WO2020235672A1 - アルツハイマー病のための医薬組成物 - Google Patents

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WO2020235672A1
WO2020235672A1 PCT/JP2020/020280 JP2020020280W WO2020235672A1 WO 2020235672 A1 WO2020235672 A1 WO 2020235672A1 JP 2020020280 W JP2020020280 W JP 2020020280W WO 2020235672 A1 WO2020235672 A1 WO 2020235672A1
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unsubstituted
atom
alkyl
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萩原正敏
網代将彦
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国立大学法人京都大学
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Definitions

  • the present disclosure relates to pharmaceutical compositions for the treatment, amelioration, prevention and / or suppression of progression of Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease is said to account for 60% of the causes of dementia.
  • a therapeutic drug for Alzheimer's disease there is only a symptom-improving drug that alleviates the clinical symptoms of Alzheimer's disease. Therefore, the development of effective drug therapy is desired.
  • Non-Patent Document 1 the gene for Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (DYRK1A), which is one of the taurinoxidases, is overexpressed, and thus inhibits the phosphorylating enzyme activity of DYRK1A. Research has been conducted on therapeutic agents for Alzheimer's disease using these compounds (Non-Patent Document 1).
  • DYRK1A Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A
  • the present disclosure in one aspect, provides new pharmaceutical compositions and methods capable of treating, ameliorating, preventing and / or suppressing the progression of Alzheimer's disease.
  • the present disclosure in one aspect, is a pharmaceutical composition for the prevention, treatment, progression inhibition, and / or amelioration of Alzheimer's disease, which activates a virus in the brain that contributes to the onset or progression of Alzheimer's disease.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound capable of suppressing growth as an active ingredient.
  • the present disclosure is, in other embodiments, a method for preventing, treating, suppressing progression, and / or ameliorating Alzheimer's disease, which activates or activates a virus in the brain that contributes to the onset or progression of Alzheimer's disease.
  • the present invention relates to a method comprising administering to a subject an effective amount of a compound capable of suppressing growth.
  • the present disclosure in one aspect, can provide novel pharmaceutical compositions and methods capable of treating, ameliorating, preventing and / or suppressing the progression of Alzheimer's disease.
  • FIG. 1 is a graph showing a Fold-Change comparison of HHV-6A viral load in a Human Herpesvirus Type 6A (HHV-6A) antiviral test.
  • FIG. 2 is a graph showing a Fold-Change comparison of HHV-7A viral load in a Human Herpesvirus Type 7 (HHV-7) antiviral test.
  • the present disclosure in one embodiment, comprises a compound as an active ingredient capable of suppressing the activation or proliferation of a virus in the brain that contributes to the onset or progression of Alzheimer's disease, and the prevention, treatment, progression inhibition, and / Alternatively, the present invention relates to a pharmaceutical composition for improvement (the pharmaceutical composition of the present disclosure).
  • the present disclosure is based on the finding that a compound that inhibits the activity of cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) has intracerebral transferability and can suppress the activation of the virus in the brain.
  • CDK9 cyclin-dependent kinase 9
  • the activation of a virus such as a herpesvirus present in the brain can be suppressed.
  • the activation of viruses such as herpesvirus existing in the brain can be suppressed, and therefore, in one or more embodiments, the accumulation of amyloid ⁇ (A ⁇ ) aggregates in the brain. And / or nerve cell death due to the accumulation of A ⁇ can be suppressed.
  • prevention, treatment, progression inhibition and / or amelioration of Alzheimer's disease can be performed.
  • a DNA virus is produced by inhibiting CDK9. And / or a compound capable of suppressing the growth of retrovirus.
  • DNA viruses include, in one or more embodiments, HSV-1, HSV-2, adenovirus, human papillomaviruses (eg, HHV-6A, HHV-7, etc.) and the like.
  • the compounds of the present disclosure are compounds capable of crossing the blood-brain barrier in one or more embodiments.
  • Examples of the compound of the present disclosure include a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in one or more embodiments. Since the compound represented by the formula (I) can selectively inhibit the activity of CDK9 in one or more embodiments, it can suppress the replication of viral DNA and suppress the growth of DNA virus. In addition, the compound represented by the formula (I) can cross the blood-brain barrier and reach the cerebrum, cerebellum, etc. in one or more embodiments. Thus, the compound of formula (I) may, in one or more embodiments, suppress the activation or proliferation of viruses in the brain that contribute to the onset or progression of Alzheimer's disease.
  • R 8 and R 9 are independently hydrogen atoms, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl groups, C 2-6 alkenyl groups, C 2-6 alkynyl groups, halogen atoms, respectively.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl group, a substituted or unsubstituted 5-8 member. Represents an aryl group, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic ring, or a substituted or unsubstituted fused heteroaryl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogen atom, -CN, -NH 2 or -NO 2 .
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl group, or a substituted or unsubstituted Shows a substituted C 6-10 aryl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, or an azi group.
  • R 6 represents a hydrogen atom, -CSO 2 NR 10 R 11 or -CSO 2 R 12 , where R 10 , R 11 and R 12 are independently hydrogen atoms, substituted or unsubstituted.
  • C 1-6 alkyl group substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl group, substituted or unsubstituted C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl group, substituted or Indicates an unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic ring, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or R 10 and R 11 indicate the nitrogen to which they are bonded.
  • R 10 and R 11 form a heterocycloalkyl group with a sulfur atom which is the nitrogen atom and the nitrogen atom to which they are attached to bond
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a diethylamino group, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heteroaryl group.
  • C 1-6 alkyl group in the present disclosure is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, and has 1 to 6 carbon atoms. It means a linear or branched alkyl group.
  • the "C 2-6 alkenyl group” in the present disclosure means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a vinyl group in one or more embodiments, a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a pentenyl group , Or a hexenyl group and the like.
  • C 2-6 alkynyl group in the present disclosure means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the C 2-6 alkynyl group include an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group and the like in one or more embodiments.
  • the "C 1-6 alkoxy group” in the present disclosure means an oxy group to which a C 1-6 alkyl group is bonded.
  • the “C 1-4 alkoxycarbonyl group” in the present disclosure means a carbonyl group to which a C 1-4 alkoxy group is bonded.
  • Examples of the C 1-4 alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 1-propyloxycarbonyl group, a 2-propyloxycarbonyl group and the like in one or more embodiments.
  • C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl group in the present disclosure, means that the C 1-4 alkoxy group is a C 1-4 alkyl group attached.
  • C 1-4 Alkoxy C 1-4 alkyl groups include, in one or more embodiments, a methoxyethyl group, an ethoxymethyl group, and the like.
  • cycloalkyl group in the present disclosure means an alicyclic hydrocarbon group.
  • Cycloalkyl groups include, in one or more embodiments, 3- to 7-membered cycloalkyl groups.
  • the cycloalkyl group may be monocyclic or bicyclic. Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like in one or more embodiments.
  • heterocycloalkyl group in the present disclosure means a cycloalkyl group in which one or more carbons constituting the ring are substituted with a heteroatom of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Heterocycloalkyl groups include, in one or more embodiments, 3- to 7-membered heterocycloalkyl groups.
  • the heterocycloalkyl group may be monocyclic or bicyclic in one or more embodiments.
