JP7397467B2

JP7397467B2 - 腫瘍抑制剤

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Publication number: JP7397467B2
Application number: JP2019168668A
Authority: JP
Inventors: 正敏萩原; 将彦網代; 哲紀阪本
Original assignee: Kyoto University
Current assignee: Kyoto University
Priority date: 2019-09-17
Filing date: 2019-09-17
Publication date: 2023-12-13
Anticipated expiration: 2039-09-17
Also published as: JP2021046360A; US20210100781A1

Description

特許法第３０条第２項適用（１）公開の事実１編集発行者：第６６回日本ウイルス学会学術集会刊行物名：第６６回日本ウイルス学会学術集会プログラム・抄録集頁数：第２９７頁発行日：平成３０年９月１８日（２）公開の事実２集会名：第６６回日本ウイルス学会学術集会開催日：平成３０年１０月２８日開催場所：京都テルサ（京都府京都市南区東九条下殿田町７０）

本開示は、腫瘍ウイルスに起因する腫瘍の、予防、改善、進行抑制、治療、並びに、医薬組成物に関する。

腫瘍形成に関わるウイルスは、腫瘍ウイルス、又はがんウイルスと呼ばれる。
ヒトの腫瘍ウイルスとしては、肝細胞癌におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、カポジ肉腫や原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）等に関連するカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、子宮頸がんにおけるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、成人Ｔ細胞白血病に関連するヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ－１）、メルケル細胞がんにおけるメルケル細胞ポリオ―マウイルス（ＭＣＶ）、バーキットリンパ腫等と関連するエプスタン・バールウイルス（ＥＢＶ）などが知られている。

ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、パルボウイルス科に属し、環状の二本鎖ＤＮＡをゲノムとして持つＤＮＡウイルスである。ＨＰＶは、接触感染により伝播する。ＨＰＶは、上皮や粘膜に感染し、感染した宿主細胞においてＨＰＶ非構造タンパク質であるＥ６タンパク質及びＥ７タンパク質を発現し、宿主細胞のｐ５３遺伝子やｐＲＢ遺伝子等のがん抑制遺伝子を分解することにより、ウイルスの複製を行う。

カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）は、エイズに合併したカポジ肉腫から発見されたウイルスであり、ＨＨＶ－８とも呼ばれる。ＫＳＨＶは、大きなエンベロープを有する二本鎖ＤＮＡウイルスであり、γ―２ヘルペスウイルス亜科（rhadinovirus属）に分類される。カポジ肉腫以外にも、ＰＥＬのようなリンパ増殖性疾患の発症に関与する。

ヒトパピローマウイルス等のウイルスに対して抗ウイルス作用を示す化合物として、Ｎ－［５-フルオロ－２－（１－ピペリジニル）フェニル］－４－ピリジンチオアミドが知られている（特許文献１及び２、並びに非特許文献１）。Ｎ－［５-フルオロ－２－（１－ピペリジニル）フェニル］－４－ピリジンチオアミドは、宿主細胞のリン酸化酵素を標的とし、ＨＰＶのＥ６遺伝子及びＥ７遺伝子の発現を抑制し、かつ、ｐ５３遺伝子を安定化させることにより抗ウイルス作用を発揮すると知られている。

ＷＯ２００５／０６３２９３ＷＯ２００９／０２０１９８

Yamamoto M et al., J Clin Invest, 2014, 124(8), 3479-3488

腫瘍ウイルスが関与する腫瘍に対する医薬組成物又は治療方法を提供する。

本開示は、一態様において、腫瘍ウイルスに起因する腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療するための医薬組成物であって、前記腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本開示は、その他の一態様において、腫瘍ウイルスに起因する腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療する方法であって、前記腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分を対象に有効投与することを含む方法に関する。

