경우도 있다. 이들의 화합물은, 화합물 번호를 인용해서 「GIF-」로 표기되는 일도 있다.
본 발명에 의해, SRPIN-1(SR protein phosphorlation inhibitor l) 및 그 유사체가 인산화 효소 SRPK의 저해 활성을 갖는 것이 밝혀졌다. SR 단백질은 SRPK에 의한 인산화에 의해 세포 안에서 안정되게 존재하고 있지만, SRPIN-1 또는 그 유사체 등에 의해 SRPK의 효소활성을 저해하면 SR 단백질의 인산화가 저해되어, 유비퀴틴·프로테아좀 경로를 통해 분해되는 것을 찾아냈다. 그래서 SRPIN-1 및 그 유사체를 첨가해서 SRPK의 저해를 시험해 본 바, HIV 감염 실험에서는 이들의 화합물에 바이러스 복제를 저해하는 항바이러스 작용을 갖는 것을 발견했다.
또한 본 발명은, SR 단백질의 활성을 제어함으로써, 동일한 메커니즘으로 광범위한 바이러스에 대하여 유효한 항바이러스제를 제공하는 효과가 있다.
본원 발명자들은, SR 단백질을 인산화하는 SRPK 효소를 저해함으로써 HIV의 복제를 저해할 수 있는 점에서, 이 현상을 널리 응용함으로써 광범위한 바이러스에 대하여 항바이러스제를 제공할 수 있을지를 검토했다.
I. SR 단백질 활성의 저감: 분해와 안정화
(1) 본원 발명자들은, 세포의 HIV 바이러스에 의한 감염과 SR 단백질의 인산화 상태 및 SR 단백질의 세포에서의 존재의 유무의 관계에 대해서 조사했다. 구체적으로는, NL4-3 타입의 HIV 바이러스를 293 세포에 감염시킨 후, SR 단백질에 대한 항체 및 인산화된 SR 단백질에 대한 항체에 의해, 세포 중의 인산화된 단백질과 세포 중에서의 SR 단백질(전량)을 조사했다.
또한 SR 단백질을 인산화하는 SRPK를 강제적으로 발현시킨 세포에의 HIV 바이러스에 의한 감염과 동(同) 세포내의 SR 단백질의 인산화 상태 및 SR 단백질의 세포에서의 존재 유무의 관계에 관해서도 조사했다. 구체적으로는, 상기와 같이, NL4-3 타입의 HIV 바이러스를 SRPK-2를 강제적으로 발현시킨 293 세포에 감염시킨 후, SR 단백질에 대한 항체 및 인산화된 SR 단백질에 대한 항체에 의해, 동세포 중의 인산화된 단백질과 세포 중에서의 SR 단백질(전량)을 조사했다.
상기의 결과로부터, SR 단백질은 인산화됨으로써 세포 중에서 안정화되지만, 반대로 SR 단백질을 탈인산화시킴으로써, SR 단백질을 분해시킬 수 있는 것을 알았다.
또한, 검증을 위해, 본원 발명자들은 SR-HA 융합 단백질을 293 세포 내에 발현시키고, 유비퀴틴·프로테아좀 저해제인 MG132의 첨가의 유무에 의해, 항 HA-항체에 반응하는 융합 SR-HA의 시그널 강도를 측정한 바, MG132에 의해 단백질분해가 억제되어 있는 것이 보여졌으므로, SR 단백질은 유비퀴틴·프로테아좀 경로를 통해서 분해되는 것을 알았다.
즉 바이러스 감염에 응답하여, 숙주는 방어기구로서 SR 단백질을 분해한다고 추측되었다. 그러나 SR 단백질의 인산화 효소를 강제 발현한 상태에서는, SR 단백질은 인산화됨으로써 분해되지 않고 안정화되어, 방어기구를 파탄해서 바이러스 생산의 증진에 기여하는 것을 발견하였다.
즉, SR 단백질은 탈인산화됨으로써 유비퀴틴·프로테아좀을 통해 분해되어버리는 것을 알았다. SR 단백질은 유전자 전사에 필수적이기 때문에, SR 단백질을 탈인산화함으로써 바이러스의 증식저해가 가능하다는 것을 알았다.
(2) 다음으로, SR 단백질의 인산화 효소의 저해를 검토했다. SR 단백질의 인산화를 담당하는 인산화 효소로서는 SRPK1/2, Clk/Sty 패밀리 키나아제, PRP4, DNA 국소이성화효소(topoisomerase) I 등이 후보로 생각할 수 있는데, 스플라이싱에 있어서의 각각의 기능 차이에 대해서는 불분명한 점이 많다. 그래서, 본원 발명자들은, SRPK를 저해하는 것에 의한 바이러스 감염 세포로부터의 바이러스 생산 상태를, SRPK 저해제인 SRPlN-1을 이용하여 조사했다.
그 결과, SRPlN-1에 의한 SRPK의 저해가 적극적인 SR 단백질의 분해를 야기하는 것을 발견하였다.
(3) 또한 HIV의 감염과 동시에, 스플라이싱을 촉진하는 SR 단백질과 in vitro에서는 대항해서 작용한다고 알려져 있는 hnRNP A1을 세포에 강제 발현시킨 바, SRp40과 SRp75는 HIV 생산을 더욱 증진시켜, hnRNP A1의 양의존적으로 HIV 생산을 저해하는 것을 처음으로 in vivo에서 발견하였다.
이상과 같이, SR 단백질의 탈인산화는, 생체(인체)의 바이러스에 대한 방어 반응이며, 이미 아데노바이러스 및 백시니아 바이러스에 대해서는 동물세포에 감염 후, 해당 동물세포 내에서의 SR 단백질이 탈인산화되는 것은 확인할 수 있고 (Nature Vol.393, pp. 185-187, EMBO Rep Vol.3, pp. 1088-1093), 상기와 같이 탈인산화되면, SR 단백질은 빠르게 분해되어, 바이러스의 유전자의 발현에 이용할 수 없게 되고, 결국 이들의 바이러스도 증식할 수 없는 것으로 생각된다.
본 발명자들은, HIV와는 다른 바이러스인 신드비스 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 및 SARS 코로나바이러스에 있어서도, SRPK 저해제에 의한 SR 단백질의 활성억제가 HIV와 마찬가지로 바이러스 증식을 억제하는 것을 확인했다. 따라서, SR 단백질의 활성을 제어하는 것에 의한 항바이러스 작용은 광범위한 바이러스에 대하여 유효하다고 할 수 있다.
II. 본원 발명에는, SR 단백질의 활성을 제어하는 것에 의한 항바이러스제, 바이러스 생산 저해 방법, 및 바이러스병 치료 방법이 포함된다. 본원 발명에는, SR 단백질의 활성 제어제를 유효성분으로서 포함하는 항바이러스제가 포함된다. 여기에서, SR 단백질의 활성의 제어에는 발현제어 및 안정화 제어도 포함된다. 예를 들어 SR 단백질의 전사 또는 번역을 저해하거나, 또는 SR 단백질을 코드하는 mRNA의 안정성 또는 SR 단백질의 안정성을 저하시킴으로써 SR 단백질의 활성을 저하시킬 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서의 SR 단백질의 활성의 제어에 있어서는, SR 단백질의 활성 또는 발현양을 직접 또는 간접적으로 저하시키는 SR 단백질의 활성 저해제를 사용할 수 있다. SR 단백질의 활성 또는 발현 양을 저하시키기 위해서는, SR 단백질을 직접 표적으로 하는 이외에, 예를 들어 SRPK에 의한 SR 단백질의 인산화를 저해 및/또는 탈인산화를 촉진하는 것도 바람직하다. 예를 들어 단백질 포스파타아제 2A(포스파타아제 2A라고도 적는다)를 활성화함으로써, SR 단백질의 탈인산화가 촉진된다. 따라서, 단백질 포스파타아제 2A의 발현 및/또는 활성을 상승시키는 화합물을 이용하여 바이러스의 증식을 억제할 수 있다. 또한 SRPK의 발현 및/또는 활성을 저해함으로써, SR 단백질의 인산화를 저해할 수 있다. 따라서 SRPK의 저해제는 본 발명에서 적합한 항바이러스제가 된다.
[제어대상 SR 단백질]
본원 발명에서 활성을 저감 또는 저해시켜야 할 SR 단백질은, 임의의 SR 단백질, 즉, X16/SRp20, SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, 9G8, HRS/SRp40, SRp46, SRp55, SRp75, 및 p54이 포함되는데, 바람직하게는, SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, HRS/SRp40, SRp46, 및 SRp75이며, 특히 바람직하게는, SRp40 및 SRp75이다. 이하에서 SR 단백질이라고 할 때는, SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, HRS/SRp40, SRp46, 또는 SRp75를 의미한다.
X16/SRp20을 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number Ll0838의 1-492에 나타나 있다. 또 X16/SRp20의 아미노산 서열은, Accessio number NP_003008, AAA36648에 나타나 있다(Zahler, A. et al., 1992, SR proteins: a conserved family of pre-mRNA splicing factors, Genes Dev. 6:837-847). SF2/ASF/SRp30a를 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number NM_006924의 91-834에 나타나 있다. 또 SF2/ASF/SRp30a의 아미노산 서열은, Accession number NP_008855, Q07955에 나타나 있다(Ge, H. et al., Cell 66, 373-382(1991)). SC35/PR264/SRp30b를 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number M90104의 156-818에 나타나 있다. 또 SC35/PR264/SRp30b의 아미노산 서열은, Accession number AAA60306, Q01130에 나타나 있다(Fu, X.D. and Maniatis, T. Science 256, 535-538(1992)). SRp30c를 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number U30825의 53-715, NM_003769의 147-809에 나타나 있다. 또 SRp30c의 아미노산 서열은, Accession number AAA93069, Q13242, NP_003760에 나타나 있다(Screaton, G. R. et al., EMBO J. 14, 4336-4349(1995)). 9G8을 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number NM_006276의 54-464에 나타나 있다. 또 9G8의 아미노산 서열은, Accession number NP_006267, Q16629 등에 나타나 있다(Lejeune, F. et al., J. Biol. Chem. 276, 7850-7858(2001); Popielarz, M. et al., J. Biol. Chem. 270, 17830-17835(1995); Cavaloc, Y. et al., EMBO J. 13, 2639-2649(1994)). HRS/SRp40을 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number AF020307(join(2406-2531,2864-2925, 3049-3147, 3433-3503, 4740-4812, 5269-5382, 5472-5492)), 아미노산 서열은, Accession number AAC39543, Q13243등에 나타나 있다(Du, K. and Taub, R., Gene 204(1-2), 243-249(1997); Screaton, G.R. et al., EMBO J. 14, 4336-4349(1995)). SRp46을 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number AF031166의 1-816에 나타나 있다. 또 SRp46의 아미노산 서열은, Accession number AAK54351 등에 나타나 있다(Soret, J. et al., Mol. Cell. Biol. 18, 4924-4934(1998)). SRp55를 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number U30883의 106-1137에 나타나 있다. 또 SRp55의 아미노산 서열은, Accession number AAA93073, Q13247 등에 나타나 있다(Screaton, G.R. et al., EMBO J. 14, 4336-4349(1995); Zahler, A.M. et al., Genes Dev. 6, 837-847(1992); Barnard, D.C. and Patton, J.G., Mol. Cell. Biol. 20, 3049-3057(2000)). SRp75를 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number BC002781의 98-1579, NM_005626의 98-1579에 나타나 있다. 또 SRp75의 아미노산 서열은, Accession number AAH02781, NP_005617, Q08170등에 나타나 있다(Zahler, A.M. et al., Mol. Cell. Biol. 13, 4023-4028(1993)). p54를 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number M74002의 84-1535에 나타나 있다. 또 p54의 아미노산 서열은, Accession number AAA35554, Q05519등에 나타나 있다(Chaudhary, N. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88, 8189-8193(1991)).
[대상 바이러스]
본 발명의 항바이러스제는, 특히 HIV의 증식저해에 바람직한데, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 한정되지 않고, RNA형 바이러스에 속하는 중증급성호흡기증후군(SARS), 폴리오바이러스, 인간 리노바이러스, 성인T세포 백혈병 바이러스(HTLV-I), A형, C형, D형 또는 E형 등의 B형 이외의 간염바이러스, 백시니아 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 인간 코로나바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 신드비스 바이러스를 포함한 바이러스에 대해서도 동일한 효과를 갖는다. 또, 인간 코로나바이러스에는, SARS 코로나바이러스(SARS-associated coronavirus 또는 SARS 바이러스라고도 한다)가 포함된다.
또한, DNA형 바이러스인 단순포진 바이러스, 인간 아데노바이러스에 대해서도 감염에 따른 숙주의 방어기구로서 SR 단백질의 탈인산화가 보고되어 있는 것으로부터, SRPIN-1의 효과는 단순포진 바이러스, 인간 아데노바이러스를 포함하고, B형 간염 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, EB 바이러스, 헤르페스바이러스, 인간 헤르페스바이러스, 천연두 바이러스, 폴리오마 바이러스, 인두종 바이러스에 대해서도 동일한 항바이러스 활성을 갖는다.
본 발명에 있어서, 특히 바람직한 표적이 되는 바이러스로서는, 레트로바이러스과 바이러스(Retroviridae; 렌티바이러스속 바이러스를 포함), 토가바이러스과 바이러스(Togaviridae; 알파바이러스속 바이러스를 포함), 헤르페스바이러스과 바이러스(Herpesviridae; 사이토메갈로 바이러스를 포함), 코로나바이러스과 바이러스(Coronaviridae; 코로나바이러스속 바이러스를 포함)를 들 수 있다.
[항바이러스제]
본원 발명에는, (1) SR 단백질의 활성을 저감 또는 저해하는 것에 의한 항바이러스제, 더 구체적으로는, (i) SR 단백질의 탈인산화를 촉진시키는 것에 의한 항바이러스제, (ii) SR 단백질을 인산화시키는 단백질을 저해하는 것에 의한 항바이러스제가 포함된다.
또한 본원 발명에는, (2) SR 단백질의 발현을 저해하는 것에 의한 항바이러스제, 및 (3) SR 단백질과 반대의 기능을 하는 단백질을 활성화하는 것에 의한 항바이러스제가 포함된다.
특히 본 발명은, SRPK의 활성 및/또는 발현을 저해하는 화합물을 포함하는 항바이러스제에 관한 것이다. SRPK를 활성 및/또는 발현을 저해함으로써, SR 단백질의 안정화에 공헌하는 인산화를 저해하고, 결과적으로 SR 단백질의 분해를 촉진해서 SR 단백질의 활성을 저하시킨다. 따라서, SRPK(SRPK1 및/또는 SRPK2)는, 본 발명에서 특히 바람직한 저해의 표적이다.
[바이러스 생산 저해 방법]
또한, 본원 발명에는, (1) SR 단백질의 활성을 저감 또는 저해하는 것에 의한 바이러스의 생산 저해 방법, 더 구체적으로는, (i) SR 단백질의 탈인산화를 촉진시키는 것에 의한 바이러스의 생산 저해 방법, 및 (ii) SR 단백질을 인산화시키는 단백질을 저해하는 것에 의한 바이러스의 생산 저해 방법이 포함된다. 특히 본 발명은, SRPK의 활성 및/또는 발현을 저해하는 공정을 포함하는 바이러스의 생산 저해 방법에 관한 것이다. SRPK를 저해함으로써, SR 단백질의 인산화가 저해되어, SR 단백질 수준이 저하되고 SR 단백질의 활성은 저하된다.
또한 본원 발명에는, (2) SR 단백질의 발현을 저해하는 것에 의한 바이러스의 생산 저해 방법, 및 (3) SR 단백질과 반대의 기능을 하는 단백질을 활성화하는 것에 의한 바이러스의 생산 저해 방법이 포함된다.
즉, 본 발명은 이하의 발명도 포함한다.
[M1] SR 단백질의 활성 또는 발현양을 저하시키는 공정을 포함하는 바이러스 증식을 억제하는 방법.
[M2] SR 단백질이, SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, HRS/SRp40, SRp46, 또는 SRp75인 [M1]에 기재된 방법.
[M3] SR 단백질의 활성 또는 발현량을 저하시키는 공정이, SR 단백질의 인산화를 저해 또는 탈인산화를 촉진하는 공정인 [M1] 또는 [M2]에 기재된 방법.
[M4] SR 단백질의 인산화를 저해 또는 탈인산화를 촉진하는 공정이 단백질 포스파타아제 2A(Protein Phophatase 2A)의 활성을 상승시키는 공정인 [M3]에 기재된 방법.
[M5] 단백질 포스파타아제 2A(Protein Phophatase 2A)의 활성을 상승시키는 공정이, HIV의 tat 유전자, 아데노바이러스의 E4-ORF4 유전자, 및 백시니아 바이러스의 VH1 유전자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자를 발현하는 벡터를 도입하는 공정인 [M4]에 기재된 방법.
[M6] SR 단백질의 인산화를 저해 또는 탈인산화를 촉진하는 공정이, SRPK의 발현 또는 활성을 저해하는 공정인 [M3]에 기재된 방법.
[M7] SRPK가 SRPK1 또는 SRPK2인 [M6]에 기재된 방법.
[M8] SRPK의 발현 또는 활성을 저해하는 공정이, 하기 일반식으로 나타내지는 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물을 투여하는 공정인 [M6] 또는 [M7]에 기재된 방법.
상기 식중, R1, R2, R3, R4, Q, 및 W는, 본 명세서의 상기 [16]과 같다.
[M9] 상기 R1이, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 할로겐원자인 [M8]에 기재된 방법.
[M10] 상기 R2가, 수소원자 또는 C1 -6 알킬기인 [M8] 또는 [M9]에 기재된 방법.
[M11] 상기 R3이, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 5-10원 질소함유 헤테로아릴기인 [M8] 내지 [Ml0] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[M12] 상기 R4가, 수소원자인 [M8] 내지 [M11] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[M13] 상기 W가, 수소원자, 할로겐 원자, 또는 하기 일반식(II)
(식중, R5 및 R6은, 상기 한 바와 같다)로 표시되는 [M8] 내지 [M12] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[M14] [M8]에 기재된 아닐린 유도체가, 본 명세서에 기재된 화합물번호 340, 348, 613, 616, 618, 622, 624로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [M8]에 기재된 방법.
[M15] SRPK의 발현 또는 활성을 저해하는 공정이, SRPK에 대한 miRNA, siRNA, 모르폴리노 올리고, 또는 상기 miRNA 또는 siRMA의 발현 벡터를 도입하는 공정인 [M6]에 기재된 방법.
[M16] SR 단백질의 활성 또는 발현양을 저하시키는 공정이, SR 단백질과 반대의 활성을 갖는 물질을 투여하는 공정인 [M1] 또는 [M2]에 기재된 방법.
[M17] SR 단백질의 활성과 반대의 활성을 갖는 물질이 hnRNP A1 발현 벡터인 [M16]에 기재된 방법.
[M18] 바이러스가, (1) 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 중증급성호흡기증후군(SARS), 폴리오바이러스, 인간 리노바이러스, 성인T세포 백혈병 바이러스(HTLV-I), A형, C형, D형 또는 E형 간염 바이러스, 백시니아 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 인간 코로나바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 또는 신드비스 바이러스 중 어느 하나의 RNA형 바이러스, 또는 (2) 단순포진 바이러스, 인간 아데노바이러스를 포함하고, B형 간염 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, EB 바이러스, 헤르페스바이러스, 인간 헤르페스바이러스, 천연두 바이러스, 폴리오마 바이러스, 또는 인두종 바이러스 중 어느 하나의 DNA형 바이러스인 [M1] 내지 [M17] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[M19] [M8]에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물을 투여하는 공정을 포함하는 SRPK를 저해하는 방법.
[M20] SRPK가 SRPK1 또는 SRPK2인 [M19]에 기재된 방법.
[M21] 상기 R1이, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 할로겐 원자인 [M19] 또는 [M20]에 기재된 방법.
[M22] 상기 R2가, 수소원자 또는 C1 -6 알킬기인 [M19] 내지 [M21]의 어느 한 항에 기재된 방법.
[M23] 상기 R3이, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 5-10원 질소함유 헤테로아릴기인 [M19] 내지 [M22] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[M24] 상기 R4가 수소원자인 [M19] 내지 [M23] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[M25] 상기 W가, 수소원자, 할로겐 원자, 또는 하기 일반식(II)
(식중, R5 및 R6은, 상기 한 바와 같다)로 표시되는 [M19] 내지 [M24] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[M26] [M8]에 기재된 아닐린 유도체가, 본 명세서에 기재된 화합물번호 340, 348, 613, 616, 618, 622, 624으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물인 [M19]에 기재된 방법.
또한 본 발명은, SR 단백질의 발현 및/또는 활성을 저하시키는 화합물의 바이러스 증식의 저해를 위한 사용, 및 항바이러스제(바이러스 증식을 억제하기 위한 시약 및/또는 의약)의 제조의 사용에도 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 이하의 발명에도 관한 것이다.
[U1] SR 단백질의 활성 또는 발현양을 저하시키는 화합물의, 바이러스 증식을 억제하기 위한 사용 또는 항바이러스제의 제조에 있어서의 용도.
[U2] SR 단백질이 SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, HRS/SRp40, SRp46, 또는 SRp75인 [U1]에 기재된 용도.
[U3] SR 단백질의 활성 또는 발현량을 저하시키는 화합물이, SR 단백질의 인산화를 저해 또는 탈인산화를 촉진하는 화합물인 [U1] 또는 [U2]에 기재된 용도.
[U4] SR 단백질의 인산화를 저해 또는 탈인산화를 촉진하는 화합물이, 단백질 포스파타아제 2A(Protein Phophatase 2A)의 활성을 상승시키는 화합물인 [U3]에 기재된 용도.
[U5] 단백질 포스파타아제 2A(Protein Phophatase 2A)의 활성을 상승시키는 화합물이, HIV의 tat 유전자, 아데노바이러스의 E4-ORF4 유전자, 및 백시니아 바이러스의 VH1 유전자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자를 발현하는 벡터인 [U4]에 기재된 용도.
[U6] SR 단백질의 인산화를 저해 또는 탈인산화를 촉진하는 화합물이 SRPK의 발현 또는 활성을 저해하는 화합물인 [U3]에 기재된 용도.
[U7] SRPK가 SRPK1 또는 SRPK2인 [U6]에 기재된 용도.
[U8] SRPK의 발현 또는 활성을 저해하는 화합물이, 하기 일반식으로 나타내지는 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물인 [U6]에 기재된 용도.
상기 식중, R1, R2, R3, R4, Q, 및 W는 본 명세서의 상기 [16]과 같다.
[U9] 상기 R1이 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 할로겐원자인 [U8]에 기재된 용도.
[U10] 상기 R2가 수소원자 또는 C1 -6 알킬기인 [U8] 또는 [U9]에 기재된 용도.
[U11] 상기 R3이, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 5-10원 질소함유 헤테로아릴기인 [U8] 내지 [U10] 중 어느 한 항에 기재된 용도.
[U11] 상기 R4가 수소원자인 [U8] 내지 [U11] 중 어느 한 항에 기재된 용도.
[U13] 상기 W가, 수소원자, 할로겐 원자, 또는 하기 일반식(II)
(식중, R5 및 R6은, 상기 한 바와 같다)로 표시되는 [U8] 내지 [U12] 중 어느 한 항에 기재된 용도.
[U14] [U8]에 기재된 아닐린 유도체가 본 명세서에 기재된 화합물번호 340, 348, 613, 616, 618, 622, 624로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [U8]에 기재된 용도.
[U15] SRPK의 발현 또는 활성을 저해하는 화합물이 SRPK에 대한 miRNA, siRNA, 모르폴리노 올리고, 또는 상기 miRNA 또는 siRMA의 발현 벡터인 [U6]에 기재된 용도.
[U16] SR 단백질의 활성 또는 발현양을 저하시키는 화합물이 SR 단백질과 반대의 활성을 갖는 물질인 [U1] 또는 [U2]에 기재된 용도.
[U17] SR 단백질의 활성과 반대의 활성을 갖는 물질이 hnRNP A1발현 벡터인 [U16]에 기재된 용도.