  • the heterocycloalkyl group includes, in one or more embodiments, an aziridinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiophenyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a piperazinyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrothio.
  • -Pyranyl group, morpholinyl group and the like can be mentioned.
  • the "aryl group” in the present disclosure means an aromatic hydrocarbon cyclic group.
  • Aryl groups include, in one or more embodiments, 5- to 12-membered aryl groups.
  • the aryl group may be monocyclic or bicyclic. Examples of the aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group and the like in one or more embodiments.
  • heteroaryl group in the present disclosure means an aryl group in which one or more carbons constituting the ring are substituted with a heteroatom of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Heteroaryl groups include, in one or more embodiments, 5- to 12-membered heteroaryl groups.
  • the heteroaryl group may be monocyclic or bicyclic.
  • a furanyl group in one or more embodiments, a furanyl group, a thiophenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, an isooxazolyl group, an oxadiazolyl group and an oxo-pyridyl group.
  • the "nitrogen-containing heteroaryl group” in the present disclosure means a heteroaryl group in which one or more carbons constituting the ring are substituted with nitrogen atoms.
  • a nitrogen-containing heteroaryl group in one or more embodiments, a pyridyl group, a pyrrolyl group, an oxazoyl group, an isooxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an indolyl group, an isoindyl group, a triazoyl group, a pyrazoyl group, a pyridazoyl group and a pyrimidyl group. Examples thereof include a group, a pyrazinyl group, a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, a benzoimidazolyl group and the like.
  • substituted in the present disclosure is meant having one or more substituents in any combination of substituents, or no substituents.
  • substituent in one or more embodiments, a halogen atom, a cyano group, a trifluoromethyl group, a nitro group, a hydroxyl group, a mercapto group, a formyl group, an oxo group, an imino group, a methylenedioxy group, C 1-6.
  • Alkyl group C 1-6 alkoxy group, benzyloxy group, C 1-6 alkanoyloxy group, amino group, mono C 1-6 alkylamino group, di C 1-6 alkylamino group, carbamoyl group, C 1-6 Alkylaminocarbonyl group, diC 1-6 alkylaminocarbonyl group, carboxyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C Examples thereof include a 1-6 alkanoylamino group or a C 1-6 alkylsulfonamide group.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine, or iodine in one or more embodiments.
  • halogen atoms which may have a substituent C 1-6 alkyl group means any C 1-6 alkyl group in which at least carbon atoms are substituted with halogen atoms.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group which may have a halogen atom as a substituent include, in one or more embodiments, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a monofluoromethyl group and the like.
  • Examples of the compound represented by the formula (I) include the compound represented by the formula (II) in one or more embodiments.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl group, or a substituted or unsubstituted Indicates a substituted aryl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, or an azi group.
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a diethylamino group, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heteroaryl group.
  • R 13 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 14 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkynyl group.
  • R 4 represents, in one or more embodiments, a C 1-6 alkyl group substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom, preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or a trifluoromethyl group.
  • R 5 represents a hydrogen atom, an amino group, or an azi group, preferably a hydrogen atom, in one or more embodiments.
  • R 7 represents a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycloalkyl group or a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heteroaryl group in one or more embodiments, preferably a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycloalkyl group. It shows a group, more preferably a substituted or unsubstituted piperidinyl group.
  • R 7 include the following groups in one or more embodiments. In the following group, the wavy bond is the bond with the compound represented by the formula (II).
  • R 14 represents a hydrogen atom or an ethynyl group, preferably a hydrogen atom, in one or more embodiments.
  • Examples of the compound represented by the formula (II) include the following compounds in one or more embodiments.
  • the compound may have CDK9 inhibitory activity in one or more embodiments.
  • the above compounds may exhibit antiviral activity in one or more embodiments.
  • the compounds may exhibit intracerebral transferability in one or more embodiments.
  • the present disclosure relates, as another aspect, to a pharmaceutical composition comprising one or more of the above compounds as an active ingredient for the prevention, treatment, progression inhibition and / or amelioration of Alzheimer's disease.
  • Examples of the compound represented by the formula (I) include the compound represented by the formula (III) in one or more embodiments.
  • R 6 represents a hydrogen atom, -CSO 2 NR 10 R 11 or -CSO 2 R 12 , where R 10 , R 11 and R 12 are independently hydrogen atoms, substituted or unsubstituted.
  • R 10 and R 11 form a heterocycloalkyl group with a sulfur atom which is the nitrogen atom and the nitrogen atom to which they are attached to bond
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, C 1-4 alkyl group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-4 alkoxy group, C.
  • R 6 represents -CSO 2 NR 10 R 11 in one or more embodiments, where R 10 and R 11 are independently hydrogen atoms, C 1-6 alkyl groups or C 1-4 alkoxy Cs, respectively. Shows 1-4 alkyl groups.
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen atoms, methyl groups, ethyl groups, 1-propyl groups, 2-propyl groups, tert-butyl groups, methoxyethyl groups, etc. Can be mentioned.
  • R 10 represents a hydrogen atom or methyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom, methyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, tert-butyl group, or methoxyethyl group. Shown.
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkoxy group, or an aryl-C 1-4 alkoxy group, respectively.
  • R 16 , R 17 and R 18 represent a hydrogen atom and R 15 represents a methoxy or ethoxy group.
  • Examples of the compound represented by the formula (III) include the following compounds in one or more embodiments.
  • the compound may have CDK9 inhibitory activity in one or more embodiments.
  • the above compounds may exhibit antiviral activity in one or more embodiments.
  • the present disclosure relates, as another aspect, to a pharmaceutical composition comprising one or more of the above compounds as an active ingredient for the prevention, treatment, progression inhibition and / or amelioration of Alzheimer's disease.
  • the compound of the present disclosure can be produced in one or more embodiments in consideration of a known production method and WO2009 / 020198.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” is a pharmacologically and / or pharmaceutically acceptable salt such as an inorganic acid salt, an organic acid salt, an inorganic base salt, an organic base salt, an acidic amino acid salt or a base.
  • examples include sex amino acid salts.
  • the inorganic acid salt include hydrochloride, hydrobromic acid, sulfate, nitrate, phosphate and the like in one or more embodiments.
  • the organic acid salt in one or more embodiments, acetate, succinate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonic acid.
  • Examples include salts and p-toluene sulfonates.
  • Examples of the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, ammonium salt and the like in one or more embodiments.
  • Examples of the organic base salt include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt and the like in one or more embodiments.
  • Examples of the acidic amino acid salt include aspartate, glutamate and the like in one or more embodiments.
  • Examples of the basic amino acid salt include arginine salt, lysine salt, ornithine salt and the like in one or more embodiments.
  • the "salt of a compound” may include a hydrate that can be formed by absorbing water when the compound is left in the air.
  • the “salt of a compound” may also include a solvate in which the compound can be formed by absorbing certain other solvents.
  • the content ratio of the compound as the active ingredient in the pharmaceutical composition can be appropriately determined depending on the dosage form, administration method, carrier and the like in one or more embodiments.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure in one or more embodiments, contain 0.01-100% (w / w) or 0.1-95% (w / w) of the compounds of the present disclosure relative to the total amount of the formulation. ), It can be produced according to a conventional method.
