JP2010525025A - プロテインキナーゼの阻害剤としての4,6−二置換アミノピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
生物学において最も重要であり、かつ基本的なプロセスの1つは、細胞周期の間の細胞の分裂である。このプロセスは、定義された生物学的機能をもつ細胞のその後の産生における制御された産生を保証する。これは、高度に調節された現象であるし、細胞内、及び外部源からの細胞シグナルの多様なセットに反応する。サイクリン依存性プロテインキナーゼ(「CDK」)は、細胞周期制御、及び転写調節など、細胞内で複数の役割を果たす十分に保存された酵素のファミリーを構成する(Science 1996、Vol. 274:1643-1677;Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1997、13:261-291)。
増殖性疾患、免疫学的疾患、感染性疾患、心血管疾患、及び神経変性疾患などの状態の療法に対する、CDKをターゲットすることの相当な潜在性を考慮すると、特定のCDKの選択的阻害剤としての小分子の開発は、望ましい目的となる。
本発明は、サイクリン依存的キナーゼの阻害剤に、並びに任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療し、及び/又は予防するための方法、及び組成物に向けられ、その必要のある対象に対してサイクリン依存的キナーゼ(cdk、CDK)の少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含む。
R101は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、及び直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル;
R102は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、N(C1-C4アルキル)2、及び-NO2;
R104は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、及び-NO2;
R103は、置換若しくは非置換のフェニル、又はピリジンから選択され、式中それぞれ置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、置換又は非置換のC2-4アルケニルオキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の-O-ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のC1-4アルキルスルホニル、置換又は非置換のモノ-、及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、-CO-O-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくはは非置換のアミノから選択され;
R105は、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、式中それぞれ置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくは非置換のアミノから選択され;
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のC3-4アルケニル、置換又は非置換のC3-8-シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか;又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、-M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択されるか;
又は或いは、- L-R6は、共になったときに、
(定義)
本明細書に使用される「互変異性体」という用語は、本発明の化合物を示すために使用される構造の全ての可能な互変異性形態、並びにこれらの立体異性、四級アミン、N-オキシド、塩、多形、溶媒和物、及びプロドラッグ形態を含む。特定の実施態様において、本発明の化合物、医薬として許容し得る塩を含むその塩形態、又は水和物を含むその溶媒和物形態は、単離されている。特定の実施態様において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、例えば少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、例えば少なくとも97%、少なくとも98%、又は更に少なくとも99%などの純度を有するように精製される。本明細書に使用される、純度は、絶対純度、又は相対純度のいずれにも言及することができる。絶対純度は、このような化合物を含む組成物の総量に対する、関心対象の化合物の量をいう。相対純度は、このような組成物に含まれる1つ以上のその他の物質、例えば1つ以上の、副産物、分解生成物(例えば、代謝産物、酸化、又は加水分解の産物、その他)、及び/又は分解して本発明の化合物を形成する化合物(例えば、前駆体、又はプロドラッグ)などの不純物の量と比較した、組成物中の関心対象の化合物の量をいう。このようなその他の物質(類)は、例えばこのような関心対象の化合物のための合成化学スキームの生成物中に存在してもよい。従って、絶対純度は、このような化合物を含む組成物の全てのその他成分と比較した、関心対象の化合物の量をいうが、一方、相対純度は、主に、密接に関連した物質に関して純度を記述するために使用され、従って、賦形剤、安定剤、又は同時投与のためのその他の医薬などの無関係な化合物の添加による影響を受けない。純度は、その他のものと比較した、1つの化合物の重量、体積、又はモル比に基づいて評価することができる。純度は、元素存在量、紫外可視分光測定法、HPLC、GC-MS、NMR、質量分析、及び薄層クロマトグラフィーを含む種々の解析技術によって、好ましくはHPLC、GC-MS、又はNMRによって、測定することができる。
本発明の状況において、本発明の化合物の全ての立体異性形態、並びにこれらの第四級アミン、N-オキシド、塩、多形、溶媒和物、プロドラッグ、及び誘導体形態を含むことが意図される。本明細書に使用される「立体異性体」という用語は、具体的な立体化学、又は異性体形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体、及び全ての幾何異性体の形態を含む、全ての可能な立体異性の形態を含む。本発明の化合物が1つ以上のキラル中心を含む場合、全ての可能な鏡像異性、及びジアステレオ異性形態、並びにラセミ化合物が含まれる。ラセミ体の分割により、又は光学活性な出発材料からの合成によるなど、光学活性形態を調製するための方法は、当該技術分野において周知である。本発明の化合物を調製するために使用される全ての過程、及びその中で作製される中間体は、本発明の一部であるとみなされる。
式中
R101は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、又は直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル;
R102、及びR104は、独立して以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2;
R103、及びR105は、独立して置換若しくは非置換のフェニル、又はピリジンから選択され、式中それぞれ置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル,アセチル、又は置換又は非置換のアミノから選択され;
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか;又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、-M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択される。
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-である。
R102は、水素、又は-NH2である。
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、及び-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか;又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、-M及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり,
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択され;
oは、0〜5から選択される整数であり;
pは、0〜4から選択される整数であり;
それぞれのR141、及びR142は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2からなる群から選択される。
R1は、-XSO2NR5R6、又は-XSO2R8であり;式中
Xは、メチレンであり;
R5、及びR6は、互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキルであるか、又は、
式中R5、及びR6は、またこれらが結合されるN原子と共に5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
式中前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換されるか;
、又は-XSO2NR5R6は:
R8は、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり;
式中前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換され;
nは、0、1、及び2から選択され;
R2は、独立してハロから選択され;
mは、0、1、2、及び3から選択され;
R3は、独立して:ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、並びにC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択され、式中上記置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ、及びNR5R6から選択されるラジカルによって更に置換することができ;
R4は、水素、C1-4アルキル、又は-NR'R''であり、式中R'、及びR''は、それぞれ独立して水素、及びC1-4アルキルから選択される。
nは、好ましくは0であり;
mは、好ましくは1、2、及び3から選択され、式中R3は、好ましくは独立してハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、並びにC1-C4アルコキシカルボニル;又はC3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択される1つの置換基;からなる群から選択され;式中前記置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、及びNR5R6の群から選択される1つ以上のラジカルによって更に置換することができる。
R8は、より好ましくは、メチル、又は2-ヒドロキシエチルである。
一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つの化合物は、サイクリン依存的キナーゼの阻害剤である。従って、これらは、異常に分裂している細胞における細胞周期を停止するか、又は制御を回復する能力を有することが予想される。結果的に、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載の化合物は、癌などの増殖性障害を治療し、及び/又は予防するのに役立つであろうことが示唆される。
神経病変に罹患しているマウスに対する一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のCDK阻害剤の投与は、特に、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛のマウスモデルにおいて、痛覚鈍麻効果を及ぼすことがわかった。
驚くべきことに、本明細書に開示したような一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のCDK阻害化合物は、インビトロ、及びインビボでの炎症性アッセイにおいて、抗炎症効果を発揮することが示され得る。
また、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載の化合物は、免疫学的疾患、例えば自己免疫疾患などの治療、及び/又は予防に有用であることが想定される。
一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つの化合物は、細胞周期の制御に関与する重要な分子を表すサイクリン依存的キナーゼの阻害剤である。細胞周期の脱制御は、新生細胞の基本的特徴の1つである。従って、前記化合物は、異異常に分裂している細胞における細胞周期を停止するか、又は制御を回復するのに役立つことが予想される。従って、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載の化合物は、癌などの増殖性疾患の治療、及び/又は予防に有用であることが予想される。
更にまた、本発明は、感染症を治療し、及び/又は予防するための方法であって、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。
好ましい実施態様において、従って、本発明は、感染症を治療し、及び/又は予防する方法であって、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含み、前記化合物が、その他のCDKに対するよりもCDK9に対して選択性の増加を示す方法に関する。
更にまた、本発明は、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含む、心臓血管疾患の治療、及び/又は予防に関連する。
CDK阻害剤は、神経保護効果を及ぼすことが記述されている。具体的には、CDK阻害剤は、アルツハイマー病などの神経変性疾患におけるニューロン死を予防することが報告されている(Biochem Biophys Res Commun 2002(297):1154-1158;Trends Pharmacol Sci 2002 (23):417-425;Pharmacol Ther 1999, 82(2-3)):279-284)。
本発明の好ましい実施態様には、少なくとも1つの医薬として許容し得る(すなわち、非毒性)担体、賦形剤、及び/又は希釈剤と共に、活性成分として一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載の少なくとも1つのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤を含む組成物の投与を含む。
適切な希釈剤は、通常組成物、又は剤形の主要部を構成する物質である。適切な希釈剤には、乳糖、スクロース、マンニトール、及びソルビトールなどの糖、コムギ、トウモロコシ、コメ、及びジャガイモに由来するデンプン、並びに微結晶性セルロースなどのセルロースを含む。組成物における希釈剤の量は、総組成物の約5〜約95重量%、好ましくは約25から〜約75重量%、及びより好ましくは約30〜約60重量%の範囲であることができる。
本発明の更なる実施態様において、本発明の化合物は、医薬として活性な薬剤として使用される。
本発明の更に別の実施態様において、本発明の化合物は、日和見疾患、及び日和見感染を含む感染症の予防、及び/又は治療のための医薬組成物の製造のために使用することができる。感染症という用語には、ウイルス、細菌、プリオン、真菌、及び/又は寄生虫によって生じる感染を含む。
本明細書に使用される「細胞増殖性疾患」には、細胞の成長、分化、又は増殖プロセスに影響を及ぼす疾患、又は障害を含む。本明細書に使用される「細胞の成長、分化、又は増殖プロセス」は、細胞の数、サイズ、又は量が増加することによるプロセスであり、これにより、細胞は、その他の細胞のものとは異なる特徴の分化したセットを発生し、又はこれにより、細胞は、特定の位置、若しくは刺激に、又はから更に近づく。細胞の成長、分化、又は増殖プロセスは、細胞のアミノ酸輸送、及び分解、並びにその他の代謝性プロセスを含む。細胞の増殖障害は、異常に調節された細胞の成長、増殖、分化、又は移行によって特徴づけられるであろう。細胞の増殖障害は、腫瘍形成性疾患、又は障害を含む。本明細書に使用される、「腫瘍形成性疾患、又は障害」には、腫瘍の産生、又は産生する傾向を生じ得る、異常に調節された細胞の成長、増殖、分化、接着、若しくは遊走によって特徴づけられる疾患、又は障害を含む。本明細書に使用される「腫瘍」には、組織の良性、又は悪性の塊を含む。細胞の成長、又は増殖障害の例には、腫瘍、癌、自己免疫疾患、ウイルス疾患、菌類病、神経変性障害、及び心臓血管疾患を含むが、限定されない。
血液学的腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性リンパ球性白血病、急性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病(CGL)、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、共通型急性リンパ芽球性白血病、好酸球性白血病、赤白血病、結節外リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、単球性白血病、前リンパ球性白血病などの白血病であってもよい。