[U18] 바이러스가, (1) 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 중증급성호흡기증후군(SARS), 폴리오바이러스, 인간 리노바이러스, 성인T세포 백혈병 바이러스(HTLV-I), A형, C형, D형 또는 E형 간염 바이러스, 백시니아 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 인간 코로나바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 또는 신드비스 바이러스 중 어느 하나의 RNA형 바이러스, 또는 (2) 단순포진 바이러스, 인간 아데노바이러스를 포함하고, B형 간염 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, EB 바이러스, 헤르페스바이러스, 인간 헤르페스바이러스, 천연두 바이러스, 폴리오마 바이러스, 또는 인두종 바이러스 중 어느 하나의 DNA형 바이러스인 [U1] 내지 [U17] 중 어느 한 항에 기재된 용도.
[U19] [U8]에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물의, SRPK를 저해하기 위한 용도 또는 SRPK 저해제의 제조에 있어서의 용도.
[U20] SRPK가 SRPK1 또는 SRPK2인 [U19]에 기재된 용도.
[U21] 상기 R1이, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 할로겐원자인 [U19] 또는 [U20]에 기재된 용도.
[U22] 상기 R2가, 수소원자 또는 C1 -6 알킬기인 [U19] 내지 [U21] 중 어느 한 항에 기재된 용도.
[U23] 상기 R3이, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 5-1O원 질소함유 헤테로아릴기인 [U19] 내지 [U22] 중 어느 한 항에 기재된 용도.
[U24] 상기 R4가 수소원자인 [U19] 내지 [U23] 중 어느 한 항에 기재된 용도.
[U25] 상기 W가, 수소원자, 할로겐 원자, 또는 하기 일반식(II)
(식중, R5 및 R6은, 상기 한 바와 같다)로 표시되는 [U19] 내지 [U24] 중 어느 한 항에 기재된 용도.
[U26] [U8]에 기재된 아닐린 유도체가, 본 명세서에 기재된 화합물번호 340, 348, 613, 616, 618, 622, 624로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물인 [U19]에 기재된 용도.
[치료 방법]
본 발명에는, (1) SR 단백질의 활성을 저감 또는 저해하는 것에 의한 바이러스병의 치료 또는 예방 방법, 더 구체적으로는 (i) SR 단백질을 탈인산화시키는 것에 의한 바이러스병의 치료 또는 예방 방법, 및 (ii) SR 단백질을 인산화시키는 단백질을 저해하는 것에 의한 바이러스병의 치료 방법이 포함된다. 특히, 본 발명은 SRPK의 활성 및/또는 발현을 저해하는 공정을 포함하는 바이러스병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. SRPK를 저해함으로써 SR 단백질의 인산화가 저해되고, SR 단백질 수준이 저하함으로써 바이러스 증식이 저해된다.
또한 본원 발명에는, (2) SR 단백질의 발현을 저해하는 것에 의한 바이러스병 치료 또는 예방 방법, 및 (3) SR 단백질과 반대의 기능을 하는 단백질을 활성화하는 것에 의한 바이러스병 치료 또는 예방 방법이 포함된다.
III. 또한 본원 발명에는 항바이러스제의 스크리닝 방법 및 SRPK 효소저해제의 이용이 포함된다.
[항바이러스제의 스크리닝 방법]
또한, 본원 발명에는 (1) SR 단백질 또는 RS 또는 SR의 2회 이상 연속하는 펩티드를 SRPK의 기질로 하여 SRPK 저해제를 스크린하는 방법이 포함된다.
[SRPK 효소저해제 및 그 이용]
또한, 본원 발명에는 (1) SRPIN-1 또는 그 유사체를 유효성분으로서 포함하는 SRPK 효소저해제, (2) SRPIN-1 또는 그 유사체를 유효성분으로서 포함하는 바이러스 증식저해제, 및 (3) SRPIN-1 또는 그 유사체를 유효성분으로서 포함하는 항바이러스 치료약이 포함된다.
IV. 본원 발명의 구체적 개시
(1) SR 단백질의 활성을 저감 또는 저해하는 항바이러스제
(i) SR 단백질을 탈인산화시키는 것에 의한 항바이러스제
SR 단백질을 탈인산화시키는 것에 의한 항바이러스제로는, Phosphatase 2A(Mumby, M.C. and Walter, G. (1993) Physio1.Rev. 73, 673-680; Lechward, K., Awotunde, O. S., Swiatek, W. and Muszynska, G. (2001) Acta Biochim. Po1.48, 921-933; Cohen, P. (1989) The structure and regulation of protein phosphatases. Annu. Rev. Biochem. 58, 453-508; Janssens, V. and Goris, J. (2001) Biochem. J. 353, 417-39)를 활성화하는 활성화제가 포함되고, 구체적으로는, HIV의 tat 유전자가 코드하는 폴리펩티드(예를 들어 Accession number AAK08486), 또는 아데노바이러스의 E4-ORF4가 코드하는 폴리펩티드(예를 들어 Accession number AAB37507), 또는 백시니아 바이러스의 VH1이 코드하는 폴리펩티드(예를 들어 Accession number AAV38329)이 포함된다. 또한, HIV의 tat 유전자,또 아데노바이러스의 E4-ORF4 유전자 또는 백시니아 바이러스의 VH1 유전자를 실은 유전자 치료용 발현 벡터가 포함된다. tat 유전자로서는, Accession number AF324493의 CDS(5830-6044 플러스 8369-8411), E4-ORF4로서는, Accession number S82508의 CDS(1634-1993), 백시니아 바이러스 VH1로서는, Accession number BT019522의 CDS(1-555)를 예시할 수 있다.
(ii) SR 단백질의 인산화 효소저해제
(ii-1) SR 단백질을 인산화하는 효소로는, 이미 여러가지 인산화 효소가 알려져 있지만 이들의 효소는 RS 도메인의 인산화 부위가 상이하다고 여겨지고 있으며, 이들 RS 인산화 효소 중, SR 단백질의 안정화에 기여하는 특정한 인산화를 행할 수 있는 효소로서는 SRPK뿐인 것을 본 발명자들은 발견했다. 그래서, SR 단백질의 인산화에 의한 안정화를 막기 위해서, 표적으로 하는 SR 단백질을 인산화하는 효소로서는 SR 단백질의 인산화 효소의 내, 특히 SRPK를 들 수 있고, SRPK로서는 SRPKl(Nature(1994)Vol.369, pp.678-682) 및 SRPK2(Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) Vol.242: pp.357-364; Wang, H.Y. et al., J. Cell.Biol.1998, 140: 737-750)의 양자를 들 수 있다. SRPK1 유전자의 염기 서열은, Accession number NM_003137의 124-2088, U09564의 109-2073, AJ318054의 10-2487, NM_016795의 43-1986 등을, 아미노산 서열은 NP_003128, AAA20530, CAC39299, CAAl1833, NP_058075 등을 참조할 수 있다. 또 SRPK2 유전자의 염기 서열은, Accession number U88666의 188-2245, NM_009274의 208-2253 등을, 아미노산 서열은 AAC05299, NP_033300 등을 참조할 수 있다(Nikolakaki, E. et al., J. Biol. Chem. 276, 40175-40182(2001); Papoutsopoulou, S. , et al., Nucleic Acids Res. 27, 2972-2980(1999); Wang, H.Y. et al., Genomics 57, 310-315(1999); Gui, J.F. et al., Nature 369, 678-682(1994); Wang, H.Y. et al., J. Cell Biol.140, 737-750(1998); Papoutsopoulou, S. et al.,, Nucleic Acids Res. 27, 2972-2980(1999); Kuroyanagi, N. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 242,357-364(1998); Bedford, M.T. et al., EMBO J. 16, 2376-2383(1997)). SRPK1에는 SRPK1a로 표기되는 것도 포함한다.
본원 발명의 방법에서 사용하는 인산화 효소(SRPK)를 저해하는 기능을 갖는 물질로서는, 다음 일반식으로 나타내지는 화합물(SRPIN-1 및 그 유사체를 포함), 및 약학적으로 허용되는 염 및 수화물을 사용할 수 있다.
[식 중, R1은, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아지드기, 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬티오기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 카르복실기, 포르밀기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시카르보닐기, 아실기, 아실아미노기, 또는 술파모일기를 나타내고;
R2는, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고;
R3는, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 또는 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리를 나타내고;
R4는, 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
Q는, ―C(O)-, ―C(S)-, ―SO2-, ―C(S)NHC(O)-, ―C(O)NHC(O)-, 또는 ―C(O)NHC(S)-를 나타내고;
W는, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 할로겐 원자, 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬티오기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리, 또는 하기 일반식(II)
(식 중, R5 및 R6은, 서로 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리, 아실기, 또는 아실아미노기를 나타내고; 또는,
상기 R5 및 R6은, 인접하는 질소원자와 함께, 치환기를 가질 수 있는 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로고리는 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리일 수 있으며;
상기 R5 및 R6은, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬리덴 아미노기 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족환축합 시클로알킬리덴기일 수 있다)를 나타낸다].
상기 화합물의 일례로서는 이하의 화합물을 예시할 수 있다.
X로서는, F, C1, Br, I 또는 At를 들 수 있다.
구체적으로는, 하기의 SRPIN-1을 들 수 있다.
본 발명의 SRPIN-1은, Maybridge사(Trevillett, Tintagel, Cornwal1 PL34 OHW, England) 및 Ambinter사(46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016 France)로부터 입수할 수 있는데, 대략 다음과 같이 화학합성할 수 있다.
(ii-2) SRPK1 유전자 및 SRPK2 유전자에 대한 RNAi를 이용하는 항바이러스제 세포 내에서의 SRPK1을 코드하는 유전자 및 SRPK2를 코드하는 유전자의 발현을 저하시키기 위해서, siRNA, 모르폴리노 올리고, 또는 miRNA를 사용할 수 있다.
siRNA의 설계에는 주지의 방법을 사용할 수 있는데, 예를 들어 다음과 같은 방법으로 설계할 수 있다.
(ii-2-1) siRNA의 표적 서열로서는, 5'측이나 3'측의 UTR(비번역 영역)이나 시작 코돈 부근을 피하고, 시작 코돈보다 50 염기이상 하류이고, ORF 중에서 AA 또는 NA로부터 시작되는 19-21 염기(19 염기가 가장 일반적)에서 CG함량이 50%전후이고, 가능한 한 5'이나 3'에의 편향이나 반복 서열이 적은 서열을 사용할 수 있다.
siRNA는, AA부터 시작되는 경우에는 dTdT 또는 UU2 염기의 오버헹, NA로부터 시작되는 표적 서열의 경우에는 dTdN, dTdT, 또는 UU를 붙여 조제할 수 있다.
또, 목적으로 하는 표적 서열 이외의 것과 교차 반응을 일으키고, 목적이외의 단백질의 발현에 영향을 미치는 것을 막기 위해서 선택한 서열은 BLAST 서치 등을 이용하여 다른 RNA 서열과의 유사성을 확인한다.
또 설계된 siRNA를 세포 내에서 발현하도록 조제한 siRNA 발현 벡터를 사용하는 형태도 본 발명에 포함된다.
모르폴리노 올리고란 염기를 갖는 모르폴리노 서브유니트가 사슬 모양으로 복수 연결된 화합물이며, 모르폴린환 및 비이온성 포스포로디아미데이트(phosphorodiamidate)의 서브유니트간 결합 구조를 포함한다(US Patents 5,142,047, 5,185,444). 세포 내의 안정성이 높고, mRNA에 대하여 높은 친화성을 갖는 것에서, 모르폴리노 안티센스 올리고는 표적유전자의 발현저해를 위해 적합하게 사용할 수 있다(Summerton JE., Ann NY Acad Sci 2003; 1002: 189). 효과적인 모르폴리노 올리고의 설계 방법은 이미 알려져 있다(Summerton, 1989, In: Discoveries in Antisense Nucleic Acids; Ed.: C. Brakel; Pub. :The Portfolio Publishing Co., Woodlands, Texas; pages 71-80; Summerton & Weller, 1997, Antisense Nuc. Acid Drug Dev. 7, 187; 및 Gene Tools사의 웹사이트를 참조). 모르폴리노 올리고는, Gene Too1s사(Gene Tools, LLC, Philomath, OR)에서 입수할 수 있다.
(2) SR 단백질을 코드하는 유전자의 발현을 저해하는 것에 의한 항바이러스제에는, 예를 들어 siRNA, 모르폴리노 올리고, 또는 miRNA가 포함된다.
(2-1) siRNA,
siRNA의 설계에는 상기 (ii-2)의 방법을 사용할 수 있다.
(3) SR 단백질과 반대의 기능을 하는 단백질 또는 상기 단백질을 활성화하는 것에 의한 항바이러스제
(3-1) SR 단백질과 반대의 기능이란, 예를 들어 스플라이싱에 있어서 인트론에 원위 3'스플라이스 부위의 선택을 촉진하는 기능을 말한다. 즉, 인트론에 근위 3'스플라이스 부위의 선택을 촉진하는 SR 단백질과는 반대의 스플라이싱 조절 인자를 이용하여, SR 단백질의 활성을 제거할 수 있다. 구체적으로는, SR 단백질과 반대의 기능을 하는 단백질로서는, hnRNP A1, A2, 및 B1등의 이핵성 리보핵산단백질(hnRNP)를 들 수 있는데, 바람직하게는 hnRNP A1을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, hnRNP A1을 코드하는 유전자를 유전자 치료용 발현 벡터에 실은 항바이러스제를 들 수 있다. hnRNP A1을 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number NM_002136의 105-1064, NM_031157의 105-1220에 나타나 있다. 또 hnRNP A1의 아미노산 서열은, Accession number NP_002127, NP_112420 등에 나타나 있다(Expert-Bezan, Sureau, A. et al., J. Biol. Chem. 279, 38249-38259(2004); Zahler, A.M. et al., J. Biol. Chem. 279, 10077-10084(2004); Marchand, V. et al., J. Mol. Biol. 323, 629-652(2002); Buvoli, M. et al., EMBO J. 9, 1229-1235(1990); Biamonti, G. et al., J. Mol. Biol. 207, 491-503(1989); Buvoli, M. et al., Nucleic Acids Res. 16, 3751-3770(1988); Michael, W.M. et al., Cell 83, 415-422(1995)). hnRNP A2/B1을 코드하는 유전자 서열은, 예를 들어 Accession number NM_002137의 170-1192, NM_031243의 170-1228에 나타나 있다. 또 hnRNP A2/B1의 아미노산 서열은, Accession number NP_002128, NP_112533등에 나타나 있다(Kozu, T., et al., Gemonics 25, 365-371(1995); Biamonti, G. et al., Nucleic Acids Res. 22, 1996-2002(1994); Burd, C.G. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86, 9788-9792(1989); Kumar, A. et al., J. Biol. Chem. 261, 11266-11273(1986)).
(4) SRPK를 저해하는 물질을 스크린하는 것에 의한 항바이러스제의 스크리닝 방법.
본 발명의 항바이러스제의 스크리닝 방법은, 예를 들어 시험 화합물을 SRPK에 작용시키는 공정, 및 SRPK의 SR 단백질을 인산화하는 능력을 검정하는 공정을 포함하는 SRPK 저해제를 선발하는 것을 포함하는 방법이다. 상기 능력을 저하시키는 화합물(SRPK 저해제)은 항바이러스제로서 유용하다. 특히 본원 발명에는, SRPK1 또는 SRPK2을 표적으로 하는 여러가지 화합물을, SR 단백질 또는 RS 또는 SR의 2회 이상 연속하는 펩티드를 SRPK의 기질로 하여 SRPK 저해제를 스크린하는 것을 포함하는 항바이러스제의 스크리닝 방법도 포함한다. Arg-Ser(RS) 또는 Ser-Arg(SR)의 2회 이상 연속하는 펩티드를 SRPK의 기질로서 이용하고, 이 기질을 인산화하는 능력을 저하시키는 화합물(SRPK 저해제)을 선발함으로써 효율적으로 SRPK의 SR 단백질 인산화 활성을 저해하는 화합물을 선택할 수 있다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 스크리닝은 이하의 공정을 포함한다.
(a) 피검화합물의 존재 하에서 SRPK과 그 기질을 접촉시키는 공정,
(b) 상기 기질의 인산화를 검출하는 공정,
(c) 피검화합물의 비존재하 또는 저용량의 존재하에 비해서 상기 인산화를 저하시키는 화합물을 선택하는 공정.
기질로서는, 상기와 같이 SR 단백질, RS 도메인을 포함하는 그 부분 폴리펩티드, 또는 RS 또는 SR가 2회 이상 연속하여 반복한 폴리펩티드를 사용할 수 있다(실시예 참조). SRPK 로서는, 야생형 SRPK1 또는 SRPK2, 또는 인산화 활성을 유지하는 한, 태그 펩티드가 부가된 융합 단백질이나 그 밖의 개변 단백질이어도 된다. 본 발명에서는, SR 단백질에 대한 인산화 활성을 유지하는 한, 돌연변이를 갖는 SRPK등도 SRPK이라고 부른다.
더 구체적으로는, 본 발명에 있어서 SRPK1란, (a) Accession number NP_003128, AAA20530, CAC39299, CAAl1833, 또는 NP_058075에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 단백질, (b) 상기 아미노산 서열과 80%이상, 바람직하게는 85%, 더 바람직하게는 90%, 더 바람직하게는 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질이며 인산화 활성을 갖는 단백질, (c) Accession number NM_003137의 124-2088, U09564의 109-2073, AJ318054의 10-2487, 또는 NM_016795의 43-1986의 일부 또는 전부를 포함하는 핵산의 상보 사슬과 엄격한 조건에서 혼성화하는 핵산이 코드하는 단백질이며 인산화 활성을 갖는 단백질이 포함된다. 또 본 발명에 있어서 SRPK2란, (a) Accession number AAC05299 또는 NP_033300에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 단백질, (b) 상기 아미노산 서열과 80% 이상, 바람직하게는 85%, 더 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질이며 인산화 활성을 갖는 단백질, (c) Accession number U88666의 188-2245, 또는 NM_009274의 208-2253의 일부 또는 전부를 포함하는 핵산의 상보 사슬과 엄격한 조건에서 혼성화하는 핵산이 코드하는 단백질이며 인산화 활성을 갖는 단백질이 포함된다. 여기에서 일부는, 예를 들어 연속하는 20 염기 이상, 바람직하게는 25 염기 이상, 더 바람직하게는 30 염기 이상, 40 염기 이상, 45 염기 이상, 50 염기 이상을 말한다.
아미노산 서열의 동일성은, 예를 들어 BLASTP 프로그램(Altschu1, S. F. et al., 1990, J. Mol. Biol. 215: 403-410)을 이용하여 결정할 수 있다. 예를 들어 NCBI(National Center for Biothchnology Information)의 BLAST의 웹페이지에서 Low complexity를 포함하는 필터는 모두 OFF로 해서, 디폴트의 파라미터을 이용하여 검색을 행한다 (Altschu1, S.F. et al. (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.1. et al. (1996) Meth. Enzy Mol. 266:131-141; Altschu1, S.F. et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402;Zhang, J. & Madden, T.1. (1997) Genome Res. 7:649-656). 파라미터의 설정은, 예를 들어 open gap의 코스트는 11, extend gap의 코스트는 1, wordsize는 2, Dropoff(X) for blast extensions in bits는 7, X dropoff value for gapped alignment(in bits)는 15, final X dropoff value for gapped alignment(in bits)는 25로 한다. 스코어를 위한 매트릭스로서 BLOSUM62를 사용한다. 예를 들어 2개 서열의 비교를 행하는 blast2 서열 프로그램(Tatiana A et al. (1999) FEMS Microbiol Lett. 174:247-250)에 의해, 2서열의 얼라인먼트를 작성하고, 서열의 동일성을 결정할 수 있다. 갭은 미스매치와 같이 취급하고, 상기의 Accession number로 나타낸 야생형 단백질의 아미노산 서열 전체(예를 들어 서열 번호: 2 또는 4의 전체 길이)에 대한 동일성의 값을 계산한다. 얼라인먼트에 있어서의 야생형 단백질의 아미노산 서열의 외측 갭은 무시하여 동일성의 값을 계산하면 된다. 또한 혼성화에 있어서는, 야생형 단백질의 코드 서열(예를 들어 서열 번호: 1 또는 3)을 포함하는 핵산, 또는 혼성화가 대상으로 삼는 핵산의 어느 쪽으부터 프로브를 조제하고, 그것이 다른 쪽 핵산에 혼성화하는가를 검출함으로써 분류할 수 있다. 엄격한 혼성화의 조건은, 예를 들어 5xSSC(1×SSC는 150mM NaCl, 15mM 소듐 시트레이트를 포함), 7%(w/v) SDS, 10㎍/m1 변성 연어 정자 DNA, 5x 덴하르트(Denhardt)액(1x덴하르트 용액은 0.2% 폴리비닐 피롤리돈, 0.2% 소혈청알부민, 및 0.2% 피콜을 포함)을 포함하는 용액 중, 48℃, 바람직하게는 50℃, 더 바람직하게는 52℃에서 혼성화를 행하고, 그 후 혼성화와 같은 온도, 더 바람직하게는 60℃, 더 바람직하게는 65℃, 가장 바람직하게는 68℃에서 2xSSC, 바람직하게는 1xSSC, 더 바람직하게는 0.5xSSC, 더 바람직하게는 0.1xSSC 속에서, 진탕하면서 2시간 세정하는 조건이다.
SRPK의 인산화 활성은, 예를 들어 표지한 ATP을 이용하여 SRPK과 기질과의 반응을 행하고, 표지된 기질을 정량함으로써 검출하는 것이 가능하다. 구체적으로는, 실시예 4B에 기재된 방법을 따르면 좋다.
얻어진 화합물은, 또한 이하의 공정에 의해 항바이러스 작용을 검출하고, 현저한 항바이러스 작용을 나타내는 것을 더 선별해도 좋다.
(d) 선택된 피검화합물의 존재하에서 바이러스 증식 또는 바이러스 유전자의 발현을 검출하는 공정,
(e) 상기 화합물의 비존재하 또는 저용량의 존재하에 비하여 상기 바이러스 증식 또는 바이러스 유전자의 발현을 저하시키는 화합물을 선택하는 공정.
바이러스 증식 또는 바이러스 유전자의 발현은, 실시예에 예시한 바와 같이, 바이러스 게놈을 도입한 세포에 있어서의 바이러스 단백질의 생산을 검출하는 것 등에 의해 측정할 수 있다.
또한 본 발명은, 본 발명의 상기 스크리닝 방법에 의해 선택된 화합물을 포함하는 SRPK 저해제 및 항바이러스제에 관한 것이다. 또 본 발명은, 본 발명의 상기 스크리닝 방법에 의해 얻어진 화합물의, SRPK 저해제 및/또는 항바이러스제의 제조를 위한 사용, 및 SRPK 저해 및/또는 항바이러스 처치를 위한 사용에 관한 것이다. 예를 들어 CAS Registry Nos. 218156-96-8, 674360-18-0, 494830-83-0, 672919-05-0, 54231-51-5, 10338-55-3, 1692-79-1, 1496-40-81,496012-09-0, 445406-05-3, 445412-62-4, 및 388071-30-5으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물은, SRPK 저해제 및/또는 항바이러스제로서 유용하다.
또한 본원 발명에는, 상기 항바이러스제를 바이러스 증식 저해제 또는 항바이러스 치료약으로서 사용하는 것도 포함된다. 예를 들어 항바이러스제로서 SRPIN-1을 사용할 경우, SRPIN-1 이외에 주지의 제약 조제를 첨가할 수 있고, 예를 들어 AZT나 프로테아제 저해제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 바이러스 증식 저해제 또는 항바이러스 치료약은, 예를 들어 체내농도가 100nM-lmM의 사이가 되도록, 간헐적 또는 지속적으로, 경구, 경피, 점막 밑, 피하, 근육내, 혈관내, 뇌내, 또는 복강내에 투여할 수 있다.
본 발명의 SRPIN-1 유사체 화합물에 대해서, 이하에 더 상세하게 기재한다. 본 발명은, 이하의 구조를 갖는 화합물 및 그 이용에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은, 하기 일반식(I)로 나타내지는 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물이다.