  • compositions of the present disclosure in one or more embodiments, contain the compound as an active ingredient and further pharmaceutically acceptable carriers, preservatives, diluents, excipients or other pharmaceutically acceptable products. It may contain an acceptable component.
  • the "pharmaceutical composition” can be made into a dosage form suitable for the administration form by applying a well-known formulation technique in one or more embodiments.
  • the administration form include oral administration in the form of tablets, capsules, granules, powders, pills, troches, syrups, liquids and the like in one or more embodiments.
  • parenteral administration in a dosage form such as an injection, a liquid, or an aerosol can be mentioned.
  • These formulations are manufactured in one or more embodiments by a well-known method using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like. sell.
  • excipient examples include starch such as starch, potato starch and corn starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate and the like in one or more embodiments.
  • examples of the lubricant include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, shellac, talc, carnauba wax, paraffin and the like in one or more embodiments.
  • Binders include, in one or more embodiments, compounds similar to polyvinylpyrrolidone, macrogol and excipients.
  • Disintegrants include, in one or more embodiments, compounds similar to excipients and chemically modified starches and celluloses such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • Stabilizers include, in one or more embodiments, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben, propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol, cresol. Phenyls such as: timerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • the flavoring agent include sweeteners, acidulants, flavors and the like, which are usually used in one or more embodiments.
  • ethanol, phenol, chlorocresol, purified water, distilled water or the like can be used as a solvent in one or more embodiments, and if necessary, a surfactant, a preservative, or isotonicization can be used.
  • Agents, pH adjusters, emulsifiers and the like can also be used.
  • the surfactant or emulsifier include polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, lauromacrogol and the like in one or more embodiments.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain a CDK9 inhibitor other than the compound represented by the formula (I), (II) or (III) in one or more embodiments.
  • the method of using the pharmaceutical composition according to the present disclosure may differ depending on the symptoms, age, administration method, etc.
  • the method of use is, in one or more embodiments, intermittently or continuously, orally, transdermally, submucosally, so that the concentration of the compound as an active ingredient in the body is between 100 pM and 1 mM. It can be administered subcutaneously, intramuscularly, intravascularly, intrabrainally, or intraperitoneally.
  • the body weight, 0.1 mg / kg body weight to 500 mg / kg body weight, or 0.1 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight may be administered in one to multiple divided doses according to the symptom.
  • the present disclosure in one aspect, prevents and treats Alzheimer's disease, comprising administering to a subject an effective amount of a compound capable of suppressing the activation or proliferation of a virus in the brain that contributes to the onset or progression of Alzheimer's disease. , Progress suppression, and / or methods for improvement.
  • the pharmaceutical compositions according to the present disclosure and the compounds of the present disclosure can be used in one or more embodiments for the prevention, amelioration, and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the present disclosure in other embodiments, prevents, treats, suppresses progression, and / or prevents Alzheimer's disease, including administering to a subject an effective amount of a pharmaceutical composition and / or a compound according to the present disclosure.
  • Targets include humans and non-human animals.
  • prevention of Alzheimer's disease includes suppressing the onset of Alzheimer's disease and not advancing the progression of mild cognitive impairment caused by Alzheimer's disease.
  • improvement of Alzheimer's disease includes stopping the progression of the pathological condition of mild cognitive impairment caused by Alzheimer's disease or making the pathological condition mild.
  • treatment of Alzheimer's disease includes delaying or almost stopping the progression of the pathological condition of Alzheimer's disease.
  • the methods of the present disclosure are such that the compound, which is the active ingredient, is taken orally, intermittently or continuously, so that the concentration of the compound in the body is between 100 pM and 1 mM. It may include administration transdermally, submucosally, subcutaneously, intramuscularly, intravascularly, intrabrainally, or intraperitoneally. In one or more embodiments, the method of the present disclosure translates into a compound represented by formula (I) per day for a subject (adult in the case of humans) in the case of oral administration.
  • 01 mg / kg body weight to 2000 mg / kg body weight, 0.1 mg / kg body weight to 500 mg / kg body weight, or 0.1 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight is administered in one to multiple divided doses according to the symptom.
  • the methods of the present disclosure in the case of intravenous administration, are 0.001 mg / kg body weight to 50 mg / kg body weight, or 0.01 mg, per day for a subject (adult in humans). It may include administering / kg body weight to 50 mg / kg body weight in one to multiple divided doses according to the symptoms.
  • the present disclosure relates to the use of the above compounds for the manufacture of pharmaceutical compositions for the prevention, progression inhibition, amelioration and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the present disclosure in other aspects, relates to the use of the above compounds for the prevention, inhibition, amelioration and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the present disclosure may, in one or more embodiments, suppress the accumulation of A ⁇ aggregates in the brain.
  • the compounds of the present disclosure prevent, suppress, ameliorate, and / or treat Lewy body disease and Lewy body disease with dementia (Lewy body dementia).
  • the present disclosure prevents, suppresses the progression of Levi's body disease and / or Levi's body disease with dementia (Levi's body dementia) containing the compound of the present disclosure as an active ingredient.
  • Levi body disease and / or Levi body disease with dementia (Levi small), which comprises administering to a subject an effective amount of a pharmaceutical composition for amelioration and / or treatment and the compounds of the present disclosure. It relates to a method for preventing, suppressing, ameliorating, and / or treating dementia.
  • the compounds of the present disclosure have CDK9 inhibitory activity and intracerebral transferability in one or more embodiments.
  • the compounds of the present disclosure prevent, suppress, ameliorate, and / or prevent neurodegenerative diseases caused by viral infection and / or viral activation in the brain. It can be used for treatment.
  • the present disclosure prevents, suppresses, ameliorates, and ameliorate neurodegenerative diseases caused by viral infection and / or activation of the virus in the brain, which comprises the compounds of the present disclosure as active ingredients.
  • a neurodegenerative disease resulting from a viral infection in the brain and / or activation of the virus in the brain comprising administering to the subject an effective amount of a pharmaceutical composition for treatment and the compounds of the present disclosure.
  • a pharmaceutical composition for treatment and the compounds of the present disclosure comprising administering to the subject an effective amount of a pharmaceutical composition for treatment and the compounds of the present disclosure.
  • the present disclosure comprises a composition and a pharmaceutical composition for inhibiting the activity of CDK9 in the brain, which comprises the compound of the present disclosure as an active ingredient, and an effective amount of the compound of the present disclosure is administered to a subject. It relates to a method of inhibiting CDK9 activity in the brain, including doing so.
  • the present disclosure is effective in a composition and a pharmaceutical composition for suppressing virus activation and / or growth in the brain, which comprises the compound of the present disclosure as an active ingredient, and the compound of the present disclosure.
  • Amount relating to a method of suppressing viral activation and / or proliferation in the brain, including administration to a subject.
  • the subject includes animals such as humans and mammals other than humans.
  • a pharmaceutical composition for preventing, treating, suppressing progression, and / or ameliorating Alzheimer's disease A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound capable of suppressing the activation or proliferation of a virus in the brain that contributes to the onset or progression of Alzheimer's disease.
  • a pharmaceutical composition according to [1] wherein the compound is a compound capable of suppressing the growth of a DNA virus and / or a retrovirus by inhibiting CDK9.