上述の通り、本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は、炎症性疾患の予防、及び/又は治療のための医薬として活性な薬剤である。従って、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類における炎症、及び炎症性疾患の予防、及び/又は治療のための医薬品製剤の製造のために使用することができる。
ブドウ膜炎は、眼に、及び/又は上に位置する炎症であり、体の他の炎症と関連し得る。大部分の環境において、体の他の疾患の一部としてブドウ膜炎を有する患者は、その疾病に気づいている。大部分のブドウ膜炎患者は、明らかな関連した全身性疾病を有さない。ブドウ膜炎の原因は、感染性の原因、マスカレード症候群、免疫を媒介したことが疑われる疾患、及び/又は主に眼に限られた症候群であり得る。
上記の通り、本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は、以下から選択される、ヒトなどの哺乳類におけるこのような疾患を含む心臓血管疾患などの、心臓血管疾患の予防、及び/又は治療のために使用することができる:成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、脈管神経症性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右心室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心臓タンポナーデ、心肥大、鬱血性心筋症、肥大性心筋症、収縮性心筋症、心臓血管疾患予防、頚動脈狭窄、脳溢血、チャーグ-ストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンガー複合体、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、繊維筋性異形成症、先天性心臓欠陥、心疾患、鬱血性心不全、心臓弁膜症、心臓麻痺、硬膜上血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル-リンダウ病、充血、高血圧症、肺性高血圧、肥大性成長、左心室肥大、右心室肥大、左心室発育不全症候群、低血圧、間欠性跛行、乏血性心疾患、クリベル-トルノネー-ウェーバー症候群、外側髄症候群、遺伝性QT延長症候群僧帽弁脱出、もやもや病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心外膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発性動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、スネッドン(Sneddon)症候群、狭窄、上大静脈症候群、エックス症候群、頻脈、高安の動脈炎、遺伝性出血性毛細管拡張症、末梢血管拡張、側頭動脈炎、ファロー(fallot)の四徴候、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤症、道管病、血管炎、血管攣縮、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤症、及び下腿潰瘍、深部静脈血栓、WPW症候群。
上述の通り、本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は、また、本明細書において言及したものを含む1つ以上の任意のタイプの、ヒトなどの哺乳類におけるこのような疼痛を含む疼痛を治療するために使用してもよい。特に、このような実施態様において、前記疼痛には、炎症性疼痛、及び/又は神経障害性疼痛を含む。
本発明の別の態様において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、プロテインキナーゼのための阻害剤として、好ましくは細胞のプロテインキナーゼのための阻害剤として、使用することができる。
本発明の組成物は、哺乳類の体における薬剤の作用点と活性成分の摂食を生じる任意の手段によって、必要にある個体を治療するために、製剤化すること、及び投与することができる。これらは、医薬との関連において使用するために利用可能な任意の従来の手段によって、個々の治療的な活性成分として、又は治療的活性成分の組み合わせのいずれかで、投与することができる。これらは、単独で投与することができるが、一般に選ばれた投与経路、及び標準的薬務をに基づいて選択される薬剤担体と共に投与される。
融点は、Sanyo Gallenkamp装置で決定した。
塩化(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル(4.71g,20mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、次いでこの溶液に、炭酸アンモニウムで飽和した濃アンモニア水(20mL)を添加して、反応混合物を室温で1時間勢いよく撹拌した。次いで、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を冷水(20mL)で希釈して、これを沈殿形成に導いた。沈殿されたものを濾過し、水(2×5mL)、及びエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥させた。(3-ニトロフェニル)メタンスルホニルアミドの収率3.5 g(80%)。
(3-ニトロフェニル)メタンスルホニルアミド(3.5g,16mmol)をメタノール中のラネーニッケル(0.5g)上で50℃、及び70psiにて4時間水素付加させて、次いで、触媒を濾過して、温かいメタノールで洗浄して、合わせられた濾液を蒸発させ、2.83g (95%)の(3-アミノフェニル)メタンスルホニルアミドを与えた。
4,6-ジクロロピリミジン(6.0g,0.04mol)、及び2-エトキシフェニルボロン酸(4.81g,0.029mol)のジメトキシエタン(120mL)、及び水(18mL)の混合物中の溶液に、NaHCO3(6.72g,0.08mol)、及び(PPh3)2PdCl2(0.84g)を添加して、反応混合物を8時間還流させ、次いで、これを減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解し、生じる溶液を水(20mL)で洗浄し、無水K2CO3上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、シリカ(溶出剤CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンから再結晶した。4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの収率4.97g(73%)。
DMFA(3mL)中の(3-アミノフェニル)-メタンスルホニルアミド(0.112g,0.60mmol)、及び4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジン(0.141g,0.60mmol)の混合物を、反応(TLC対照)の完了まで80℃にて撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣をイソプロパノールから再結晶させて、{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物1)を与えた。
収率:0.180 g(78%)。
融点236.3-238.6℃
化合物 1と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. 3-[6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)メタンスルホンアミド(化合物2)の合成。
化合物1と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシ-4-フルオロフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-メトキシ-4-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-アミノフェニル)-メタンスルホンアミド(化合物3)の合成。
化合物1と同じ手順。
収率:0.15 g(76%)。
融点232.5-234.2℃
化合物1と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-アミノフェニル)-メタンスルホンアミド(化合物4)の合成。
化合物1と同じ手順。
収率:0.12 g(74%)。
融点237.9-240.4℃
化合物1と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-ピリミジンの合成。
4,6-ジクロロピリミジン(0.207g,1.38mmol)、及び2-イソプロポキシフェニルボロン酸(0.18g,1.0mmol)のジメトキシエタン(4mL)、及び水(0.6mL)の混合物中の溶液に、NaHCO3(0.231g,2.76mmol)、及び(PPh3)2PdCl2(0.029g)を添加して、反応混合物を8時間還流して、次いで蒸発させた。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解して、水で洗浄して、K2CO3無水物上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカ(溶出剤CH2Cl2)上のカラムクロマトグラフィーによって油として単離した。4-クロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-ピリミジンの収率0.18g(72%)。
d. (3-[6-(2-イソプロポキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)メタンスルホンアミド(化合物5)の合成。
化合物1と同じ手順。
収率:0.075 g(32%)。
融点125.0-128.6℃
化合物1と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(3-フルオロフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(3-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)メタンスルホンアミド(化合物6)の合成。
化合物1と同じ手順。
収率:0.11 g(84%)。
融点258.8-263.1℃
化合物1と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(4-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)メタンスルホンアミド(化合物7)の合成。
化合物1と同じ手順。
収率:0.11 g(67%)。
融点255.0-258.2℃
化合物1と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(3-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(3-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)メタンスルホンアミド(化合物8)の合成。
化合物1と同じ手順。
収率:0.10 g(65%)。
融点249-252.3℃
化合物1と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(3-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(3-ベンジルオキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)メタンスルホンアミド(化合物9)の合成。
化合物1と同じ手順。
収率:0.10 g(69%)。
融点233.2-234.8℃
化合物14と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミド(化合物10)の合成。
化合物14と同じ手順。
収率:0.102 g(50%)。
融点179.0-180.0℃
化合物14と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミド(化合物11)の合成。
化合物14と同じ手順。
収率:0.050 g(25%)。
融点216.5-218.0℃
化合物14と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミド(化合物12)の合成。
化合物14と同じ手順。
収率:0.117 g(55%)。
融点178.8-179.6℃
化合物14と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミド(化合物13)の合成。
化合物14と同じ手順。
収率:0.105 g(46%)。
融点178.5-179.1℃
塩化(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル(0.6g,2.55mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、次いでこの溶液に、プロピルアミン(0.247mL,3mmol)、及びトリエチルアミン(1mL)を添加した。反応混合物を、室温にて3時間勢いよく撹拌させて、次いで冷水(30ml)で希釈して、沈殿形成を導いた。沈殿物を濾過し、水(2×10mL)で洗浄して、減圧下で乾燥させた。(3-ニトロフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの収率0.63g(95%)。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミド(化合物14)の合成。
DMFA(3mL)中の(3-ニトロフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミド(0.114g,0.5mmol)、及び4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン(0.110g,0.5mmol)の混合物を、反応(TLC対照)の完了まで80℃にて撹拌して、次いで減圧下で濃縮した。生じる残渣をシリカの上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、(3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドを得た。
収率:0.130 g(63%)。
融点190.4-190.9℃
化合物14と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-(tert-ブチル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-(tert-ブチル)メタンスルホンアミド(化合物15)の合成。
化合物14と同じ手順。
収率:0.054 g(25%)。
融点172.5-173.5℃
化合物14と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミド(化合物16)の合成。
化合物14と同じ手順。
収率:0.61 g(28%)。
融点204.6-205.7℃
化合物14と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミド(化合物17)の合成。
化合物14と同じ手順。
収率:0.137 g(64%)。
融点142.5-143.3℃
化合物14と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミド(化合物18)の合成。
化合物14と同じ手順。
収率:0.122 g(57%)。
融点を有さない:柔らかく、90℃超で融解する物質
化合物14と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-(tert-ブチル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. (3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-(tert-ブチル)メタンスルホンアミド(化合物19)の合成。
化合物14と同じ手順。
収率:0.108 g(49%)。
融点170.5-171.5℃
塩化(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル(2.36g,10mmol)をベンゼン(30mL)に溶解し、次いでこの溶液に、40%ジメチルアミン水溶液(12.6mL、0.1mol)を添加して、反応混合物を室温で勢いよく2時間撹拌した。ベンゼン層を分離して、水層をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。再び合わせた有機物層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、結晶として2.32g (95%)の(3-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドを与えた。
(3-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミド(2.32g,9.5mmol)を50℃、及び70psiにてメタノール中のラネーニッケル(0.5g)上で4時間水素付加させて、次いで触媒を濾過して、温かいメタノールで洗浄して、合わせた濾液を蒸発させ、1.95g (96%)の(3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドを与えた。
