JP2016501194A - スルホキシイミン基を含んでいるn−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
・ 改善された活性及び/又は効力;
・ 個々の治療の必要性による有益なキナーゼ選択性プロフィール;
・ 改善された副作用プロフィール〔例えば、炭酸脱水酵素の阻害が低減されることによる、例えば、より少ない望ましくない副作用、副作用のより低い強度、又は、低減された(細胞)毒性〕;
・ 改善された物理化学的特性〔例えば、静脈内投与に関して、例えば、水中、体液中及び水性製剤中の改善された溶解性〕;
・ 改善された薬物動態学的特性〔例えば、投薬量を低下させること又は投薬計画を容易にすることを可能とする薬物動態学的特性〕;
・ 薬物物質のより容易な製造〔例えば、より短い合成経路又はより容易な精製による、薬物物質のより容易な製造〕。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−C1−C3−アルキル−又はヘテロアリール−C1−C3−アルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−S(O)2R9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8は、以下の、
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) C3−C7−シクロアルキル−基[ここで、該シクロアルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロシクリル−基[ここで、該ヘテロシクリル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(d) フェニル基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロアリール基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(f) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル−C1−C3−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(g) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(h) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基のC3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(i) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R9は、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;又は、
R10とR11は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し;
R12は、水素、C1−C4−アルキル又はベンジルから選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−C1−C3−アルキル−又はヘテロアリール−C1−C3−アルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−S(O)2R9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR)2、−CH2OP(OR)2、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8は、以下の、
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) C3−C7−シクロアルキル−基[ここで、該シクロアルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロシクリル−基[ここで、該ヘテロシクリル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(d) フェニル基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロアリール基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(f) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル−C1−C3−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(g) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(h) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基のC3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(i) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R9は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;又は、
R10とR11は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルキル−、C1−C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子、C1−C3−アルキル基又はハロ−C1−C3−アルキル基を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−S(O)2R9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8は、以下の
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル−C1−C3−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(d) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基のC3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R9は、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン 、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;又は、
R10とR11は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し;