  • the pharmaceutical composition according to [2], wherein the compound is capable of crossing the blood-brain barrier.
  • the compound is The following formula (I): A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl group, or a substituted or unsubstituted aryl.
  • R 8 and R 9 are independently hydrogen atoms, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl groups, C 2-6 alkenyl groups, C 2-6 alkynyl groups, halogen atoms, respectively.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted. Alternatively, it indicates an unsubstituted nitrogen-containing heteroaryl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogen atom, -CN, -NH 2 or -NO 2 .
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl group, or a substituted or unsubstituted Indicates a substituted aryl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, or an azi group.
  • R 6 represents a hydrogen atom, -CSO 2 NR 10 R 11 or -CSO 2 R 12 , where R 10 , R 11 and R 12 are independently hydrogen atoms, substituted or unsubstituted.
  • C 1-6 alkyl group substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl group, substituted or unsubstituted C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl group, substituted or Indicates an unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic ring, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or R 10 and R 11 indicate the nitrogen to which they are bonded.
  • R 7 represents any of [1] to [3] indicating a hydrogen atom, a halogen atom, a diethylamino group, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heteroaryl group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl group.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, or an azi group.
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a diethylamino group, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heteroaryl group.
  • R 13 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 14 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkynyl group.
  • R 6 represents a hydrogen atom, -CSO 2 NR 10 R 11 or -CSO 2 R 12 , where R 10 , R 11 and R 12 are independent hydrogen atoms, respectively.
  • Substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl group, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl group, substituted or unsubstituted C 1-4 alkoxy C 1-4 Indicates an alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic ring, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or R 10 and R 11 are Either they form a heterocycloalkyl group with the nitrogen atom to which they are bonded, or R 10 and R 11 form a heterocycloalkyl group
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, C 1-4 alkyl group, C 3-7 cycloalkyl group, C 1-4 alkoxy group, C. 1-4 alkyl-cycloalkyl group, C 1-4 alkyl-heterocycloalkyl group, -O-heterocycloalkyl group, C 2-4 alkoxyoxy group, -OCF 3 , C 2-4 alkanoyl group, C 1- 4 Alkylsulfonyl groups, mono- and di- (C 1-4 alkyl) sulfonamide groups, aminocarbonyl groups, mono- and di- (C 1-4 alkyl) aminocarbonyl groups, aryl-C 1-4 alkoxy groups, Heteroaryl-C 1-4 Alkoxy Group, Heterocycloalkyl-C 1-4 Alkoxy Group, Heterocycloalkyl-C 1-4 Alkoxy Group, Heterocycloal
  • [6] A method for preventing, treating, suppressing progression, and / or ameliorating Alzheimer's disease.
  • a method comprising administering to a subject an effective amount of a compound capable of suppressing the activation or proliferation of a virus in the brain that contributes to the onset or progression of Alzheimer's disease.
  • [7] The method according to [6], wherein the compound is the compound specified in [4] or [5].
  • the confirmation test of the CDK9 inhibitory activity was carried out by the Off-chip Mobility Shift Assay (MSA) according to the following procedure.
  • a test substance solution (4x) containing any of Compounds 1-5 was prepared in assay buffer (20 mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT, pH 7.5).
  • Substrate / ATP / metal solution (4x) was prepared in kit buffer (20 mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 5 mM DTT, pH 7.5).
  • Kinase solution (2x) was prepared in assay buffer.
  • HHV-6A antiviral test The HHV-6A antiviral test with Compound 1 was performed according to the following procedure.
  • Virus strain Human Herpesvirus Type 6A (HHV-6A)
  • Cell line Sup-T1
  • Cell medium RPMI-1640, + 10% FBS + 1% penicillin / streptomycin
  • Detection method TaqMan PCR method [Experimental procedure] Sup-T1 cells were cultured at a concentration of 1x10 6 / ml, 3 ⁇ M compound 1 was added for 1 hour, and then HHV-6A virus (1x10 4 infectious unit) was sensitized (or non-sensitized cells were prepared as a negative control). ).
  • HHV-7 antiviral test The HHV-7 antiviral test with Compound 1 was performed according to the following procedure.
  • Virus strain Human Herpesvirus Type 7 (HHV-7)
  • Cell line Sup-T1
  • Cell medium RPMI-1640, + 10% FBS + 1% penicillin / streptomycin
  • Detection method TaqMan PCR method [Experimental procedure] Sup-T1 cells were cultured at a concentration of 1x10 6 / ml, 10 ⁇ M compound 1 was added for 1 hour, and then HHV-7 virus (1x10 4 infectious unit) was sensitized (or non-sensitized cells were prepared as a negative control). ).

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Abstract

アルツハイマー病の治療、改善、予防及び／又は進行抑制が可能な新たな医薬組成物及び方法を提供する。 アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制できる化合物を有効成分として含む、アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制、及び／又は改善のための医薬組成物、及び該化合物を有効量、対象に投与することを含む、アルツハイマー病を予防、治療、進行抑制、及び／又は改善するための方法に関する。

Description

アルツハイマー病のための医薬組成物
　本開示は、アルツハイマー病の治療、改善、予防及び／又は進行抑制のための医薬組成物に関する。
　アルツハイマー病は、認知症の原因の６割を占めるといわれている。しかしながら、現在、アルツハイマー病の治療薬としては、アルツハイマー病の臨床症状を緩和する症状改善薬しか存在していない。このため、有効な薬物療法の開発が望まれている。
　アルツハイマー病の原因はまだ完全に解明されておらず、また患者の病態も様々である。このため、様々な創薬標的が検討されている。例えば、アルツハイマー病患者の脳内では、タウリン酸化酵素の一つであるDual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A（ＤＹＲＫ１Ａ）の遺伝子が過剰発現していることに基づき、ＤＹＲＫ１Ａのリン酸化酵素活性を阻害する化合物によるアルツハイマー病の治療薬の研究がなされている（非特許文献１）。
Ogawa et al., Nature Communications 1, 86 (2010) 1-9.