[식 중, R1은, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아지드기, 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬티오기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 카르복실기, 포르밀기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시카르보닐기, 아실기, 아실아미노기, 또는 술파모일기를 나타내고;
R2는, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고;
R3는, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 또는 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리를 나타내고;
R4는, 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
Q는, ―C(O)-, ―C(S)-, ―SO2-, ―C(S)NHC(O)-, ―C(O)NHC(O)-, 또는 ―C(O)NHC(S)-를 나타내고;
W는, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 할로겐 원자, 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬티오기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리, 또는 하기 일반식(II)
(식 중, R5 및 R6은, 서로 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리, 아실기, 또는 아실아미노기를 나타내고; 또는,
상기 R5 및 R6은, 인접하는 질소원자와 함께, 치환기를 가질 수 있는 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로고리는 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리일 수 있으며;
상기 R5 및 R6은, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬리덴 아미노기 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족환축합 시클로알킬리덴기일 수 있다)를 나타낸다].
이러한 일반식(I)로 나타내지는 화합물 중, 바람직한 화합물로는 예를 들어 하기의 화합물을 들 수 있다.
(1) 상기 R1이 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 할로겐원자인 화합물.
(2) 상기 R1이 수소원자, C1 -6 알킬기, 할로겐화 C1 -6 알킬기 또는 할로겐원자인 화합물.
(3) 상기 R1이 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 염소원자 또는 불소원자인 화합물.
(4) 상기 R1이 수소원자 또는 트리플루오로메틸기인 화합물.
(5) 상기 R2가 수소원자 또는 C1 -6 알킬기인 화합물.
(6) 상기 R2가 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
(7) 상기 R2가 수소원자인 화합물.
(8) 상기 R3이 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 5-10원 질소함유 헤테로아릴환인 화합물.
(9) 상기 R3이 페닐기; C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기 또는 니트로기를 치환기로 갖는 C6 -10 아릴기; 또는 5-10원 질소함유 헤테로아릴기인 화합물.
(10) 상기 R3이 페닐기; C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 또는 니트로기를 치환기로 갖는 페닐기; 또는 피리딜기인 화합물.
(11) 상기 R3이 페닐기, 톨릴기, 메톡시페닐기, 또는 니트로페닐기, 또는 피리딜기인 화합물.
(12) 상기 R3이 톨릴기 또는 피리딜기인 화합물.
(13) 상기 R3이 4-피리딜기인 화합물.
(14) 상기 R4가 수소원자인 화합물.
(15) 상기 Q가 ―C(O)- 또는 ―C(O)NHC(S)-인 화합물. 여기에서, C(O)는, 탄소원자에 산소원자가 이중결합으로 결합하고 있는 것을 의미하고, C(S)는 탄소원자에 황원자가 이중결합으로 결합하고 있는 것을 의미한다.
(16) 상기 Q가 ―C(O)-인 화합물.
(17) 상기 W가, 수소원자, 할로겐 원자, 또는 하기 일반식(II)
(식중, R5 및 R6은, 서로 동일 또는 상이하며 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기를 나타내고; 또는,
상기 R5 및 R6은, 인접하는 질소원자와 함께 치환기를 가질 수 있는 헤테로고리식기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로고리식기는 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리식기일 수 있다)로 나타내지는 화합물.
(18) 상기 W가, C1 -6 알킬기를 치환기로 가질 수 있는 하나의 질소원자를 함유하는 4-8원 헤테로고리식기, C1-6 알킬기를 치환기로 가질 수 있는 하나의 질소원자 및 하나의 산소원자를 함유하는 4-8원 헤테로고리식기, 페닐기가 축합한 하나의 질소원자를 함유하는 4-8원 헤테로고리식기인 화합물.
(19) 상기 W가 C1 -6 알킬기를 치환기로 가질 수 있는 하나의 질소원자를 함유하는 4-8원 헤테로고리식기인 화합물.
(20) 상기 W가, C1 -6 알킬기를 치환기로 가질 수 있는 피페리디닐기 또는 페르히드로아제핀기인 화합물.
(21) 상기 W는, 수소원자, 할로겐 원자, 디에틸아미노기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 2-메틸피페리디닐기, 페르히드로아제핀기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기인 화합물이어도 좋다.
이 중, R1에 관해서는, (1)~(4)의 순으로 (4)가 보다 바람직하다. R2에 관해서는, (5)~(7)의 순으로 (7)이 보다 바람직하다. R3에 관해서는, (8)~(13)의 순으로 (13)이 보다 바람직하다. Q에 관해서는, (15)~(16)의 순으로 (16)이 보다 바람직하다. W에 관해서는, (17)~(20)의 순으로 (20)이 보다 바람직하다. 또 (21)도 바람직하다.
상기 일반식(I)로 나타내지는 화합물에 대해서, (1)~(4), (5)~(7), (8)~(13), (14), (15)~(16), (17)~(21)로 이루어진 군으로부터, 각각의 치환기에 있어서의 바람직한 형태를 선택하고 그들을 임의로 조합시킨 화합물은 보다 바람직하다.
이하, 일반식(I)로 나타내지는 구체적인 화합물에 대해서 하기에 들 수 있지만, 본 발명은 이하에 열거된 화합물에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은, 상기에 예시한 임의의 화합물에 관한 것인데, 이들 예시 화합물 중 바람직하게는, 상기 예시 화합물번호 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 608, 613, 615, 616, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626의 화합물을 들 수 있고, 더 바람직하게는 340, 341, 342, 343, 345, 347, 348, 608, 613, 615, 616, 618, 619, 620, 622, 623, 624, 625, 626의 화합물을 들 수 있고, 더 바람직하게는 상기 예시 화합물번호 340, 348, 613, 616, 618, 622, 624의 화합물을 들 수 있고, 더 바람직하게는 예시 화합물번호 340, 348, 613, 618, 624을 들 수 있다.
또한 본 발명은 상기에 예시한 임의의 화합물에 관한 것이기도 하다. 특히 본 발명은 상기 예시 화합물번호 341, 342,346, 347, 348, 349, 612, 613, 614, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 및 624로 이루어진 군에서 선택되는 신규화합물에 관한 것이기도 하다.
이들 화합물(아닐린 유도체), 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물은 SRPK 저해제로서 유효하다.
또한 이들의 화합물(아닐린 유도체), 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물은 항바이러스제로서 유용하다.
본 발명에 따른 상기 식(I)로 나타태는 화합물의 대표적인 제조방법에 대해서 이하에 적는다.
이하, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Q, W는 상기 정의와 같다. 실온이란 20~30℃정도의 온도를 의미한다.
제조방법 A
공정 1
화합물 1a와 화합물 2a를 반응시켜 화합물 3a를 얻는 공정이다. 원료의 니트로벤젠 유도체1a는 시판품 또는 적절히 관능기를 유도해서 입수한다. Hal1은 이탈기가 되는 할로겐 원자이다. 화합물 2a는 도입하는 ―NR5R6을 포함하는 시약이며, X는 수소원자 등이다. 화합물 2a는 1-2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은, 용매에서 염기의 존재하에서 행할 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 4-(디메틸 아미노)피리딘 등을 사용할 수 있다. 염기는 1-5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또한 염기로서 과잉량(1~5 당량)의 X-NR5R6을 대신 사용할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등을 들 수 있다.
반응온도는, 0℃~150℃에서 반응을 행할 수 있지만, 바람직하게는 실온에서 행할 수 있다.
공정 2
화합물 3a의 니트로기를 아미노기로 환원하고 화합물 4a를 얻는 공정이다.
환원 방법으로는, 용매에서 염화 주석 등의 존재하에 농염산등을 접촉시켜서 행할 수 있다. 그 외에 접촉 수소화등의 일반적인 환원 반응도 이용가능하다.
반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
환원제가 되는 염화 주석 등은 질량비로 1-20당량의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는, 0℃~100℃에서 반응을 행할 수 있다.
또 화합물 3a 및 4a는 시판품을 입수할 수 있는 경우도 있으며, 그 경우는 시판품을 사용하면 좋다. 특히 일반식(I)의 W가 수소 또는 할로겐의 경우에는 대부분 시판품을 입수할 수 있다. 예를 들어 본 명세서의 화합물번호 608, 612, 623-626 등이 이에 해당한다.
공정 3a
화합물 4a와 화합물 5a를 반응시켜 화합물 6a를 얻는 공정이다. L은 할로겐 원자 등이다.
반응은, 용매에서 염기의 존재하에 필요에 따라 촉매를 첨가해서 행할 수 있다. 이 경우, 화합물 5a를 1~3 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응 용매는, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등을 사용할 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 등을 사용할 수 있다.
그 외에, L이 수산기일 경우에 축합제를 사용하는 일반적인 아미드결합 형성 반응이나, L로서 숙신이미딜이나 이미다졸기 등의 이탈기인 경우의 일반적인 아미드결합 형성 반응도 이용가능하다.
촉매로서는, 4-(디메틸아미노)피리딘 등을 들 수 있다.
반응온도는 0℃~100℃에서 반응을 행할 수 있다.
공정 3b
화합물 4a와 화합물 5b를 반응시켜 화합물 6b를 얻는 공정이다.
반응은, 용매에서 염기의 존재하에 아실 이소티오시아네이트를 작용시켜서 행할 수 있다. 아실 이소티오시아네이트는 시판품 또는 적절히 아실 할라이드와 티오시안산염으로부터 반응 용액중에서 조제한 것을 그대로 사용할 수 있다. 아실 이소티오시아네이트는 1-5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 티오시안산염으로는, 티오시안산 칼륨, 티오시안산 나트륨, 티오시안산 암모늄 등을 사용할 수 있고, 1-5 당량 사용하는 것이 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어 아세트니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필 아민, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 등을 사용할 수 있다. 염기는, 1-5 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 0℃~150℃에서 반응을 행할 수 있다.
공정 4a
화합물 6a의 아미드기 부분을 알킬화(R2화)하여 화합물 7a를 얻는 공정이다.
반응은, 용매에서 염기의 존재하에 알킬화시약(R2-X)을 이용하여 행할 수 있다. X는, 이탈기가 되는 할로겐 원자 또는 술폰산 에스테르이다. 알킬화시약(R2-X)은, 1-5 당량 사용하는 것이 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산, 아세트니트릴, 에테르 등을 들 수 있다.
염기로서는, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 리듐, 부틸리듐, 메틸리듐, 페닐리듐, 리튬 디이소프로필 아미드 등을 사용할 수 있다. 염기는 1-5 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 0℃~150℃에서 반응을 행할 수 있다.
공정 4b
화합물 6a의 아미드 결합의 카르보닐기를 티오카르보닐기로 변환하고 화합물 7b를 얻는 공정이다.
반응은, 용매에서 티오카르보닐화 시약을 이용하여 행한다.
티오카르보닐화 시약으로서는, 예를 들어 Lawesson's 시약(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetane 2,4-disulfide), 오황화인(십황화사인, P4S10) 등을 사용할 수 있다. 티오카르보닐화 시약은, 1-5 당량 사용하는 것이 바람직하다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다.
반응온도는 0℃~200℃에서 반응을 행할 수 있다.
이상이 본 발명에 따른 화합물 (I)의 제조방법의 대표예이지만, 본 발명 화합물의 제조에 있어서 원료화합물·각종시약은 염이나 수화물 또는 용매화물을 형성해도 좋고, 모두 출발 원료, 사용하는 용매등에 의해 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에서 특별히 한정되지 않는다. 사용하는 용매에 관해서도, 출발 원료, 시약 등에 의해 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않는 것은 말할 필요도 없다. 본 발명에 따른 화합물 (I)이 유리 형태로서 얻을 수 있을 경우, 상기 화합물 (I)이 형성할 수 있는 염 또는 그들의 수화물의 상태로 종래의 방법에 따라서 변환할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I)이 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 수화물로서 얻을 수 있을 경우, 전기의 화합물 (I)의 유리 형태로 종래의 방법에 따라서 변환할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물 (I)에 대해서 얻을 수 있는 여러가지의 이성체(예를 들어 기하이성체, 비대칭 탄소에 기초하는 광학이성체, 회전이성체, 입체이성체, 토토머 등)는, 통상의 분리 수단, 예를 들어 재결정, 디아스테레오머염법, 효소분할법, 여러가지 크로마토그래피(예를 들어 박층크로마토그래피, 컬럼크로마토그래피, 가스크로마토그래피 등)을 사용함으로써 정제하고, 단리할 수 있다.
본 발명에 있어서, SRPIN-1 유사체는 SRPK의 활성을 저해하기 위해서 사용할 수 있다. 즉, 본 명세서에 기재된 SRPIN-1 유사체를 투여함으로써, SRPK1 및/또는 SRPK2의 인산화 활성을 저해할 수 있다. 본 발명은 SRPK 활성의 저해에 있어서 SRPIN-1 유사체의 사용에 관한 것이다. 또 본 발명은 SRPIN-1 유사체를 포함하는 SRPK 저해제에 관한 것이다. 또 본 발명은 SRPK 저해제의 제조에 있어서 SRPIN-1 유사체의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 SRPIN-1 유사체를 SRPK에 접촉시키는 공정을 포함하는 SRPK 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. 여기에서 SRPK에 접촉시킨다는 것은 SRPK를 발현하는 세포, 조직 및/또는 개체에 in vivo 또는 in vitro에서 SRPIN-1 유사체를 투여하는 것일 수 있다.
또 본 발명에 있어서, SRPlN-1 유사체는 바이러스의 증식을 억제하기 위해서 사용할 수 있다. 즉, 본 명세서에 기재된 SRPIN-1 유사체를 투여함으로써 SRPK1 및/또는 SRPK2의 인산화 활성을 저해하는 것을 통하여 바이러스 증식이 억제된다. 본 발명은 바이러스 증식의 억제에 있어서의 SRPlN-1 유사체의 사용에 관한 것이다. 또 본 발명은 SRPIN-1 유사체를 포함하는 항바이러스제에 관한 것이다. 또 본 발명은 항바이러스제의 제조에 있어서의 SRPlN-1 유사체의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 SRPIN-1 유사체를 SRPK에 접촉시키는 공정을 포함하는 바이러스 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다. 여기에서 SRPK에 접촉시킨다는 것은 SRPK를 발현하는 세포, 조직 및/또는 개체에 in vivo 또는 in vitro에서 SRPlN-1 유사체를 투여하는 것일 수 있다.
또 본 발명은, 상기 SRPIN-1 유사체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 패키지이며, 상기 화합물이 SRPK 저해 활성 및/또는 항바이러스 작용을 갖는 것이, 상기 패키지 또는 상기 패키지의 내용물 중에 기재되어 있는 패키지를 제공한다. 여기에서 패키지란 상기 SRPIN-1 유사체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 포장물이며, 이 SRPIN-1 유사체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물을 넣기 위한 용기를 포함할 수 있고, 또한 이 용기를 수납하는 백 또는 외상(外箱) 등을 포함할 수도 있다.
또 본 발명은 SR 단백질의 활성 또는 발현양을 저하시키는 화합물을 포함하는 패키지이며, 상기 화합물이 항바이러스 작용을 갖는 것이 상기 패키지 또는 상기 패키지의 내용물 중에 기재되어 있는 패키지를 제공한다. 특히 본 발명은 상기 화합물이 SRPK의 발현 및/또는 활성을 저해하는 활성을 갖는 화합물인 패키지를 제공한다.
본 발명의 화합물은, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 조성물로 할 수 있다. 예를 들어 주지의 제제 기술을 적용하여 의약조성물로 할 수 있다. 본 발명의 의약조성물을, SRPK 저해제 또는 항바이러스제(즉, 바이러스 질환의 예방제 또는 치료제), 또는 그 밖의 의약으로서 사용할 경우, 그 투여 형태로서는 예를 들어 정제, 캅셀제, 과립제, 가루약, 환약, 트로키제 또는 시럽제 등에 의한 경구투여, 또는 주사제, 에어로졸제, 좌제, 패취제, 파프제, 로션제, 도포제, 연고제, 또는 점안제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이들의 제제는, 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제등의 첨가제를 이용하여 주지의 방법으로 제조된다.
예를 들어 부형제로는, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 유당, 결정 셀룰로오스, 인산수소 칼슘 등을 들 수 있다.
코팅제로는, 예를 들어 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 셀락, 탈크, 카르나우바 왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.
결합제로는, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제로 동일한 화합물을 들 수 있다.
붕괴제로는, 예를 들어 상기 부형제와 같은 화합물 및 크로스카멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.
안정제로는, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산 에스테르류; 클로로 부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올과 같은 알코올류; 염화벤즈알코니움; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로초산; 및 소르빈산을 들 수 있다.
교미 교취제로는, 예를 들어 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
또한 액제를 제조하기 위한 용매로는, 에탄올, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다.
계면활성제 또는 유화제로는, 예를 들어 폴리소르베이트80, 스테아린산 폴리옥실40, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약조성물을 SRPK 저해제 또는 항바이러스제로서 사용할 경우, 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용량은 증상, 연령, 투여방법 등에 의해 상이하다. 예를 들어 경구투여의 경우, 환자(온혈동물, 특히 인간)에 대하여 하루에 하한으로 0.01mg(바람직하게는 0.1mg), 상한으로 2000mg(바람직하게는 500mg, 더 바람직하게는 100mg)을 1회 또는 수회에 나누어 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
정맥내 투여의 경우에는, 성인에 대하여 1일 투여량으로, 하한으로서 0.001mg (바람직하게는 0.01mg), 상한으로서, 500mg(바람직하게는 50mg)을 1회 또는 수회에 나누고, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
[도 1A] 「HIV 감염 세포에 있어서의 SR 단백질의 인산화」pNL4-3 게놈을 유전자 도입한 Flp-In-293 세포 중의 인산화 SR 단백질을, 항인산화 SR 단백질 마우스 단일클론항체(Mab104), 항 SC35 마우스 항체, 및 항 SF2 마우스 항체를 사용한 웨스턴 해석으로 조사했다.
[도 1B] 「SR 단백질의 분해」Flp-ln-293 세포에 HA 태그를 융합한 SRp75, SRp55, SRp40 유전자의 플라스미드 유전자를 도입하고, MG132(474790; CALBlOCHEM으로부터 구입)을 최종농도(10μM)가 되도록 첨가하였다. 세포를 용해해서 열변성을 행하고 단백질 샘플로 해 SDS-PAGE를 행하고, 토끼 항HA 항체를 1차 항체, 당나 귀 항토끼lgG 항체를 2차 항체로서 웨스턴 해석하였다.
[도 2A] 「SRPK2 안정적 발현세포에 있어서의 SR 단백질의 인산화」Flp-ln-293 세포에 마우스 SRPK2 유전자를 도입한 SRPK2 안정적 발현세포(SRPK2-2) 및 모세포주 Flp-In293(mock)의 2개 세포에 pNL4-3을 유전자 도입하고, 4일 후에 HIV 감염에 있어서의 내재성 SR 단백질의 동태를 도 1A와 같이 웨스턴 해석에 의해 조사했다.
[도 2B] 「SRPK2 안정적 발현세포에 있어서의 SR 단백질의 존재」도 2A와 동일한 mock과 SRPK2-2 세포에, HIVpNL4-3 게놈과, HA 태그를 융합한 SRp75, SRp55, SRp40 유전자의 플라스미드를 유전자 도입하고, 36시간 후에 샘플을 회수하여 웨스턴 해석하였다.
[도 2C] 「HIV의 생산량을 측정」상기 도 2A의 경우의 배양 상층액을 회수해서 HIV의 생산량을 측정했다.
[도 3A] 「in vivo에서의 HIV의 생산에 기여하는 SR 단백질의 검토」Mock, SC35, SF2, SRp40, SRp55, SRp75 발현 플라스미드를 각각 Flp-In293 세포에 유전자 도입하고, 36시간 후에 배양 상층액을 회수하고, 루미펄스 ELlSA시스템을 이용하여 HIVp24의 양을 측정했다.
[도 3B] 「hnRNP A1을 이용한 in vivo에 있어서의 HIV 생산에의 효과의 검토」일정량(500ng)의 SRp40, SRp75발현 플라스미드에 더해서, hnRNP A1 발현 플라스미드의 양을 단계적으로 늘려서 Flp-In293 세포로 유전자 도입을 수행했다. 36시간 후에 배양 상층액을 회수하고, 루미펄스 ELlSA시스템을 이용하여 HIVp24의 양을 측 정했다.
[도 4A] 「세포내 SR 단백질의 인산화를 저해하기 위한, SRPK의 저해제의 탐색」SRPIN-1(SRPk Inhibitor-1)의 구조식
[도 4B] 「SRPIN-1을 사용한 SRPK1의 인산화 활성의 저해의 검토」SF2의 RS 도메인에 해당하는 RS 펩티드를, 10mM Tris-HC1(pH7.5)로 1mg/ml이 되도록 용해했다. SRPK1 단백질을 1μg 사용하여, 반응 버퍼(250μM MgC1, 0.25mM ATP, 1 mCi[γ-32P] ATP, SRPIN-1 최종농도 0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 10.0μM) 속에서 30℃의 수조에서 10분간 인큐베이션하고, 반응액을 P81 포스포셀룰로오스 멤브레인(P81; Whatman)에 떨어뜨리고, 5% 인산 용액으로 세정했다.
세정 후, P81 멤브레인의 32P에 관한 방사활성을 액체 섬광계수기에 의해 측정했다.
[도 4C] 「SRPIN-1을 사용한 in vivo에 있어서의 SR 단백질의 인산화 저해와, 그에 따른 SR 단백질분해 유도의 검토」Flp-In293 세포에 HA-SRp75 플라스미드를 유전자 도입하여 36시간 후에 MG132(최종농도 10μM), SRPIN-1(10, 20, 50μM)을 각각 첨가해서 15시간 인큐베이션하였다. 그 후에 세포를 용해하여 SDS-PAGE하고 항HA항체를 사용한 웨스턴 해석을 수행하였다. 또 단백질량의 컨트롤로서 항β엑틴 항체를 이용하여 웨스턴 해석을 수행하였다.
[도 4D] 「SRPIN-1의 첨가에 의한 HIV 감염의 저해 검토」MT-4 세포에 293T 세포에서 조제한 HIV 비리온을 첨가함과 동시에, SRPlN-1(최종농도 0.5, 10, 20μ M)을 첨가했다. 2 시간 37℃에서 5% CO2의 배양 조건하에서 인큐베이션한 후, 세포를 원심분리하여 배양액에 교환 후, 48시간 후에 배양 상층액을 회수해서 루미펄스 ELISA시스템에 의해 HIVp24의 양을 측정했다.
[도 5A] 「SRPIN-1 및 그 유사체에 의한 SRPK 저해 활성의 검토」SRPIN-1(화합물번호 340) 및 그 유사체(화합물번호 341-349, 608-626)의 SRPK1 및 SRPK2의 인산화 활성에 대한 저해 효과를 정량하였다.
[도 5B] 「SRPIN-1 및 그 유사체에 의한 HIV 복제의 저해 효과」HIV 복제에 대한 SRPIN-1 및 그 유사체의 저해 효과를, MT-4 세포에서 분석한 결과를 나타낸다.
[도 5C] 「SRPIN-1 및 그 유사체에 의한 HIV 복제의 저해 효과」Jurkat 세포를 이용하여 도 5B와 같이 HIV 복제에 대한 SRPlN-1 및 그 유사체의 저해 효과를 측정한 결과를 나타낸다.
[도 6A] 「신드비스 바이러스에 대한 SRPlN-1의 항바이러스 작용」신드비스 바이러스를 감염시킨 세포의 위상차현미경상을 나타냈다. SRPIN-1 비투여의 세포에서는 신드비스 바이러스의 증식에 의한 세포상해가 현저하게 나타났지만, SRPIN-1의 투여에 의해 세포상해는 극적으로 억제되었다.
[도 6B] 「신드비스 바이러스에 대한 SRPIN-1의 항바이러스 작용」신드비스 바이러스를 감염시킨 세포의 플라크 분석(plaque assay)의 결과를 나타냈다. 5μM 이상의 SRPIN-1은 신드비스 바이러스의 증식을 크게 농도의존적으로 억제했다.
[도 7] 「사이토메갈로 바이러스에 대한 SRPIN-1 및 그 유사체의 항바이러스 작용」사이토메갈로 바이러스를 감염시킨 세포의 위상차현미경상을 나타냈다. 대조군의 세포(도면의 1 및 2)는 사이토메갈로 바이러스 감염에 특유의 형태변화와 세포사가 높게 관찰된 것에 대해, SRPlN-1 또는 그 유사체(화합물번호 349)를 첨가(20μl)한 세포(도면의 3 및 5)에 있어서는, 사이토메갈로 바이러스 감염에 의한 이상한 형태변화나 세포사는 억제되었다.