R12は、水素又はC1−C4−アルキルから選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C2−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルキル−、C1−C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、C1−C3−アルキル基を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−S(O)2R9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR)2、−CH2OP(OR)2、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8は、以下の
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル−C1−C3−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(d) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基のC3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R9は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン 、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;又は、
R10とR11は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−又はC3−C5−シクロアルキル基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子、C1−C3−アルキル又はフルオロ−C1−C3−アルキル基を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2又はC1−C3−アルキル−から選択される基[ここで、該C1−C3−アルキル基は、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンから選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し;
R8は、以下の
(a) C1−C3−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル−C1−C3−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R9は、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−又はベンジル基から選択される基[ここで、該ベンジル基のフェニル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1−C3−アルキル−、ベンジルから選択される基を表し;又は、
R10とR11は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し;
R12は、水素又はC1−C2−アルキルから選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル−又はC3−C5−シクロアルキル基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、C1−C3−アルキル基を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR)2、−CH2OP(OR)2又はC1−C3−アルキル−から選択される基[ここで、該C1−C3−アルキル基は、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンから選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し;
R8は、以下の
(a) C1−C3−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル−C1−C3−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R9は、C1−C3−アルキル−、C1−C3−ハロアルキル、ベンジル基から選択される基[ここで、該ベンジル基のフェニル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1−C3−アルキル−、ベンジルから選択される基を表し;又は、
R10とR11は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル基[ここで、該基は、C1−C3−アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンの群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し;
R8は、C1−C3−アルキル基を表し;
R9は、C1−C3−アルキル基、ベンジル基又はトリフルオロメチルを表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1−C2−アルキル−から選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R1は、C1−C6−アルキル基[ここで、該基は、、C1−C3−アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンの群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子を表し;
R4は、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し;
R8は、C1−C3−アルキル基を表し;
R9は、C1−C3−アルキル基、ベンジル基又はトリフルオロメチルを表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1−C2−アルキル−から選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R3は、水素原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、水素原子を表し;
R6は、フルオロ原子を表し;
R7は、水素を表し;
R8は、メチル基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R3は、水素原子又はクロロ原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、水素原子、−C(O)R9から選択される基を表し;
R6は、水素、パラ−フルオロ又はパラ−クロロを表し(ここで、「パラ」は、当該分子の残余部分に対するR2の結合点を示している);
R7は、水素を表し;
R8は、メチル基を表し;
R9は、トリフルオロメチル基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R1は、メチル又はエチル基を表し;
R2は、4−フルオロ−2−メトキシフェニル基を表し;
R3は、水素原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、水素原子を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
R1は、メチル基を表し;
R2は、4−フルオロ−2−メトキシフェニル基を表し;