本開示は、一態様において、腫瘍ウイルスが関与する腫瘍に対する医薬組成物又は治療方法を提供できる。

図１は、ＫＳＨＶのライフサイクルを説明する概略図である。図２は、ＫＳＨＶ⁺ ＰＥＬ細胞株（ＢＣ－３、ＢＣＢＬ－１）に対する溶解感染誘導（lytic induction）のスキーム及びその結果（ＲＴ－ＰＣＲ）の一例を示す。図３は、化合物Ａ（Ｃｐ．Ａ）が、溶解感染遺伝子（lytic genes）を転写レベルで抑制していることを示す実験のスキームとその結果（ＲＴ－ＰＣＲ及びウエスタンブロット）の一例を示す。図４は、化合物Ａ（Ｃｐ．Ａ）が、溶解感染におけるウイルスコピー数の増加を抑制することを示す実験のスキームとその結果（リアルタイムＰＣＲ）の一例を示す。図５は、ＰＥＬの異種移植マウスモデルにおける化合物Ａ（Ｃｐ．Ａ）のｉｎｖｉｖｏにおける腫瘍抑制効果を確認する実験のスキームとその結果（マウス比較写真及び腹水量を示すグラフ）の一例を示す。図６は、化合物Ａ（Ｃｐ．Ａ）を投与したＰＥＬマウスモデルの腹水中及び血漿中のウイルスコピー数を測定したグラフの一例を示す。

本開示は、一態様において、ウイルス性腫瘍の増殖が、ウイルスの遺伝子産物の発現を抑制することで顕著に抑制できる、という知見に基づく。
一般的な悪性腫瘍の治療方法としては、手術、薬物療法、放射線治療、これらの組み合わせが挙げられる。
薬物療法には、化学療法（抗がん剤治療）、ホルモン療法（内分泌療法）、分子標的療法、分化誘導療法などがある。
そして、抗がん剤や分子標的薬は、ウイルス性腫瘍であっても、腫瘍が形成されてしまうと腫瘍細胞及び／又は腫瘍細胞のタンパク質を標的とするものが一般的である。
それに対して、本開示は、一態様において、腫瘍ウイルスが関与する腫瘍においては、該ウイルスの遺伝子産物の発現を抑制することで腫瘍の増殖を抑制できる、という知見に基づいている。

すなわち、本開示は、一態様において、腫瘍ウイルスに起因する腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療するための医薬組成物であって、前記腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

〔有効成分〕
本開示に係る医薬組成物は、腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分を有効成分として含有する。
本開示において、「腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分」は、一又は複数の実施形態において、腫瘍ウイルスの遺伝子産物の発現及び／又は機能を抑制する成分である。一又は複数の実施形態において、腫瘍ウイルスのゲノムの遺伝子の転写及び／又は翻訳を抑制する成分が挙げられる。
あるいは、「腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分」は、一又は複数の実施形態において、腫瘍ウイルスのコピー数の増加を抑制する成分である。

〔標的となる遺伝子産物〕
「腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分」により標的とされる遺伝子産物としては、一又は複数の実施形態において、腫瘍ウイルスのライフサイクルに関与する遺伝子の産物が挙げられる。
ライフサイクルに関与する遺伝子としては、一又は複数の実施形態において、腫瘍ウイルスの潜伏感染から溶解感染へのスイッチに関与するタンパク質をコードする遺伝子、及び／又は、腫瘍ウイルスの溶解感染フェーズにおいて発現が誘導される遺伝子若しくは発現が亢進する遺伝子が挙げられる。
したがって、「腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分」により標的とされる遺伝子産物としては、一又は複数の実施形態において、腫瘍ウイルスの溶解感染の開始に発現が誘導される若しくは亢進する遺伝子産物、又は腫瘍ウイルスの溶解感染の期間に発現が誘導される若しくは亢進する遺伝子産物が挙げられる。
限定されない例としてカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）の例を挙げるとすると、溶解感染の開始に発現が誘導される又は亢進する遺伝子産物は、ＲＴＡ（ＯＲＦ５０とも呼ばれる）である。ＲＴＡは、ＫＳＨＶの溶解感染スイッチタンパク質である。
また、ＫＳＨＶの溶解感染フェーズで発現が誘導される又は亢進する遺伝子産物としては、ＯＲＦ５７、Ｋ－ｂＺＩＰ、ＯＲＦ５９、ｖＩＬ－６等が挙げられる。