4,6-ジクロロピリミジン(6.0g,40mmol)、及び2-メトキシフェニルボロン酸(4.41g,29mmol)のジメトキシエタン(120mL)、及び水(18mL)の混合物中の溶液に、NaHCO3(6.72g,80mmol)、及び(PPh3)2PdCl2(0.84g)を添加して、反応混合物を8時間還流して、減圧下で濃縮した。生じる残渣をCH2Cl2(100mL)に吸収させ、溶液を水で洗浄して、K2CO3無水物上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカ(溶出剤CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンから再結晶した。4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの収率4.78g(75%)。
(3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミド(0.107g,0.50mmol)、及び4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジン(0.110g,0.10mmol)のDMFA(3mL)中の混合物を、反応完了(TLC対照)まで80℃にて撹拌し、次いで真空中で濃縮して、残渣をイソプロパノールから再結晶させて、C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物20)を与えた。
収率:0.101 g(51%)。
融点187.5-188.8℃
塩化(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル(0.6g,2.55mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、次いでこの溶液にプロピルアミン(0.247ml,3mmol)、及びトリエチルアミン(1mL)を添加して、反応混合物を室温で勢いよく3時間撹拌した。得られた混合物を冷水(30ml)で希釈して、これを沈殿物の形成に導いて、これを濾過し、水(2×10mL)で洗浄して、乾燥させた。(3-ニトロフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの収率0.63g(95%)。
b. (3-アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-プロピル-メタンスルホンアミド(化合物21)の合成。
化合物20と同じ手順。
収率:0.193 g(79%)。
融点114.7-116.0℃
化合物21と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド(化合物22)の合成。
化合物20と同じ手順。
収率:0.176 g(72%)。
融点:試料は、非晶質を生じ、80℃超で軟化する。
化合物21と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-シクロプロピル-メタンスルホンアミド(化合物23)の合成。
化合物20と同じ手順。
収率:0.160 g(66%)。
融点164.5-166.0℃
化合物20と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成
化合物20と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物24)の合成
化合物20と同じ手順。
収率:0.097 g(41%)。
融点:試料は、非晶質を生じ、85℃超で軟化する。
塩化(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル(4.71g,20mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解して、次いでこの溶液に、炭酸アンモニウムで飽和した濃アンモニア水(20mL)を添加して、反応混合物を室温で勢いよく1時間撹拌した。次いで、アセトニトリルを減圧下で除去して、残渣を冷水(20mL)で希釈して、これを沈殿物の形成に導いて、これを濾過し、水(2×5mL)、及びエーテルで洗浄した。(3-ニトロフェニル)メタンスルホニルアミドの収率3.5 g(80%)。
b.(3-アミノフェニル)メタンスルホニルアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エチルフェニル)-ピリミジンの合成
化合物20と同じ手順。
d. {3-[6-(2-エチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物26)の合成
DMFA(3mL)中の(3-アミノフェニル)メタンスルホニルアミド(0.112g,0.60mmol)、及び4-クロロ-6-(2-エチルフェニル)-ピリミジン(0.131g,0.60mmol)の混合物を80℃にて反応完了(TLC対照)まで撹拌し、次いで真空中で濃縮して、残渣をイソプロパノールから再結晶して、3-[6-(2-エチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物26)を与えた。
収率:0.133 g(60%)。
融点:試料は、非晶質であり、140℃超で軟化する。
化合物20と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(3-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-{3-[6-(3-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物27)の合成
化合物20と同じ手順。
収率:0.136 g(66%)。
融点177.6-178.4℃
化合物20と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成
化合物20と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物28)の合成
化合物20と同じ手順。
収率:0.140 g(68%)。
融点123.7-124.6℃
化合物21と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-シクロペンチル-メタンスルホンアミド(化合物29)の合成。
化合物20と同じ手順。
収率:0.163 g(63%)。
融点:試料は、非晶質であり、75℃超で軟化する。
化合物21と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-(tert-ブチル)メタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(tert-ブチル)-メタンスルホンアミド(化合物30)の合成。
化合物20と同じ手順。
収率:0.205 g(82%)。
融点:試料は、非晶質であり、75℃超で軟化する。
化合物21.aと同じ手順
b. (3-アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(3-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-{3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド(化合物31)の合成。
化合物20と同じ手順。
収率:0.070 g(39%)。
融点205.8-206.7℃
(化合物26)と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)メタンスルホニルアミドの合成。
(化合物20)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物20)と同じ手順。
d. {3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物32)の合成。
(化合物26)と同じ手順。
収率:0.117 g(44%)。
融点:試料は、非晶質であり、105℃超で軟化する。
3-メトキシプロピルアミン(0.184mL,1.80mmol)、及びトリエチルアミン(0.3mL)を塩化(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル(0.35g,1.50mmol)のアセトニトリル(10mL)中の溶液に添加した。生じる溶液を勢いよく室温で3時間撹拌して、次いで冷水(30ml)で希釈して、これを沈殿物の形成に導く。沈殿物を濾過し、水(2×10mL)で洗浄して、乾燥させた。N-(3-メトキシ-プロピル)-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミドの収率0.31g(72%)。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミドの合成。
N-(3-メトキシ-プロピル)-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミド(0.31g,1.08mmol)を50℃、及び70psiにてメタノール中のラネーニッケル(0.05g)上で4時間水素付加した。次いで、触媒を濾過して、温かいメタノールで洗浄して、合わせた濾液を蒸発させ、0.14g (50%)のC-(3-アミノ-フェニル)-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミドを与えた。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成
4,6-ジクロロピリミジン(6.0g,40mmol)、及び2-メトキシフェニルボロン酸(4.41g,29mmol)をジメトキシエタン(120mL)、及び水(18mL)の溶液に添加して、続いてNaHCO3(6.72g、80mmol)、及び(PPh3)2PdCl2(0.84g)を添加した。この最後に、反応混合物を8時間還流させて、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(100mL)に吸収させて、生じる溶液を水で洗浄して、濾過して、K2CO3無水物上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル(溶出剤CH2Cl2)の上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンから再結晶させて、4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン(4.78g;75%)を得た。
d. C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド(化合物33)の合成
DMFA(3mL)中のC-(3-アミノ-フェニル)-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド(0.129g、0.50mmol)、及び4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン(0.110g、0.10mmol)の混合物を、80℃にて反応完了(TLC対照)まで撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。生じる残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミドを得た。
収率:0.140 g(63%)。
融点:149.2-150.8℃
(化合物33)と同じ手順。
b. C-(3-アミノフェニル)-N-シクロヘキシルメタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-シクロヘキシルメタンスルホンアミド(化合物34)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.150 g(71%)。
融点:198.4-201.0℃
(化合物33)と同じ手順。
b. C-(3-アミノフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-メタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-メタンスルホンアミド(化合物35)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.120 g(53%)。
融点:157.4-159.0℃
(化合物33)と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-(4-クロロ-ベンジル)-メタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. N-(4-クロロ-ベンジル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物36)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.230 g(93%)。
融点:182.0-184.4℃
(化合物33)と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-チオフェン-2-イルメチル-メタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-チオフェン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド(化合物37)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.150 g(65%)。
融点:180.2-181.7℃
(化合物33)と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N,N-ジエチル-メタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. N,N-ジエチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物38)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.100 g(47%)。
融点:107.7-110.5℃
(化合物33)と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-メタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物39)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.207 g(70%)。
融点:非晶質挙動、60℃超で軟化する。
(化合物33)と同じ手順。
b. 1-(3-アミノ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. 1-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニルメタンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド(化合物40)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.155 g(65%)。
融点136.2-139.0℃
(化合物33)と同じ手順。
b. 3-(モルホリン-4-スルホニルメチル)-フェニルアミンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. [6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-[3-(モルホリン-4-スルホニルメチル)-フェニル]-アミン(化合物41)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.200 g(90%)。
融点145.2-147.0℃
(化合物33)と同じ手順。
b. 3-(アゼパン-1-スルホニルメチル)-フェニルアミンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. [3-(アゼパン-1-スルホニルメチル)-フェニル]-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン(化合物42)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.110 g(49%)。
融点:181.2-182.6℃
40%の水性メチルアミン(10mL、0.1mol)をベンゼン(30mL)中の(3-ニトロフェニル)メタンスルホニルクロライド(2.36g、10mmol)の勢いよく撹拌した溶液に添加し、室温で2時間撹拌した。この最後に、ベンゼン層を分離して、水層をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)で洗浄して、Na2SO4無水物上で濾過しって、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、結晶として(3-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの2.07g(90%)を与えた。
b. (3-アミノフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成
(化合物33)と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物43)の合成