R3は、水素原子又はクロロ原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、水素原子を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I)〔式中、R3は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。
・ (rac)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン;
・ 6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー1;
・ 6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー2;
・ (rac)−N−{6−クロロ−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン;
・ N−{6−クロロ−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー1;
・ N−{6−クロロ−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー2;
・ (rac)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−メチル−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン;
・ 6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−メチル−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー1;
・ 6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−メチル−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー2;
・ (rac)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン;
・ (rac)−N−{4−[(S−エチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン。
で表される化合物を、溶媒としての環状エーテルの中で、tert−ブタノールのアルカリ塩の存在下で、トリフルオロアセトアミド及び1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインと反応させて、式(6)
で表される化合物を、溶媒としての式[C1−C2−C(O)−C1−C2−アルキル]で表される脂肪族ケトンの中で、過マンガン酸のアルカリ塩を用いて酸化し、その後、式(6)で表される化合物の中に存在しているトリフルオロアセチル基が上記酸化プロセスに際して切断されなかった場合には、その得られた中間体をアルコール性溶媒の中で適切な塩基で処理することによって該トリフルオロアセチル基を除去して、式(I)
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する(i)溶媒及び/又は(ii)塩基若しくは酸を用いて、式(I)で表される化合物の溶媒和物、塩及び/又は塩の溶媒和物に変換させる。
で表される化合物を、式[C1−C3−アルキル−OH]で表される脂肪族アルコール、水及びN,N−ジメチルホルムアミドから選択される溶媒又はそれらの混合物の中で、ペルオキソ一硫酸系酸化剤で酸化して、式(I)
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する(i)溶媒及び/又は(ii)塩基若しくは酸を用いて、式(I)で表される化合物の溶媒和物、塩及び/又は塩の溶媒和物に変換させる。
で表される化合物を、溶媒としての環状エーテルの中で、tert−ブタノールのアルカリ塩の存在下で、トリフルオロアセトアミド及び1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインと反応させて、式(6)
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する(i)溶媒及び/又は(ii)塩基若しくは酸を用いて、式(I)で表される化合物の溶媒和物、塩及び/又は塩の溶媒和物に変換させる。
で表される化合物及びその塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩にも関する。
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩にも関する。
・ アルキル化剤、例えば、限定するものではないが、ナイトロジェンマスタードN‐オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチン、及び、ミトラクトール; 白金配位アルキル化化合物、例えば、限定するものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、及び、サトラプラチン;
・ 代謝拮抗剤、例えば、限定するものではないが、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル単独又はロイコボリンと組み合わされた5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン(fludarabin)、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン(decitabine)、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフィト(ocfosfite)、ジナトリウムプレメトレキセド(disodium premetrexed)、ペントスタチン、ペリトレキソール(pelitrexol)、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、及び、ビノレルビン;
・ ホルモン療法剤、例えば、限定するものではないが、エキセメスタン、ルプロン(Lupron)、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害薬、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ阻害薬、例えば、酢酸アビラテロン、5−α−レダクターゼ阻害薬、例えば、フィナステリド及びエプリステリド、抗エストロゲン、例えば、クエン酸タモキシフェン及びフルベストラント、トレルスター(Trelstar)、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス、及び、抗プロゲステロン、及び、それらの組み合わせ;
・ 植物由来抗腫瘍物質は、例えば、有糸分裂阻害薬から選択されるもの、例えば、エポチロン、例えば、サゴピロン(sagopilone)、イキサベピロン及びエポチロンB、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、及び、パクリタキセル;