〔腫瘍ウイルスに起因する腫瘍〕
本開示において、治療等の対象である腫瘍は、腫瘍ウイルスに起因する腫瘍であって、一又は複数の実施形態において、悪性腫瘍である。
一般的に治療等が困難な悪性腫瘍に対して、本開示に係る医薬組成物は新たな治療等の手段を提供しうる。
「腫瘍ウイルスに起因する腫瘍」とは、一又は複数の実施形態において、腫瘍ウイルスが腫瘍形成に関わっている腫瘍、腫瘍からウイルスが検出される腫瘍、腫瘍形成の原因がウイルスである腫瘍をいう。
「腫瘍ウイルス」とは、一又は複数の実施形態において、腫瘍形成に関わるウイルス、腫瘍形成の原因であるウイルスをいう。
「腫瘍ウイルスに起因する腫瘍」としては、一又は複数の実施形態において、肝細胞癌、子宮頚上皮異形成、子宮頸癌、口腔咽頭癌、成人Ｔ細胞白血病、悪性リンパ腫、メルケル細胞癌、原発性滲出性リンパ腫、及びカポジ肉腫を含むウイルス関連腫瘍などが挙げられる。
「腫瘍ウイルス」としては、一又は複数の実施形態において、ＥＢウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒトＴリンパ白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、及びメルケル細胞ポリオ―マウイルス（ＭＣＶ）が挙げられる。

本開示に係る医薬組成物における「腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分」としては、一又は複数の実施形態において、低分子化合物が挙げられる。
腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする低分子化合物、腫瘍ウイルスのゲノムの遺伝子の転写及び／又は翻訳を抑制する低分子化合物、又は、ＤＮＡ腫瘍ウイルスのゲノムの遺伝子の転写及び／又は翻訳を抑制する低分子化合物として、一又は複数の実施形態において、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩が挙げられる。

式（Ｉ）において、
Ｒ¹は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルキニル基、又は置換若しくは無置換の５～８員のアリール基を示し、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＳＯ₂－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｓ）－を示し、
Ｒ²は、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルキニル基、置換若しくは無置換の５～８員のアリール基、置換若しくは無置換の含窒素複素環、又は置換若しくは無置換の縮合ヘテロアリール基を示し、
Ｒ³は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＨ₂、又は－ＮＯ₂を示し、
Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルキニル基、又は置換若しくは無置換のＣ_6-10のアリール基を示し、
Ｒ⁵は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又はアジ基を示し、
Ｒ⁶は、水素原子、－ＣＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、又は－ＣＳＯ₂Ｒ¹²を示し、ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族環、若しくは置換若しくは無置換のヘテロアリール基を示すか、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はこれらが結合する窒素原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成するか、又はＲ¹⁰及びＲ¹¹はこれらが結合する窒素原子及び窒素原子が結合する硫黄原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示す。

本開示における「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素数１～６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１～６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ_1-6アルキル基としては、一又は複数の実施形態において、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－１－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、２，２－ジメチル－１－プロピル基、１－へキシル基、２－へキシル基、３－へキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－１－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２，２－ジメチル－１－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、又は２，３－ジメチル－２－ブチル基等が挙げられる。

本開示における「Ｃ_2-6アルケニル基」とは、炭素数２～６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を意味する。Ｃ_2-6アルケニル基としては、一又は複数の実施形態において、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、ペンテニル基、又はヘキセニル基等が挙げられる。

本開示における「Ｃ_2-6アルキニル基」とは、炭素数２～６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を意味する。Ｃ_2-6アルキニル基としては、一又は複数の実施形態において、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、又はヘキシニル基等が挙げられる。