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.209 g(76%)。
融点:155.9-156.5℃
(化合物43)と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成
(化合物33)と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物44)の合成
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.110 g(49%)。
融点:非晶質挙動、80℃超で軟化する。
(化合物43)と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-エチルメタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成
(化合物33)と同じ手順。
d. N-エチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物45)の合成
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.140 g(70%)。
融点190.0-193.0℃
(化合物33)と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-メタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物46)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.172 g(61%)。
融点:非晶質挙動、70℃超で軟化する。
(化合物33)と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N,N-ジエチル-メタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. N,N-ジエチル-C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物47)の合成。
化合物33と同じ手順
収率:0.100 g(40%)。
融点:64.2-67.5℃
(化合物33)と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-メタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
(化合物33)と同じ手順。
d. N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物48)の合成。
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.196 g(57%)。
融点:非晶質挙動、55℃超で軟化する。
(化合物43)と同じ手順。
b. (3-アミノフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成。
(化合物33)と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成
(化合物33)と同じ手順。
d. C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物49)の合成
(化合物33)と同じ手順。
収率:0.163 g(60%)。
融点213-214℃
収率:4.92 g(79%)。
融点:214.0-216.1℃
収率:1.80 g(75%)。
融点:200.0-202.0℃
4,6-ジクロロピリミジン(6.0g,40mmol)、及び2-ベンジルオキシフェニルボロン酸(6.61g,29mmol)をジメトキシエタン(120mL)、及び水(18mL)の溶液に添加して、続いてNaHCO3(6.72g,80mmol)、及び(PPh3)2PdCl2(0.84g)を添加した。この終わりまで、反応混合物を8時間還流させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(100mL)に吸収させて、生じる溶液を水で洗浄して、K2CO3無水物上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル(溶出剤CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンから再結晶し、白色粉末として4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジン(6.88g;80%)を得た。
CI MS m/z 297 (MH+)
b. [6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミンの合成
DMFA(50mL)中の塩化3-メタンスルホニル-フェニルアミン(4.98g、24mmol)、及び4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジン(6.88g、23.2mmol)の混合物を、反応完了(TLC対照)まで、80℃にて撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈して、NaHCO3(4.2g、50mmol)で処理した。生じる沈殿物を濾過し、水(2×200mL)で洗浄して、乾燥させて、シリカ(溶出剤クロロホルム-エタノール20:1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミンを得た。
収率:8.10 g(81%)。
融点:199.0-205.0℃
エタノール(50mL)中の1-ブロモメチル-3-ニトロ-ベンゼン(5.0g、23mmol)の溶液に、エタノール(30mL)中のナトリウムメタンスルフィナート(3.06g,30mmol)の溶液を添加して、混合物を室温で4時間撹拌して、次いで約20mL体積まで真空濃縮し、水(200mL)で希釈した。形成された沈殿物を濾過し、水(2×100mL)で洗浄して、乾燥させ、黄色がかった結晶性粉末として1-メタンスルホニルメチル-3-ニトロ-ベンゼンを与えた(4.3g;87%)。
CI MS m/z 216(MH+)
b.3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミンの合成。
1-メタンスルホニルメチル-3-ニトロ-ベンゼン(4.3g;20mmol)を50℃、及び70psiにてメタノール中のラネーニッケル(0.5g)上で4時間水素付加した。触媒を濾過して、温かいメタノールで洗浄して、合わせられた濾液を蒸発させ、無色固体として3.33g (90%)の3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミンを与えた。
CI MS m/z 186(MH+)
c. [6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-アミン(化合物53)の合成。
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミン(参照実施例51)と同じ手順。無色固体。
収率:3.17 g(71%)。
融点:145.0-146.5℃
塩化3-ニトロ-ベンゼンスルホニル(2.0g,9.0mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解した。この溶液に、炭酸アンモニウムで飽和した濃アンモニア水(20mL)を添加して、反応混合物を室温で1時間勢いよく撹拌した。次いで、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を冷水(30mL)で希釈して、沈殿形成を導いた。沈殿物を濾過し、水(2×15mL)、エーテルで洗浄し、乾燥させた。3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドの収率1.46g(80%)。ベージュ粉末。
CI MS m/z 203(MH+)
b.3-アミノ-ベンゼンスルホンアミドの合成。
3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(1.46g,7.2mmol)を50℃、及び70psiにてメタノール中のラネーニッケル(0.3g)上で4時間水素付加させて、次いで触媒を濾過し、温かいメタノールで洗浄して、合わせられた濾液を蒸発させ、無色固体として1.15g (93%)の3-アミノ-ベンゼンスルホンアミドを与えた。
CI MS m/z 173(MH+)
c.3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミドの合成
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミン(b)(参照実施例51)と同じ手順。無色固体。
収率:1.75 g(70%)。
融点:210.0-211.5℃
3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(a)(参照実施例53)と同じ手順。3.5g(82%)収率。ベージュ粉末。
CI MS m/z 217(MH+)
b.(3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミドの合成。
3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド(b)(参照実施例53)と同じ手順。2.8g(93%)収率。無色固体。
CI MS m/z 187(MH+)
c.{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミドの合成。
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミン(b)(参照実施例51)と同じ手順。収率:1.0 g(72%)。無色固体。
CI MS m/z 447(MH+)
d.{3-[6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物54)の合成。
2-[6-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノール(参照実施例49)と同じ手順。白色粉末。
収率:0.25 g(79%)。
融点:226.0-227.2℃
収率:0.035 g(16.5%)。
融点:192.0-194.0℃
融点:185.0-187.0℃。
収率:0.015 g(7.1%)。
収率:0.030 g(7.9%)。
融点:153.0-154.4℃
収率:0.11 g(31%)。
融点:141.0-142.9℃
参照実施例51(a)と同じ手順。無色の粉末として収率0.32g(80%)。
CI MS m/z 221(MH+)
b.{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミドの合成)。
参照実施例51(b)と同じ手順。無色の粉末。
収率:0.25 g(78%)。
融点:228.0-229.0℃
参照実施例51(a)と同じ手順。
無色油状物として0.30g(75%)収率。
CI MS m/z 259(MH+)
b.{3-[6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物63)の合成。
参照実施例51(b)と同じ手順。無色の粉末。
収率:0.24 g(72%)。
融点:221.5-223.0℃
収率:0.040 g(14.7%)。
融点:160.0-162.6℃
4,6-ジクロロピリミジン-2-イルアミン(1.0g,6.13mmol)、及び2-メトキシフェニルボロン酸(0.775g,5.1mmol)をジメトキシエタン(20mL)、及び水(3mL)の溶液に添加して、続いてこれにNaHCO3(1.03g,12.26mmol)、及び(PPh3)2PdCl2(0.2g)を添加して、反応混合物を4時間還流させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)に吸収させて、生じる溶液を水で洗浄して、K2CO3無水物上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル(溶出剤CH2Cl2)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンから再結晶し、光黄色粉末として4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-イルアミン(0.76g;63%)を得た。
CI MS m/z 236(MH+)
b.{3-[2-アミノ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミドの合成。
DMF(5mL)中の(3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(0.16g、0.85mmol)、及び4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-イルアミン(0.2g、0.85mmol)の混合物を、80-90℃にて反応完了(TLC対照)まで撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。生じる残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ粉末として{3-[2-アミノ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物66)を得た。
収率:0.25 g(65%)。
融点:211.7-213.1℃
CI MS m/z 259(MH+)
b.プロパン-1-スルホン酸(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-アミドの合成。
プロパン-1-スルホン酸(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アミド(10g、39mmol)を50℃、及び70psiにてメタノール中のラネーニッケル(1.0g)上で4時間水素付加した。次いで、触媒を濾過して、温かいメタノールで洗浄して、合わせた濾液を蒸発させ、無色固体としてプロパン-1-スルホン酸(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-アミドを与えた。
CI MS m/z 229(MH+)
c.4-クロロ-6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジンの合成。
4,6-ジクロロピリミジン(5.58g,37.4mmol)、及び3-ニトロフェニルボロン酸(5.00g,27.2mmol)をジメトキシエタン(112mL)、及び水(17mL)の撹拌混合物に添加して、続いてここでNaHCO3(6.28g,75mmol)、及び(PPh3)2PdCl2(0.787g,1.12mmol)を添加して、反応混合物を8時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(100mL)に吸収させて、生じる溶液を水で洗浄して、K2CO3無水物上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカ(溶出剤CH2Cl2)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色がかった固体として4-クロロ-6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジン(5.52g;86%)を得た。
CI MS m/z 236(MH+)
d.プロパン-1-スルホン酸{2-メチル-5-[6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-アミド)の合成
DMFA(50mL)中のプロパン-1-スルホン酸(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-アミド(5.5g、24mmol)、及び4-クロロ-6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジン(5.52g、23.4mmol)の混合物を反応完了(TLC対照)まで80℃にて撹拌し、反応混合物を水(200mL)で希釈して、NaHCO3(4.2g、50mmol)で処理した。形成された沈殿物を濾過し、水(2×200mL)で洗浄して、乾燥させ、クロロホルム(2×50 ml)で洗浄して、乾燥させて、黄色の粉末としてプロパン-1-スルホン酸{2-メチル-5-[6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-アミドを得た。
収率:9.0 g(89%)。
融点:202.0-203.5℃
40%の水性メチルアミン(10mL、0.1mol)をベンゼン(30mL)中の(3-ニトロフェニル)メタンスルホニルクロライド(1.18g、5mmol)の勢いよく撹拌した溶液に添加し、室温で2時間撹拌させた。この最後に、ベンゼン層を分離して、水層をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)で洗浄して、Na2SO4無水物上で濾過して、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、無色の結晶として1.01g (87%)の(3-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドを与えた。
CI MS m/z 231(MH+)
b.(3-アミノフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成。