[도 8] 「SARS 바이러스에 대한 SRPIN-1 및 그 유사체의 항바이러스 작용」SARS 바이러스를 감염시킨 세포의 플라크 분석의 결과를 나타냈다. SARS 바이러스의 감염에 의해 세포사한 플라크 수를 카운트하고, SRPlN-1 및 그 유사체의 항바이러스 작용을 검토하였다(플라크 분석). 그 결과, 도 8A에 나타내는 바와 같이, 40μM의 SRPIN-1 및 그 유사화합물(화합물번호 349)은 SARS 바이러스의 증식을 크게 억제하였다. 또 도 8B에 나타내는 바와 같이, SRPIN-1은 1μM에서 40μM의 농도범위에서 농도 의존적으로 SARS 바이러스의 증식을 억제하는 것이 밝혀졌다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 자세히 설명하지만, 이들은 예시적인 것이며 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다. 또, 본 명세서 중에 인용된 문헌은 전부 본 명세서의 일부로서 들어간다.
하기에서, 컬럼크로마토그래피는 실리카겔(MERCK 9385-5B, 70-230 mesh)을 사용하여 수행했다. 박층크로마토그래피(TLC)는 미리 실리카겔이 도포된 유리 판(MERCK 5715, silica ge1 60F254)을 사용하여 수행했다. 융점은, 야나코사 제조의 미량융점측정장치 YANACOMP-500D를 이용하여 측정했다. 1H NMR 스펙트럼은 일본전자(JEOL)사 제조의 JNMAL-400 핵자기공명장치을 이용하여 측정했다. NMR 스펙트럼 측정용 용매에는 CDC13 또는 CD3OD(lSOTEC사 제품)을 사용했다. 화학쉬프트는 테트라메틸실란((CH3)4Si)을 내부표준(0 ppm)로 하여 상대적인 값으로 나타내고, 결합상수(J)는 Hz로 나타냈다. 부호 s, d, t, m, 및 br은 각각 일중선, 이중선, 삼중선, 사중선, 다중선, 및 브로드피크를 나타낸다.
[참고예 1] SRPlN-1의 합성
SRPlN-1(코드명 GlF-0340)의 대표적인 합성법은 아래와 같다.
[참고예 1-1A]
1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-fluoro-2-nitro-4-trifluoromethyl)benzene)(427mg, 2.04mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(lmL)용액에 순차적으로, 피페리딘(piperidine)(220μL, 2.22mno1) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)(220μ 1,2.40mmol)이 실온에서 첨가되었다. 혼합물은 1시간 교반되었다. 여기에 물이 첨가되고, 혼합물은 에테르(x3)로 추출되었다. 추출된 유기층은 염수로 세정, Na2SO4상에서 건조, 필터링되고 감압하에서 농축되었다.
잔사는, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(40g, 헥산/에틸 아세테이트=10/1)에서 정제되어, 1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine)(561mg, 2.04mmol, quant.)를 오렌지색의 고체로서 얻었다.
TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다. : TLC Rf 0.47(헥산/아세톤=16/1); 1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 1.61-1.68(m, 2H, CH2), 1.72(tt, 4H, J=5.3, 5.3Hz, 2CH2), 3.13(t, 4H, J=5.3 Hz, 2CH2), 7.13(d, 1H, J=8.8Hz, 방향족) 7.61(dd, 1 H, J=2.0, 8.8Hz, 방향족), 8.03(d, 1H, J=2.0 Hz, 방향족).
[참고예 1-2A]
참고예 1-1A에서 얻어진 1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine)(559mg, 2.03mmol)의 메탄올 (10mL) 용액에 순차적으로, 농염산(2.00mL, 24.0mmol) 및 무수 이염화주석(2.50g, 13.1mmol)이 0℃에서 첨가되었다. 혼합물은, 실온으로 되돌려져 17.5 시간 교반되었다. 여기에 중탄산나트륨의 포화수용액이 첨가되었다. 혼합물은 아세트산에틸(x3)로 추출되었다. 얻어진 유기층은 염수로 세정되어 Na2SO4상에서 건조되어, 여 과되고 24 감압 농축되었다. 잔사는 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50g, 헥산/에틸 아세테이트=14/1)로 정제되어, 2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(448mg, 1.83mmol, 90.4%)을 담황색의 고체로 얻었다.
TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다. TLC Rf 0.30(헥산/아세톤=18/1); 1H NMR(CDC13, 400MHz) δ 1.59-1.60(m, 2H, CH2), 1.71(tt, 4H, J=5.4, 5.4 Hz, 2CH2), 2.85(brs, 4H, 2CH2), 4.09(brs, 2H, NH2), 6.92(d, 1H, J=1.9Hz, 방향족), 6.97(dd, 1H, J=1.9, 8.4Hz, 방향족), 7.01(d, 1H, J=8.4Hz, 방향족).
[참고예 1-3A]
참고예 1-2A에서 얻어진 2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(173mg, 0.708mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에 순차적으로, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(151mg, 0.850mmol, 상용품), 트리에틸아민(triethylamine)(450μL, 3.23mmol), 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino)pyridine)이 0℃에서 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 되돌려져 19시간 반 교반되었다. 여기에 물이 첨가되고, 혼합물은 아세트산에틸(x3)로 추출되었다. 얻어진 유기층은 중탄산나트륨 포화수용액으로 세정되어, Na2SO4상에서 건조되어, 여과되고 감압 농축되었다. 잔사는 실리카겔 컬럼크로마토그래피(1Og, 헥산/ 에틸 아세테이트=1.5/1) 및 재결정(헥산)로 정제되고, N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(SRPIN-1, 코드명 GIF-0340)(83.8mg, 0.240mmol, 33.9%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 96-98℃; TLC Rf 0.40(헥산/에틸 아세테이트=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ l.67-1.68(m, 2H, CH2), 1.78(tt, 4H, J=5.5, 5.5 Hz, 2CH2), 2.88(t, 4H, J=5.5 Hz, 2CH2), 7.29(d, 1H, J=8.2Hz, 방향족), 7.40(dd, 1H, J=1.8, 8.2Hz, 방향족), 7.76(dd, 2H, J=2.0, 4.4Hz, 방향족), 8.86(dd, 2H, J=2.0, 4.4 Hz, 방향족), 8.87(d, 1H, J=1.8Hz, 방향족), 9.53(s, 1H, NH).
[참고예 1-lB]
1-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(5.00g, 22.4mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(7mL)용액에, 피페리딘(piperidine)(5.50mL, 55.5mmol, 상용품)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 40분간 교반하였다. 이것에 물을 첨가한 뒤 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(200g, 헥산/아세트산에틸=8/1)로 정제하 고, 1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine)(6.13g, quant.)를 오렌지색의 고체로서 얻었다.
[참고예 1-2B]
참고예 1-1B에서 얻어진 1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine)(6.13g, 22.4mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(10mL)용액에, 농염산(12.2mL, 146mmol) 및 무수 이염화주석(12.7g, 67.2mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하고 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(200g, 헥산/아세트산에틸=15/1)로 정제하고, 2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(4.55g, 83.0%)을 담황색의 고체로서 얻었다.
[참고예 1-3B]
참고예 1-2B에서 얻어진 2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(4.45g, 18.2mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(10mL)용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(6.48g, 36.4mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(5.57mL, 54.6mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(200g, 헥산/아세트산에틸=1/1) 및 재결정(헥산)으로 정제하고, N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(SRPIN-1, GIF-0340)(5.49g, 86.3%)를 무색의 고체로서 얻었다.
[참고예 2] 코드명 GIF-0613의 합성
[참고예 2-1]
1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(211mg, 1.00mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(0.5mL)용액에, (S)-2-메틸피페리딘((S)-2-methylpiperidine)(270μL, 2.24mmol, 상용품)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이것에 물을 첨가한 뒤, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=12/1)로 정제하고, (S)-1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페리딘((S)-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpiperidine)(286mg, 99.2%)을 오렌지색의 유상(oily) 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.44(헥산/아세트산에틸=16/1).
[참고예 2-2]
[참고예 2-1] 에서 얻어진 (S)-1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페리딘((S)-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpiperidine)(275mg, 0.953mmol)의 메탄올(5mL) 용액에, 농염산(1.00mL, 12.0mmol) 및 무수 이염화주석(903mg, 4.76mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 17 시간 동안 교반하였다. 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50g, 헥산/아세트산에틸=12/1)로 정제하고, (S)-2-(2-메틸-1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린((S)-2-(2-methyl-1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(233mg, 94.6%)을 무색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.38(헥산/아세트산에틸=16/1).
[참고예 2-3]
[참고예 2-2] 에서 얻어진 (S)-2-(2-메틸-1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메 틸)아닐린((S)-2-(2-methyl-1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(223mg, 0.863mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(466mg, 2.61mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(600μL, 4.30mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에 되돌리고, 19시간반 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25g, 헥산/아세트산에틸=1.5/1)로 정제하고, (S)-N-[2-(2-메틸-1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드((S)-N-[2-(2-methyl-1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0613)(293mg, 93.4%)를 무색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
TLC Rf 0.40(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDC13, 400MHz) δ 0.84(d, 3H, J=6.4Hz, CH3), 1.39-1.69(m, 3H, CH2, CH), 1.82-1.86(m, 1H, CH), 1.92-1.95(m, 2H, CH2), 2.65-2.72(m, 1H, CH), 2.89-2.92(m, 1H, CH), 2.98-3.02(m, 1H, CH), 7.35(d, 1H, J=8.4Hz, 방향족), 7.40(dd, 1H, J=2.2, 8.4Hz, 방향족), 7.75(dd, 2H, J=1.8, 4.4Hz, 방향족), 8.86(dd, 2H, J=1.8, 4.4Hz, 방향족), 8.93(d, 1H, J=1.8Hz, 방향족), 10.1(s, 1H, NH).
[참고예 3] 코드명 GIF-0617의 합성
[참고예 3-1]
1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(1.02g, 4.89mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(4mL)용액에, 피롤리딘(pyrrolidine)(983μL, 12.0mmol, 상용품)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 4.5시간 동안 교반하였다. 이것에 물을 첨가한 뒤, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50g, 헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하고, 1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine)(1.26g, 99.3%)을 오렌지색의 고체로서 얻었다.
TLC Rf 0.45(헥산/아세트산에틸=5/1).
[참고예 3-2]
참고예 3-1에서 얻어진 1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine)(606mg, 2.33mmol)의 메탄 올(4mL)용액에, 농염산(1.36mL, 16.3mmol) 및 무수 이염화주석(1.55g, 8.16mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50g, 헥산/아세트산에틸=15/1)로 정제하고, 1-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine)(550mg, quant.)을 주홍색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.63(헥산/아세트산에틸=1/1).
[참고예 3-3]
참고예 3-2에서 얻어진 1-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine)(516mg, 2.24mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(10mL)용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(705mg, 3.96mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(823μL, 5.94mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 5시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(x3)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25g, 헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하고, N-[2-(1-피롤리디닐)- 5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(1-pyrrolidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GlF-0617)(734mg, 97.8%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 134-135℃; TLC Rf 0.29(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.01(tt, 4H, J=3.2Hz, 6.4 Hz, 2CH2), 3.15(t, 4H, J=6.4 Hz, 2CH2), 7.19(d, 1H, J=8.5Hz, 방향족), 7.38(dd, 1H, J=2.2, 8.5Hz, 방향족), 7.71(dd, 2H, J=1.6, 4.4Hz, 방향족), 8.53(d, 1H, J=2.2, Hz, 방향족), 8.79(s, 1H, NH), 8.83(dd, 2H, J=1.6, 4.4Hz, 방향족).
[참고예 4] 코드명 GIF-0618의 합성
[참고예 4-1]
1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(506mg, 2.42mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(2mL)용액에, 헥사히드로-1H-아제핀(hexahydro-lH-azepine)(682μL, 6.05mmol, 상용품)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되 돌리고, 1시간 동안 교반하였다. 이것에 물을 첨가한 뒤, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=7/1)로 정제하고, 헥사히드로-1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-lH-아제핀(hexahydro-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-lH-azepine)(680mg, 97.5%)을 오렌지색의 고체로서 얻었다.
TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
TLC Rf 0.49(헥산/아세트산에틸=5/1); 1H NMR(CDC13, 400 MHz) δ 1.57-1.63(m, 4H, 2CH2), 1.79-1.83(m, 4H, 2CH2), 3.31(t, 4H, J=5.5 Hz, 2CH2), 7.11(d, 1H, J=9.1Hz, 방향족) 7.53(dd, 1H, J=2.0, 9.1Hz, 방향족), 7.99(d, 1H, J=2.0 Hz, 방향족).
[참고예 4-2]
참고예 4-1에서 얻어진 헥사히드로-1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-아제핀(hexahydro-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-lH-azepine)(675mg, 2.34mmol)의 메탄올(5mL) 용액에, 농염산(1.27mL, 15.2mmol) 및 무수 이염화주석(1.43g, 7.54mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용 하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=20/1)로 정제하고, 1-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]-헥사히드로-lH-아제핀(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]-hexahydro-1H-azepine)(522mg, 86.3%)을 무색의 고체로서 얻었다.
TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
TLC Rf 0.81(헥산/아세트산에틸=3/1); 1H NMR(CDC13, 400 MHz) δ 1.70-1.84(m, 8H, 4CH2), 3.04(t, 4H, J=5.4, Hz, 2CH2), 4.10(brs, 2H, NH2), 6.92(d, 1H, J=1.2Hz, 방향족), 6.94(dd, 1H, J=1.2, 7.9Hz, 방향족), 7.05(d, 1H, J=7.9Hz, 방향족).
[참고예 4-3]
참고예 4-2에서 얻어진 1-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]-헥사히드로-1H-아제핀(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]-hexahydro-lH-azepine)(512mg, 1.98mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(6mL)용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(704mg, 3.95mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(823μL, 5.94mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(x3)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로 마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하고, N-[2-(1-헥사히드로-1H-아제피닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(1-hexahydro-1H-azepinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0618)(697mg, 97.0%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 138-139℃; TLC Rf 0.40(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.79(br, 8H, 4CH2), 3.06-3.10(m, 4H, 2CH2), 7.31(d, 1H, J=8.2Hz, 방향족), 7.37(dd, 1H, J=1.6, 8.2Hz, 방향족), 7.76(dd, 2H, J=2.0, 6.0Hz, 방향족), 8.85(m, 3H, 방향족), 9.66(s, 1H, NH).
[참고예 5] 코드명 GIF-0346의 합성
[참고예 5-1]
1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(209mg, 1.00mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(0.5mL) 용액에, 모르폴린(morpholine)(190μL, 2.17mmol, 상용품)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이것에 물을 첨가한 뒤, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하고, 4-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린(4-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine)(270mg, 97.7%)을 오렌지색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.27(헥산/아세트산에틸=3/1).
[참고예 5-2]
참고예 5-1에서 얻어진 4-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린(4-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine)(263mg, 0.952mmol)의 메탄올(5mL) 용액에, 농염산(1.00mL, 12.0mmol) 및 무수 이염화주석(905mg, 4.77mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 20시간 동안 교반하였다. 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하고, 4-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린(4-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine)(214mg, 91.2%)을 무색의 고체로서 얻었다.
TLC Rf 0.31(헥산/아세트산에틸=3/1).
[참고예 5-3]
참고예 5-2에서 얻어진 4-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린(4-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine)(196mg, 0.796mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(320mg, 1.80mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(480μL, 3.44mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 60시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(x3)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하고, N-[2-(4- 모르폴리닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(4-morpholinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GlF-0346)(65.1mg, 23.2%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 172-173℃; TLC Rf 0.23(헥산/아세트산에틸=1/3); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.96(t, 4H, J=4.4 Hz, 2CH2), 3.92(t, 4H, J=4.4 Hz, 2CH2), 7.34(d, 1H, J=8.4Hz, 방향족), 7.44(dd, 1H, J=1.6, 8.4Hz, 방향족), 7.75(dd, 1H, J=1.6, 4.4Hz, 방향족), 8.87-8.88(m, 3H, 방향족) 9.48(s, 1H, NH).
[참고예 6] 코드명 GIF-0347의 합성
[참고예 6-1]
1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(211mg, 1.01mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(0.5mL)용액에, 디에틸아민(diethylamine)(230μL, 2.22mmol, 상용품)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이것에 물을 첨가한 뒤, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=8/1)로 정제하고, 1-디에틸아미노-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-diethylamino-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(258mg, 98.3%)을 오렌지색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.37(헥산/아세트산에틸/에테르=16/1/1).
[참고예 6-2]
참고예 6-1에서 얻어진 1-디에틸아미노-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤 젠(1-diethylamino-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(251mg, 0.957mmol)의 메탄올(5mL) 용액에, 농염산(1.00mL, 12.0mmol) 및 무수 이염화주석(908mg, 4.78mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 22시간 동안 교반하였다. 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=20/1-10/1)로 정제하고, 2-아미노-1-디에틸아미노-4-(트리플루오로메틸)벤젠(2-amino-1-diethylamino-4-(trifluoromethyl)benzene)(144mg, 64.7%)을 무색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.22(헥산/아세트산에틸=30/1).
[참고예 6-3]
참고예 6-2에서 얻어진 2-아미노-1-디에틸아미노-4-(트리플루오로메틸)벤젠(2-amino-1-diethylamino-4-(trifluoromethyl)benzene)(103mg, 0.443mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(3mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(88.2mg, 0.495mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(140μL, 1.00mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 1.5시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(x3)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실 리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하고, N-[2-디에틸아미노―5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-diethylamino-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0347)(51.0mg, 34.1%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 78-80℃; TLC Rf 0.31(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ l.01(t, 6H, J=7.1 Hz, 2CH2), 3.04(q, 4H, J=7.1Hz, 2CH2), 7.33(d, 1H, J=8.2Hz, 방향족), 7.41(d d, 1H, J=1.8, 8.2Hz, 방향족), 7.73(dd, 2H, J= 1.8, 4.4Hz, 방향족), 8.60(d, 1H, J=2.6Hz, 방향족), 8.85(dd, 2H, J=1.8, 4.4Hz, 방향족), 8.91(d, 1H, J=1.8Hz, 방향족) 9.90(s, 1H, NH).
[참고예 7] 코드명 GIF-0343의 합성
참고예 1-2에서 얻어진 2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(152mg, 0.622mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에, 니코틴산 클로라이드염산염(nicotinoyl chloride hydrochloride)(122mg, 0.685mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(250μL, 1.79mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 16.5시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(15g, 헥산/아세트산에틸=1.5/1-1/1)로 정제하고, N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐] 니코틴산아미드(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]nicotinamide)(GlF-0343)(98.4mg, 45.3%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 145-146℃; TLC Rf 0.40(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ l.62-1.69(m, 2H, CH2), 1.79(tt, 4H, J=5.8, 5.8 Hz, 2CH2), 2.88(t, 4H, J=5.8 Hz, 2CH2), 7.29(d, 1H, J=8.4Hz, 방향족), 7.39(dd, 1H, J=2.0, 8.4Hz, 방향족), 7.51(dd, 1H, J=4.8, 8.0Hz, 방향족), 8.30(ddd, 1H, J=1.6, 2.4, 8.0Hz, 방향족), 8.82(dd, 1H, J=1.6, 4.8Hz, 방향족), 8.87(d, 1H, J=2.0Hz, 방향족), 9.16(d, 1H, J=2.4Hz, 방향족), 9.53(s, 1H, NH).
[참고예 8] 코드명 GIF-0344의 합성
참고예 1-2에서 얻어진 2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(102mg, 0.417mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(3mL) 용액에, 염화 벤조일(benzoyl chloride)(50.0μL, 0.430mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(170μL, 1.21mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 18시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하고, N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐] 벤조산 아미드(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide)(GIF-0344)(126mg, 86.7%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 128-129℃、 TLC Rf 0.46(헥산/아세트산에틸=4/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.62-1.70(m, 2H, CH2), 1.78(tt, 4H, J=5.2, 5.2 Hz, 2CH2), 2.88(t, 4H, J=5.2 Hz, 2CH2), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz, 방향족), 7.35(d, 1H, J=0.8, 8.6Hz, 방향족), 7.52-7.61(m, 1H, 방향족), 8.10(m, 2H, 방향족), 7.94(m, 2H, 방향족), 8.91(d, 1H, J=0.8Hz, 방향족), 9.44(s, 1H, NH).
[참고예 9] 코드명 GIF-0345
참고예 1-2에서 얻어진 2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(51.2mg, 0.209mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(2mL) 용액에, 염화4-니트로벤조일(4-nitrobenzoylchloride)(64.2mg, 0.345mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(120μL, 0.859mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 60시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=8/1~6/1)로 정제하고, N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-니트로벤조산 아미드(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-nitrobenzamide)(GlF-0345)(46.3mg, 56.3%)를 노란 고 체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 125-136℃; TLC Rf 0.33(헥산/아세트산에틸=4/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ l.62-1.70(m, 2H, CH2), 1.77(tt, 4H, J=5.0, 5.0 Hz, 2CH2), 2.88(t, 4H, J=5.0 Hz, 2CH2), 7.30(d, 1H, J=8.0Hz, 방향족), 7.40(dd, 1H, J=1.6, 8.2Hz, 방향족), 8.10(dd, 2H, J=1.8, 6.8Hz, 방향족), 8.41(d, 2H, J=1.8, 6.8Hz, 방향족), 8.86 (d, 1H, J=2.0Hz, 방향족), 9.54(s, 1H, NH).
[참고예 10] 코드명 GlF-0615의 합성
참고예 1-2에서 얻어진 2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(147mg, 0.602mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(4mL) 용액에, 염화 4-메톡시벤조일(4-methoxybenzoy1chloride)(250mg, 1.47mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(254μL, 1.83mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 17시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세 트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하고, N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메톡시 벤조산 아미드(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methoxybenzamide)(GIF-0615)(240mg, quant.)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 111-114℃; TLC Rf 0.33(헥산/아세트산에틸=4/1); 1H NMR(CDC13, 400 MHz) δ l.64-1.68(m, 2H, CH2), 1.78(tt, 4H, J=5.4, 5.4 Hz, 2CH2), 1.60-1.70(m, 2H, CH2), 2.39-2.41(m, 2H, C H), 2.87(t, 4H, J=5.4 Hz, 2CH2), 3.89(s, 3H, C H), 7.03(dd, 2H, J=2.0, 7.0Hz, 방향족), 7.23 (d, 1H, J=8.0Hz, 방향족), 7.32(dd, 1H, J=1.6, 8.0Hz, 방향족), 7.91(dd, 2H, J=2.0, 7.0Hz, 방향족), 8.88(d, 1H, J=1.6Hz, 방향족), 9. 34(s, 1H, NH).
[참고예 11] 코드명 GlF-0622의 합성
참고예 1-2에서 얻어진 2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(149mg, 0.610mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에, p-톨루엔술폰산 염화물(p-toluenesulfonylchloride)(233g, 1.22mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(254μL, 1.83mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하고 혼합물을 60시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하고, N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-p-톨루엔술폰아미드(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-p-toluenesulfonamide)(GIF-0622)(243mg, quant)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 117-134℃; TLC Rf 0.49(헥산/아세트산에틸=5/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ l.55-1.60(m, 2H, CH2), 1.66(tt, 4H, J=5.2, 5.2 Hz, 2CH2), 2.36(s, 223H, CH), 2.51(t, 4H, J=5.2Hz, 2 CH), 7.11(d, 1H, J=8.0Hz, 방향족), 7.22-7 .28(m, 3H, 방향족), 7.71(dd, 2H, J=1.8, 8.6H z, 방향족), 7.85(d, 1H, J=2.0Hz, 방향족), 7.94(s, 1H, NH).
[참고예 12] 코드명 GlF-0624의 합성
티오시안산 칼륨(potassium thiocyanate, 상용품)(119mg, 1.22mmol) 및 니코틴산 클로라이드염산염(nicotinoyl chloride hydrochloride)(352mg, 1.97mmol, 상용품)의 아세트니트릴(15mL) 용액을 70℃에서 40분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 되돌린 뒤, 여기에 참고예 1-2에서 얻어진 2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)aniline)(244mg, 1.00mmol)의 아세트니트릴(5mL) 용액 및 트리에틸아민(triethylamine)(278μL, 2.00mmol)을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(x3)에서 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25g, 헥산/아세트산에틸=4/1~1/1)로 정제하고, 1-니코티노일-3-[2-(1-피페리딜)-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오우레아(1-nicotinoyl-3-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea)(GIF-0624)(383mg, 93.7%)을 담황색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDOD, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 142-144℃; TLC Rf 0.26(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.58-1.67(m, 2H, CH2), 1.75-1.85(m, 4H, 2CH2), 2.89-2.95(m, 4H, 2C H2), 7.33-7.40(m, 1H, 방향족), 7.44-7.48(m, 1H, 방향족), 7.60-7.65(m, 1H, 방향족), 8.76-8.78(m, 1H, 방향족), 9.05(s, 0.6H, 방향족), 9.09-9.14(m, 1H, 방향족), 8.37-8.39(m, 1H, 방향족), 8.49(s, 0.4H, 방향족).