本開示における「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、Ｃ_1-6アルキル基が結合したオキシ基であることを意味する。Ｃ_1-6アルコキシ基としては、一又は複数の実施形態において、メトキシ基、エトキシ基、１－プロピルオキシ基、２－プロピルオキシ基、２－メチル－１－プロピルオキシ基、２－メチル－２－プロピルオキシ基、１－ブチルオキシ基、２－ブチルオキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－１－ブチルオキシ基、３－メチル－１－ブチルオキシ基、２－メチル－２－ブチルオキシ基、３－メチル－２－ブチルオキシ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ基、１－へキシルオキシ基、２－へキシルオキシ基、３－へキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、４－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ペンチルオキシ基、３－メチル－２－ペンチルオキシ基、４－メチル－２－ペンチルオキシ基、２－メチル－３－ペンチルオキシ基、３－メチル－３－ペンチルオキシ基、２，３－ジメチル－１－ブチルオキシ基、３，３－ジメチル－１－ブチルオキシ基、２，２－ジメチル－１－ブチルオキシ基、２－エチル－１－ブチルオキシ基、３，３－ジメチル－２－ブチルオキシ基、又は２，３－ジメチル－２－ブチルオキシ基等が挙げられる。

本開示における「Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基」とは、Ｃ_1-4アルコキシ基が結合したカルボニル基を意味する。Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基としては、一又は複数の実施形態において、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１－プロピルオキシカルボニル基、又は２－プロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。

本開示における「Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル基」とは、Ｃ_1-4アルコキシ基が結合したＣ_1-4アルキル基を意味する。Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基としては、一又は複数の実施形態において、メトキシエチル基又はエトキシメチル基等が挙げられる。

本開示における「シクロアルキル基」とは、脂環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基としては、一又は複数の実施形態において、３～７員のシクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基は、一又は複数の実施形態において、単環であってもよいし、二環であってもよい。シクロアルキル基としては、一又は複数の実施形態において、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘキシルキ等が挙げられる。

本開示における「ヘテロシクロアルキル基」とは、環を構成する炭素の１又は２個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子のヘテロ原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基としては、一又は複数の実施形態において、３～７員のヘテロシクロアルキル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、一又は複数の実施形態において、単環であってもよいし、二環であってもよい。ヘテロシクロアルキル基としては、一又は複数の実施形態において、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ・チオフェニル基、ピペリジニル基、ピペラジジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ・チオ・ピラニル基、又はモルホリニル基等が挙げられる。

本開示における「アリール基」とは、芳香族性の炭化水素環式基を意味する。アリール基としては、一又は複数の実施形態において、５～１２員のアリール基が挙げられる。アリール基は、単環であってもよいし、二環であってもよい。アリール基としては、一又は複数の実施形態において、フェニル基、１－ナフチル基、又は２－ナフチル基等が挙げられる。

本開示における「ヘテロアリール基」とは、環を構成する炭素の１又は２個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子のヘテロ原子で置換されているアリール基を意味する。ヘテロアリール基としては、一又は複数の実施形態において、５～１２員のヘテロアリール基が挙げられる。アリール基は、単環であってもよいし、二環であってもよい。ヘテロアリール基としては、一又は複数の実施形態において、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキソ－ピリジル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾイル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、又はインダゾリル基等が挙げられる。

本開示における「含窒素ヘテロアリール基」とは、環を構成する炭素の１又は２個以上が窒素原子で置換されているヘテロアリール基を意味する。含窒素ヘテロアリール基としては、一又は複数の実施形態において、ピリジル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、トリアゾイル基、ピラゾイル基、ピリダゾイル基、ピリミジル基、ピラジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、又はベンゾイミダゾイル基等が挙げられる。