　本開示は、一態様において、アルツハイマー病の治療、改善、予防及び／又は進行抑制が可能な新たな医薬組成物及び方法を提供する。
　本開示は、一態様において、アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制、及び／又は改善のための医薬組成物であって、アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制できる化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
　本開示は、その他の態様において、アルツハイマー病を予防、治療、進行抑制、及び／又は改善するための方法であって、アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制できる化合物を有効量、対象に投与することを含む方法に関する。
　本開示は、一態様において、アルツハイマー病の治療、改善、予防及び／又は進行抑制が可能な新たな医薬組成物及び方法を提供できる。
図１は、Human Herpesvirus Type 6Ａ（ＨＨＶ－６Ａ）抗ウイルス試験におけるＨＨＶ－６Ａウイルス量のＦｏｌｄ－Ｃｈａｎｇｅ比較を示すグラフである。 図２は、Human Herpesvirus Type 7（ＨＨＶ－７）抗ウイルス試験におけるＨＨＶ－７Ａウイルス量のＦｏｌｄ－Ｃｈａｎｇｅ比較を示すグラフである。
　［アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制、及び／又は改善のための医薬組成物］
　本開示は、一態様において、アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制できる化合物を有効成分として含む、アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制、及び／又は改善のための医薬組成物（本開示の医薬組成物）に関する。
　本開示は、cyclin-dependent kinase 9（ＣＤＫ９）の活性を阻害する化合物が脳内移行性を有することを見出し、脳内でのウイルスの活性化を抑制しうるという知見に基づく。本開示の医薬組成物によれば、一又は複数の実施形態において、脳内に存在するヘルペスウイルス等のウイルスの活性化を抑制しうる。本開示の医薬組成物によれば、脳内に存在するヘルペスウイルス等のウイルスの活性化を抑制しうるから、一又は複数の実施形態において、脳内でのアミロイドβ（Ａβ）凝集体の蓄積及び／又はＡβの蓄積に起因する神経細胞死を抑制しうる。よって、本開示の医薬組成物によれば、一又は複数の実施形態において、アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制及び／又は改善を行うことができる。
　アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制できる化合物（本開示の化合物）としては、一又は複数の実施形態において、ＣＤＫ９を阻害することにより、ＤＮＡウイルス及び／又はレトロウイルスの増殖を抑制できる化合物であることが挙げられる。ＤＮＡウイルスとしては、一又は複数の実施形態において、ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２、アデノウイルス、及びヒトパピローマウイルス（例えば、ＨＨＶ－６Ａ及びＨＨＶ－７等）等が挙げられる。本開示の化合物は、一又は複数の実施形態において、血液脳関門を通過可能な化合物である。
　本開示の化合物としては、一又は複数の実施形態において、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩が挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、ＣＤＫ９の活性を選択的に阻害可能であるため、ウイルスＤＮＡの複製を抑制し、ＤＮＡウイルスの増殖を抑制しうる。また、式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、血液脳関門を通過して大脳や小脳等に到達することができる。よって、式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制しうる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（Ｉ）において、
　Ｒ１は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、又は置換若しくは無置換の５～８員のアリール基を示し、
　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｓ）－、又は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
を示し、ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２を示し、波線を付した結合手は、式（Ｉ）で表される化合物との結合部分であり、
　Ｒ２は、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、置換若しくは無置換の５～８員のアリール基、置換若しくは無置換の含窒素複素環、又は置換若しくは無置換の縮合ヘテロアリール基を示し、
　Ｒ３は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２を示し、
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、又は置換若しくは無置換のＣ６－１０のアリール基を示し、
　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又はアジ基を示し、
　Ｒ６は、水素原子、－ＣＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、又は－ＣＳＯ２Ｒ１２を示し、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族環、若しくは置換若しくは無置換のヘテロアリール基を示すか、Ｒ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成するか、又はＲ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子及び窒素原子が結合する硫黄原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成し、
　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示す。
　本開示における「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１～６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ１－６アルキル基としては、一又は複数の実施形態において、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－１－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、２，２－ジメチル－１－プロピル基、１－へキシル基、２－へキシル基、３－へキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－１－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２，２－ジメチル－１－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、又は２，３－ジメチル－２－ブチル基等が挙げられる。
　本開示における「Ｃ２－６アルケニル基」とは、炭素数２～６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を意味する。Ｃ２－６アルケニル基としては、一又は複数の実施形態において、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、ペンテニル基、又はヘキセニル基等が挙げられる。
　本開示における「Ｃ２－６アルキニル基」とは、炭素数２～６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を意味する。Ｃ２－６アルキニル基としては、一又は複数の実施形態において、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、又はヘキシニル基等が挙げられる。
　本開示における「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、Ｃ１－６アルキル基が結合したオキシ基であることを意味する。Ｃ１－６アルコキシ基としては、一又は複数の実施形態において、メトキシ基、エトキシ基、１－プロピルオキシ基、２－プロピルオキシ基、２－メチル－１－プロピルオキシ基、２－メチル－２－プロピルオキシ基、１－ブチルオキシ基、２－ブチルオキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－１－ブチルオキシ基、３－メチル－１－ブチルオキシ基、２－メチル－２－ブチルオキシ基、３－メチル－２－ブチルオキシ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ基、１－へキシルオキシ基、２－へキシルオキシ基、３－へキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、４－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ペンチルオキシ基、３－メチル－２－ペンチルオキシ基、４－メチル－２－ペンチルオキシ基、２－メチル－３－ペンチルオキシ基、３－メチル－３－ペンチルオキシ基、２，３－ジメチル－１－ブチルオキシ基、３，３－ジメチル－１－ブチルオキシ基、２，２－ジメチル－１－ブチルオキシ基、２－エチル－１－ブチルオキシ基、３，３－ジメチル－２－ブチルオキシ基、又は２，３－ジメチル－２－ブチルオキシ基等が挙げられる。
　本開示における「Ｃ１－４アルコキシカルボニル基」とは、Ｃ１－４アルコキシ基が結合したカルボニル基であることを意味する。Ｃ１－４アルコキシカルボニル基としては、一又は複数の実施形態において、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１－プロピルオキシカルボニル基、又は２－プロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本開示における「Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基」とは、Ｃ１－４アルコキシ基が結合したＣ１－４アルキル基であることを意味する。Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基としては、一又は複数の実施形態において、メトキシエチル基又はエトキシメチル基等が挙げられる。
　本開示における「シクロアルキル基」とは、脂環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基としては、一又は複数の実施形態において、３～７員のシクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基は、一又は複数の実施形態において、単環であってもよいし、二環であってもよい。シクロアルキル基としては、一又は複数の実施形態において、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
　本開示における「ヘテロシクロアルキル基」とは、環を構成する炭素の１又は２個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子のヘテロ原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基としては、一又は複数の実施形態において、３～７員のヘテロシクロアルキル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、一又は複数の実施形態において、単環であってもよいし、二環であってもよい。ヘテロシクロアルキル基としては、一又は複数の実施形態において、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ・チオフェニル基、ピペリジニル基、ピペラジジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ・チオ・ピラニル基、又はモルホリニル基等が挙げられる。
　本開示における「アリール基」とは、芳香族性の炭化水素環式基を意味する。アリール基としては、一又は複数の実施形態において、５～１２員のアリール基が挙げられる。アリール基は、単環であってもよいし、二環であってもよい。アリール基としては、一又は複数の実施形態において、フェニル基、１－ナフチル基、又は２－ナフチル基等が挙げられる。