参照実施例63(b)と同じ手順。収率0.83g(95%)。白色固体。
CI MS m/z 201(MH+)
c.4-クロロ-6-(2-メトキシメチル-フェニル)-ピリミジンの合成。
参照実施例51(a)と同じ手順。収率0.51g(69%)。無色固体。
CI MS m/z 235(MH+)
d.C-{3-[6-(2-メトキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-Nメチル-メタンスルホンアミド(化合物80)の合成
参照実施例51(b)と同じ手順。白色粉末。
収率:0.220 g(74%)。
融点:171.0-172.0℃
Cs2CO3(12g、0.037mol)を2-ヒドロキシ-アセトフェノン(5g、0.037mol)、及び1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(10g、0.072mol)のDMF(20mL)中の溶液に添加した。生じる混合物を90〜100℃にて5〜7時間勢いよく撹拌し、冷却して、次いで水(100mL)で希釈して、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物層を水(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4無水物上で濾過して、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル(溶出剤EtOAc-ヘキサン、1:5)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色油として1-[2-2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン(6.69g;94%)を与えた。
トルエン無水物(20mL)中の1-[2-2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン(4.7g、0.024mol)、及びジエチルカルボナート(12.8g、0.11mol)の混合物を、トルエン無水物(30mL)中の懸濁NaH(1.87g、0.047mol)に滴下した。添加後、混合物を1時間還流して、冷却して、溶液にAcOH(3mL)、及び水(70mL)をゆっくり注いだ。有機物層を分離した後、水層を酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。有機物層を合わせて、水(20mL)で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶出剤ヘキサン-CHCl3、1:1)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として3.5g (55%)の3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステルを得た。
3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(0.5g,1.88mmol)の2-メトキシエタノール(5mL)中の溶液に、チオ尿素(0.22g、2.8mmol)、及びK2CO3(0.28g、2mmol)を添加した。反応混合物を3時間還流した。冷却後、混合物を水(10mL)に注いで、濃HClでpH3に調整した。形成された沈殿物を濾過し、水、及びジエチルエーテルで洗浄し、固体のクリームとして0.315g (60%)の6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンを得た。
6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン(0.3g,1.08mmol)をEtOH (10mL)、及びアンモニア(25%、3mL)水溶液に溶解する。ラネー-ニッケル(0.3g)の添加後、反応混合物を1時間還流下で撹拌し、固体物質から濾過して、これをアンモニア、及びEtOHの混合物で洗浄する。合わせた溶液を蒸発させ、水(5mL)に溶解して、10%のHClで中和し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機物層を合わせて、水(5mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、白色粉末として0.2g (75%)の6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3H-ピリミジン-4-オンを得た。
CI MS m/z 247(MH+)
e.4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジンの合成
POCl3(2mL)中の6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3H-ピリミジン-4-オン(0.2g、0.81mmol)の撹拌懸濁液を1時間還流させながら加熱した。反応混合物を約5℃に冷却して、10mlの氷水に慎重に注ぎ、アンモニア(10mL)を添加して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、有機物層を合わせ、水(5mL)で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、白色粉末として0.18g (84%)の4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジンを得た。
f. {3-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}−メタンスルホンアミド(化合物81)の合成
DMF(3mL)中の(3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(0.06g、0.34mmol)、及び4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン(0.09g、0.34mmol)の混合物を、反応完了(TLC対照)まで80℃にて撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。生じる残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、クリームの固体として、{3-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物81)を得た。
収率:0.09 g(64%)。
融点:143.3-145.5℃
K2CO3(4.5g、0.032mol)を2-ヒドロキシ-アセトフェノン(4g、0.03mol)、及び2-ブロモメチル-テトラヒドロ-フラン(10g、0.06mol)のDMF(20mL)中の溶液に添加した。生じる混合物を110℃にて勢いよく16時間撹拌し、冷却し、次いで水(100mL)で希釈して、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物層を水(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4無水物上で濾過し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル(溶出剤EtOAc-ヘキサン、1:5)の上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、褐色油として1-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン(2.22g;34%)を与えた。
b. 3-オキソ-3-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルの合成。
トルエン無水物(20mL)中の1-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン(2.22g、0.01mol)、及びジエチルカルボナート(10mL、0.083mol)の混合物を、トルエン無水物(20mL)中の懸濁NaH(1.0g、0.025mol)に滴下した。添加後、混合物を2時間還流して冷却し、AcOH(3mL)、及び水(50mL)を溶液にゆっくりと注いだ。有機物層を分離した後、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機物層を合わせて、水(20mL)で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶出剤ヘキサン-酢酸エチル、1:5)の上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として1.85g (64%)の3-オキソ-3-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを得た。
c. 6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンの合成。
2-メトキシエタノール(5mL)中の3-オキソ-3-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(0.9g,3.08mmol)の溶液に、チオ尿素(0.31g、4.08mmol)、及びK2CO3(0.56g、4mmol)を添加した。反応混合物を5-6時間還流した。冷却後、混合物を水(10mL)に注ぎ、10%のHClでpH 3に調整して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機物層を合わせて、水(10mL)で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥して、濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ベージュの固体として0.6g (64%)の6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンを得た。
d. 6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-3H-ピリミジン-4-オンの合成
6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン(0.6g,1.97mmol)をEtOH(12mL)、及びアンモニアの水溶液(25%、4mL)に溶解する。ラネー-ニッケル(0.5g)を添加後、反応混合物を1時間還流下で撹拌し、固体物質から濾過して、これをアンモニア、及びEtOHの混合物で洗浄する。合わせた溶液を蒸発させ、水(10mL)に溶解して、10%のHClで中和し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機物層を合わせて、水(7mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、クリーム粉末として0.47g (87%)の6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-3H-ピリミジン-4-オンを得た。
CI MS m/z 273(MH+)
e.4-クロロ-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジンの合成
ジクロロメタン(5mL)、及びジオキサン(5mL)中の6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-3H-ピリミジン-4-オン(0.375g,1.37mmol)の撹拌懸濁液に、DMF(0.05mL)を、続いて塩化オキサリル(0.5mL、4mmol)の溶液を添加した。1時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)との間で分けた。有機相を、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥して、真空下で濃縮し無色油状物として0.4g (99%)の4-クロロ-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジンを与えた。
CI MS m/z 291(MH+)
f.(3-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物82)の合成
DMF(3mL)中の(3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(0.18g、0.62mmol)、及び4-クロロ-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジン(0.115g、0.62mmol)の混合物を、反応完了(TLC対照)まで80-90℃にて撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。生じる残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として(3-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物82)を得た。
収率:0.18 g(66%)。
融点:168.4-169.4℃
実施例65(a)と同じ手順。
b. 3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステルの合成。
実施例65(b)と同じ手順。
c. 6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-3H-ピリミジン-4-オンの合成
無水エタノール(10mL)中の3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(0.26g,0.98mmol)の溶液に、塩酸アセトアミジン(0.3g、3.19mmol)、及びtBuOK(0.5g、4.46mmol)を添加した。反応混合物を12時間還流した。冷却後、混合物を水(10mL)に注ぎ、10%のHClでpH 3に調整して、CHCl3(3×20mL)で抽出した。有機物層を合わせて、水(10mL)で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥して、濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、白色粉末として0.17g (67%)の6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-3H-ピリミジン-4-オンを得た。
d. 4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-ピリミジンの合成。
POCl3(2mL)中の6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-3H-ピリミジン-4-オンの(0.17g、0.66mmol)の撹拌懸濁液を1時間還流させながら加熱した。反応混合物を約5℃に冷却して、10mlの氷水に慎重に注ぎ、アンモニア(10mL)を添加して、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、有機物層を合わせて、水(5mL)で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(溶出剤CHCl3-EtOAc、10:1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として0.16g (87%)の4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-ピリミジンを得た。
e. (3-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物83)の合成
DMF(3mL)中の(3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド(0.1g、0.54mmol)、及び4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-ピリミジン(0.16g、0.0.57mmol)の混合物を、反応完了(TLC対照)まで90℃にて撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。生じる残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ粉末として(3-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物83)を得た。
収率:0.2 g(87%)。
融点:209.0-211.1℃
4,6-ジクロロピリミジン(0.98g)、2-メトキシ-ベンゼンボロン酸(1.0g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(11)(0.54g)、1,2-ジメトキシエタン(60ml)、ナトリウム水素カルボナート(1.1g)、及び水(20ml)の混合物を85℃にて16時間、共に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、有機相を分けて、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過して、蒸発して、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、4-クロロ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン、1.18gを得た。