・ 細胞毒性トポイソメラーゼ阻害薬、例えば、限定するものではないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン(epimbicin)、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン(pirambicin)、ピキサントロン、ルビテカン(rubitecan)、ソブゾキサン、タフルポシド(tafluposide)、及び、それらの組み合わせ;
・ 免疫学的薬剤(immunologicals)、例えば、インターフェロン、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a及びインターフェロンγ−n1、及び、別免疫増強剤(immune enhancing agent)、例えば、L19−IL2及び別のIL2誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲマツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビムリジン(Vimlizin)、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ(pemtumomab)、及び、プロベンジ(Provenge); メリアル(Merial)黒色腫ワクチン;
・ 生物反応修飾物質〔これは、生体の防御機構又は生物学的応答(例えば、組織細胞の生存、増殖又は分化)を調節して、それらに抗腫瘍活性を持たせる物質である〕、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ProMune、及び、ウベニメクス;
・ 抗血管形成化合物、例えば、限定するものではないが、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール(asentar)、アキシチニブ、レセンチン(recentin)、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート(brivanib alaninat)、シレンジタイド、コンブレタスタチン、DAST、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ(telatinib)、サリドマイド、ウクライン、及び、ビタキシン(vitaxin);
・ 抗体、例えば、限定するものではないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ(ipilimumab)、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、及び、アレムツズマブ;
・ VEGF阻害薬、例えば、ソラフェニブ、DAST、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン(recentin)、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ(telatinib)、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、及び、ラニビズマブ; パラディア(Palladia);
・ EGFR(HER1)阻害薬、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び、ザクティマ(Zactima);
・ HER2阻害薬、例えば、ラパチニブ、トラスツズマブ、及び、ペルツズマブ(pertuzumab);
・ mTOR 阻害薬、例えば、テムシロリムス、シロリムス/ラパマイシン、及び、エベロリムス;
・ c−Met 阻害薬;
・ PI3K及びAKT阻害薬;
・ CDK阻害薬、例えば、ロスコビチン、及び、フラボピリドール;
・ スピンドルアセンブリーチェックポイント阻害薬及び標的化(targeted)抗有糸分裂剤、例えば、PLK阻害薬、オーロラ(Aurora)阻害薬(例えば、ヘスペラジン(Hesperadin))、チェックポイントキナーゼ阻害薬、及び、KSP阻害薬;
・ HDAC阻害薬、例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、MS275、ベリノスタット、及び、LBH589;
・ HSP90及びHSP70 阻害薬;
・ プロテアソーム阻害薬、例えば、ボルテゾミブ及びカーフィルゾミブ(carfilzomib);
・ セリン/トレオニンキナーゼ阻害薬、例えば、MEK阻害薬(例えば、RDEA119)、及び、Raf阻害薬、例えば、ソラフェニブ;
・ ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、例えば、チピファルニブ(tipifarnib);
・ チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、DAST、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、AZD2171、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ(telatinib)、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ(pertuzumab)、及び、c−Kit阻害薬; パラディア(Palladia)、マシチニブ(masitinib);
・ ビタミンD受容体アゴニスト;
・ Bcl−2タンパク質阻害薬、例えば、オバトクラックス、オブリメルセンナトリウム、及び、ゴシポール;
・ 分化20受容体アンタゴニストのクラスター、例えば、リツキシマブ;
・ リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、例えば、ゲムシタビン;
・ 腫瘍壊死アポトーシス誘導性リガンド受容体1アゴニスト、例えば、マパツムマブ;
・ 5−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、rEV598、キサリプローデ(xaliprode)、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール(Zindol)、及び、AB−1001;
・ インテグリン阻害薬、例えば、α5−β1インテグリン阻害薬、例えば、E7820、JSM6425、ボロシキシマブ、及び、エンドスタチン;
・ アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド(Android)、プロストエイド、アンドロムスチン(andromustine)、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、クロルマジノン酢酸エステル、アンドロクール(Androcur)、タビ(Tabi)、酢酸シプロテロン、及び、ニルタミド;
・ アロマターゼ阻害薬、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノ−グルテチミド、及び、ホルメスタン;
・ マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;
・ 別の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン(ampligen)、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン(tazaroten)、ベルケード、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン(darinaparsin)、及び、トレチノイン。