本開示における「置換若しくは無置換の」とは、置換可能な部位に、任意の組み合わせで１又は複数個の置換基を有するか、又は置換基を有さないことをいう。置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、ホルミル基、オキソ基、イミノ基、メチレンジオキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノＣ_1-6アルキルアミノ基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジＣ_1-6アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、又はＣ_1-6アルキルスルホンアミド基が挙げられる。ハロゲン原子は、一又は複数の実施形態において、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。

本開示における「ハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ_1-6アルキル基」とは、任意の少なくとも炭素原子がハロゲン原子で置換されたＣ_1-6アルキル基を意味する。ハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ_1-6アルキル基としては、一又は複数の実施形態において、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、及びモノフルオロメチル基等が挙げられる。

式（Ｉ）で表される化合物としては、一又は複数の実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物が挙げられる。

式（ＩＩ）において、
Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
Ｒ⁵は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又はアジ基を示し、
Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示し、
Ｒ⁸は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ⁹は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_2-6アルキニル基を示す。

Ｒ⁴は、一又は複数の実施形態において、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されたＣ_1-6アルキル基を示し、好ましくは水素原子、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を示す。

Ｒ⁵は、一又は複数の実施形態において、水素原子、アミノ基、又はアジ基を示し、好ましくは水素原子を示す。

Ｒ⁷は、一又は複数の実施形態において、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示し、好ましくは置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基を示し、より好ましくは置換若しくは無置換のピペリジニル基を示す。Ｒ⁷としては、一又は複数の実施形態において、以下の基が挙げられる。下記基において、波線を付した結合手は、式（ＩＩ）で表される化合物との結合部分である。

Ｒ⁹は、一又は複数の実施形態において、水素原子、又はエチニル基を示し、好ましくは水素原子を示す。

式（ＩＩ）で表される化合物としては、一又は複数の実施形態において、下記式で表される化合物が挙げられる。

これらの中でも、一又は複数の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物としては、下記式で表されるＮ－［５-フルオロ－２－（１－ピペリジニル）フェニル］－４－ピリジンチオアミドが好ましい。

本開示における式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、一又は複数の実施形態において、公知の製造方法やＷＯ２００９／０２０１９８を参照して製造することができる。

本開示において「製薬上許容される塩」とは、薬理上及び／又は医薬上許容される塩であって、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性アミノ酸塩又は塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。無機酸塩としては、一又は複数の実施形態において、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられる。有機酸塩としては、一又は複数の実施形態において、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。無機塩基塩としては、一又は複数の実施形態において、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基塩としては、一又は複数の実施形態において、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。酸性アミノ酸塩としては、一又は複数の実施形態において、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。塩基性アミノ酸塩としては、一又は複数の実施形態において、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。

本開示において「化合物の塩」には、化合物が大気中に放置されることにより、水分を吸収して形成されうる水和物が包含され得る。また、本開示において「化合物の塩」には、化合物が他のある種の溶媒を吸収して形成されうる溶媒和物も包含され得る。

本開示に係る医薬組成物の有効成分である上記化合物は、プロドラッグの形態で医薬組成物に含有されていてもよい。「プロドラッグ」は、一又は複数の実施形態において、生体内で容易に加水分解され、上記化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、又はアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、又はヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、又はアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては後述するアルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１～６のアルコキシ基等により）されていてもよい。一又は複数の実施形態において、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１～６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２－メトキシエトキシカルボニル、２－メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１～６）アルコキシカルボニルが挙げられる。

本開示において「医薬組成物」は、一又は複数の実施形態において、周知の製剤技術を適用し、投与形態に適した剤形とすることができる。その投与形態としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤等の剤形による経口投与が挙げられる。或いは、注射剤、液剤、エアゾール剤、座剤、貼布剤、パップ剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤、点眼剤等の剤形による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、これらに限定されないが、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造されうる。

前記賦形剤としては、これらに限定されないがデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。前記コーティング剤としては、これらに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。前記結合剤としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。前記崩壊剤としては、これらに限定されないが、前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。前記安定化剤としては、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。前記矯味矯臭剤としては、これらに限定されないが、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。