N,N-ジメチル-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミド
乾燥ジクロロメタン(25mls)中の塩化(3-ニトロフェニル)メタンスルホニル(1.0g、0.0042mol)の溶液に、室温で、ジメチルアミン(2MのTHF溶液、5.3ml、0.105mol)を滴状に添加した。混合物を3時間撹拌し、次いでシリカを通して濾過し、次いで蒸発させて、N,N-ジメチル-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、1.0gを与えた、
C-(3-アミノ-フェニル)-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド
鉄粉(0.5g)、エタノール(20ml)、水(1ml)、及び濃塩酸(5滴)の撹拌混合物に、還流させながら、N,N-ジメチル-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミド(0.5g)を添加した。次いで、混合物を還流下で2時間加熱し、次いで過剰な炭酸ナトリウム溶液で塩基性にして、60℃に冷却して、次いで濾過した。濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルと水との間で分けて、分離し、有機相の蒸発により、使用のために十分に純粋なC-(3-アミノ-フェニル)-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド,0.4gを与えた。
I. 炎症性、及び神経障害性の疼痛の解析のための行動動物モデル
炎症性、及び神経障害性の疼痛の解析のためのいくつかの動物モデルが知られている。前記モデルは、共通の特徴を共有しており、例えば、神経病変(例えば、坐骨神経部分損傷(spared nerve injury)、SNI)の誘導後、又は例えば侵害刺激(例えば、ホルマリン、又はカラゲナンの注射)に対して実験動物を曝露した後、前記介入により誘導される疼痛の徴候は、von Freyヘアーによる機械的刺激(又は、レーザ光源を使用した熱刺激、又はなめる行動(licking behaviour))に対する足を引っ込める(paw withdrawal)閾値などの、定量化可能な行動的成分によって測定される。これらの反応は、機械およびで熱的な異痛症(機械的刺激に対する過感受性)に対する、又はヒトにおける痛覚過敏と同等であると解釈される。
A. 坐骨神経部分損傷(SNI)-慢性神経障害性疼痛のモデル
上記で概説したように、坐骨神経部分損傷(SNI)モデル(図1を参照)は、実験動物の坐骨神経(脛骨、及び共通の腓骨神経)の3つの末端枝分れのうちの2つの病変を含み、腓腹神経を無傷のままにした。SNIは、傷ついていない腓腹神経皮膚領域における機械的、及び熱的異痛症を生じる(Decosterd、及びWoolfの文献、Pain 2000;87:149-158.(2)Tsujinoらの文献、Mol. Cel. Neurosci. 2000;15:170-182)
野生型マウス(C3HeB/FeJ株)(年齢、性、及び重量を合わせた)を、外科的準備の前に、ヒプノルム(Hypnorm)(0.315mg/ml クエン酸フェンタニル +10mg/ml フルアニリン;Janssen)/ヒプノベル(Hypnovel)(5mg/ml ミダゾラム;Roche Applied Science)/水を4μl/gで1:1:2の比率にて麻酔した。
外科手術、及び創傷治癒からの回復の後、SNIマウスは、CDK阻害化合物の経口注射(p.o.)を受けた。この実施例では、化合物43を投与した。
SNI、及びその後の本発明の化合物の投与を受けたマウスは、von Freyアッセイにて、神経損傷、及び投与後の機械的異痛症徴候について試験した。(Decosterd、及びWoolfの文献、Pain 2000;87:149-158)。このアッセイでは、通常痛みを伴わない刺激が動物によって不快、又は痛みとして認識される機械的閾値を決定する。SNI ipsi、及び反SNIベースラインをそれぞれ確立した。
化合物#43を上記の通りにSNIマウスに投与した。Von Frey測定を上記の通りに行った。化合物#43は、SNIマウスに対して痛覚鈍麻効果を有した。SNIマウスに対する化合物#43の投与の結果を図5に示す。
ホルマリンアッセイ−炎症性過程/炎症性、及び慢性神経障害性疼痛のモデル
マウスにおけるホルマリンアッセイは、有効で信頼できる痛覚の行動モデルであり、種々のクラスの鎮痛薬に感受性である(Hunskaar S, Hole Kの文献、Pain. 1987 7月;30(1):103-14)。侵害刺激は、左後ろ足の皮下、又は足底内への10μl希釈ホルマリン(2%生理食塩水溶液)の注射である。応答は、注射した足をなめること、及びひるむことである。応答は、異なる部分の炎症性プロセス(Abbottらの文献、1995)を反映する二つの期であり、注射後の0〜5分の早期/急性期、及び注射後の5〜30分の後期/慢性期を示す。以下のプロトコルは、実験を行うための1つの可能な方法を記述する:
齢、性、及び重量が合った野生型マウス(C3HeB/FeJ)をこのアッセイにおいて使用する。ホルマリン注射の前に、動物を各々10匹の実験群にランダムに分ける。ホルマリン注射の30分前に、(400μlの)2% ヒドロキシプロピルセルロース;0.25%乳酸(85%の溶液)に溶解した適切な用量のCDK阻害剤をi.p.注射によって投与することができる。同様に、(400μlの)2% ヒドロキシプロピルセルロース;0.25%乳酸(85%の溶液)中のIκキナーゼ(IKK)阻害剤(30mg/kg)(正の対照)、又は媒体単独((400μlの)2% ヒドロキシプロピルセルロース;0.25%乳酸(85%の溶液))(負の対照)を、ホルマリン注射の30分前にi.p.注射によって投与することができる。
ホルマリン処理したマウスの行動、すなわち、なめること、及びひるむことは、定義した期間の間、自動追跡システム(Ethovision 3.0 Color Pro, Noldus, Wageningen, Netherlands)によってモニターし:測定は、ホルマリン注射の5分後に開始し、ホルマリン注射の30分後に終結した。この時間枠は、痛覚過敏である、ホルマリンで誘導される痛覚(疼痛)の第二相をカバーする。
マウスにおけるカラゲナンアッセイ−炎症、及び炎症性疼痛のモデル
カラゲナンで誘導される足浮腫のモデルは、それぞれの化合物の抗炎症薬活性、及び炎症で誘導される疼痛知覚の減少を予測するために使用される標準的な研究室アッセイである。以下のプロトコルには、実験を行うための1つの可能性ある方法を記述する。
カラゲナン注射によって誘導される足の浮腫は、注射した(同じ側の)足の中足領域にて、背側から足底までを測定した足のサイズの増加によって検出される。同じ側、及び反対の足のサイズは、炎症のための代用マーカーとして役立ち、カラゲナン注射の後、いくつかの時点にて測定する:注射前(-1)、注射後2時間(2),3時間(3)、4時間(4)、5時間(5)、6時間(6)、24時間(24)。
ラットにおけるカラゲナンアッセイ−炎症、及び炎症性疼痛のモデル
以下は、ラットにおけるカラゲナンアッセイを行う1つの可能性のある方法を示す。
A. LPSのインビボアッセイ(LPS)-インビボでのサイトカイン抑制モデル
LPSで誘導される敗血症性ショックモデルについては、マウスは、生理食塩水における30μgの細菌のリポ多糖(LPS;L2630 SIGMA)の腹腔内(i.p.)注射を受ける。前記LPSが媒介する炎症性シグナリングカスケードの開始により、例えばTNFα、IL-6、及びIL1βなどのサイトカインの血清中濃度の増加が生じる。血液は、定義された時点にてこれらの動物から採取することができる。その後、血清を分離し、サイトカイン濃度を市販のELISAアッセイを使用して測定するまで、試料を-80℃にて貯蔵する(AL Moreiraらの文献-Braz J Med Biol Res 1997;30:1199-1207)。
野生型マウス(C3HeB/FeJ株)(齢、性、及び重量を合わせた)には、腹腔内に30μg LPS(SIGMA)を注射した。LPS投与の90分後に、これらの動物を、0.1ml/10g体重のケタミン-ロムプン(Rompun)(50/20mg/ml)で麻酔し、血清調製のための血液を、心臓穿刺を介して採取した。
LPSマウスの薬理学的処理群(n=4)は、CDK阻害化合物、又は溶媒(負の対照)のそれぞれの経口注射を受けた。特に化合物1、5、10、及び84を投与した。
LPSマウスにおけるサイトカインレベルに対するCDK阻害剤での薬理学的処理の効果を、後述するように市販のELISAアッセイで解析した。
LPS動物からの血液試料(動物あたり〜500μl)を、心臓穿刺後の30分間、湿った氷上でインキュベートした。その後、試料を13,000rpmにて15分間遠心分離した。血清を血餅から分離し、-80℃にて凍結貯蔵した。
試料中のTNFα、及びIL6の血清濃度を、製造業者の説明書に従って市販のELISAキット(Natutec)使用することにより測定した。
化合物1、5、10、及び84を、上記の通りにLPSマウスに投与した。ELISAに基づいたサイトカイン血清中濃度の決定は、上記の通りに行った。溶媒処理した対照動物に対する化合物1、5、10、及び84で処理した動物の比較により、血清中のTNFα、及びIL6タンパク質濃度の有意な抑圧効果が示された。LPS誘導マウスに対する化合物1、5、10、及び84の投与の結果を図3に示してあり、LPS誘導マウスで行ったサイトカイン測定(TNFα)の結果を示す。
A.インビトロでのTHP-1アッセイ−サイトカイン阻害のインビトロモデル
リポ多糖(LPS)、又は腫瘍壊死因子[TNFα]によって媒介されるサイトカイン発現のインビトロモデルとしてヒトTHP-1株化細胞を利用することができる。
10% FCS、及び1% Pen/Strepを補った修飾RPMI-1640培地(ATCC, Cat. No. 30-2001)においてTHP-1細胞を培養する。サイトカイン阻害アッセイについては、マクロファージ様細胞への分化を誘導するために100ng/ml PMA(Sigma, P1585)を補った標準的な増殖培地において、6ウェルプレートに5×105細胞/mlの密度にて細胞を播種する。24時間後に、培地を標準的な増殖培地(PMAなし)で置き換えて、細胞を完全に分化するまで更に48時間インキュベートする。
72時間の分化の後、培地を無血清増殖培地に交換し、それぞれDMSOに溶解したCDK阻害化合物、並びに正、及び負の対照などの参照用化合物を、0.5〜5μMの範囲の濃度にて添加する(ウェルにおけるDMSOの終濃度は、0.1%である)。細胞を、化合物と共に60分間インキュベートし、その後更に4〜48時間、100ng/ml LPS(Sigma, L2630)で刺激する。上清を収集し、市販のサンドイッチELISAアッセイ(eBioscience, Cat No 88-7346, 88-7066, 88-7010)を使用して、サイトカイン発現、例えばTNFα、IL-6、及びIL-1βについて直ちにアッセイするか、又は評価まで-20℃にて凍結保持する。
細胞培養上清におけるTNFα、IL-6、及びIL1βの濃度を、製造業者の説明書に従って市販のELISAキット(eBioscience)を使用することにより測定する。
CDK阻害化合物# 1、2、3、5、16、18、19、及び32を、上記したとおり(セクション2を参照)、三連で、分化したTHP-1細胞に投与した。試験化合物、又は参照化合物(p38阻害剤であるSB203580、及びIKK阻害剤であるBMS345541)単独での60分のプレインキュベーションの後、細胞をLPSで刺激した。4〜48時間のインキュベーションの後、上清を収集し、ELISAに基づいたサイトカイン上清濃度の決定を、上記のセクション3に記載したように行った。
A.インビトロでのキナーゼ阻害アッセイ
化合物1〜84のIC50プロフィールを、インビトロでの酵素のキナーゼ阻害アッセイにおいて、サイクリン依存的キナーゼCDK2/CycA、CDK4/CycD1、CDK5/p35NCK ,CDK6/CycD1、及びCDK9/CycTについて決定した。これらのアッセイで得られるようなIC50値は、CDK9阻害に関して、化合物の特異的な選択性、及び能力を評価するために使用した。
化合物は、3つの96ウェルV型のマイクロタイタープレートのカラム2に、それぞれ100% DMSO、100μlの1×10-02 M保存液として使用した(以下において、前記プレートは、「マスタープレート」と呼ぶ)。
阻害プロフィールの決定については、以下の5つのプロテインキナーゼを使用した:CDK2/CycA、CDK4/CycD1、CDK5/p35NCK、CDK6/CycD1、及びCDK9/CycT。前記プロテインキナーゼを、バキュロウイルス発現系によるヒト組換えGST-融合タンパク質、又はHisタグの付いたタンパク質としてSf9昆虫細胞において発現した。キナーゼを、GSH-アガロース(Sigma)、又はNi-NTH-アガロース(Qiagen)を使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。それぞれのキナーゼの純度を、SDS-PAGE/銀染色によって決定し、それぞれのキナーゼの同一性は、キナーゼ特異的抗体でのウエスタンブロット解析によって、又は質量分析によって検証した。
全てのキナーゼアッセイは、50μlの反応体積にて、Perkin Elmer/NEN(Boston, MA, USA)の96ウェルFlashPlates(商標)で行った。反応混合物は、以下の順序で4工程でピペットで加えた:
・20μlのアッセイ緩衝液(標準緩衝液)
・5μlのATP溶液(H2Oにおける)
・5μlの試験化合物(10% DMSOにおける)
・10μlの基質/10μlの酵素溶液(予混合した)
全ての酵素についてのアッセイには、60mM HEPES-NaOH, pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM オルトバナジン酸ナトリウム、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、1μM [-33P]-ATP(1ウェルあたり約5×1005cpm)を含んだ。
それぞれのアッセイプレートのカラム1(n=8)におけるカウントの中央値を、「低対照」として定義した。この値は、基質が存在しているがプロテインキナーゼが存在していないプレートへの、非特異的な放射活性の結合を反映する。それぞれのアッセイプレート(n=8)のカラム7におけるカウントの中央値は、「高対照」(すなわち、任意の阻害剤の非存在下での完全な活性)とした。高と低対照との間の差を100%活性と呼んだ。データ評価の一部として、特定のプレートからの低対照値を、高対照値、並びに対応するプレートの全ての80個の「化合物値」から引いた。特定のプレートのそれぞれのウェルについての残存活性(%)は、以下の式を使用することにより算出した:
残存活性(%)= 100×[(化合物-低対照cpm)/(高対照-低対照)]
それぞれの濃度の残存活性、及び化合物のIC50値を、Quattro Workflow V2.0.1.3(Quattro Research GmbH, Munich, Germany;www.quattro-research.com)を使用して算出した。使用するモデルは、100%に固定した「上部」、及び0%に固定した「底面」のパラメーターを有する「S字形の反応(可変勾配)」であった。
化合物1〜84のIC50値の全てのが1nM、及び10μMとの間に含まれることがわかる。
A. CDK9、及びサイクリンT1のクローニング、及び精製:
両方のcDNA断片は、製造業者の推奨に従ってゲートウェイ組換えシステム(Invitrogen)を使用して、pDONR201ベクターにPCRによってクローン化した。断片は、組換えアデノウイルスの産生のために、ゲートウェイに適したシャトルベクター(pPM7)にサブクローニングした。全てのプラスミドは、制限酵素消化、及びシーケンシング解析によって検証した。
HEK293細胞(ATCC number:CRL-1573)からのCDK9/サイクリンT1複合体を完全に可溶化した。CDK9/サイクリンT1タンパク質をストレプトアビジンビーズにより、ほぼ完全に沈殿させ、ストレプトアビジンビーズから溶出した(データ示さず)。濃縮は、PonceauSで染色したブロットから検証した。CDK9/サイクリンT1タンパク質は、溶出液において見られるのに対し、これらは、細胞、又は抽出物において見えない。CDK2、及びCDK4に対する抗体でのニトロセルロースの検出は、これらのキナーゼが精製標品に混入していないことを明らかにした(データ示さず)。
CDK2/サイクリンA、及びCDK5/p35活性を決定するキナーゼアッセイは、製造業者の推奨によって記述されるように行った(CDK/サイクリンA についてはProQinase(Freiburg, Germany)、及びCDK5/p35についてはUpstate)。
本発明に記載の化合物のプロテインキナーゼ活性に対する阻害作用は、以下のプロトコルに従って測定することができる:
反応体積:40μl
反応時間:60分
反応温度:室温
アッセイプレート:96ウェルU底プレート(Greiner, 650161)
マルチスクリーンPHプレート:96ウェルMAPHフィルタプレート(Millipore, MAPHNOB50)
フィルタ洗浄溶液:0.75% H3PO4
シンチレーション液体:Supermix Liquid Scintillator(PerkinElmer, 1200-439)
対照:
負の対照(C-):100mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、阻害剤無し
正の対照(C+):阻害剤無し
反応緩衝液:
20mM トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩)pH 7.5
10mM MgCl2
1mM DTT
最終アッセイ濃度:
キナーゼ:10% ATPターンオーバーを生ずるキナーゼ濃度を使用する
ATP:1μM