(1) いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を低減させることにおいて、より良好な効力をもたらすか、又は、腫瘍を排除さえする;
(2) 投与される化学療法剤のより少ない量の投与をもたらす;
(3) 単剤化学療法及び特定の別の併用療法で観察されるものと比較して、有害な薬理学的合併症がより少なく、患者が良好な耐容性を示す化学療法的治療提供する;
(4) 哺乳動物(特に、ヒト)における、より広範囲な様々な癌のタイプの治療を提供する;
(5) 治療される患者の間における応答率を高める;
(6) 標準的な化学療法的治療と比較して、治療される患者の間における生存期間を長くする;
(7) 腫瘍が進行するための時間を長くする;及び/又は、
(8) 別の癌剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、単独で使用された剤のものと少なくとも同様に良好な効力及び耐容性をもたらす。
以下の試験及び実施例における百分率のデータは、特に別途示されていない限り、重量百分率であり; 部は重量部である。液体/液体溶液の、溶媒比、希釈率及び濃度のデータは、いずれの場合にも、体積基準である。
・ 平均値(これは、算術平均値とも称される)は、得られた値の和を試験の回数で除した値を表す;及び、
・ 中央値は、昇順又は降順で並べた場合の値の群の真ん中の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は真ん中の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は2つの真ん中の値の算術平均である。
本発明化合物のCDK9/CycT1阻害活性を、以下の段落に記載されているようなCDK9/CycT1 TR−FRETアッセイを用いて定量した:
昆虫細胞において発現させ、Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、組み換え全長His−タグ付加(tagged)ヒトCDK9及びCycT1は、Invitrogen(カタログ番号 PV4131)から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG」(アミド形態にあるC−末端)を用いた。これは、例えば、JERINI Peptide Technologies社(Berlin、独国)から購入することができる。
酵素及び被験化合物をプレインキュベートした後の高ATP濃度における本発明化合物のCDK9/CycT1阻害活性を、以下の段落に記載されているようなCDK9/CycT1 TR−FRETアッセイを用いて定量した:
昆虫細胞において発現させ、Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、組み換え全長His−タグ付加(tagged)ヒトCDK9及びCycT1は、Invitrogen(カタログ番号 PV4131)から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG」(アミド形態にあるC−末端)を用いた。これは、例えば、JERINI peptide technologies社(Berlin、独国)から購入することができる。
本発明の化合物のCDK2/CycE阻害活性は、以下の段落に記載されているようなCDK2/CycE TR−FRETアッセイを用いて定量した:
昆虫細胞(Sf9)において発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、GSTとヒトCDK2の組み換え融合タンパク質及びGSTとヒトCycEの組み換え融合タンパク質は、ProQinase GmbH(Freiburg、独国)から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG」(アミド形態にあるC−末端)を用いた。これは、例えば、JERINI Peptide Technologies社(Berlin、独国)から購入することができる。
2mMのアデノシン三リン酸(ATP)における本発明の化合物のCDK2/CycE阻害活性は、以下の段落に記載されているようなCDK2/CycE TR−FRET(TR−FRET=時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(Time Resolved Fluorescence Energy Transfer))アッセイを用いて定量した:
昆虫細胞(Sf9)において発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、GSTとヒトCDK2の組み換え融合タンパク質及びGSTとヒトCycEの組み換え融合タンパク質は、ProQinase GmbH(Freiburg、独国)から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG」(アミド形態にあるC−末端)を用いた。これは、例えば、JERINI peptide technologies社(Berlin、独国)から購入することができる。
培養された腫瘍細胞(HeLa、ヒト子宮頚部腫瘍細胞、ATCC CCL−2; NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177; A2780、ヒト卵巣癌細胞、ECACC # 93112519;DU145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81; HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト子宮頚癌細胞、EPO−GmbH、Berlin; Caco−2 ヒト大腸癌細胞、ATCC HTB−37; B16F10 マウス黒色腫細胞、ATCC CRL−6475)を、96−ウェルマルチタイタープレート中の10%ウシ胎児血清を補足したそれらのそれぞれの増殖培地200μLに、5000細胞/ウェル(DU145、HeLa−MaTu−ADR)、3000細胞/ウェル(NCI−H460、HeLa)、2500細胞/ウェル(A2780)、1500細胞/ウェル(Caco−2)又は1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で播種した。24時間経過した後、1つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞をクリスタル・バイオレット(以下参照)で染色し、その他のプレートの培地を新鮮な培養培地(200μL)で置き換え、それに、被験物質を様々な濃度(0μM、及び、0.001−10μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、0.5%であった)で添加した。該細胞を被験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタル・バイオレットで染色することによって、細胞増殖を測定した:20μL/測定点の11%グルタル・アルデヒド溶液を室温で15分間添加することによって、細胞を固定した。固定した細胞を水による3回の洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定点の0.1%クリスタル・バイオレット溶液(pH3.0)を添加することによって、細胞を染色した。染色した細胞を水による3回の洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定点の10%酢酸溶液を添加することによって、染料を溶解させた。595nmの波長で測光することによって吸光度を測定した。ゼロ点プレートの吸光度値(=0%)及び無処理(0μM)細胞の吸光度(=100%)に対して測定値を正規化することによって、細胞数の変化(%)を算出した。4パラメーターフィットを用いて、IC50値(最大効果の50%における阻害濃度)を決定した。