　本開示における「ヘテロアリール基」とは、環を構成する炭素の１又は２個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子のヘテロ原子で置換されているアリール基を意味する。ヘテロアリール基としては、一又は複数の実施形態において、５～１２員のヘテロアリール基が挙げられる。ヘテロアリール基は、単環であってもよいし、二環であってもよい。ヘテロアリール基としては、一又は複数の実施形態において、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキソ－ピリジル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾイル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、又はインダゾリル基等が挙げられる。
　本開示における「含窒素ヘテロアリール基」とは、環を構成する炭素の１又は２個以上が窒素原子で置換されているヘテロアリール基を意味する。含窒素ヘテロアリール基としては、一又は複数の実施形態において、ピリジル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、トリアゾイル基、ピラゾイル基、ピリダゾイル基、ピリミジル基、ピラジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、又はベンゾイミダゾイル基等が挙げられる。
　本開示における「置換若しくは無置換の」とは、置換可能な部位に任意の組み合わせで１又は複数個の置換基を有するか、又は置換基を有さないことを意味する。置換基としては、一又は複数の実施形態において、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、ホルミル基、オキソ基、イミノ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１－６アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルカノイルアミノ基、又はＣ１－６アルキルスルホンアミド基が挙げられる。ハロゲン原子は、一又は複数の実施形態において、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。
　本開示における「ハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ１－６アルキル基」とは、任意の少なくとも炭素原子がハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を意味する。ハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ１－６アルキル基としては、一又は複数の実施形態において、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、及びモノフルオロメチル基等が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物としては、一又は複数の実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式（ＩＩ）において、
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又はアジ基を示し、
　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示し、
　Ｒ１３は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
　Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ２－６アルキニル基を示す。
　Ｒ４は、一又は複数の実施形態において、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を示し、好ましくは水素原子、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を示す。
　Ｒ５は、一又は複数の実施形態において、水素原子、アミノ基、又はアジ基を示し、好ましくは水素原子を示す。
　Ｒ７は、一又は複数の実施形態において、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示し、好ましくは置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基を示し、より好ましくは置換若しくは無置換のピペリジニル基を示す。Ｒ７としては、一又は複数の実施形態において、以下の基が挙げられる。下記基において、波線を付した結合手は、式（ＩＩ）で表される化合物との結合部分である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　Ｒ１４は、一又は複数の実施形態において、水素原子、又はエチニル基を示し、好ましくは水素原子を示す。
　式（ＩＩ）で表される化合物としては、一又は複数の実施形態において、下記化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　上記化合物は、一又は複数の実施形態において、ＣＤＫ９阻害活性を有しうる。また、上記化合物は、一又は複数の実施形態において、抗ウイルス作用を示しうる。上記化合物は、一又は複数の実施形態において、脳内移行性を示しうる。よって、本開示は、その他の態様として、１又は２以上の上記化合物を有効成分として含む、アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制、及び／又は改善のための医薬組成物に関する。
　式（Ｉ）で表される化合物としては、一又は複数の実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　式（ＩＩＩ）において、
　Ｒ６は、水素原子、－ＣＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、又は－ＣＳＯ２Ｒ１２を示し、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族環、若しくは置換若しくは無置換のヘテロアリール基を示すか、Ｒ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成するか、又はＲ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子及び窒素原子が結合する硫黄原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成し、
　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキル－シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル－ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２－４アルケニルオキシ基、－ＯＣＦ３、Ｃ２－４アルカノイル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、モノ－及びジ－（Ｃ１－４アルキル）スルホンアミド基、アミノカルボニル基、モノ－及びジ－（Ｃ１－４アルキル）アミノカルボニル基、アリール－Ｃ１－４アルコキシ基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキルオキシメチル基、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキルオキシメチル基、シアノ基、－ＣＯＯＨ、又はＣ１－４アルコキシカルボニル基を示す。
　Ｒ６は、一又は複数の実施形態において、－ＣＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を示し、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１としては、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はメトキシエチル基等が挙げられる。一又は複数の実施形態において、Ｒ１０は、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ１１は、水素原子、メチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はメトキシエチル基を示す。
　一又は複数の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルコキシ基、又はアリール－Ｃ１－４アルコキシ基を示し、好ましくは水素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、１－プロピルオキシ基、２－プロピルオキシ基、又はベンジルオキシ基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は水素原子を示し、Ｒ１５はメトキシ基又はエトキシ基を示す。
　式（ＩＩＩ）で表される化合物としては、一又は複数の実施形態において、下記化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　上記化合物は、一又は複数の実施形態において、ＣＤＫ９阻害活性を有しうる。また、上記化合物は、一又は複数の実施形態において、抗ウイルス作用を示しうる。よって、本開示は、その他の態様として、１又は２以上の上記化合物を有効成分として含む、アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制、及び／又は改善のための医薬組成物に関する。
　本開示の化合物は、一又は複数の実施形態において、公知の製造方法やWO2009/020198を参酌して製造することができる。
　本開示において「製薬上許容される塩」としては、薬理上及び／又は医薬上許容される塩であって、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性アミノ酸塩又は塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。無機酸塩としては、一又は複数の実施形態において、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられる。有機酸塩としては、一又は複数の実施形態において、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。無機塩基塩としては、一又は複数の実施形態において、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基塩としては、一又は複数の実施形態において、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。酸性アミノ酸塩としては、一又は複数の実施形態において、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。塩基性アミノ酸塩としては、一又は複数の実施形態において、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。
　本開示において「化合物の塩」には、化合物が大気中に放置されることにより、水分を吸収して形成されうる水和物が包含され得る。また、本開示において「化合物の塩」には、化合物が他のある種の溶媒を吸収して形成されうる溶媒和物も包含され得る。
　医薬組成物における有効成分である化合物の含有割合は、一又は複数の実施形態において、剤型、投与方法及び担体等によって適宜決定することができる。本開示の医薬組成物は、一又は複数の実施形態において、本開示の化合物を製剤全量に対して、０．０１～１００％（ｗ／ｗ）、又は０．１～９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
　本開示の医薬組成物は、一又は複数の実施形態において、上記化合物を有効成分として含有し、さらに、医薬的に許容される担体、防腐剤、希釈剤、賦形剤又はその他の医薬的に許容される成分を含んでよい。
　本開示において「医薬組成物」は、一又は複数の実施形態において、周知の製剤技術を適用し、投与形態に適した剤形とすることができる。その投与形態としては、一又は複数の実施形態において、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤等の剤形による経口投与が挙げられる。或いは、注射剤、液剤、エアゾール剤等の剤形による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、一又は複数の実施形態において、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造されうる。