アデノシン5'-[-33P]三リン酸:12.5μC/ml(Amersham biosciences, BF1000)
基質:ミエリン塩基性タンパク質、10μM(Invitrogen, 13228-010)。
1)3倍に濃縮した反応緩衝液中の10μlの4倍に濃縮した基質 + 4倍に濃縮したATP
をそれぞれのアッセイプレートのウェルに添加する。
2)H2O中の4% DMSOにおける10μlの4倍に濃縮した阻害剤を、C-、及びC+ウェル以外のそれぞれのウェルに添加する。
3)H2O中の10μlの4% DMSOをC-、及びC+ウェルに添加する。
4)H2O中の10μlの500mM EDTAをC-ウェルに添加する。
5)H2O中の10μlの50 μCi/ml アデノシン5'-[-33P]三リン酸をそれぞれのウェルに添加する。
6)反応緩衝液中の10μlの4倍に濃縮したキナーゼをそれぞれのウェルに添加する。
7)室温で1時間インキュベートする。
8)H2O中の10μlの50mM EDTAをC-ウェル以外のそれぞれのウェルに添加する。
9)それぞれのウェルに200μl 0.75% H3PO4を添加することにより、MAPHプレートを用意する。
10)Millipore真空ステーションを使用して0.75% H3PO4を吸引する。
11)MAPHフィルタープレートのそれぞれのウェルに60μlの0.75% H3PO4を添加する。
12)アッセイプレートからウェルあたり30μlの試料を、MAPHフィルタープレートの相当するウェルに移した。
13)室温で30分インキュベートする。
14)Millipore真空ステーションを使用して、200μlの0.75% H3PO4で3回、MAPHフィルタープレートのそれぞれのウェルを洗浄する。
15)MAPHフィルタープレートのそれぞれのウェルに20μlのシンチレーション液を添加する。
16)MAPHフィルタープレートをシールする。
17)MAPHフィルタープレートを暗所に30分置く。
18)放射活性を定量する。
段階希釈に基づいてそれぞれのキナーゼについてIC50を算出した。表6は、特定のプロテインキナーゼの活性に対する、本発明に記載の選択した化合物の阻害作用を示す。
RNAポリメラーゼ IIのC末端ドメインのリン酸化の決定:
RNAポリメラーゼIIのC末端ドメインのリン酸化状態を、ウエスタンブロットによって決定する。PM1細胞(国立アレルギー感染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases);NIH AIDS調査及び参照試薬プログラムを介するAIDS部門(Division of AIDS via the NIH AIDS Research & Reference Reagent Program)から入手可能)を、ウェルあたり約5x105個の密度にて、6ウェルプレートに播種する。一晩インキュベーション後に、細胞を本発明の化合物で処理する。細胞を沈殿、300μLの 3× Laemmli緩衝液に溶解し、その後65℃にて30分変性させる。SDS-PAGEにより、等しいライセート体積を分離した後、タンパク質をニトロセルロース膜(Schleicher&Schuell)に転写し、Eurogentec、及びSanta Cruzからそれぞれ購入した抗SER2(H5)、抗SER5(H14)、又はRNA Poll II-抗体でプローブした反応性タンパク質の量を、ECL検出方法(Amersham)によって視覚化する。
本発明の化合物が細胞を透過し、CDK9などの細胞の標的タンパク質に対して作用するための内因性の能力を有するかどうかを見るために、CDK9依存的RNAポリメラーゼIIのリン酸化に対する本発明の化合物の効果を調査する。RNAポリメラーゼIIのリン酸化型に対する抗体でプローブしたブロットにより、特異的に、セリン2のリン酸化が減少したが、セリン5のリン酸化を認識する抗体は、何ら相違を示さないことが示される。これらの結果は、この部位のリン酸化に関与するキナーゼ、例えばCDK7が関与していないことを示す。加えて、RNAポリメラーゼIIの分子量における減少が観察されるが、これは、リン酸化が減少することを示している。
Alamar Blue(登録商標)を使用する増殖アッセイ:
細胞を、培地(RPMI + 10% FCS)に、ウェルあたり、30,000-40,000細胞の密度にて384-ウェルプレート(白、Greiner:781080)で播種した。
結果:
IC50を、段階希釈に基づいて、それぞれの株化細胞について算出した。表7は、種々の株化細胞に対する本発明に記載の選択した化合物のIC50を示す。
HIV複製アッセイ:
PM1細胞を、10% FCS、1% L-グルタミン、及び1% ピルビン酸ナトリウム(Sigma)を含むRPMI1640と共に、ウェルあたり約1.5×105の密度にて、12-ウェルプレートに播種する。細胞を、以前に、細胞あたり5×108μg p24/細胞の濃度にて、3時間、HIV-1 BaLで感染させた。本発明の化合物の添加の後、細胞を6〜10日間インキュベートした。このインキュベーションの間、細胞を継継し、化合物を含む培地を新しくする。細胞上清におけるp24の濃度を、前述したELISAアッセイ(Bevecらの文献、Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A. 1992, 89(20), 9870-9874)を使用して、各々のこの時点にて決定する。
PM1細胞の増殖は、本発明の化合物によって一般に影響を受けない。CDK9阻害と毒性との間の相関は、観察されない。
NFκB依存的転写活性:
使用するNIH 3T3 75E11/300D8株化細胞は、他で記述されている(J. Eickhoffらの文献、Journal of Biological Chemistry, 2004, 279(10), 9642-9652)。
CDK9は、NF B依存的転写活性を調節することが知られている。本発明の化合物は、TNF-で刺激されるNF B依存的プロモーター活性に影響を及ぼすことができる。刺激されない条件下では、阻害は観察されない。
HBV-複製:
本発明の化合物の抗-HBV-活性を試験するために、HBVを産生する株化細胞HepG2-2.2.15(M.A. Sells, PNAS 1987, 84, 1005-1009)を使用する。約1.0×104個の細胞を、10% FCSを補ったDMEM培地において、96ウェルマイクロタイタープレートに播種する。5% CO2の雰囲気において24時間、37℃でインキュベーションした後、培地を、適切に希釈した本発明の化合物を含む新鮮な培地で置換する。3日後,培地を、化合物を含む新たに調製した培地で置き換えて、細胞を更に3日間インキュベートする。その後、ウェルあたり200μlの溶解緩衝液(50mM Tris-Cl 7.5;1mM EDTA 8.0;0.5% NP40)を添加する。細胞片、及び核酸を除去するために、可溶化液を遠心分離する(15000rpm、10分、4℃)。細胞、及びウイルスRNAを、2μl RNaseの添加によって除去する。100μlの試料を、96well-ブロッティングチャンバー(MINIfold Dot-Blot, Schleicher&Schull)を使用して、予めPBS(リン酸塩緩衝食塩水)でしめらせた電荷のないナイロン膜上にスポットする。ウェルあたり200μlの PBSで更に洗浄した後、膜を0.5M NaOH、1.5M NaCl(2分)で2回、0.5M Tris 7.5、3M NaCl(1分)で4回処理する。核酸をUV-処理によって固定し、過度な長さの(overlength)HBVゲノムプラスミドpT-HBV1.3から調製した放射活性のあるHBV断片によるハイブリダイゼーションに使用する(L.G. Guidottiらの文献、Journal of Virology 1995, 69(10), 6158−6169)。
本発明に記載の化合物をHBV複製アッセイにおいて試験する。本発明のいくつかの化合物は、これらの細胞の生存度に影響を及ぼすことなく、HBV複製を阻害する。本発明のいくつかの化合物は、これらのアッセイにおいて不活性であり、これは、CDK9以外のその他のプロテインキナーゼ標的(特に、さらなるCDKs)がHBV複製にとって重要かもしれないことを示している。これは、複製を阻害するがCDKの大方の非特異的阻害剤であることが知られている、フラボピリドールによって強調される。
HCMV複製:
ヒト包皮繊維芽細胞(HFF)細胞培養を、10% FCSを含むDMEMにおいて培養する。HCMV-複製アッセイのために、HFF細胞を、EGFPを産生するHCMV株AD169(HCMV AD169-GFP;27)で感染させる。感染の1時間後、培地を本発明の化合物を含む培地に変える。7日のインキュベーションの後、細胞を溶解し(25mM Tris、pH 7.5、2mM DTT、1% Triton X-100、及び10%グリセロールにおいて)、Wallac Victor蛍光検出器においてEGFP含量について解析する。
本発明の化合物は、細胞培養におけるHCMV複製の強力な阻害剤であることが同定される:本発明に記載のいくつかの化合物は、HCMV複製の阻害を示す(HFF細胞において株AD 169を使用)。
HCVレプリコンアッセイ:
本発明の化合物を、Bartenschlager、及び共同研究者によって記述されたHCVレプリコン系において、活性について試験する(Lohmannらの文献、 「肝臓癌細胞株におけるサブゲノムC 型肝炎ウイルスRNAの複製(Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line.) 」Science 285, 110, 1999)。
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Claims (28)
- 一般式(I)記載の化合物、及び/又はその互変異性型、N-オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体、及び異性体の混合物;並びにこのような化合物の医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物(例えば、水和物)
R101は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、及び直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル;
R102は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、N(C1-C4アルキル)2、及び-NO2;
R104は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、及び-NO2;
R103は、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、式中それぞれの置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、置換又は非置換のC2-4アルケニルオキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の-O-ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のC1-4アルキルスルホニル、置換又は非置換のモノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、-CO-O-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくは非置換のアミノから選択され;
R105は、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、式中それぞれの置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくは非置換のアミノから選択され;
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のC3-4アルケニル、置換又は非置換のC3-8シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか;又は
R106は、Mが-NR140-であるときに、M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択されるか;
又は、或いは、-L-R6は、共になったときに、
- 請求項1記載の化合物、並びに/又はこれらの互変異性型、及び/若しくは医薬として許容し得る塩
(式中、
R101は、以下を含む群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、又は直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル;
R102、及びR104は、独立して:
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2からなる群から選択され;
R103、及びR105は、独立して、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、式中それぞれの置換基は、独立して、直鎖若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換又は非置換のアミノから選択され;
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか;又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;かつ
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択される)。 - 一般式(II)を有する、請求項2の化合物、並びに/又はこれらの互変異性型、及び/若しくは医薬として許容し得る塩
R101、及びR104は、水素であり;
R102は、水素、又は-NH2であり、
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、及び-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択され;又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択され;
oは、0〜5から選択される整数であり;
pは、0〜4から選択される整数であり;
それぞれのR141、及びR142は、独立して、直鎖若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2からなる群から選択される)。 - 少なくとも1つのR141がメトキシである、請求項3記載の化合物。
- 少なくとも1つのR141がオルト位にある、請求項3、又は4記載の化合物。
- 前記オルト位のR141がメトキシである、請求項5記載の化合物。
- R150、及びR151が両方とも水素である、請求項3〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Mが-NR140であり、かつR140が水素、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択される、請求項3〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R140が水素である、請求項8記載の化合物。
- R140がメチルである、請求項8記載の化合物。
- R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリール、及び1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択される、請求項3〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R106が水素である、請求項11記載の化合物。
- R106が直鎖、又は分枝の非置換のC1-5アルキルである、請求項11記載の化合物。
- Lがメタ位において前記化合物のフェニル基に連結している、請求項3〜13のいずれか1項記載の化合物。
- 一般式(III)を有する、請求項1の化合物:
R1は、-XSO2NR5R6、又は-XSO2R8であり;式中
Xは、メチレンであり;
R5、及びR6は、互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、若しくはC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキルであるか、又は
式中R5、及びR6は、またこれらが結合されるN-原子と共に5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
式中、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換されるか;
又は-XSO2NR5R6は:
R8は、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり;
式中前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換され;
nは、0、1、及び2から選択され;
R2は、独立してハロから選択され;
mは、0、1、2、及び3から選択され;
R3は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、並びにC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択され、式中上記した置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ、及びNR5R6から選択されるラジカルによって更に置換されることができ;かつ、