また、液剤の製造には、溶媒として、これらに限定されないが、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができ、必要に応じて界面活性剤又は乳化剤等も使用できる。前記界面活性剤又は乳化剤としては、これらに限定されないが、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。

本開示に係る医薬組成物の使用方法は、症状、年齢、投与方法等により異なりうる。使用方法は、これらに限定されないが、有効成分が上記の低分子化合物である場合、体内濃度が１００ｎＭ～１ｍＭの間のいずれかになるように、間欠的若しくは持続的に、経口、経皮、粘膜下、皮下、筋肉内、血管内、脳内、又は腹腔内に投与することができる。限定されない実施形態として、経口投与の場合、対象（ヒトであれば成人）に対して１日あたり、前記一般式（Ｉ）で表される化合物に換算して、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、２０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ、より好ましくは１００ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。限定されない実施形態として、静脈内投与の場合には、対象（ヒトであれば成人）に対して１日当たり、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ）、上限として、５００ｍｇ（好ましくは５０ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。
本開示に係る医薬組成物の使用方法は、他の医薬と併用してもよい。

［腫瘍ウイルスに起因する腫瘍の予防、改善、進行抑制及び／又は治療］
本開示は、一態様において、腫瘍ウイルスに起因する腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療する方法であって、前記腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分を対象に有効投与することを含む方法に関する。
本態様は、一又は複数の実施形態において、医薬組成物を対象に有効投与することを含む。
腫瘍ウイルスに起因する腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療は、一又は複数の実施形態において、該腫瘍の形成の抑制、該腫瘍の増殖の抑制、又は、該腫瘍の増大の抑制が含まれうる。
本開示に係る医薬組成物の投与は、一又は複数の実施形態において、前述の医薬組成物の使用方法に準じることができる。
対象としては、腫瘍ウイルスに起因する腫瘍が検出された対象（患者）が挙げられる。また、対象としては、ヒト、ヒト以外の動物が挙げられる。
本態様において、腫瘍ウイルス、腫瘍、有効成分、医薬組成物及びその使用方法等については、上述のとおりとすることができる。

本開示は、その他の態様において、腫瘍ウイルスに起因する腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための、前記腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分の使用に関する。
本開示は、その他の一又は複数の実施形態において、腫瘍ウイルスに起因する腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物を製造するための、前記腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分の使用に関する。

本開示は以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
［１］腫瘍ウイルスに起因する腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療するための医薬組成物であって、前記腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分を有効成分として含有する、医薬組成物。
［２］腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分が、腫瘍ウイルスの遺伝子産物の発現及び／又は機能を抑制する成分である、［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記遺伝子産物が、腫瘍ウイルスのライフサイクルに関与する遺伝子産物である、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］前記遺伝子産物が、腫瘍ウイルスの溶解感染の開始又はその期間に発現が誘導される又は亢進する遺伝子産物である、［１］から［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分が、腫瘍ウイルスのコピー数の増加を抑制する成分である、［１］記載の医薬組成物。
［６］腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分が、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩である、［１］から［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
式（Ｉ）において、
Ｒ¹は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＳＯ₂－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｓ）－を示し、
Ｒ²は、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルキニル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示し、
Ｒ³は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＨ₂、又は－ＮＯ₂を示し、
Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
Ｒ⁵は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又はアジ基を示し、
Ｒ⁶は、水素原子、－ＣＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、又は－ＣＳＯ₂Ｒ¹²を示し、ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族環、若しくは置換若しくは無置換のヘテロアリール基を示すか、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はこれらが結合する窒素原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成するか、又はＲ¹⁰及びＲ¹¹はこれらが結合する窒素原子及び窒素原子が結合する硫黄原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示す。
［７］腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分が、下記式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩である、［１］から［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
式（ＩＩ）において、
Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のＣ_1-6アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_2-6アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
Ｒ⁵は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又はアジ基を示し、
Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示し、
Ｒ⁸は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ⁹は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_2-6アルキニル基を示す。
［８］腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分が、下記式で表される化合物又はその製薬上許容される塩である、［１］から［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］腫瘍が、肝細胞癌、子宮頚上皮異形成、子宮頸癌、口腔咽頭癌、成人Ｔ細胞白血病、悪性リンパ腫、メルケル細胞癌、原発性滲出性リンパ腫、及びカポジ肉腫を含むウイルス関連腫瘍からなる群から選択される、［１］から［８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１０］腫瘍ウイルスが、ＥＢウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒトＴリンパ白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、及びメルケル細胞ポリオ―マウイルス（ＭＣＶ）からなる群から選択される、［１］から［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］腫瘍ウイルスに起因する腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療する方法であって、前記腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分を対象に有効投与することを含む、方法。
［１２］［１］から［１０］のいずれかに記載の医薬組成物を対象に有効投与することを含む、［１１］に記載の方法。
［１３］腫瘍ウイルスに起因する腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療する方法又はそのための医薬組成物の製造における、前記腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分の使用。