　賦形剤としては、一又は複数の実施形態において、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。滑沢剤としては、一又は複数の実施形態において、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等が挙げられる。結合剤としては、一又は複数の実施形態において、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び賦形剤と同様の化合物が挙げられる。崩壊剤としては、一又は複数の実施形態において、賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類が挙げられる。安定化剤としては、一又は複数の実施形態において、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸が挙げられる。矯味矯臭剤としては、一又は複数の実施形態において、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
　液剤の製造には、一又は複数の実施形態において、溶媒としてエタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水又は蒸留水等を使用することができ、必要に応じて界面活性剤、保存剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、又は乳化剤等も使用できる。界面活性剤又は乳化剤としては、一又は複数の実施形態において、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
　本開示の医薬組成物は、一又は複数の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物以外のＣＤＫ９阻害剤を含んでいてもよい。
　本開示に係る医薬組成物の使用方法は、症状、年齢、投与方法等により異なりうる。使用方法は、一又は複数の実施形態において、有効成分である上記化合物の体内濃度が１００ｐＭ～１ｍＭの間のいずれかになるように、間欠的若しくは持続的に、経口、経皮、粘膜下、皮下、筋肉内、血管内、脳内、又は腹腔内に投与することができる。限定されない実施形態として、経口投与の場合、対象（ヒトであれば成人）に対して１日あたり、式（Ｉ）で表される化合物に換算して、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～２０００ｍｇ／ｋｇ体重、０．１ｍｇ／ｋｇ体重～５００ｍｇ／ｋｇ体重、又は０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重を１回～複数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。限定されない実施形態として、静脈内投与の場合、対象（ヒトであれば成人）に対して１日当たり、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重を１回～複数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。
　［アルツハイマー病の予防、進行抑制、改善、及び／又は治療方法］
　本開示は、一態様において、アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制できる化合物を有効量、対象に投与することを含む、アルツハイマー病を予防、治療、進行抑制、及び／又は改善するための方法に関する。本開示に係る医薬組成物及び本開示の化合物は、一又は複数の実施形態において、アルツハイマー病の予防、改善、及び／又は治療に使用できる。よって、本開示は、その他の態様において、本開示に係る医薬組成物及び／又は本開示の化合物を有効量、対象に投与することを含む、アルツハイマー病を予防、治療、進行抑制、及び／又は改善するための方法に関する。対象としては、ヒト、ヒト以外の動物が挙げられる。
　本開示において「アルツハイマー病の予防」とは、アルツハイマー病の発症を抑制すること、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害の病態の進行を進めないことを含む。本開示において「アルツハイマー病の改善」とは、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害の病態の進行が止まること、又は病態が軽度になることを含む。本開示において「アルツハイマー病の治療」とは、アルツハイマー病の病態の進行を遅らせること、又はほとんど止まらせることを含む。
　本開示の方法は、一又は複数の実施形態において、有効成分である上記化合物を、該化合物の体内濃度が１００ｐＭ～１ｍＭの間のいずれかになるように、間欠的若しくは持続的に、経口、経皮、粘膜下、皮下、筋肉内、血管内、脳内、又は腹腔内に投与することを含みうる。本開示の方法は、一又は複数の実施形態において、経口投与の場合、対象（ヒトであれば成人）に対して１日あたり、式（Ｉ）で表される化合物に換算して、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～２０００ｍｇ／ｋｇ体重、０．１ｍｇ／ｋｇ体重～５００ｍｇ／ｋｇ体重、又は０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重を１回～複数回に分けて、症状に応じて投与することを含みうる。本開示の方法は、一又は複数の実施形態において、静脈内投与の場合、対象（ヒトであれば成人）に対して１日当たり、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重を１回～複数回に分けて、症状に応じて投与することを含みうる。
　本開示は、その他の態様として、アルツハイマー病の予防、進行抑制、改善、及び／又は治療のための医薬組成物の製造のための上記化合物の使用に関する。本開示は、その他の態様として、アルツハイマー病の予防、進行抑制、改善、及び／又は治療のための上記化合物の使用に関する。
　［その他の態様］
　本開示の化合物は、一又は複数の実施形態において、脳内でのＡβ凝集体の蓄積を抑制しうる。このため、本開示の化合物は、一又は複数の実施形態において、レヴィ小体病、及び認知症を伴うレヴィ小体病（レヴィ小体型認知症）の予防、進行抑制、改善、及び／又は治療に用いることができる。よって、本開示は、その他の態様において、本開示の化合物を有効成分として含む、レヴィ小体病、及び／又は認知症を伴うレヴィ小体病（レヴィ小体型認知症）の予防、進行抑制、改善、及び／又は治療のための医薬組成物、並びに、本開示の化合物を有効量、対象に投与することを含む、レヴィ小体病、及び／又は認知症を伴うレヴィ小体病（レヴィ小体型認知症）の予防、進行抑制、改善、及び／又は治療方法に関する。
　本開示の化合物は、一又は複数の実施形態において、ＣＤＫ９阻害活性及び脳内移行性を有する。このため、本開示の化合物は、一又は複数の実施形態において、脳内のウイルス感染及び／又は脳内でのウイルスの活性化に起因する神経変性疾患の予防、進行抑制、改善、及び／又は治療に用いることができる。本開示は、その他の態様において、本開示の化合物を有効成分として含む、脳内のウイルス感染及び／又は脳内でのウイルスの活性化に起因する神経変性疾患の予防、進行抑制、改善、及び／又は治療のための医薬組成物、並びに、本開示の化合物を有効量、対象に投与することを含む、脳内のウイルス感染及び／又は脳内でのウイルスの活性化に起因する神経変性疾患の予防、進行抑制、改善、及び／又は治療方法に関する。
　本開示は、その他の態様において、本開示の化合物を有効成分として含む、脳内におけるＣＤＫ９の活性を阻害するための組成物及び医薬組成物、並びに、本開示の化合物を有効量、対象に投与することを含む、脳内におけるＣＤＫ９活性を阻害する方法に関する。
　本開示は、その他の態様において、本開示の化合物を有効成分として含む、脳内におけるウイルスの活性化及び／又は増殖を抑制するための組成物及び医薬組成物、並びに、本開示の化合物を有効量、対象に投与することを含む、脳内におけるウイルスの活性化及び／又は増殖を抑制する方法に関する。
　本開示において、対象としては、ヒト又はヒト以外の哺乳類等の動物が挙げられる。
　すなわち、本開示は以下の一又は複数の実施形態に関しうる；
[１]　アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制、及び／又は改善のための医薬組成物であって、
　アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制できる化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
[２]　前記化合物は、ＣＤＫ９を阻害することにより、ＤＮＡウイルス及び／又はレトロウイルスの増殖を抑制できる化合物である、[１]記載の医薬組成物。
[３]　前記化合物は、血液脳関門を通過可能である、[２]記載の医薬組成物。
[４]　前記化合物は、
　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、
式（Ｉ）において、
　Ｒ１は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｓ）－、又は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
を示し、ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２を示し、
　Ｒ２は、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示し、
　Ｒ３は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２を示し、
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又はアジ基を示し、
　Ｒ６は、水素原子、－ＣＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、又は－ＣＳＯ２Ｒ１２を示し、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族環、若しくは置換若しくは無置換のヘテロアリール基を示すか、Ｒ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成するか、又はＲ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子及び窒素原子が結合する硫黄原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成し、
　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示す、［１］から［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］　下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、及び／又は
　下記式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制、及び／又は改善のための医薬組成物であって、
　式（ＩＩ）において
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又はアジ基を示し、
　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示し、
　Ｒ１３は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
　Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ２－６アルキニル基を示し、
　式（ＩＩＩ）において
　Ｒ６は、水素原子、－ＣＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、又は－ＣＳＯ２Ｒ１２を示し、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族環、若しくは置換若しくは無置換のヘテロアリール基を示すか、Ｒ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成するか、又はＲ１０及びＲ１１はこれらが結合する窒素原子及び窒素原子が結合する硫黄原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成し、
　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキル－シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル－ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２－４アルケニルオキシ基、－ＯＣＦ３、Ｃ２－４アルカノイル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、モノ－及びジ－（Ｃ１－４アルキル）スルホンアミド基、アミノカルボニル基、モノ－及びジ－（Ｃ１－４アルキル）アミノカルボニル基、アリール－Ｃ１－４アルコキシ基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキルオキシメチル基、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキルオキシメチル基、シアノ基、－ＣＯＯＨ、又はＣ１－４アルコキシカルボニル基を示す、医薬組成物。