R4は、水素、C1-4アルキル、又は-NR'R''であり、式中R'、及びR''は、それぞれ独立して水素、及びC1-4アルキルから選択される)。 - R1が-XSO2NR5R6であり、R6が水素、又はメチルであり、かつR5がエチル、2-ヒドロキシエチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、n-プロピル、tert-ブチル、3-メトキシ-プロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル、4-クロロ-ベンジル、チオフェン-2-イル-メチルであるか、又はR5、及びR6は、両方とも水素、メチル、若しくはエチルであるか、又はR5、及びR6は、これらが結合する原子と共に、モルホリン、4-アミノカルボニル-ピペリジン、若しくはアゼパンを形成するか、又は
-XSO2NR5R6は:
- R1が-XSO2R8であり、かつR8がC1-4アルキル、又はヒドロキシC2-4アルキルである、請求項15記載の化合物。
- mは、1、2、及び3から選択され、式中R3は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、及びC1-C4アルコキシカルボニル;又はC3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択される1つの置換基;からなる群から選択され、式中前記置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、及びNR5R6からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって更に置換されることができることで特徴づけられる、請求項15〜17のいずれか1項記載の化合物。
- R3がメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシ-エチル、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ、テトラヒドロ-フラン-2-イル-メトキシ、-N(CH3)SO2CH3、ピペリジン-1-イル-メチル、2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル-メチル、3-アミノカルボニル-ピペリジン-1-イル-メチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、(エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル、モルホリン-4-イルメチル、4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル、[1,2,4]トリアゾール-1-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メトキシ、又はピリジン-4-イル-メトキシからなる群から選択されることを特徴とする、請求項18記載の化合物。
- Xがメチレンである、請求項15〜19のいずれか1項記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項1記載の化合物:
{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物1);
{3-[6-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド 化合物2);
{3-[6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物3);
{3-[6-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物4);
{3-[6-(2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物5);
{3-[6-(3-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物6);
{3-[6-(4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物7);
{3-[6-(3-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物8);
{3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物9);
N-イソプロピル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物10);
N-シクロプロピル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物11);
C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-プロピル-メタンスルホンアミド(化合物12);
N-シクロペンチル-C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物13);
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-プロピル-メタンスルホンアミド(化合物14);
N-tert-ブチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物15);
N-シクロペンチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物16);
C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド(化合物17);
N-シクロプロピル-C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物18);
N-tert-ブチル-C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物19);
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物20);
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-プロピル-メタンスルホンアミド(化合物21);
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド(化合物22);
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-シクロプロピル-メタンスルホンアミド(化合物23);
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物24);
C-{3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物25)
{3-[6-(2-エチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物26);
C-{3-[6-(3-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物27);
C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物28);
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-シクロペンチル-メタンスルホンアミド(化合物29);
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-tert-ブチル-メタンスルホンアミド(化合物30);
C-{3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド(化合物31)
{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物32);
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド(化合物33);
N-シクロヘキシル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物34);
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-メタンスルホンアミド(化合物35);
N-(4-クロロ-ベンジル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物36);
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-チオフェン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド(化合物37);
N,N-ジエチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物38);
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物39);
1-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニルメタンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド(化合物40);
[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-[3-(モルホリン-4-スルホニルメチル)-フェニル]-アミン(化合物41);
[3-(アゼパン-1-スルホニルメチル)-フェニル]-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン(化合物42);
C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物43);
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物44);
N-エチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物45);
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物46);
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジエチル-メタンスルホンアミド(化合物47);
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物48);
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物49);
[3-(6-フェニル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド(化合物50);
{3-[6-(2-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物51);
2-[6-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノール(化合物52);
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-アミン(化合物53);
{3-[6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物54);
{3-[6-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物55);
{2-[6-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェニル}-メタノール(化合物56);
(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン(化合物57);
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-アミン(化合物58);
(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン(化合物59)
(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン(化合物60);
{3-[6-(2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物61);
{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物62);
{3-[6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物63);
(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン(化合物64);
(3-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物65);
{3-[2-アミノ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物66);
[3-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-6-イル)-フェニル]-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン(化合物67);
[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-[3-(2-メチル-1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-6-イル)-フェニル]-アミン(化合物68);
{3-[6-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物69);
(3-{6-[3-(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物70);
(3-{6-[3-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物71);
[3-(6-{3-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド(化合物72);
1-{3-[6-(3-スルファモイルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンジル}-ピペリジン-3-カルボン酸アミド(化合物73);
{3-[6-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物74);
{3-[6-(3-ジエチルアミノメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物75);
[3-(6-{3-[(エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル]-フェニル}-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド(化合物76);
{3-[6-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物77);
(3-{6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物78);
{3-[6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物79);
C-{3-[6-(2-メトキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物80);
(3-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物81);
(3-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物82);
(3-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物83);
[3-(3-ジメチルアミノ-プロパン-1-スルホニルメチル)-フェニル]-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン(化合物84);
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物85);及び、
N-(2-メトキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物86)。 - 医療用の、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物を、医薬として許容し得る担体と共に含む医薬組成物。
- 任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患の群から選択される疾患の治療のための方法であって、請求項1〜22記載の化合物の少なくとも1つの治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
- 任意のタイプの疼痛には、慢性疼痛、炎症性、及び/又は神経障害性疼痛を含む、請求項25記載の方法。
- 任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 任意のタイプの疼痛には、慢性疼痛、炎症性、及び/又は神経障害性疼痛を含む、請求項27記載の使用。
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