[참고예 13] 코드명 GlF-0614의 합성
참고예 1-3에서 얻어진 N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(SRPIN-1, GIF-0340)(121mg, 0.496mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(0.5mL) 용액에, 수소화 나트륨(60%(w/w)기름혼합물)(200mg, 0.500mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드화메틸의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))용액(0.8M, 0.62mL, 0.496mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 다시 3시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(12g, 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하고, N-메틸-N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-methyl-N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0614)(65.9mg, 51.5%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 119-121℃; TLC Rf 0.36(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.50-1.60(m, 2H, CH2), 1.60-1.70(m, 2H, CH2), 1.60-1.70(m, 2H, CH2), 2.39-2.41(m, 2H, CH2), 2.80-2.82(m, 2H, CH2), 3.20(s, 3H, CH3), 6.86(d, 1H, J=8.3Hz, 방향족), 7.15(d, 2H, J=4.4Hz, 방향족), 7.41(d, 2H, J=8.3Hz, 방향족), 7.48(s, 1H, 방향족), 8.44(d, 2H, J=4.4Hz, 방향족).
[참고예 14] 코드명 GIF-0616의 합성
참고예 1-3에서 얻어진 N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(1-piperidinyl)-5- (trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(SRPIN-1, GIF-0340)(528mg, 1.51mmol)의 톨루엔(2.5mL) 용액에, Lawesson's 시약(328mg, 0.811mmol, 상용품)을 첨가하여 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 여기에 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 용액을 알칼리성으로 하고, 다시 혼합물을 12M 수산화나트륨 수용액(x3)으로 역추출하였다. 얻어진 물층에 2M 염산을 더해서 용액을 산성으로 한 뒤 혼합물을 에테르(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50g, 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하고, N-[2-(1-피페리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산 티오 아미드(1N-[2-(1-piperidinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl] isonicotinthioamide)(GlF-0616)(186mg, 33.7%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 108-109℃; TLC Rf 0.27(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.61-1.62(m, 2H, CH2), 1.68(tt, 4H, J=5.0, 5.0 Hz, 2CH2), 2.87(t, 4H, J=5.0 Hz, 2CH2), 7.32(d, 1H, J=7.8Hz, 방향족), 7.51(dd, 1H, J=1.6Hz, 방향족), 7.71(dd, 2H, J=1.6, 6.4Hz, 방향족), 8.76(dd, 2H, J=1.6, 6.4Hz, 방향족), 9.58(d, 1H, J=1.6Hz, 방향족), 10.5(s, 1H, NH).
[참고예 15] 코드명 GIF-0341의 합성
[참고예 15-1]
1,4-디클로로-2-니트로벤젠(1,4-dichloro-2-니트로벤젠)(390mg, 2.03mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(lmL) 용액에, 피페리딘(660μL, 6.66mmol, 상용품)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 18.5시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가한 뒤, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=1O/1)로 정제하고, 1-(4-클로로-2-니트로페닐)피페리딘(1-(4-chloro-2-nitrophenyl)piperidine)(471mg, 96.4%)을 오렌지색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.18(헥산만).
[참고예 15-2]
참고예 15-1에서 얻어진 1-(4-클로로-2-니트로페닐)피페리딘(1-(4-chloro-2-nitrophenyl)piperidine)(471mg, 1.95mmol)의 메탄올(10mL) 용액에, 농염산(2.00mL, 24.0mmol) 및 무수 이염화주석(1.84g, 9.70mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 16시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하고, 5-클로로-2-(1-피페리디닐)아닐린(5-chloro-2-(1-piperidinyl)aniline)(388mg, 94.3%)을 무색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.26(헥산/아세트산에틸=18/1).
[참고예 15-3]
참고예 15-2에서 얻어진 5-클로로-2-(1-피페리디닐)아닐린(5-chloro-2-(1-piperidinyl)aniline)(378mg, 1.79mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(10mL)용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(350mg, 1.96mmol, 상용품), 트리에틸아민(triethylamine)(740μL, 5.30mmol), 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino)pyridine)을 실온에서 순차적으로 첨가하고 혼합물을 19시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(200g, 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하고, N-[5-클로로-2-(1-피페리디닐)페닐]이소니코틴산아미드(N-[5-chloro-2-(1-piperidinyl)phenyl]isonicotinamide)(GlF-0341)(180mg, 31.8%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 141-143℃; TLC Rf 0.32(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.61-1.62(m, 2H, CH2), 1.76(tt, 4H, J=5.0, 5.0 Hz, 2CH2), 2.82(t, 4H, J=5.0 Hz, 2CH2), 7.09(dd, 1H, J=2.6, 8.8Hz, 방향족), 7.14(d, 1H, J=8.8Hz, 방향족), 7.75(dd, 2H, J=1.6, 4.4Hz, 방향족), 8.60(d, 1H, J=2.6Hz, 방향족), 8.85(dd, 2H, J=1.6, 4.4Hz, 방향족), 9.66(s, 1H, NH).
[참고예 16] 코드명 GIF-0342의 합성
[참고예 16-1]
4-클로로-3-니트로톨루엔(4-chloro-3-nitrotoluene)(358mg, 2.08mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(lmL) 용액에, 피페리딘(piperidine)(660μL, 6.66mmol, 상용품)을 실온에서 첨가한 뒤, 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다.
실온으로 되돌린 뒤, 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50g, 헥산/아세트산에틸=50/1)로 정제하고, 1-(4-메틸-2-니트로페닐)피페리딘(1-(4-methyl-2-nitrophenyl)piperidine)(212mg, 46.2%)을 무색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.54(헥산/아세트산에틸=10/1).
[참고예 16-2]
참고예 16-1에서 얻어진 1-(4-메틸-2-니트로페닐)피페리딘(1-(4-methyl-2-nitrophenyl)piperidine)(212mg, 0.880mmol)의 메탄올(5mL) 용액에, 농염산(0.70mL, 8.4mmol) 및 무수 이염화주석(834mg, 4.39mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 16시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=12/1)로 정제하고, 5-메틸-2-(1-피페리디닐)아닐린(5-methyl-2-(1-piperidinyl)aniline)(164mg, 95.0%)을 담황색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.36(헥산/아세트산에틸=10/1)
[참고예 16-3]
참고예 16-2에서 얻어진 5-메틸-2-(1-피페리디닐)아닐린(5-methyl-2-(1-piperidinyl)aniline)(155mg, 0.815mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(172mg, 0.966mmol, 상용품), 트리에틸아민(triethylamine)(340μL, 2.44mmol), 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino)pyridine)을 실온에서 순차적으로 첨가하고 혼합물을 19시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10g, 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하고, N-[5-메틸-2-(1-피페리디닐)페닐]이소니코틴산아미드(N-[5-methyl-2-(1-piperidinyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0342)(69.5mg, 28.8%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 142-144℃; TLC Rf 0.35(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ l.62-1.70(m, 2H, CH2), 1.75(tt, 4H, J=4.9, 4.9 Hz, 2CH2), 2.37(s, 3H, CH), 2.82(t, 4H, J=4.9Hz, 2 CH2), 6.94(dd, 1H, J=1.6, 8.1Hz, 방향족), 7.12(d, 1H, J=8.1Hz, 방향족), 7.76(dd, 2H, J=1.3, 4.5Hz, 방향족), 8.38(d, 1H, J=1.6Hz, 방향족), 8.84(dd, 2H, J=1.3, 4.5Hz, 방향족), 9 .75(s, 1H, NH).
[참고예 17] 코드명 GlF-0348의 합성
[참고예 17-1]
1,4-디플루오로-2-니트로벤젠(1,4-difluoro-2-nitrobenzene)(225mg, 1.41mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(0.55mL)용액에, 피페리딘(320μL, 3.23mmol, 상용품)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가한 뒤 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=12/1)로 정제하고, 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘(1-(4-fluoro-2-nitrophenyl)piperidine)(298mg, 94.2%)을 오렌지색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.46(헥산/아세트산에틸=12/1).
[참고예 17-2]
참고예 17-1에서 얻어진 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페리딘(1-(4-fluoro-2-nitrophenyl)piperidine)(289mg, 1.28mmol)의 메탄올(5mL) 용액에, 농염산(1.20mL, 14.4mmol) 및 무수 이염화주석(1.22g, 6.43mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 21시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25g, 헥산/아세트산에틸=12/1)로 정제하고, 5-플루오로-2-(1-피페리디닐)아닐린(5-fluoro-2-(1-piperidinyl)aniline)(250mg, quant.)를 무색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.34(헥산/아세트산에틸=16/1)
[참고예 17-3]
참고예 17-2에서 얻어진 5-플루오로-2-(1-피페리디닐)아닐린(5-fluoro-2-(1-piperidinyl)aniline)(248mg, 1.27mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(10mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(454mg, 2.55mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(385μL, 3.83mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 17시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(15g, 헥산/아세트산에틸=1.5/1)로 정제하고, N-[5-플루오로-2-(1-피페리디닐)페닐]이소니코틴산아미드(N-[5-fluoro-2-(1-piperidinyl)phenyl]isonicotinamide)(GlF-0348)(257mg, 67.6%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 115-116℃; TLC Rf 0.40(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDC13, 400 MHz) δ 1.62-1.69(m, 2H, CH2), 1.76(bs, 4H, 2CH2), 2.82(bs, 4H, 2CH2), 6.81(ddd, 1H, J=2.8, 8.8, 10.8Hz, 방향족), 7.18(dd, 1H, J=5.6, 8.8Hz, 방향족), 7.75(dd, 2H, J=2.0, 4.4Hz, 방향족), 8.34(dd, 1H, J=2.8, 10.8Hz, 방향족), 9.16(dd, 2H, J=2.0, 4.4Hz, 방향족), 9.83(s, 1H, NH).
[참고예 18] 코드명 GIF-0349의 합성
[참고예 18-1]
2-플루오로-1-니트로벤젠(2-fluoro-2-nitrobenzene)(219mg, 1.55mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(0.5mL) 용액에, 피페리딘(338μL, 3.41mmol, 상용품)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸 =20/1)로 정제하고, 1-(2-니트로페닐)피페리딘(1-(2-nitrophenyl)piperidine)(315mg, 98.8%)을 무색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.53(헥산/아세트산에틸=16/1).
[참고예 18-2]
참고예 18-1에서 얻어진 1-(2-니트로페닐)피페리딘(1-(2-nitrophenyl)piperidine)(315mg, 1.52mmol)의 메탄올(10mL) 용액에 농염산(1.50mL, 18.0mmol) 및 무수 이염화주석(1.45g, 7.64mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 17시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=15/1)로 정제하고, 2-(1-피페리디닐)아닐린(2-(1-piperidinyl)aniline)(238mg, 88.8%)을 담황색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.19(헥산/아세트산에틸=18/1)
[참고예 18-3]
참고예 18-2에서 얻어진 2-(1-피페리디닐)아닐린(2-(1-piperidinyl)aniline)(203mg, 1.15mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(616mg, 3.46mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(800μ L, 5.73mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 2시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하고, N-[2-(1-피페리디닐)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(1-piperidinyl)phenyl]isonicotinamide)(GlF-0349)(259mg, 80.0%)를 무색의 고체로서 얻었다.
융점, TLC 및 1H NMR(CDC13, 400MHz)의 결과는 다음과 같다.
융점 111-113℃; TLC Rf 0.35(헥산/아세트산에틸=1/1); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.62-1.67(m, 2H, CH2), 1.76(tt, 4H, J=4.8, 4.8 Hz, 2CH2), 2.85(t, 4H, J=4.8 Hz, 2CH2), 7.13(td, 1H, J=1.6, 7.8Hz, 방향족), 7.21(td, 1H, J=1.6, 7.8Hz, 방향족), 7.24(dd, 1H, J=1.6, 7.8Hz, 방향족), 7.77(dd, 2H, J=1.9, 4.4Hz, 방향족), 8.53(dd, 1H, J=1.6, 7.8Hz, 방향족), 8.84(dd, 2H, J=1.9, 4.4Hz, 방향족), 9.71(s, 1H, NH).
[참고예 19] 코드명 GIF-0619의 합성
[참고예 19-1]
1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(498mg, 2.38mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(2mL) 용액에, 인돌린(indoline)(402μL, 3.59mmol, 상용품) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)(619μL, 3.59mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 1시간 동안 교반한 뒤, 다시 70℃로 가열하고 5.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 여기에 물을 첨가한 뒤 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=20/1)로 정제하고, 1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]인돌린(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]indoline)(730mg, 99.4%)을 심홍색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.48(헥산/아세트산에틸=6/1).
[참고예 19-2]
참고예 19-1에서 얻어진 1-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]인돌린(1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]indoline)(730mg, 2.37mmol)의 메탄올(7mL)용액에 농염산(1.28mL, 15.4mmol) 및 무수 이염화주석(1.57g, 8.30mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 8시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50g, 헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하고, 1-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]인돌린(91-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]indoline)(619mg, 93.9%)을 주홍색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.27(헥산/아세트산에틸=6/1).
[참고예 19-3]
참고예 19-2에서 얻어진 1-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]인돌린(1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]indoline)(518mg, 1.86mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(669mg, 3.76mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(773μL, 5.58mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고, 2.5시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50g, 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하고, N-[2-(1-인돌리닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(1-indolinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GlF-0619)(643mg, 90.1%)를 무색의 고체로서 얻었다.
TLC Rf 0.32(헥산/아세트산에틸=1/1).
[참고예 20] 코드명 GlF-0620의 합성
[참고예 20-1]
1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(508mg, 2.43mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(2mL) 용액에, 이소인돌린(isoindoline)(679μL, 5.98mmol, 상용품)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 2시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가한 뒤, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=15/1)로 정제하고, 2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]이소인돌린(2- [2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoindoline)(749mg, quant.)을 노란색의 고체로서 얻었다.
TLC Rf 0.42(헥산/아세트산에틸=10/1).
[참고예 20-2]
참고예 20-1에서 얻어진 2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]이소인돌린(2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoindoline)(641mg, 2.08mmol)의 메탄올(7mL) 용액에, 농염산(1.13mL, 13.5mmol) 및 무수 이염화주석(1.38g, 7.28mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 8.5시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=15/1)로 정제하고, 2-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]이소인돌린(2-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoindoline)(225mg, 38.9%)을 주홍색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.38(헥산/아세트산에틸=10/1).
[참고예 20-3]
참고예 20-2에서 얻어진 2-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]이소인돌린(2-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoindoline)(193mg, 0.694mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(6mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산 염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(250mg, 1.40mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(287μL, 2.07mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 3시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(5g, 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하고, N-[2-(2- 이소인돌리닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(2-isoindolinyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GlF-0620)(266mg, quant·)를 무색의 고체로서 얻었다.
TLC Rf 0.31(헥산/아세트산에틸=1/1).
[참고예 21] 코드명 GIF-0621의 합성
[참고예 21-1]
1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene)(506g, 2.42mmol, 상용품)의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide(DMF))(4mL) 용액에, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)(909μL, 7.26mmol, 상용품)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물 을 실온으로 되돌리고 3.5시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가한 뒤, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(x3). 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하고, 1,2,3,4-테트라히드로-2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]isoquinoline)(779mg, 99.9%)을 오렌지색의 고체로서 얻었다.
TLC Rf 0.54(헥산/아세트산에틸=10/1).
[참고예 21-2]
참고예 21-1에서 얻어진 1,2,3,4-테트라히드로-2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl] isoquinoline)(658mg, 2.04mmol)의 메탄올(8mL) 용액에, 농염산(1.1lmL, 13.3mmol) 및 무수 이염화주석(1.35g, 7.12mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 18시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 헥산/아세트산에틸=20/1)로 정제하고, 2-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2-[2-amino-4-(trifluoromethyl)pheny1]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)(426mg, 71.4%)을 주홍색의 유상 물질로서 얻었다.
TLC Rf 0.36(헥산/아세트산에틸=10/1).
[참고예 21-3]
참고예 21-2에서 얻어진 2-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)(315mg, 1.08mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(390mg, 2.19mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(449μL, 3.24mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(x3)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20g, 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하고, N-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]이소니코틴산아미드(N-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0621)(418mg, 97.6%)를 무색의 고체로서 얻었다.
TLC Rf 0.52(헥산/아세트산에틸=1/1).
[참고예 22] 코드명 GIF-0608의 합성
3-(트리플루오로메틸)아닐린(3-(trifluoromethyl)aniline, 상용품)(208mg, 1.29mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(670mg, 3.76mmol, 상용품), 및 트리에틸아민(triethylamine)(864μL, 6.20mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 23시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 재결정(아세트산에틸)으로 정제하고, N-[2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이소니코틴산아미드(N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0608)(166mg, 48.3%)를 무색의 고체로서 얻었다.
TLC Rf 0.26(헥산/아세트산에틸=1/2).
[참고예 23] 코드명 GIF-0612의 합성
2-브로모―5-(트리플루오로메틸)아닐린(2-bromo-5-(trifluoromethyl)aniline, 상용품)(480mg, 2.00mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)(5mL) 용액에, 이소니코틴산 클로라이드염산염(isonicotinoyl chloride hydrochloride)(427mg, 2.39mmol, 상용품) 및 트리에틸아민(triethylamine)(410μL, 2.94mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되돌리고 24시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸(x3)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과와 감압 농축을 수행하였다. 잔사를 재결정(아세트산에틸)으로 정제하고, N-[2-(2-브로모―5-(트리플루오로메틸)페닐)이소니코틴산아미드(N-[2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide)(GIF-0612)(308mg, 44.8%)를 무색의 고체로서 얻었다.
TLC Rf 0.46(헥산/아세트산에틸=1/1).
[참고예 24] SRPlN-1의 독성시험
포유류 세포를 이용하여, SRPIN-1의 염색체이상 스크리닝 시험을 시행했다. 차이니즈 햄스터 CHL 세포(다이니폰제약주식회사)를 사용하고, 염색체이상 유발성 을 지표로 하여 SRPIN-1의 변이원성을 검색했다. 시험은 단시간처리(처리시간:6시간, 회복시간:18시간)의 대사 활성화법에 의한 경우 (+S9 mix), 및 대사 활성화계 비존재 하에서의 연속 처리법(24시간 처리)에 대해서 검토했다. CHL 세포는 10% 우태아혈청(ICN Flow)을 10% 첨가한 MEM Earle 액체배지(GIBCO BRL) 중, 5% CO2, 37℃의 조건하에서 배양했다. Sprague-Dawley계 쥐(수컷, 일본찰스리버, 생후7주)에 페노바르비탈(phenobarbital)을 1일 1회의 비율로 4일 연속 복강내 투여하고(1회째 30mg/kg, 2-4회째 60mg/kg), 또 투여 3일째에 5,6-벤조플라본 80mg/kg을 복강내 투여한 간장으로부터 조제한 S9 분획(오리엔탈효모공업;A.T. Natarajan et al., Mutation Res., 37, pp83-90(1976))을 대사 활성화법에 의한 분석을 위해 사용했다. 분석에 사용하는 S9 mix의 조성은 1mL에 4μmol HEPES 버퍼(pH7.4), 5μmol MgCl2, 33μmol KCl, 5μmol G6P, 4μmol NADP 및 0.3mL S9 분획으로 했다.
단시간 처리법에서는 CHL 세포(약 4×103 세포/mL)를 5mL의 배양액에서 60mm 접시에서 3일간 배양 후, 접시로부터 배양액 1.33mL을 취하고 S9 mix를 0.83mL 더하여 즉시 각 용량의 피검액 0.5mL(최종농도 5, 1.58, 0.5mg/mL; 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na)수용액에 용해)을 첨가하였다. 6시간 동안 배양 후, PBS로 세정하여 새로운 배양액 5mL과 교환하고, 다시 18시간 동안 배양했다. 별도로 음성대조로서 0.5% CMC-Na 수용액(0.5mL), 양성대조에는 디메틸니트사민(DMN; 최종농도 500μg/mL)을 이용하여 동일하게 조작했다. 연속처리법에서는, CHL 세포 (약 4×103 세포/mL)를 포함하는 배양액 5mL을 60mm 접시에서 3일간 배양 후, 배양액 0.5mL을 취하고 각 용량의 피검액 0.5mL(최종농도 5, 1.58, 0.5mg/mL)을 더하여 그대로 24시간(약 1.5 세포주기)동안 배양했다. 별도로 음성대조로서 0.5% CMC-Na 수용액(0.5mL), 양성대조에는 미토마이신 C(MMC; 최종농도 0.05μg/mL)를 이용하여 동일하게 조작했다.
배양종료 2시간 전에 10μg/mL의 콜세미드 0.1mL을 첨가하고 0.25% 트립신 용액으로 처리해서 세포를 회수하고, 0.075M 염화칼륨 용액으로 저장 처리 후 메탄올:아세트산(3:1)혼합액으로 고정하고 건조 후, 김자(Giemsa) 염색을 실시했다. 각 용량당 50개의 잘 확산된 분열중기상을 관찰하고, 염색체의 구조이상과 수적 이상의 종류 및 출현수를 계측했다. 구조이상은 염색분체절단(ctb), 염색 분체교환(cte), 염색체절단(csb), 염색체교환(cse), 기타(5개 이상의 이상, 단편화, 세분화 등)로 분류하고, 이상의 종류별로 출현수를 기록했다. 또한 이들의 이상을 1개라도 갖는 세포를 이상세포라고 했다. 이상세포의 출현율이 5% 미만을 음성, 5% 이상 10% 미만을 의양성, 10% 이상을 양성이라고 판정했다. 피검물질 처리군에서 염색체이상 세포 출현빈도가 10% 이상의 출현 빈도가 되었을 경우에, 피검물질은 염색체이상을 유발하는 물질이라고 판정했다. 양성대조군에서의 염색체구조이상 세포의 출현빈도는 DMN 500μg/mL 처리군에서 26개(52.0%), MMC 0.5μg/mL 처리군에서 24개(48.0%)이며, 음성대조에서는 이상은 발견되지 않은 것에서 본시험은 적절하게 실시되었다고 판단되었다.
시험 결과, SRPIN-1의 처리군에서의 염색체구조이상 세포는, 단시간 처리법, 연속 처리법 모두 어떤 처리 조건에 있어서도 염색체구조이상 및 수적 이상세포의 증가는 음성이었다. 이상의 결과로부터, 본 시험조건하에서 해당 화합물은 포유류 배양세포에 대하여 염색체이상 유발성을 갖지 않는다고 판단되었다.
[참고예 25] SRPlN-1의 in vivo 투여
SRPlN-1의 쥐에 있어서의 단회 경구투여 독성시험을 시행하였다. 순화 기간 동안의 체중증가가 순조로워 일반상태에도 이상이 발견되지 않는 Slc:SD 쥐(생후 5주, 일본 SLC)에, 125, 250, 500, 1000, 2000mg/kg의 SRPlN-1을, 1군당 자웅 각 2마리에 경구투여하였다(투여 용량 10mL/kg). 동물은 투여 전날 저녁부터 투여후 약 4시간까지 절식시켰다. 투여 후 2일간 관찰한 결과, 자웅 모두에 사망의 발현은 보여지지 않고 일반상태에도 변화는 발견되지 않았다. 다음에 SRPlN-1 2000mg/kg을, 상기와 같이 Slc:SD 쥐(생후 5주) 자웅 각 5마리에 경구투여하고, 투여 후 14일간에 걸쳐 관찰하고 육안에 의한 독성징후의 종류, 정도, 발현시기, 회복 시기 및 사망 시기를 기록했다. 그 결과, 자웅 모두 사망은 보여지지 않고 일반상태에도 이상은 발견되지 않았다.