以下、実施例により本開示をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本開示はこれら実施例に制限されるものではない。なお、本開示中に引用された文献のその全体は、本開示の一部として組み入れられる。

製造例１：
Ｎ－［５-フルオロ－２－（１－ピペリジニル）フェニル］－４－ピリジンチオアミド（以下、「化合物Ａ」又は「Ｃｐ．Ａ」という）の製造
下記化学式で表される化合物Ａを、ＷＯ２００９／０２０１９８の参考例１１を参照して製造した。

ＫＳＨＶのライフサイクル：
ＫＳＨＶを含むヘルペスウイルスのライフサイクルを図１に基づいて説明する。
まず、ウイルス粒子が宿主細胞に感染してLatent Phase（潜伏感染フェーズ）になる。
次に、サイトカイン刺激等によりLytic phase（溶解感染フェーズ）に移行する。
このLytic phaseでウイルスが複製を繰り返し、最終的には宿主を溶解して多くのウイルス粒子が放出される。

原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）：
ＰＥＬは、非ホジキンリンパ腫の一種であり、胸腔内や腹腔内、心膜腔内を原発とするリンパ腫である。著明な腹水が認められる病態を示す。
ＰＥＬは、免疫力が低下した患者（例えば、ＨＩＶ感染者）で、ＨＳＫＶに起因して引き起こされる。予後は非常に悪く、生存期間は４－１０か月といわれている。
ＰＥＬは、化学療法に抵抗性を示すことが多く、また、細胞マーカーＣＤ２０を発現しないため、Ｂ細胞リンパ腫に著効する抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ）も効果がない。

参考例１：
ＫＳＨＶ⁺ ＰＥＬ細胞の溶解感染誘導（lytic induction）と溶解感染遺伝子（lytic genes）の発現
ＢＣ－３細胞とＢＣＢＬ－１細胞はともにＫＳＨＶ⁺ ＰＥＬ細胞の細胞株である。ＢＣ－３細胞は、ＴＰＡ（１２－Ｏ－テトラデカノイルホルボール１３－アセテート）及びＳＢ（酪酸ナトリウム）がサイトカイン刺激となり溶解感染誘導ができることが知られている。また、ＢＣＬＢ－１細胞は、ＶＰＡ（バルプロ酸）がサイトカイン刺激となり溶解感染誘導ができることが知られている。
ＢＣ－３細胞及びＢＣＢＬ－１細胞にこれらのサイトカイン刺激を与え、２４又は４８時間培養して、それらのＲＮＡを回収し、ＲＴ－ＰＣＲをした。その結果の一例を図２に示す。
図２に示されるように、溶解感染スイッチタンパク質をコードするＲＴＡ遺伝子、並びに、ＲＴＡにより転写制御される溶解感染遺伝子であるＯＦＲ５７、Ｋ８、及びＯＲＦ５９の３つの遺伝子の発現の亢進が確認され、溶解感染誘導が確認された。