［６］　アルツハイマー病を予防、治療、進行抑制、及び／又は改善するための方法であって、
　アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制できる化合物を有効量、対象に投与することを含む、方法。
［７］　前記化合物が、［４］又は［５］に規定された化合物である、［６］記載の方法。
　以下、実施例により本開示をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本開示はこれら実施例に制限されるものではない。なお、本開示中に引用された文献は、すべて本開示の一部として組み入れられる。
　［ＣＤＫ９阻害活性の確認試験］
　下記の化合物１－５についてＣＤＫ９阻害活性の確認試験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　ＣＤＫ９阻害活性の確認試験は、Off-chip Mobility Shift Assay (MSA)により下記の手順で行った。
1) 化合物1-5のいずれかを含む被験物質溶液（4x）をアッセイバッファー(20mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 1mM DTT, pH7.5)にて調製した。基質/ATP/金属溶液（4x）をキットバッファー（20mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 5mM DTT, pH7.5）にて調製した。キナーゼ溶液（2x）をアッセイバッファーにて調製した。
2) 被験物質溶液、基質/ATP/金属溶液およびキナーゼ溶液をポリプロピレン製プレートのウェル内で混合し、室温にて1時間反応させた。
3) Termination Buffer (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences)を添加して反応を停止した。
4) 反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをLabChipTM system (Perkin Elmer)にて分離、定量した。
5) 基質ペプチドピーク高さ(S)とリン酸化ペプチドピーク高さ(P)から計算される生成物比（P/(P+S))からキナーゼ反応活性を評価した。
　上記から算出されたCDK9/CycT1に対するIC50値は、化合物1：5.8μM、化合物2：13.1μM、化合物3：13.3μM：化合物4：13.7μM、化合物5：84nMであった。よって、化合物1-5はCDK9阻害活性を有する。
　［脳内移行性確認試験］
　化合物１の脳内移行性を評価した。
　ラットに14C-化合物１標識体を5mg/kg(3.52MBq/kg)の用量で単回静脈内投与し、組織分布を検討した。その結果を下記表１に示す。
　表１は、14C-化合物1標識体を単回静脈内投与したときの放射能の組織分布の結果の一例である。表１に示すように、投与後5分で小脳、大脳、及び下垂体の放射能濃度は、いずれも血漿中放射能濃度より高値を示した。よって、化合物１は脳内移行性を有することが確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
［HHV-6A抗ウイルス試験］
　下記手順で、化合物1によるHHV-6A抗ウイルス試験を行った。
ウイルス株：Human Herpesvirus Type 6A (HHV-6A)
細胞株：Sup-T1細胞
培地：RPMI-1640,+10% FBS+1% penicillin/streptomycin
検出方法：TaqMan PCR法
[実験手順]
　Sup-T1細胞を1x106/mlの濃度で培養し、3μM化合物1を1時間添加後、HHV-6Aウイルス(1x104infectious unit)を感作した（又は陰性コントロールとして非感作細胞を調製した）。
　37度で2時間培養後、培地交換を行い、化合物1を再添加した。3日後に培地を500μl採取し、HHV-6Aウイルス量をTaqManPCRにより定量した。Student’s t-testにより統計解析を行った。その結果を下記表及び図１に示す。
[結果]
　定量解析の結果、化合物1処理群におけるHHV-6Aの増殖抑制効果が認められ、化合物1によるHHV-6Aに対する抗ウイルス効果が確認された（表：測定値、グラフ：HHV-6Aウイルス量のFold-Change比較）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
［HHV-7抗ウイルス試験］
　下記手順で、化合物1によるHHV-7抗ウイルス試験を行った。
ウイルス株：Human Herpesvirus Type 7 (HHV-7)
細胞株：Sup-T1細胞
培地：RPMI-1640,+10% FBS+1% penicillin/streptomycin
検出方法：TaqMan PCR法
［実験手順］
　Sup-T1細胞を1x106/mlの濃度で培養し、10μM化合物1を1時間添加後、HHV-7ウイルス(1x104infectious unit)を感作した（又は陰性コントロールとして非感作細胞を調製した）。
　37度で2時間培養後、培地交換を行い、化合物1を再添加した。5日後に培地を500μl採取し、HHV-7ウイルス量をTaqManPCRにより定量した。Student’s t-testにより統計解析を行った。その結果を下記表及び図２に示す。
[結果]
　定量解析の結果、化合物1処理群におけるHHV-7の増殖抑制効果が認められ、化合物1によるHHV-7に対する抗ウイルス効果が確認された（表：測定値、グラフ：HHV-7ウイルス量のFold-Change比較）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
 
 
 

Claims (7)

  1. 　アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制、及び／又は改善のための医薬組成物であって、
    　アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制できる化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
  2. 　前記化合物は、ＣＤＫ９を阻害することにより、ＤＮＡウイルス及び／又はレトロウイルスの増殖を抑制できる化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　前記化合物は、血液脳関門を通過可能である、請求項２記載の医薬組成物。
  4. 　前記化合物は、
    　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、
    式（Ｉ）において、
    　Ｒ１は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
    　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｓ）－、又は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    を示し、ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２を示し、
    　Ｒ２は、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示し、
    　Ｒ３は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２を示し、
    　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
    　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又はアジ基を示し、
    　Ｒ６は、水素原子、－ＣＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、又は－ＣＳＯ２Ｒ１２を示し、
    　　ここで、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族環、若しくは置換若しくは無置換のヘテロアリール基を示すか、
    　　Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する窒素原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成するか、又は
    　　Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する窒素原子及び窒素原子が結合する硫黄原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成し、
    　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示す、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 　下記式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩、及び／又は
    　下記式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、アルツハイマー病の予防、治療、進行抑制、及び／又は改善のための医薬組成物であって、
    　式（ＩＩ）において
    　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、又は置換若しくは無置換のアリール基を示し、
    　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又はアジ基を示し、
    　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、置換若しくは無置換の含窒素ヘテロシクロアルキル基、又は置換若しくは無置換の含窒素ヘテロアリール基を示し、
    　Ｒ１３は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
    　Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ２－６アルキニル基を示し、
    　式（ＩＩＩ）において
    　Ｒ６は、水素原子、－ＣＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、又は－ＣＳＯ２Ｒ１２を示し、
    　　ここで、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１－６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ２－６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族環、若しくは置換若しくは無置換のヘテロアリール基を示すか、
    　　Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する窒素原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成するか、又は
    　　Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合する窒素原子及び窒素原子が結合する硫黄原子とともにヘテロシクロアルキル基を形成し、
    　Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキル－シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル－ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２－４アルケニルオキシ基、－ＯＣＦ３、Ｃ２－４アルカノイル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、モノ－及びジ－（Ｃ１－４アルキル）スルホンアミド基、アミノカルボニル基、モノ－及びジ－（Ｃ１－４アルキル）アミノカルボニル基、アリール－Ｃ１－４アルコキシ基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル基、ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキルオキシメチル基、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキルオキシメチル基、シアノ基、－ＣＯＯＨ、又はＣ１－４アルコキシカルボニル基を示す、医薬組成物。
  6. 　アルツハイマー病を予防、治療、進行抑制、及び／又は改善するための方法であって、　アルツハイマー病の発症又は進行の一因となる脳内のウイルスの活性化又は増殖を抑制できる化合物を有効量、対象に投与することを含む、方法。
  7. 　前記化合物が、請求項４又は５に規定された化合物である、請求項６記載の方法。
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