[실시예 1A] HIV 감염 세포에 있어서의 SR 단백질의 인산화
인간태아 신장 유래의 Flp-In-293 세포(R750-07: Invitrogen으로부터 구입)에 HIVpNL4-3 게놈(Adachi, A. et al., 1986, J. Virol. 59:284-289)의 3㎍을 유전자 도입시약 Genejuice(70967-4; Novagen으로부터 구입) 9㎕를 이용하여 유전자 도입을 시행했다. 4일 후, 세포에 SDS-PAGE 샘플 버퍼를 1ml 첨가하여 용해시키고 95 ℃에서 3분간 열 변성시킨 후에 신속하게 얼음 위에서 단백질 샘플로 하였다.
이 단백질 샘플을 웨스턴 해석에 사용했다. 샘플은 4-20%의 그라디언트 겔에 의해 40mA, 45분의 조건에서 Laemini의 버퍼를 사용한 SDS-PAGE에 의해 분리했다. 마커로서 Broad Range Pre-stained Marker(02525-35; Nacalai)을 이용하여 분자량을 검량했다. 계속해서 PROTRAN 니트로셀룰로스 멤브레인(BA85; Schleicher & Schuell BioScience로부터 구입)에 TransBlot SD셀(170-3940; Bio-rad로부터 구입)을 이용하여 160mA, 60min의 조건에서 반건조 블롯팅했다. 블롯팅 종료 후, 멤브레인은 TBS로 5분간 진탕 세정하고, 계속해서 BlockingOne(03953-95; Nacalai로부터 구입)을 이용하여 블로킹을 1시간, 실온에서 수행했다. 멤브레인을 다시 TBS로 세정하고 TBS로 희석한 인산화 SR 단백질을 인식하는 마우스 단일클론 104 항체(Mab104; ATCC로부터 하이브리도마를 구입), 마우스 항SC35 항체(S4045; BDTransduction으로부터 구입), 마우스 단일클론 항SF2항체(AKl03: Dr.Adrian Krainer씨로부터 공여; Hanamura, A. et al., 1998, RNA 4:430-444; Kojima, T. et al., 2001, J. Biol. Chem. 276:32247-56)와 4℃에서, 밤새 인큐베이션하였다.
멤브레인을 TBS로 실온에서 10분간 진탕 세정하고 이것을 3회 행했다. 그 후에 2차 항체로서 HRP 표지된 양 항마우스 IgG 항체(NA9310; Amersham으로부터 구입)를 TBS로 희석하고 멤브레인과 실온에서 1시간 인큐베이션하였다. 멤브레인을 TBS로 실온에서 10분간 진탕 세정하고 이것을 3회 행했다. 그 후에 ECL Detection Reagents(RPN2105; Amersham으로부터 구입)를 사용한 화학발광법에 의해 LAS1000CCD 카메라(LAS1000; 후지 필름)로 촬영하였다. 결과를 도 1A에 나타낸다.
그 결과, HIVpNL4-3의 감염에 따라 Mab104 항체, SC35 항체, SF2 항체를 사용한 웨스턴 해석의 시그널은 검출되지 않고 SR 단백질이 탈인산화되어 있을뿐만 아니라, SC35나 SF2이라는 내재성의 SR 단백질이 분해되어 있는 것이 명확해졌다.
[실시예 1B] SR 단백질의 분해
인간 태아신장 유래의 Flp-In-293 세포에, HA 태그를 융합한 SRp75, SRp55, SRp40 유전자의 플라스미드(HA-SRp75, HA-SRp55, HA-SRp40; Dr. Woan-Yuh TARN으로부터 공여) 1㎍을 Genejuice를 이용하여 유전자 도입하고, 36시간 후에 유비퀴틴 프로테아좀 저해제인 MG132(474790; CALBlOCHEM으로부터 구입)를 최종농도(10μM)로 첨가했다. 또한 10시간 후에 SDS-PAGE 샘플 버퍼로 세포를 용해해서 열 변성을 행하고 단백질 샘플로 했다. 이것을 마찬가지로 SDS-PAGE를 행하고, 토끼 항HA항체(H1803; Santa Cruz로부터 구입)를 1차 항체, 당나귀 항토끼 IgG항체(NA9340; Amersham으로부터 구입)를 2차 항체로 해서 웨스턴 해석하였다. 결과를 도 1B에 나타낸다.
그 결과, MG132을 첨가한 세포에서는 컨트롤에 비해 강한 시그널을 얻어진 것으로부터 MG132에 의해 SR75, SR55, SR40의 단백질 분해가 저해되는 결과를 얻었다. 또한 이 밖의 SR 단백질에 관해서도 같은 결과를 얻은(데이타 미제시) 것으로부터 SR 단백질은 MG132에 의한 유비퀴틴 프로테아좀을 거쳐서 단백질 분해되고 있는 것이 명확해졌다.
[실시예 2A] SRPK2 안정적 발현세포에 있어서의 SR 단백질의 인산화
Flp-In-293 세포를 이용하여, 마우스 SRPK2 유전자를 Flp-In 부위에 단일카 피 도입한 SRPK2 안정적 발현세포를 복수 주 수립했다. 해석에서는 모세포주 Flp-In293을 mock으로 하여 복수주 수립한 SRPK2 안정적 발현세포 중 SRPK2-2를 실험에 사용했다. 이 2개의 세포에 pNL4-3을 유전자 도입하여 4일 후에 HIV 감염에 있어서의 내재성 SR 단백질의 동태를 웨스턴 해석에 의해 조사했다.
도 1A와 동일하게 웨스턴 해석한 바, SRPK2-2 세포에 HIVpNL4-3 게놈을 유전자 도입한 경우에, Mab104 항체에서 SRp35, SRp40, SRp55, SRp75의 위치에 시그널이 발견되는 것으로부터, Mab104에서 인식되는 SR 도메인은 인산화 상태에 있는 것이 명확해졌다.
또한, SC35 항체, SF2 항체를 사용한 웨스턴 해석에 의하면 HIVpNL4-3 게놈을 유전자 도입한 SRPK2-2 세포에서는 SC35, SF2의 시그널이 관찰되었다. 도 2A에 나타낸다. 이들의 결과, 통상 HIV 감염에 따라 SR 단백질은 분해되지만 SRPK2 안정적 발현세포에서는 SR 단백질의 인산화 상태가 유지되어, 결과적으로 SR 단백질이 안정화된다. 이것은, SRPK2 안정적 발현세포에서는 SR 단백질이 인산화 상태에 있고, 유비퀴틴 프로테아좀을 통한 단백질의 분해가 일어나지 않는다고 판단된다.
[실시예 2B] SRPK2 안정적 발현세포에 있어서의 SR 단백질의 존재
모세포주 Flp-In293(mock)과 SRPK2 유전자를 Flp-In 부위에 단일카피 도입한 SRPK2 안정적 발현 Flp-In-293 세포(SRPK2-2 세포)에 HIVpNL4-3 게놈 1㎍과, HA 태그를 융합한 SRp75, SRp55, 및 SRp40 유전자의 플라스미드(HA-SRp75, HA-SRp55, HA-SRp40; Dr. Woan-Yuh TARN으로부터 공여) 1㎍을 Genejuice에 의해 유전자 도입하고, 36시간 후에 샘플을 회수하여 웨스턴 해석을 수행하였다. 결과를 도 2B에 나 타낸다. 그 결과, HIV 감염에 따라 Flp-In293 세포에서는 SC35, SF2뿐만 아니라, SRp75, SRp55, SRp40에 관해서도 항HA항체에 의한 시그널이 없어지거나 또는 약해지고 있었다. 또한, SRPK2-2 세포에서는, 마찬가지로 시그널은 컨트롤에 비해서 약해지고 있지만, SC35, SF2와 마찬가지로 SRp75, SRp55, SRp40의 시그널이 보여진다.
이들 결과는, HIV 감염에 따라 SR 단백질의 분해가 촉진되지만, SRPK2-2 세포에서는 SR 단백질을 인산화하므로 SR 단백질이 안정화되어 있는 것을 의미하고 있다.
[실시예 2C] HIV의 생산량을 측정
실시예 2A(도 2A)의 실험시 배양 상층액을 회수해서 HIV의 생산량을 측정했다. 유전자 도입 후의 배양 상층액을 회수하고, 배양 상층액에 포함되는 HIV외막단백질인 p24의 양을 루미펄스 ELISA시스템(Fujirebio)에 의해 측정했다. 결과를 도 2C에 나타낸다.
그 결과, mock의 배양 상층액에 비해서 SRPK2-2 세포에서는 2.3배량의 HIV가 생산되고 있는 결과를 얻었다.
이상에서, HIV 감염에 응답하여 SR 단백질이 탈인산화되지만, SR 단백질을 항상적으로 인산화 상태로 했을 경우에는 감염에 응답한 SR 단백질의 제어기구가 작용하지 않으므로, 결과적으로 HIV 생산을 증진시키는 것이 명확해졌다.
이것은, HIV 감염에 응답한 SR 단백질의 탈인산화는 숙주의 방어기구로서 기능하고 있는 것을 시사하고 있다.
[실시예 3A] in vivo에서의 HIV의 생산에 기여하는 SR 단백질의 검토
HIV는 그 유전자 발현과정에 있어서 숙주의 인자를 이용하여 전사, 프로세싱, 번역을 수행하고 있다. 특히, HIV의 Tat, Rev는 분단된 엑손을 가지고, 그 유전자 발현에는 mRNA의 스플라이싱 반응이 필수적이라고 추측되고 있다.
실시예 1-2(도 1-2)에서 나타낸 바와 같이, HIV 감염에 따라 숙주의 방어기구가 작동하고 SR 단백질은 분해되는 것을 나타냈지만, in vivo 에서의 HIV의 스플라이싱 반응이나 그에 기여하는 SR 단백질에 대해서는 불분명하다. 실제로, SR 단백질은 세포 내에 복수 종류가 존재하고 있기 때문에 이들의 SR 단백질을 발현하는 플라스미드(0.5μg)를 HIVpNL4-3 게놈(1.0μg)과 함께 유전자 도입하여 그 효과를 검토했다. 결과를 도 3A에 나타낸다.
Mock, SC35, SF2, SRp40, SRp55, SRp75 발현 플라스미드를 각각 Flp-In293 세포에 유전자 도입하고, 36시간 후에 배양 상층액을 회수하여 루미펄스 ELISA시스템을 이용하여 HIVp24의 양을 측정했다.
그 결과, mock에 비해서 SRp40, SRp75에서는 HIVp24의 양은 증가하고 있는 것으로부터 SRp40, SRp75에 HIV 생산을 증진하는 효과를 알아냈다.
[실시예 3B] hnRNPA1을 이용한 in vivo에 있어서의 HIV 생산에의 효과의 검토
도 3B에 나타내는 바와 같이, HIVpNL4-3 게놈(0.5μg)과 함께, 일정량(500ng)의 SRp40, SRp75 발현 플라스미드에 더해서, hnRNPA1 발현 플라스미드의 양을 단계적으로 늘려서 Flp-In293 세포에의 유전자 도입을 수행하였다. 36시간 후 에 배양 상층액을 회수하여 루미펄스 ELISA시스템을 이용하여 HIVp24의 양을 측정했다.
그 결과, hnRNPA1의 양에 의존하고, 루미펄스 ELISA 시스템에 의해 측정한 HIVp24 양이 감소하는 결과를 얻었다. 즉, SRp40과 SRp75에 대하여 경합적으로 hnRNPA1이 작용하여 HIV 생산을 저해하고 있다.
이것은, 세포 내에서 HIV의 유전자 발현에 스플라이싱 반응을 통해서 발현제어하고 있음이 시사되었다. 실제로, 세포 내에는 SRp40이나 SRp75과 hnRNPA1이 공존하고 있으므로, HIV 감염에 따른 세포 내 SR 단백질의 분해는 세포 내에 있어서의 hnRNPA1을 우위로 해서 HIV의 유전자 발현을 억제함으로써 방어기구로서 성립하고 있다고 생각된다.
[실시예 4A] 세포내 SR 단백질의 인산화를 저해하기 위한 SRPK의 저해제의 탐색
인산화 효소가 공통적으로 가지는 ATP 결합부위를 표적으로 해서 경합적으로 결합하는 저해제를 탐색했다. 스크리닝의 결과 찾은 화합물은 분자량 349.35의 Maybridge사로부터 이미 판매되고 있는 화합물의 하나였다(CAS Registry No. 218156-96-8). 그러나, 인산화 효소의 저해에 관해서는 지금까지 어떠한 발표도 되지 않았다. 우리들은 이것을 SRPIN-1(SRPk Inhibitor-1)이라고 명명했다.
[실시예 4B] SRPIN-1을 사용한 SRPK1의 인산화 활성 저해의 검토
SF2의 RS 도메인에 해당하는 RS 펩티드(NH2-RSPSYGRSRSRSRSRSRSRSRSNSRSRSY-OH)(서열번호:5)를 합성했다. 이것을 10mM Tris-HC1(pH7.5)에서 1mg/ml이 되도록 용해했다. 대장균에서 발현 정제한 재조합 SRPK1단백질을 1μg 사용하고, 반응 버퍼(250μM MgC12, 0.25mM ATP, 1mCi[γ-32P] ATP, SRPIN-1 최종농도 0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 10.0μM)안에서 30℃의 수조에서 10분간 인큐베이션하였다. 이 인산화 효소의 활성측정에 있어서 SRPK1과 RS 펩티드의 양 및 반응시간의 조건은 미리 반응의 직선성을 검토하여 직선성이 성립하는 조건을 선택하고 있다.
SRPK1 과 RS 펩티드의 반응을 10분간 수행한 후, 반응액을 P81 포스포셀룰로오스 멤브레인(P81; Whatman)에 떨어뜨리고, 5% 인산용액으로 세정했다. 세정 후, P81멤브레인의 32P에 관한 방사 활성을 액체 섬광계수기에 의해 측정했다. 결과를 도 4B에 나타낸다.
그 결과, SRPIN-1의 SRPK1에 대한 IC50은 약 400nM인 결과를 얻었다. 또 같은 방법으로 검토한 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, SRPK2, PRP4, PKA, PKC에 대해서는 최종농도 10μM에서도 저해 효과를 찾아낼 수 없었던 것으로부터 SRPIN-1은 SRPK1의 특이적 효소 저해제라고 할 수 있다.
[실시예 4C] SRPlN-1을 사용한 in vivo에 있어서의 SR 단백질의 인산화 저해와 그에 따른 SR 단백질분해 유도의 검토
Flp-In293 세포에 HA-SRp75 플라스미드(1.0μg)를 유전자 도입하고 36시간 후에 MG132(최종농도 10μM), SRPIN-1(10, 20, 50μM)을 각각 첨가해서 15시간 인큐베이션하였다. 그 후에 SDS-PAGE 샘플 버퍼로 세포를 용해하여 단백질 샘플로 했다. 이 샘플을 SDS-PAGE하여 항HA항체를 사용한 웨스턴 해석을 수행하였다. 또 단 백질량의 컨트롤로서 항β엑틴 항체를 이용하여 웨스턴 해석을 수행하였다. 결과를 도 4C에 나타낸다.
그 결과, SRPIN-1의 농도 의존적으로 HA항체의 시그널이 약해지는 결과를 얻었다. 이것은, SRPIN-1 의존적으로 내재성의 SRPK1 활성이 저해됨으로써 결과적으로 SRp75 단백질이 분해된 것을 나타내고 있다.
이것은, SRPIN-1에 의한 SRPK1의 저해는 in vivo에 있어서 SR 단백질의 인산화를 저해하는 것이 가능하며, 그 결과적 SR 단백질은 불안정화되어 단백질 분해가 촉진되는 것을 의미하고 있다.
[실시예 4D] SRPIN-1의 첨가에 의한 HIV 감염의 저해 검토
MT-4 세포에 293T 세포에서 조제한 HIV 비리온을 첨가하여 감염 실험을 수행했다. 우선 바이러스 조제액을 MT-4 세포에 첨가하는 동시에 SRPIN-1(최종농도 0.5, 10, 20μM)을 첨가한다. 2시간 동안 37℃에서 5% CO2의 배양 조건하에서 인큐베이션한 후, 세포를 원심분리하여 새로운 배양액으로 교환했다. 그 후에 48시간 후에 배양 상층액을 회수해서 루미펄스 ELISA시스템에 의해 HIVp24의 양을 측정했다. 결과를 도 4D에 나타낸다.
그 결과, 루미펄스 ELISA시스템에 의해 측정한 HIVp24의 양은 SRPIN-1의 농도에 의존해서 감소하는 결과를 얻었다. 이것은, SRPIN-1이 HIV 생산을 농도 의존적으로 저해할 수 있음을 의미하고 있다.
[실시예 5] SRPlN-1 유사체를 사용한 SRPK1/2의 인산화 활성의 저해
실시예 4B와 마찬가지로 SRPIN-1 유사체를 사용한 SRPK1 및 SRPK2의 인산화 활성의 저해 활성을 확인했다. 대장균에서 발현정제한 재조합 SRPK1 단백질 및 SRPK2 단백질 1μg을 이용하여, 반응 버퍼(400μM HEPES(pH 7.5), 100μM MgC12, 200μM ATP, 1mCi[γ-32P] ATP, RS 펩티드(서열번호:5) 1mg/ml, SRPIN-1 유사체 각10μM(DMSO 중)) 안에서 30℃의 수조에서 20분간 인큐베이션하였다.
SRPK1 또는 SRPK2과 RS 펩티드의 반응을 20분간 행한 후, 반응액을 P81 포스포셀룰로오스 멤브레인(P81; Whatman)에 떨어뜨리고, 5% 인산용액으로 세정(10분간 3회)했다. 세정 후, P81멤브레인의 32P에 관한 방사 활성을 액체 섬광계수기에 의해 측정했다. 그 결과, 도 5A에 나타내는 바와 같이, 각 SRPIN-1 유사체는 SRPK1 및/또는 SRPK2에 대한 인산화 활성저해 효과를 나타냈다. 특히, 화합물번호 340(SRPIN-1)~348, 612, 613, 615, 618, 619, 621, 624, 625에서는 SRPK1 또는 SRPK2에 강한 저해 효과가 발견되었다.
다음에 각 SRPIN-1 유사체의 HIV 복제에 대한 저해 효과를 확인했다. MT-4 세포(JCRB No. JCRB0135)에, 293T 세포에서 조제한 HIV 비리온을 첨가하여 감염 실험을 수행했다. 우선 바이러스 조제액을 MT-4 세포에 더함과 동시에 SRPIN-1 유사체(최종농도 5, 10, 20μM)을 첨가했다. 2시간 동안 37℃에서, 5% CO2의 배양 조건하에서 인큐베이션한 후, 세포를 원심분리하여 새로운 배양액으로 교환했다. 48시간 후에 배양 상층액을 회수해서 루미펄스 ELISA시스템에 의해 HIVp24의 양을 측정 했다. 그 결과, 도 5B에 나타낸 각 SRPIN-1 유사체는 HIV 복제를 저해하는 활성을 갖고 있었다. 특히 화합물번호 340, 341, 342, 343, 345, 347, 348, 608, 613, 615, 616, 618, 619, 620, 622, 623, 624, 625, 626에서는 HIV 증식에 대한 강한 억제 효과가 발견되었다. 또한 도 5C에 나타내는 바와 같이, 다른 세포(Jurkat)을 사용한 실험에서도 동일하게 HIV 증식을 억제하는 효과가 확인되었다.
[실시예 6] 신드비스 바이러스에 대한 증식 억제 효과
Vero 세포(JCRB0111)에 신드비스 바이러스(4.7x107 PFU/ml)를 5㎕ 더하고 24시간 배양한 배양 상층액을 스톡 바이러스로서 조제했다. 이것을 BHK21 C13 세포(JCRB9020)에 102에서 107 PFU가 되도록 희석하여 첨가하는 동시에, SRPIN-1(최종농도 5, 10, 20, 또는 40μM)을 첨가했다. 실온에서 1시간 감염시킨 후, 1% 메틸셀룰로오스(SIGMA M0512-100G)를 포함하는 배지를 더해, 48 시간, 37℃에서, 5% CO2의 배양 조건하에서 조용히 배양하고, 위상차현미경하에서 세포형태를 관찰하는 동시에 신드비스 바이러스 감염에 의해 세포사한 플라크 수를 카운트하고(플라크 분석) PFU/ml을 계산했다.
도 6A에 바이러스 감염의 20시간 후의 세포의 위상차현미경상을 나타냈다. SRPIN-1 비투여 세포(도면 중, "+SIN, 대조"에서는 신드비스 바이러스의 증식에 의한 세포 상해가 현저하게 나타났지만, SRPIN-1(40μM)의 투여에 의해 세포 상해는 극적으로 억제되는 것을 알 수 있다(도면 중, "+SIN, 40μM(#340)". 플라크 분석의 결과에서도, 5μM 이상의 SRPIN-1은 신드비스 바이러스의 증식을 크게 또한 농도의 존적으로 억제하는 것이 판명되었다(도 6B).
[실시예 7] 사이토메갈로 바이러스에 대한 증식 저해 효과
HFL1 세포(IFO50074)에 사이토메갈로 바이러스(1x104 PFU/ml)를 첨가함과 동시에, SRPIN-1 또는 그 유사체(화합물번호 340 및 349; 최종농도 20 또는 40μM)를 첨가했다. 그 결과, 감염 7일 후에 위상차현미경하에서 사이토메갈로 바이러스가 감염된 HFL1 세포를 관찰한 바, 도 7에 나타내는 바와 같이 SRPIN-1을 첨가하지 않은 대조군의 HFL1 세포(도면 중, 1 및 2)는 사이토메갈로 바이러스 감염에 특유의 형태변화와 세포사가 고빈도로 관찰된 것에 대해, SRPIN-1(20μM)을 첨가한 HFL1 세포(도면 중, 3)에 있어서는 사이토메갈로 바이러스를 감염시켰음에도 불구하고 이상한 형태변화나 세포사는 발견되지 않았다. 고농도(40μM)의 SRPIN-1을 첨가한 HFL1 세포에서는 일부 상기 화합물이 야기했다고 생각되는 세포의 형태변화를 발견했다. 또 SRPIN-1 유사화합물(화합물번호 349) 20μM 또는 40μM를 HFL1 세포에 첨가하는 것에 의해서도 사이토메갈로 바이러스의 감염에 의한 이상한 형태변화나 세포사는 억제되었다(도면 중, 5 및 6). 이 결과, 본 시험조건 하에서 SRPIN-1과 그 유사화합물은 사이토메갈로 바이러스의 감염에 의한 세포의 형태변화나 세포사를 억제할 수 있음이 확인되었다.
[실시예 8] SARS 바이러스에 대한 증식 저해 효과
Vero 세포(JCRB0111)에 SARS 바이러스(FFM-1)(Yamamoto, N. et. al., Biochem Biophys Res Commun. 318, 719-725(2004)를 감염시키고, 동시에 SRPIN-1 또는 그 유사체(최종농도 5, 10, 20, 40μM)를 첨가했다. 실온에서 2시간 감염시킨 후, 1% 메틸셀룰로오스(SIGMA M0512-100G)를 포함하는 D-MEM을 첨가하여 48시간, 37℃에서, 5% CO2의 배양 조건하에서 배양했다. 그 결과, SARS 바이러스 감염에 의해 세포사한 플라크수를 카운트하고(플라크 분석), PFU/ml을 계산했다. 그 결과, 도 8A에 나타내는 바와 같이, 40μM의 SRPIN-1 및 그 유사화합물(화합물번호 349)은 SARS 바이러스의 증식을 크게 억제했다. 다만, 그 효과는 SRPIN-1 쪽이 유사 화합물(화합물번호 349)과 비교하여 바이러스 증식 억제효과가 보다 현저했다. 또, 도 8B에 나타내는 바와 같이, SRPIN-1은 1μM에서 40μM의 농도범위에서 농도의존적으로 SARS 바이러스의 증식을 억제하는 것이 판명되었다.
본 발명에 의해, SRPlN-1(SR protein phosphorylation inhibitor 1) 및 그 유사체가 인산화 효소 SRPK의 저해 활성을 갖는 것이 밝혀졌다. SR 단백질은 SRPK에 의한 인산화에 의해 세포 내에서 안정적으로 존재하고 있지만, 이들의 SRPK 저해제에 의해 SRPK의 효소활성을 저해하면 SR 단백질의 인산화가 저해되어, 유비퀴틴·프로테아좀 경로를 통해서 분해되는 것을 발견하였다. 그래서 SRPK 저해제를 첨가해서 SRPK의 저해를 시험해 본 바, HIV 감염 실험에서는 SRPK 저해제에 바이러스 복제를 저해하는 항바이러스 작용을 갖는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명은 SR 단백질의 활성을 제어함으로써 동일한 메커니즘으로 광범위한 바이러스에 대하여 유효한 항바이러스제를 제공하는 효과를 얻는다.