実施例１：
化合物Ａによる溶解感染誘導の抑制
参考例１と同じＢＣ－３細胞及びＢＣＢＬ－１細胞を用い、化合物Ａ（製造例１で製造したもの、Ｃｐ．Ａとも表記する）の効果を確認した。
溶解感染誘導したＢＣ－３細胞及びＢＣＢＬ－１細胞に化合物Ａを加えて４８時間培養し、ＲＴ－ＰＣＲ及びウエスタンブロットで解析した。その結果の一例を図３に示す。
図３のＲＴ－ＰＣＲの結果からは、化合物Ａの添加量が５μＭ、１０μＭと増えるにつれ、溶解感染遺伝子の発現量が少なくなっていくことが認められた。
また、図３のウエスタンブロットの結果からは、溶解感染遺伝子は、タンパク質のレベルでも、化合物Ａにより発現が抑制されることが認められた。

実施例２：
化合物Ａによるウイルス複製の抑制
ＫＳＨＶのコピー数に対する化合物Ａの効果をリアルタイムＰＣＲで解析した。
溶解感染誘導したＢＣＢＬ－１細胞に化合物Ａを加えて９６時間培養し、ＤＮＡサンプルを回収してリアルタイムＰＣＲで解析した。その結果の一例を図４に示す。
図４に示されるように、化合物Ａの添加量が５μＭ、１０μＭと増えるにつれ、ウイルスのコピー数が減少していくことが認められた。

実施例３：
異種移植マウスモデルに対する化合物Ａの腹腔内投与
免疫不全マウス（ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス）にＢＣＢＬ－１細胞を腹腔内接種して、ＰＥＬの感染モデルを作製した。ＰＥＬとは、上述のとおり、原発性滲出性リンパ腫のことである。
化合物Ａの投与群とコントロール群に分けて、週３回化合物Ａを腹腔内投与して（３００ｍｇ／ｋｇｂｗ）、４５日間経過観察をした。コントロール群には、化合物Ａに代えて週３回ＰＢＳを腹腔内投与した、その結果の一例を図５に示す。
図５のマウスの写真は、コントロール群（ＭＯＣＫ）のマウスと、化合物Ａの投与群のマウスの対比である。化合物Ａを投与しなかったコントロール群のマウスの腹部は、腹水により著しく膨張していることが認められた。
写真の隣のグラフは、腹水の量を比較したものである。化合物Ａの投与群の腹水は、コントロール群の腹水に比べて著しく減少していた。
また、コントロール群ではリンパ腫による二次的な肝腫大と脾臓の腫大が確認されが、化合物Ａの投与群では、特に秘蔵の腫大が抑制されていた（データ示さず）。

上記マウスの腹水中及び血漿中のウイルスを検出した。その結果の一例を図６に示す。
図６に示されるように、化合物Ａの投与によって、腹水中及び血漿中のウイルス量が著しく減少した。

これらの結果は、化合物ＡはＰＥＬの治療に効果を有することを示している。

Claims

腫瘍ウイルスに起因する腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療するための医薬組成物であって、
前記腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分として下記式：
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有し、
前記腫瘍ウイルスは、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）である、
医薬組成物。
腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分が、腫瘍ウイルスの遺伝子産物の発現及び／又は機能を抑制する成分である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記遺伝子産物が、腫瘍ウイルスのライフサイクルに関与する遺伝子産物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記遺伝子産物が、腫瘍ウイルスの溶解感染の開始又はその期間に発現が誘導される若しくは亢進する遺伝子産物である、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
腫瘍ウイルスの遺伝子産物を標的とする成分が、腫瘍ウイルスのコピー数の増加を抑制する成分である、請求項１に記載の医薬組成物。
腫瘍が、原発性滲出性リンパ腫、及びカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。