SEQUENCE LISTING
<110> HAGIWARA, Masatoshi
<120> Method of regulating phosphorylation of SR protein and antiviral agents comprising SR protein activity regulator as the active ingredient
<130> HAG-A0401P
<140>
<141>
<150> JP 2003-435085
<151> 2003-12-26
<160> 5
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 1965
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1965)
<223>
<400> 1
atg gag cgg aaa gtg ctt gcg ctc cag gcc cga aag aaa agg acc aag 48
Met Glu Arg Lys Val Leu Ala Leu Gln Ala Arg Lys Lys Arg Thr Lys
1 5 10 15
gcc aag aag gac aaa gcc caa agg aaa tct gaa act cag cac cga ggc 96
Ala Lys Lys Asp Lys Ala Gln Arg Lys Ser Glu Thr Gln His Arg Gly
20 25 30
tct gct ccc cac tct gag agt gat cta cca gag cag gaa gag gag att 144
Ser Ala Pro His Ser Glu Ser Asp Leu Pro Glu Gln Glu Glu Glu Ile
35 40 45
ctg gga tct gat gat gat gag caa gaa gat cct aat gat tat tgt aaa 192
Leu Gly Ser Asp Asp Asp Glu Gln Glu Asp Pro Asn Asp Tyr Cys Lys
50 55 60
gga ggt tat cat ctt gtg aaa att gga gat cta ttc aat ggg aga tac 240
Gly Gly Tyr His Leu Val Lys Ile Gly Asp Leu Phe Asn Gly Arg Tyr
65 70 75 80
cat gtg atc cga aag tta ggc tgg gga cac ttt tca aca gta tgg tta 288
His Val Ile Arg Lys Leu Gly Trp Gly His Phe Ser Thr Val Trp Leu
85 90 95
tca tgg gat att cag ggg aag aaa ttt gtg gca atg aaa gta gtt aaa 336
Ser Trp Asp Ile Gln Gly Lys Lys Phe Val Ala Met Lys Val Val Lys
100 105 110
agt gct gaa cat tac act gaa aca gca cta gat gaa atc cgg ttg ctg 384
Ser Ala Glu His Tyr Thr Glu Thr Ala Leu Asp Glu Ile Arg Leu Leu
115 120 125
aag tca gtt cgc aat tca gac cct aat gat cca aat aga gaa atg gtt 432
Lys Ser Val Arg Asn Ser Asp Pro Asn Asp Pro Asn Arg Glu Met Val
130 135 140
gtt caa cta cta gat gac ttt aaa ata tca gga gtt aat gga aca cat 480
Val Gln Leu Leu Asp Asp Phe Lys Ile Ser Gly Val Asn Gly Thr His
145 150 155 160
atc tgc atg gta ttt gaa gtt ttg ggg cat cat ctg ctc aag tgg atc 528
Ile Cys Met Val Phe Glu Val Leu Gly His His Leu Leu Lys Trp Ile
165 170 175
atc aaa tcc aat tat cag ggg ctt cca ctg cct tgt gtc aaa aaa att 576
Ile Lys Ser Asn Tyr Gln Gly Leu Pro Leu Pro Cys Val Lys Lys Ile
180 185 190
att cag caa gtg tta cag ggt ctt gat tat tta cat acc aag tgc cgt 624
Ile Gln Gln Val Leu Gln Gly Leu Asp Tyr Leu His Thr Lys Cys Arg
195 200 205
atc atc cac act gac att aaa cca gag aac atc tta ttg tca gtg aat 672
Ile Ile His Thr Asp Ile Lys Pro Glu Asn Ile Leu Leu Ser Val Asn
210 215 220
gag cag tac att cgg agg ctg gct gca gaa gca aca gaa tgg cag cga 720
Glu Gln Tyr Ile Arg Arg Leu Ala Ala Glu Ala Thr Glu Trp Gln Arg
225 230 235 240
tct gga gct cct ccg cct tcc gga tct gca gtc agt act gct ccc cag 768
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ala Val Ser Thr Ala Pro Gln
245 250 255
cct aaa cca gct gac aaa atg tca aag aat aag aag aag aaa ttg aag 816
Pro Lys Pro Ala Asp Lys Met Ser Lys Asn Lys Lys Lys Lys Leu Lys
260 265 270
aag aag cag aag cgc cag gca gaa tta cta gag aag cga atg cag gaa 864
Lys Lys Gln Lys Arg Gln Ala Glu Leu Leu Glu Lys Arg Met Gln Glu
275 280 285
att gag gaa atg gag aaa gag tcg ggc cct ggg caa aaa aga cca aac 912
Ile Glu Glu Met Glu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Gln Lys Arg Pro Asn
290 295 300
aag caa gaa gaa tca gag agt cct gtt gaa aga ccc ttg aaa gag aac 960
Lys Gln Glu Glu Ser Glu Ser Pro Val Glu Arg Pro Leu Lys Glu Asn
305 310 315 320
cca cct aat aaa atg acc caa gaa aaa ctt gaa gag tca agt acc att 1008
Pro Pro Asn Lys Met Thr Gln Glu Lys Leu Glu Glu Ser Ser Thr Ile
325 330 335
ggc cag gat caa acg ctt atg gaa cgt gat aca gag ggt ggt gca gca 1056
Gly Gln Asp Gln Thr Leu Met Glu Arg Asp Thr Glu Gly Gly Ala Ala
340 345 350
gaa att aat tgc aat gga gtg att gaa gtc att aat tat act cag aac 1104
Glu Ile Asn Cys Asn Gly Val Ile Glu Val Ile Asn Tyr Thr Gln Asn
355 360 365
agt aat aat gaa aca ttg aga cat aaa gag gat cta cat aat gct aat 1152
Ser Asn Asn Glu Thr Leu Arg His Lys Glu Asp Leu His Asn Ala Asn
370 375 380
gac tgt gat gtc caa aat ttg aat cag gaa tct agt ttc cta agc tcc 1200
Asp Cys Asp Val Gln Asn Leu Asn Gln Glu Ser Ser Phe Leu Ser Ser
385 390 395 400
caa aat gga gac agc agc aca tct caa gaa aca gac tct tgt aca cct 1248
Gln Asn Gly Asp Ser Ser Thr Ser Gln Glu Thr Asp Ser Cys Thr Pro
405 410 415
ata aca tct gag gtg tca gac acc atg gtg tgc cag tct tcc tca act 1296
Ile Thr Ser Glu Val Ser Asp Thr Met Val Cys Gln Ser Ser Ser Thr
420 425 430
gta ggt cag tca ttc agt gaa caa cac att agc caa ctt caa gaa agc 1344
Val Gly Gln Ser Phe Ser Glu Gln His Ile Ser Gln Leu Gln Glu Ser
435 440 445
att cgg gca gag ata ccc tgt gaa gat gaa caa gag caa gaa cat aac 1392
Ile Arg Ala Glu Ile Pro Cys Glu Asp Glu Gln Glu Gln Glu His Asn
450 455 460
gga cca ctg gac aac aaa gga aaa tcc acg gct gga aat ttt ctt gtt 1440
Gly Pro Leu Asp Asn Lys Gly Lys Ser Thr Ala Gly Asn Phe Leu Val
465 470 475 480
aat ccc ctt gag cca aaa aat gca gaa aag ctc aag gtg aag att gct 1488
Asn Pro Leu Glu Pro Lys Asn Ala Glu Lys Leu Lys Val Lys Ile Ala
485 490 495
gac ctt gga aat gct tgt tgg gtg cac aaa cat ttc act gaa gat att 1536
Asp Leu Gly Asn Ala Cys Trp Val His Lys His Phe Thr Glu Asp Ile
500 505 510
caa aca agg caa tat cgt tcc ttg gaa gtt cta atc gga tct ggc tat 1584
Gln Thr Arg Gln Tyr Arg Ser Leu Glu Val Leu Ile Gly Ser Gly Tyr
515 520 525
aat acc cct gct gac att tgg agc acg gca tgc atg gcc ttt gaa ctg 1632
Asn Thr Pro Ala Asp Ile Trp Ser Thr Ala Cys Met Ala Phe Glu Leu
530 535 540
gcc aca ggt gac tat ttg ttt gaa cct cat tca ggg gaa gag tac act 1680
Ala Thr Gly Asp Tyr Leu Phe Glu Pro His Ser Gly Glu Glu Tyr Thr
545 550 555 560
cga gat gaa gat cac att gca ttg atc ata gaa ctt ctg ggg aag gtg 1728
Arg Asp Glu Asp His Ile Ala Leu Ile Ile Glu Leu Leu Gly Lys Val
565 570 575
cct cgc aag ctc att gtg gca gga aaa tat tcc aag gaa ttt ttc acc 1776
Pro Arg Lys Leu Ile Val Ala Gly Lys Tyr Ser Lys Glu Phe Phe Thr
580 585 590
aaa aaa ggt gac ctg aaa cat atc acg aag ctg aaa cct tgg ggc ctt 1824
Lys Lys Gly Asp Leu Lys His Ile Thr Lys Leu Lys Pro Trp Gly Leu
595 600 605
ttt gag gtt cta gtg gag aag tat gag tgg tcg cag gaa gag gca gct 1872
Phe Glu Val Leu Val Glu Lys Tyr Glu Trp Ser Gln Glu Glu Ala Ala
610 615 620
ggc ttc aca gat ttc tta ctg ccc atg ttg gag ctg atc cct gag aag 1920
Gly Phe Thr Asp Phe Leu Leu Pro Met Leu Glu Leu Ile Pro Glu Lys
625 630 635 640
aga gcc act gcc gcc gag tgt ctc cgg cac cct tgg ctt aac tcc 1965
Arg Ala Thr Ala Ala Glu Cys Leu Arg His Pro Trp Leu Asn Ser
645 650 655
<210> 2
<211> 655
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Glu Arg Lys Val Leu Ala Leu Gln Ala Arg Lys Lys Arg Thr Lys
1 5 10 15
Ala Lys Lys Asp Lys Ala Gln Arg Lys Ser Glu Thr Gln His Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Pro His Ser Glu Ser Asp Leu Pro Glu Gln Glu Glu Glu Ile
35 40 45
Leu Gly Ser Asp Asp Asp Glu Gln Glu Asp Pro Asn Asp Tyr Cys Lys
50 55 60
Gly Gly Tyr His Leu Val Lys Ile Gly Asp Leu Phe Asn Gly Arg Tyr
65 70 75 80
His Val Ile Arg Lys Leu Gly Trp Gly His Phe Ser Thr Val Trp Leu
85 90 95
Ser Trp Asp Ile Gln Gly Lys Lys Phe Val Ala Met Lys Val Val Lys
100 105 110
Ser Ala Glu His Tyr Thr Glu Thr Ala Leu Asp Glu Ile Arg Leu Leu
115 120 125
Lys Ser Val Arg Asn Ser Asp Pro Asn Asp Pro Asn Arg Glu Met Val
130 135 140
Val Gln Leu Leu Asp Asp Phe Lys Ile Ser Gly Val Asn Gly Thr His
145 150 155 160
Ile Cys Met Val Phe Glu Val Leu Gly His His Leu Leu Lys Trp Ile
165 170 175
Ile Lys Ser Asn Tyr Gln Gly Leu Pro Leu Pro Cys Val Lys Lys Ile
180 185 190
Ile Gln Gln Val Leu Gln Gly Leu Asp Tyr Leu His Thr Lys Cys Arg
195 200 205
Ile Ile His Thr Asp Ile Lys Pro Glu Asn Ile Leu Leu Ser Val Asn
210 215 220
Glu Gln Tyr Ile Arg Arg Leu Ala Ala Glu Ala Thr Glu Trp Gln Arg
225 230 235 240
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ala Val Ser Thr Ala Pro Gln
245 250 255
Pro Lys Pro Ala Asp Lys Met Ser Lys Asn Lys Lys Lys Lys Leu Lys
260 265 270
Lys Lys Gln Lys Arg Gln Ala Glu Leu Leu Glu Lys Arg Met Gln Glu
275 280 285
Ile Glu Glu Met Glu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Gln Lys Arg Pro Asn
290 295 300
Lys Gln Glu Glu Ser Glu Ser Pro Val Glu Arg Pro Leu Lys Glu Asn
305 310 315 320
Pro Pro Asn Lys Met Thr Gln Glu Lys Leu Glu Glu Ser Ser Thr Ile
325 330 335
Gly Gln Asp Gln Thr Leu Met Glu Arg Asp Thr Glu Gly Gly Ala Ala
340 345 350
Glu Ile Asn Cys Asn Gly Val Ile Glu Val Ile Asn Tyr Thr Gln Asn
355 360 365
Ser Asn Asn Glu Thr Leu Arg His Lys Glu Asp Leu His Asn Ala Asn
370 375 380
Asp Cys Asp Val Gln Asn Leu Asn Gln Glu Ser Ser Phe Leu Ser Ser
385 390 395 400
Gln Asn Gly Asp Ser Ser Thr Ser Gln Glu Thr Asp Ser Cys Thr Pro
405 410 415
Ile Thr Ser Glu Val Ser Asp Thr Met Val Cys Gln Ser Ser Ser Thr
420 425 430
Val Gly Gln Ser Phe Ser Glu Gln His Ile Ser Gln Leu Gln Glu Ser
435 440 445
Ile Arg Ala Glu Ile Pro Cys Glu Asp Glu Gln Glu Gln Glu His Asn
450 455 460
Gly Pro Leu Asp Asn Lys Gly Lys Ser Thr Ala Gly Asn Phe Leu Val
465 470 475 480
Asn Pro Leu Glu Pro Lys Asn Ala Glu Lys Leu Lys Val Lys Ile Ala
485 490 495
Asp Leu Gly Asn Ala Cys Trp Val His Lys His Phe Thr Glu Asp Ile
500 505 510
Gln Thr Arg Gln Tyr Arg Ser Leu Glu Val Leu Ile Gly Ser Gly Tyr
515 520 525
Asn Thr Pro Ala Asp Ile Trp Ser Thr Ala Cys Met Ala Phe Glu Leu
530 535 540
Ala Thr Gly Asp Tyr Leu Phe Glu Pro His Ser Gly Glu Glu Tyr Thr
545 550 555 560
Arg Asp Glu Asp His Ile Ala Leu Ile Ile Glu Leu Leu Gly Lys Val
565 570 575
Pro Arg Lys Leu Ile Val Ala Gly Lys Tyr Ser Lys Glu Phe Phe Thr
580 585 590
Lys Lys Gly Asp Leu Lys His Ile Thr Lys Leu Lys Pro Trp Gly Leu
595 600 605
Phe Glu Val Leu Val Glu Lys Tyr Glu Trp Ser Gln Glu Glu Ala Ala
610 615 620
Gly Phe Thr Asp Phe Leu Leu Pro Met Leu Glu Leu Ile Pro Glu Lys
625 630 635 640
Arg Ala Thr Ala Ala Glu Cys Leu Arg His Pro Trp Leu Asn Ser
645 650 655
<210> 3
<211> 2058
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(2058)
<223>
<400> 3
atg tca gtt aac tct gag aag tcg tcc tct tca gaa agg ccg gag cct 48
Met Ser Val Asn Ser Glu Lys Ser Ser Ser Ser Glu Arg Pro Glu Pro
1 5 10 15
caa cag aaa gct cct tta gtt cct cct cct cca ccg cca cca cca cca 96
Gln Gln Lys Ala Pro Leu Val Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro
20 25 30
cca ccg cca cct ttg cca gac ccc aca ccc ccg gag cca gag gag gag 144
Pro Pro Pro Pro Leu Pro Asp Pro Thr Pro Pro Glu Pro Glu Glu Glu
35 40 45
atc ctg gga tca gat gat gag gag caa gag gac cct gcg gac tac tgc 192
Ile Leu Gly Ser Asp Asp Glu Glu Gln Glu Asp Pro Ala Asp Tyr Cys
50 55 60
aaa ggt gga tat cat cca gtg aaa att gga gac ctc ttc aat ggc cgg 240
Lys Gly Gly Tyr His Pro Val Lys Ile Gly Asp Leu Phe Asn Gly Arg
65 70 75 80
tat cat gtt att aga aag ctt gga tgg ggg cac ttc tct act gtc tgg 288
Tyr His Val Ile Arg Lys Leu Gly Trp Gly His Phe Ser Thr Val Trp
85 90 95
ctg tgc tgg gat atg cag ggg aaa aga ttt gtt gca atg aaa gtt gta 336
Leu Cys Trp Asp Met Gln Gly Lys Arg Phe Val Ala Met Lys Val Val
100 105 110
aaa agt gcc cag cat tat acg gag aca gcc ttg gat gaa ata aaa ttg 384
Lys Ser Ala Gln His Tyr Thr Glu Thr Ala Leu Asp Glu Ile Lys Leu
115 120 125
ctc aaa tgt gtt cga gaa agt gat ccc agt gac cca aac aaa gac atg 432
Leu Lys Cys Val Arg Glu Ser Asp Pro Ser Asp Pro Asn Lys Asp Met
130 135 140
gtg gtc cag ctc att gac gac ttc aag att tca ggc atg aat ggg ata 480
Val Val Gln Leu Ile Asp Asp Phe Lys Ile Ser Gly Met Asn Gly Ile
145 150 155 160
cat gtc tgc atg gtc ttc gaa gta ctt ggc cac cat ctc ctc aag tgg 528
His Val Cys Met Val Phe Glu Val Leu Gly His His Leu Leu Lys Trp
165 170 175
atc atc aaa tcc aac tat caa ggc ctc cca gta cgt tgt gtg aag agt 576
Ile Ile Lys Ser Asn Tyr Gln Gly Leu Pro Val Arg Cys Val Lys Ser
180 185 190
atc att cga cag gtc ctt caa ggg tta gat tac tta cac agt aag tgc 624
Ile Ile Arg Gln Val Leu Gln Gly Leu Asp Tyr Leu His Ser Lys Cys
195 200 205
aag atc att cat act gac ata aag ccg gaa aat atc ttg atg tgt gtg 672
Lys Ile Ile His Thr Asp Ile Lys Pro Glu Asn Ile Leu Met Cys Val
210 215 220
gat gat gca tat gtg aga aga atg gca gct gag cct gag tgg cag aaa 720
Asp Asp Ala Tyr Val Arg Arg Met Ala Ala Glu Pro Glu Trp Gln Lys
225 230 235 240
gca ggt gct cct cct cct tca ggg tct gca gtg agt acg gct cca cag 768
Ala Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ala Val Ser Thr Ala Pro Gln
245 250 255
cag aaa cct ata gga aaa ata tct aaa aac aaa aag aaa aaa ctg aaa 816
Gln Lys Pro Ile Gly Lys Ile Ser Lys Asn Lys Lys Lys Lys Leu Lys
260 265 270
aag aaa cag aag agg cag gct gag tta ttg gag aag cgc ctg cag gag 864
Lys Lys Gln Lys Arg Gln Ala Glu Leu Leu Glu Lys Arg Leu Gln Glu
275 280 285
ata gaa gaa ttg gag cga gaa gct gaa agg aaa ata ata gaa gaa aac 912
Ile Glu Glu Leu Glu Arg Glu Ala Glu Arg Lys Ile Ile Glu Glu Asn
290 295 300
atc acc tca gct gca cct tcc aat gac cag gat ggc gaa tac tgc cca 960
Ile Thr Ser Ala Ala Pro Ser Asn Asp Gln Asp Gly Glu Tyr Cys Pro
305 310 315 320
gag gtg aaa cta aaa aca aca gga tta gag gag gcg gct gag gca gag 1008
Glu Val Lys Leu Lys Thr Thr Gly Leu Glu Glu Ala Ala Glu Ala Glu
325 330 335
act gca aag gac aat ggt gaa gct gag gac cag gaa gag aaa gaa gat 1056
Thr Ala Lys Asp Asn Gly Glu Ala Glu Asp Gln Glu Glu Lys Glu Asp
340 345 350
gct gag aaa gaa aac att gaa aaa gat gaa gat gat gta gat cag gaa 1104
Ala Glu Lys Glu Asn Ile Glu Lys Asp Glu Asp Asp Val Asp Gln Glu
355 360 365
ctt gcg aac ata gac cct acg tgg ata gaa tca cct aaa acc aat ggc 1152
Leu Ala Asn Ile Asp Pro Thr Trp Ile Glu Ser Pro Lys Thr Asn Gly
370 375 380
cat att gag aat ggc cca ttc tca ctg gag cag caa ctg gac gat gaa 1200
His Ile Glu Asn Gly Pro Phe Ser Leu Glu Gln Gln Leu Asp Asp Glu
385 390 395 400
gat gat gat gaa gaa gac tgc cca aat cct gag gaa tat aat ctt gat 1248
Asp Asp Asp Glu Glu Asp Cys Pro Asn Pro Glu Glu Tyr Asn Leu Asp
405 410 415
gag cca aat gca gaa agt gat tac aca tat agc agc tcc tat gaa caa 1296
Glu Pro Asn Ala Glu Ser Asp Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser Tyr Glu Gln
420 425 430
ttc aat ggt gaa ttg cca aat gga cga cat aaa att ccc gag tca cag 1344
Phe Asn Gly Glu Leu Pro Asn Gly Arg His Lys Ile Pro Glu Ser Gln
435 440 445
ttc cca gag ttt tcc acc tcg ttg ttc tct gga tcc tta gaa cct gtg 1392
Phe Pro Glu Phe Ser Thr Ser Leu Phe Ser Gly Ser Leu Glu Pro Val
450 455 460
gcc tgc ggc tct gtg ctt tct gag gga tca cca ctt act gag caa gag 1440
Ala Cys Gly Ser Val Leu Ser Glu Gly Ser Pro Leu Thr Glu Gln Glu
465 470 475 480
gag agc agt cca tcc cat gac aga agc aga acg gtt tca gcc tcc agt 1488
Glu Ser Ser Pro Ser His Asp Arg Ser Arg Thr Val Ser Ala Ser Ser
485 490 495
act ggg gat ttg cca aaa gca aaa acc cgg gca gct gac ttg ttg gtg 1536
Thr Gly Asp Leu Pro Lys Ala Lys Thr Arg Ala Ala Asp Leu Leu Val
500 505 510
aat ccc ctg gat ccg cgg aat cga gat aaa att aga gta aaa att gct 1584
Asn Pro Leu Asp Pro Arg Asn Arg Asp Lys Ile Arg Val Lys Ile Ala
515 520 525
gac ctg gga aat gct tgt tgg gtg cat aaa cac ttc acg gaa gac atc 1632
Asp Leu Gly Asn Ala Cys Trp Val His Lys His Phe Thr Glu Asp Ile
530 535 540
cag acg cgt cag tac cgc tcc ata gag gtt tta ata gga gcg ggg tac 1680
Gln Thr Arg Gln Tyr Arg Ser Ile Glu Val Leu Ile Gly Ala Gly Tyr
545 550 555 560
agc acc cct gcg gac atc tgg agc acg gcg tgt atg gca ttt gag ctg 1728
Ser Thr Pro Ala Asp Ile Trp Ser Thr Ala Cys Met Ala Phe Glu Leu
565 570 575
gca acg gga gat tat ttg ttt gaa cca cat tct ggg gaa gac tat tcc 1776
Ala Thr Gly Asp Tyr Leu Phe Glu Pro His Ser Gly Glu Asp Tyr Ser
580 585 590
aga gac gaa gac cac ata gcc cac atc ata gag ctg cta ggc agt att 1824
Arg Asp Glu Asp His Ile Ala His Ile Ile Glu Leu Leu Gly Ser Ile
595 600 605
cca agg cac ttt gct cta tct gga aaa tat tct cgg gaa ttc ttc aat 1872
Pro Arg His Phe Ala Leu Ser Gly Lys Tyr Ser Arg Glu Phe Phe Asn
610 615 620
cgc aga gga gaa ctg cga cac atc acc aag ctg aag ccc tgg agc ctc 1920
Arg Arg Gly Glu Leu Arg His Ile Thr Lys Leu Lys Pro Trp Ser Leu
625 630 635 640
ttt gat gta ctt gtg gaa aag tat ggc tgg ccc cat gaa gat gct gca 1968
Phe Asp Val Leu Val Glu Lys Tyr Gly Trp Pro His Glu Asp Ala Ala
645 650 655
cag ttt aca gat ttc ctg atc ccg atg tta gaa atg gtt cca gaa aaa 2016
Gln Phe Thr Asp Phe Leu Ile Pro Met Leu Glu Met Val Pro Glu Lys
660 665 670
cga gcc tca gct ggc gaa tgt cgg cat cct tgg ttg aat tct 2058
Arg Ala Ser Ala Gly Glu Cys Arg His Pro Trp Leu Asn Ser
675 680 685
<210> 4
<211> 686
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ser Val Asn Ser Glu Lys Ser Ser Ser Ser Glu Arg Pro Glu Pro
1 5 10 15
Gln Gln Lys Ala Pro Leu Val Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro
20 25 30
Pro Pro Pro Pro Leu Pro Asp Pro Thr Pro Pro Glu Pro Glu Glu Glu
35 40 45
Ile Leu Gly Ser Asp Asp Glu Glu Gln Glu Asp Pro Ala Asp Tyr Cys
50 55 60
Lys Gly Gly Tyr His Pro Val Lys Ile Gly Asp Leu Phe Asn Gly Arg
65 70 75 80
Tyr His Val Ile Arg Lys Leu Gly Trp Gly His Phe Ser Thr Val Trp
85 90 95
Leu Cys Trp Asp Met Gln Gly Lys Arg Phe Val Ala Met Lys Val Val
100 105 110
Lys Ser Ala Gln His Tyr Thr Glu Thr Ala Leu Asp Glu Ile Lys Leu
115 120 125
Leu Lys Cys Val Arg Glu Ser Asp Pro Ser Asp Pro Asn Lys Asp Met
130 135 140
Val Val Gln Leu Ile Asp Asp Phe Lys Ile Ser Gly Met Asn Gly Ile
145 150 155 160
His Val Cys Met Val Phe Glu Val Leu Gly His His Leu Leu Lys Trp
165 170 175
Ile Ile Lys Ser Asn Tyr Gln Gly Leu Pro Val Arg Cys Val Lys Ser
180 185 190
Ile Ile Arg Gln Val Leu Gln Gly Leu Asp Tyr Leu His Ser Lys Cys
195 200 205
Lys Ile Ile His Thr Asp Ile Lys Pro Glu Asn Ile Leu Met Cys Val
210 215 220
Asp Asp Ala Tyr Val Arg Arg Met Ala Ala Glu Pro Glu Trp Gln Lys
225 230 235 240
Ala Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ala Val Ser Thr Ala Pro Gln
245 250 255
Gln Lys Pro Ile Gly Lys Ile Ser Lys Asn Lys Lys Lys Lys Leu Lys
260 265 270
Lys Lys Gln Lys Arg Gln Ala Glu Leu Leu Glu Lys Arg Leu Gln Glu
275 280 285
Ile Glu Glu Leu Glu Arg Glu Ala Glu Arg Lys Ile Ile Glu Glu Asn
290 295 300
Ile Thr Ser Ala Ala Pro Ser Asn Asp Gln Asp Gly Glu Tyr Cys Pro
305 310 315 320
Glu Val Lys Leu Lys Thr Thr Gly Leu Glu Glu Ala Ala Glu Ala Glu
325 330 335
Thr Ala Lys Asp Asn Gly Glu Ala Glu Asp Gln Glu Glu Lys Glu Asp
340 345 350
Ala Glu Lys Glu Asn Ile Glu Lys Asp Glu Asp Asp Val Asp Gln Glu
355 360 365
Leu Ala Asn Ile Asp Pro Thr Trp Ile Glu Ser Pro Lys Thr Asn Gly
370 375 380
His Ile Glu Asn Gly Pro Phe Ser Leu Glu Gln Gln Leu Asp Asp Glu
385 390 395 400
Asp Asp Asp Glu Glu Asp Cys Pro Asn Pro Glu Glu Tyr Asn Leu Asp
405 410 415
Glu Pro Asn Ala Glu Ser Asp Tyr Thr Tyr Ser Ser Ser Tyr Glu Gln
420 425 430
Phe Asn Gly Glu Leu Pro Asn Gly Arg His Lys Ile Pro Glu Ser Gln
435 440 445
Phe Pro Glu Phe Ser Thr Ser Leu Phe Ser Gly Ser Leu Glu Pro Val
450 455 460
Ala Cys Gly Ser Val Leu Ser Glu Gly Ser Pro Leu Thr Glu Gln Glu
465 470 475 480
Glu Ser Ser Pro Ser His Asp Arg Ser Arg Thr Val Ser Ala Ser Ser
485 490 495
Thr Gly Asp Leu Pro Lys Ala Lys Thr Arg Ala Ala Asp Leu Leu Val
500 505 510
Asn Pro Leu Asp Pro Arg Asn Arg Asp Lys Ile Arg Val Lys Ile Ala
515 520 525
Asp Leu Gly Asn Ala Cys Trp Val His Lys His Phe Thr Glu Asp Ile
530 535 540
Gln Thr Arg Gln Tyr Arg Ser Ile Glu Val Leu Ile Gly Ala Gly Tyr
545 550 555 560
Ser Thr Pro Ala Asp Ile Trp Ser Thr Ala Cys Met Ala Phe Glu Leu
565 570 575
Ala Thr Gly Asp Tyr Leu Phe Glu Pro His Ser Gly Glu Asp Tyr Ser
580 585 590
Arg Asp Glu Asp His Ile Ala His Ile Ile Glu Leu Leu Gly Ser Ile
595 600 605
Pro Arg His Phe Ala Leu Ser Gly Lys Tyr Ser Arg Glu Phe Phe Asn
610 615 620
Arg Arg Gly Glu Leu Arg His Ile Thr Lys Leu Lys Pro Trp Ser Leu
625 630 635 640
Phe Asp Val Leu Val Glu Lys Tyr Gly Trp Pro His Glu Asp Ala Ala
645 650 655
Gln Phe Thr Asp Phe Leu Ile Pro Met Leu Glu Met Val Pro Glu Lys
660 665 670
Arg Ala Ser Ala Gly Glu Cys Arg His Pro Trp Leu Asn Ser
675 680 685
<210> 5
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> a substrate polypeptide for SRPK
<400> 5
Arg Ser Pro Ser Tyr Gly Arg Ser Arg Ser Arg Ser Arg Ser Arg Ser
1 5 10 15
Arg Ser Arg Ser Arg Ser Asn Ser Arg Ser Arg Ser Tyr
20 25
Claims (23)
- SR 단백질의 활성을 제어하는 SR 활성 제어제를 유효성분으로서 함유하는 항바이러스제.
- 제1항에 있어서,SR 단백질이 SF2/ASF/SRp30a, SC35/PR264/SRp30b, SRp30c, HRS/SRp40, SRp46, 또는 SRp75 중 어느 하나인 항바이러스제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,SR 활성 제어제가 SR 단백질의 탈인산화를 촉진하는 물질 또는 조성물인 항바이러스제.
- 제3항에 있어서,포스파타아제 2A(Phosphatase 2A)를 활성화하는 활성화제인 항바이러스제.
- 제4항에 있어서,HIV의 tat 유전자 또는 아데노바이러스의 E4-ORF4 유전자 또는 백시니아 바이러스의 VH1 유전자를 운반하는 유전자 치료용 발현 벡터인 항바이러스제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,SR 활성 제어제가 SRPK를 저해하는 물질인 항바이러스제.
- 제6항에 있어서,SRPK가 SRPK1 또는 SRPK2인 항바이러스제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,SR 활성 제어제가 SRPK 유전자의 발현 저해제인 항바이러스제.
- 제8항에 있어서,SRPK 유전자의 발현 저해제가 SRPK에 대한 miRNA 또는 siRNA 또는 모르폴리노 올리고, 또는 상기 miRNA 또는 siRMA의 발현 벡터인 항바이러스제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,SR 활성 제어제가 SR 단백질의 활성과 반대의 활성을 갖는 물질인 항바이러스제.
- 제10항에 있어서,SR 단백질의 활성과 반대의 활성을 갖는 물질이 hnRNPA1 발현 벡터인 항바이러스제.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,바이러스가, (1) 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 중증급성호흡기증후군(SARS), 폴리오바이러스, 인간 리노바이러스, 성인T세포 백혈병 바이러스(HTLV-I), A형, C형, D형 또는 E형 간염 바이러스, 백시니아 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 인간 코로나바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 또는 신드비스 바이러스 중 어느 하나의 RNA형 바이러스, 또는 (2) 단순포진 바이러스, 인간 아데노바이러스를 포함하고, B형 간염 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, EB 바이러스, 헤르페스바이러스, 인간 헤르페스바이러스, 천연두 바이러스, 폴리오마 바이러스, 또는 인두종 바이러스 중 어느 하나의 DNA형 바이러스인 항바이러스제.
- 시험 화합물을 SRPK에 작용시키는 공정, SRPK의 SR 단백질을 인산화하는 능력을 검정하는 공정, 및 이 능력을 저해하는 화합물을 선발하는 것을 포함하는 항바이러스제의 스크리닝 방법.
- 제13항에 있어서,SR 단백질 또는 Arg-Ser(RS) 또는 Ser-Arg(SR)의 2회 이상 연속하는 펩티드를 SRPK의 기질로 해서 SR 단백질을 인산화하는 능력을 검정하는 공정을 포함하는 스크리닝 방법.
- 제13항 또는 제14항의 방법에 의해 얻어진 화합물을 제제화하는 공정을 포함하는 항바이러스제의 제조방법.
- 하기 일반식[식 중, R1은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아지드기, 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬티오기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 카르복실기, 포르밀기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시카르보닐기, 아실기, 아실아미노기, 또는 술파모일기를 나타내고;R2는, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고;R3는, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 또는 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리를 나타내고;R4는, 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;Q는, ―C(O)-, ―C(S)-, ―SO2-, ―C(S)NHC(O)-, ―C(O)NHC(O)-, 또는 ―C(O)NHC(S)-를 나타내고;W는, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 할로겐 원자, 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬티오기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리, 또는 하기 일반식(II)(식 중, R5 및 R6은, 서로 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 질소함유 헤테로고리, 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리, 아실기, 또는 아실아미노기를 나타내고; 또는,상기 R5 및 R6은, 인접하는 질소원자와 함께, 치환기를 가질 수 있는 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로고리는 치환기를 가질 수 있는 축합방향족 헤테로고리일 수 있으며;상기 R5 및 R6은, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬리덴 아미노기 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족축합 시클로알킬리덴기일 수 있다)를 나타냄]로 표시되는 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
- 제16항에 있어서,상기 R1이, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 또는 할로겐 원자인 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물.
- 제16항 또는 제17항에 있어서,상기 R2가, 수소원자 또는 C1 -6 알킬기인 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,상기 R3이, 치환기를 가질 수 있는 C6 -10 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 5-10원 질소함유 헤테로아릴기인 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,상기 R4가, 수소원자인 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물.
- 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 SRPK 저해제.
- 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 아닐린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 항바이러스제.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003435085 | 2003-12-26 | ||
JPJP-P-2003-00435085 | 2003-12-26 | ||
PCT/JP2004/019393 WO2005063293A1 (ja) | 2003-12-26 | 2004-12-24 | Sr蛋白質のリン酸化制御方法、および、sr蛋白質の活性制御剤を有効成分とする抗ウイルス剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20070017314A true KR20070017314A (ko) | 2007-02-09 |
KR101122708B1 KR101122708B1 (ko) | 2012-03-26 |
Family
ID=34736588
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020067014944A KR101122708B1 (ko) | 2003-12-26 | 2004-12-24 | Sr 단백질 인산화 제어 방법, 및 유효성분으로서 sr 단백질 활성 제어제를 함유하는 항바이러스제 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7569536B2 (ko) |
EP (2) | EP2666481B9 (ko) |
JP (2) | JP4771468B2 (ko) |
KR (1) | KR101122708B1 (ko) |
CN (2) | CN1921885B (ko) |
AU (1) | AU2004308825B2 (ko) |
CA (2) | CA2801848C (ko) |
DK (1) | DK2666481T3 (ko) |
ES (1) | ES2711313T3 (ko) |
WO (1) | WO2005063293A1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101441415B1 (ko) * | 2013-03-11 | 2014-09-24 | 국방과학연구소 | 신규한 siRNA, 이를 이용한 오소폭스바이러스에 대한 항바이러스 조성물 |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101122708B1 (ko) * | 2003-12-26 | 2012-03-26 | 마사토시 하기와라 | Sr 단백질 인산화 제어 방법, 및 유효성분으로서 sr 단백질 활성 제어제를 함유하는 항바이러스제 |
US7550499B2 (en) | 2004-05-12 | 2009-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
MX2007008434A (es) | 2005-01-19 | 2007-07-25 | Squibb Bristol Myers Co | Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos. |
EP1896466B1 (en) | 2005-06-27 | 2011-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
WO2007002584A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
WO2007002634A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
EP1899299B1 (en) | 2005-06-27 | 2010-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
US7960569B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
EP3711755A1 (en) * | 2007-06-29 | 2020-09-23 | Stelic Institute Of Regenerative Medicine, Stelic Institute & Co. | Method of fixing and expressing physiologically active substance |
WO2009020198A1 (ja) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Kinopharma, Inc. | 抗dnaウイルス作用を有するアニリン誘導体 |
JP5404607B2 (ja) * | 2008-03-25 | 2014-02-05 | 株式会社キノファーマ | 抗rnaウイルス作用を有するアニリン誘導体 |
CN102002489B (zh) * | 2009-09-02 | 2013-06-12 | 中国科学院微生物研究所 | 抑制H1N1型流感病毒增殖的microRNA及其应用 |
US9452980B2 (en) * | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
US10561424B2 (en) * | 2011-05-20 | 2020-02-18 | Covidien Lp | Methods of inserting a circular stapling apparatus into a body lumen |
DE102011102686A1 (de) * | 2011-05-20 | 2012-11-22 | Boris Vestweber | Anastomosegerät und Verfahren zum Einführen eines Anastomosegerätes in ein Körperlumen |
KR101317656B1 (ko) | 2011-06-30 | 2013-10-15 | 연세대학교 산학협력단 | 복제효소 인산화를 조절하는 신규 c형 간염 예방 또는 치료용 조성물 |
JP6049143B2 (ja) | 2011-12-15 | 2016-12-21 | 国立大学法人東京農工大学 | オリゴヌクレオチド、グルココルチコイド感受性増強剤、医薬組成物、及び発現ベクター |
JP2013189413A (ja) * | 2012-03-15 | 2013-09-26 | Kyoto Univ | 抗ウイルス組成物 |
CN102838535B (zh) * | 2012-09-14 | 2014-09-17 | 浙江工业大学 | 一种烟酰基硫脲衍生物的制备方法 |
EP2908811B1 (en) * | 2012-10-17 | 2020-12-09 | Exonate Limited | Compounds useful for treating ocular neovascularisation |
CN104946646B (zh) * | 2014-03-25 | 2020-03-31 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 用于预防和/或治疗埃博拉病毒性出血热的小核酸分子、dna分子、蛋白及应用 |
GB201406956D0 (en) * | 2014-04-17 | 2014-06-04 | Univ Nottingham | Compounds |
JP6426835B2 (ja) * | 2015-07-03 | 2018-11-21 | サイノーラ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 有機光電子デバイスに使用するための有機分子 |
GB201518365D0 (en) | 2015-10-16 | 2015-12-02 | Exonate Ltd | Compounds |
LT3430010T (lt) | 2016-03-17 | 2020-10-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-etil-4-metil-pirazol-3-karboksamido darinys, galintis veikti kaip taar agonistas |
CN107014998B (zh) * | 2017-04-01 | 2019-04-02 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 一种肺癌调节因子srsf5及其抑制剂与应用 |
WO2019063996A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Exonate Limited | INHIBITORS OF SRPK1 |
CN107937349B (zh) * | 2017-11-27 | 2021-01-15 | 中国检验检疫科学研究院 | 稳定表达非洲猪瘟病毒p54蛋白的细胞系及其制备与应用 |
CN108210496B (zh) * | 2017-12-27 | 2019-10-08 | 湖北工业大学 | 芳香酯类化合物用于制备抗adv病毒抑制剂 |
EP3846802A1 (en) * | 2018-09-06 | 2021-07-14 | Scandion Oncology A/S | Urea derivatives for use in the treatment of subjects with elevated expression and/or activity of srpk1 |
CN110170908B (zh) | 2019-03-28 | 2024-03-22 | 北京百慕合金有限责任公司 | 砂轮切割设备及切割方法 |
JP7397467B2 (ja) * | 2019-09-17 | 2023-12-13 | 国立大学法人京都大学 | 腫瘍抑制剤 |
TW202136219A (zh) * | 2019-12-19 | 2021-10-01 | 美商卡司馬療法公司 | Trpml調節劑 |
GB202010829D0 (en) | 2020-07-14 | 2020-08-26 | Exonate Ltd | Compounds for treatment of neovascular diseases |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5916871A (ja) * | 1982-07-20 | 1984-01-28 | Shionogi & Co Ltd | スルホンアミド系ベンズアミド類 |
JP2528107B2 (ja) | 1985-03-15 | 1996-08-28 | サマ−トン,ジエ−ムス | ポリヌクレオチド測定試薬と方法 |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
DE3737523A1 (de) * | 1987-11-05 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel |
FR2687574B1 (fr) * | 1992-02-25 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application therapeutique de derives du pyridylpyrrolothiazole carboxamide. |
NZ275325A (en) | 1993-11-19 | 1999-08-30 | Parke Davis & Co | 3,4,6-trisubstitutedpyran-2-one derivatives |
JP4182545B2 (ja) * | 1994-02-25 | 2008-11-19 | 萬有製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
US5734081A (en) | 1994-08-05 | 1998-03-31 | Warner-Lambert Company | Arylthio compounds |
CA2252531A1 (en) * | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Darwin Discovery Limited | Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors |
AUPO395396A0 (en) | 1996-12-02 | 1997-01-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
WO1998045298A1 (en) * | 1997-04-10 | 1998-10-15 | Smithkline Beecham Plc | Antiviral agents |
JP2002179651A (ja) * | 1998-06-19 | 2002-06-26 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | ベンズアニリド誘導体及び医薬組成物 |
ATE231149T1 (de) * | 1999-02-22 | 2003-02-15 | Shire Biochem Inc | (1,8)-naphthyridinderivate derivate mit antiviraler wirkung |
DE19930075A1 (de) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Bayer Ag | Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel |
GB0016453D0 (en) * | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Hoffmann La Roche | Pyrrole derivatives |
DE10109856A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
WO2002094796A2 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Benzo[g]quinoxaline derivatives as effective compounds against infectious diseases |
CA2408207A1 (fr) * | 2002-10-16 | 2004-04-16 | Institut Pasteur | Peptides liant la proteine phosphatase 2a et polynucleotides les codant |
JP2007525460A (ja) * | 2003-04-25 | 2007-09-06 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | c−fmsキナーゼ阻害剤 |
KR101122708B1 (ko) * | 2003-12-26 | 2012-03-26 | 마사토시 하기와라 | Sr 단백질 인산화 제어 방법, 및 유효성분으로서 sr 단백질 활성 제어제를 함유하는 항바이러스제 |
WO2006047505A2 (en) * | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Crystal structure of the c-fms kinase domain |
WO2009020198A1 (ja) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Kinopharma, Inc. | 抗dnaウイルス作用を有するアニリン誘導体 |
JP5404607B2 (ja) * | 2008-03-25 | 2014-02-05 | 株式会社キノファーマ | 抗rnaウイルス作用を有するアニリン誘導体 |
-
2004
- 2004-12-24 KR KR1020067014944A patent/KR101122708B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-24 JP JP2005516655A patent/JP4771468B2/ja active Active
- 2004-12-24 AU AU2004308825A patent/AU2004308825B2/en not_active Ceased
- 2004-12-24 US US10/584,482 patent/US7569536B2/en active Active
- 2004-12-24 WO PCT/JP2004/019393 patent/WO2005063293A1/ja active Application Filing
- 2004-12-24 CA CA 2801848 patent/CA2801848C/en active Active
- 2004-12-24 EP EP13001724.7A patent/EP2666481B9/en active Active
- 2004-12-24 CN CN200480042165XA patent/CN1921885B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-24 DK DK13001724.7T patent/DK2666481T3/en active
- 2004-12-24 CA CA2551602A patent/CA2551602C/en active Active
- 2004-12-24 CN CN201010119489.6A patent/CN101837125B/zh active Active
- 2004-12-24 EP EP04807749.9A patent/EP1712242B1/en not_active Not-in-force
- 2004-12-24 ES ES13001724T patent/ES2711313T3/es active Active
-
2009
- 2009-06-29 US US12/494,102 patent/US8338362B2/en active Active
-
2010
- 2010-12-13 JP JP2010276982A patent/JP5227390B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-11-19 US US13/680,538 patent/US8816089B2/en active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101441415B1 (ko) * | 2013-03-11 | 2014-09-24 | 국방과학연구소 | 신규한 siRNA, 이를 이용한 오소폭스바이러스에 대한 항바이러스 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1712242A4 (en) | 2010-03-24 |
CN1921885B (zh) | 2013-06-12 |
EP2666481A2 (en) | 2013-11-27 |
CN101837125B (zh) | 2014-02-26 |
DK2666481T3 (en) | 2019-02-25 |
US8816089B2 (en) | 2014-08-26 |
EP2666481B1 (en) | 2018-11-14 |
JP2011121948A (ja) | 2011-06-23 |
JPWO2005063293A1 (ja) | 2007-07-19 |
CA2801848C (en) | 2015-03-31 |
EP2666481A3 (en) | 2014-01-01 |
JP5227390B2 (ja) | 2013-07-03 |
US20100016359A1 (en) | 2010-01-21 |
AU2004308825B2 (en) | 2011-03-10 |
CA2551602A1 (en) | 2005-07-14 |
US7569536B2 (en) | 2009-08-04 |
CA2801848A1 (en) | 2005-07-14 |
KR101122708B1 (ko) | 2012-03-26 |
AU2004308825A1 (en) | 2005-07-14 |
US8338362B2 (en) | 2012-12-25 |
JP4771468B2 (ja) | 2011-09-14 |
US20130079369A1 (en) | 2013-03-28 |
EP2666481B9 (en) | 2019-05-22 |
EP1712242A1 (en) | 2006-10-18 |
CN1921885A (zh) | 2007-02-28 |
WO2005063293A1 (ja) | 2005-07-14 |
EP1712242B1 (en) | 2018-05-30 |
CN101837125A (zh) | 2010-09-22 |
ES2711313T3 (es) | 2019-05-03 |
US20070135367A1 (en) | 2007-06-14 |
CA2551602C (en) | 2013-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101122708B1 (ko) | Sr 단백질 인산화 제어 방법, 및 유효성분으로서 sr 단백질 활성 제어제를 함유하는 항바이러스제 | |
US20080176309A1 (en) | Inhibition of Shp2/PTPN11 Protein Tyrosine Phosphatase by NSC-87877, NSC-117199 and Their Analogs | |
US9205078B2 (en) | N-methyl-2-[3-((E)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1H-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide for the treatment of chronic myelogenous leukemia | |
AU2016308704B2 (en) | MDM2 inhibitors for treating uveal melanoma | |
CN102316900A (zh) | 具有抗rna病毒活性的苯胺衍生物 | |
KR20190035769A (ko) | 브루톤 타이로신 카이나제 저해제의 석신에이트 형태 및 조성물 | |
TW200409629A (en) | 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
KR20030016222A (ko) | 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제 | |
TW201902892A (zh) | 化合物 | |
CA2963090A1 (en) | Antivirals against molluscum contagiosum virus | |
Coluccia et al. | Indoleamine 2, 3-dioxygenase | |
JPWO2017217439A1 (ja) | チエノ[2,3−b]ピリジン誘導体およびキノリン誘導体ならびにそれらの使用 | |
EP1382335A1 (en) | Medicines | |
EP2062578A1 (en) | Novel use of chemical compounds for the treatment of AIDS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
G170 | Re-publication after modification of scope of protection [patent] | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150217 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160212 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170217 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180219 Year of fee payment: 7 |