(4a) 水中における熱力学的溶解性
水中における化合物の熱力学的溶解性を、平衡振盪フラスコ法(例えば、以下のものを参照されたい: E.H. Kerns, L. Di: Drug−like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276−286, Burlington, MA, Academic Press, 2008)で測定した。薬物の飽和溶液を調製し、その溶液を24時間混合して、平衡に達することを確実にした。その溶液を遠心分離に付して、不溶性画分を除去し、溶解している当該化合物の濃度を、標準検量曲線を用いて決定した。サンプルを調製するために、2mgの固体化合物を計量して4mL容ガラス製バイアルの中に入れた。1mLのリン酸緩衝液(pH6.5)を添加した。その懸濁液を室温で24時間撹拌した。その後、その溶液を遠心分離に付した。標準校正用のサンプルを調製するために、2mgの固体サンプルを30mLのアセトニトリルに溶解させた。超音波処理に付した後、その溶液を水で希釈して50mLとした。サンプル及び標準を、UV−検出器を備えたHPLCによって定量した。各サンプルに対して、2種類の注入体積(5μL及び50μL)を3反復で作成した。3種類の注入体積(5μL、10μL及び20μL)を標準のために作成した。
HPLCカラム: Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注入体積: サンプル: 3×5μL、及び、3×50μL
標準: 5μL、10μL、20μL
流量: 1.5mL/分
移動相: 酸性勾配:
A: 水/0.01%TFA
B: アセトニトリル/0.01%TFA
0分 → 95%A 5%B
0−3分 → 35%A 65%B、直線勾配
3−5分 → 35%A 65%B、定組成
5−6分 → 95%A 5%B、定組成
UV検出器: 吸収極大付近の波長(200nmと400nmの間)。
熱力学的溶解性を、平衡振盪フラスコ法[文献: Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug−like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276−286. Burlington, MA:Academic Press]で測定した。薬物の飽和溶液を調製し、その溶液を24時間混合して、平衡に達することを確実にした。その溶液を遠心分離に付して、不溶性画分を除去し、溶液中の当該化合物の濃度を、標準検量曲線を用いて決定した。サンプルを調製するために、1.5mgの固体化合物を計量して4mL容ガラス製バイアルの中に入れた。1mLのクエン酸緩衝液(pH4)を添加した。その懸濁液を撹拌機の上に置き、室温で24時間混合させた。その後、その溶液を遠心分離に付した。標準校正用のサンプルを調製するために、0.6mgの固体サンプルを19mLのアセトニトリル/水(1:1)に溶解させた。超音波処理に付した後、その溶液にアセトニトリル/水を加えて20mLとした。サンプル及び標準を、UV−検出器を備えたHPLCによって定量した。各サンプルに対して、2種類の注入体積(5μL及び50μL)を3反復で作成した。3種類の注入体積(5μL、10μL及び20μL)を標準のために作成した。
クエン酸緩衝液(pH4)(MERCK Art. 109435; 11,768gのクエン酸と4,480gの水酸化ナトリウムと1,604gの塩化水素で構成されている1Lの緩衝液)
クロマトグラフィー条件は以下のとおりであった:
HPLCカラム: Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注入体積: サンプル: 3×5μL、及び、3×50μL
標準: 5μL、10μL、20μL
流量: 1.5mL/分
移動相: 酸性勾配:
A: 水/0.01%TFA
B: アセトニトリル/0.01%TFA
0分 95%A 5%B
0−3分 35%A 65%B、直線勾配
3−5分 35%A 65%B、定組成
5−6分 95%A 5%B、定組成
UV検出器: 吸収極大付近の波長(200nmと400nmの間)。
24ウェルインサートプレート(孔径0.4μm)に、1つのウェル当たり4.5×104細胞の密度で、Caco−2細胞(購入元:DSMZ Braunschweig、独国)を播種し、10%ウシ胎児血清、1% GlutaMAX(100x、GIBCO)、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン(GIBCO)及び1% 非必須アミノ酸(100×)を補足したDMEM培地の中で15日間増殖させた。細胞は、湿った5% CO2雰囲気の中で、37℃に維持した。2〜3日毎に、培地を交換した。透過アッセイを実施する前に、該培養培地をFCS非含有hepes−カルボナートトランスポートバッファー(pH7.2)で置き換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗(TEER)を測定した。被験化合物をDMSOに前溶解させ、トランスポートバッファー中の最終濃度2μMで頂端区画又は基底外側区画のいずれかに添加した。37℃で2時間インキュベートする前とインキュベートした後で、両方の区画からサンプルを採取した。メタノールを用いて沈澱させた後、LC/MS/MS分析によって、化合物含有量を分析した。頂端から基底外側(A→B)の方向と基底外側から頂端(B→A)の方向における透過性(Papp)を算出した。見かけの透過性は、下記式を用いて計算した:
Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
ここで、Vrは、レシーバーチャンバー内の培地の体積であり、Poは、t=0におけるドナーチャンバー内の被験薬物の測定されたピーク面積又はピーク高さであり、Sは、該単層の表面積であり、P2は、2時間インキュベートした後のアクセプターチャンバー内の被験薬物の測定されたピーク面積であり、tは、インキュベーション時間である。基底外側(B)から頂端(A)への流出比は、「PappB−A」を「PappA−B」で除することによって算出した。さらに、該化合物の回収率を計算した。以下の参照化合物を、透過性を示すクラスの分類のために使用した:アンチピリン、ピラゾシン、ベラパミル、フルバスタチン、シメチジン、ラニチジン、アテノール、スルファサラジン。
アッセイの原理は、炭酸脱水酵素による4−ニトロフェニルアセテートの加水分解(Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668)及びそれに続く96−チャンネル分光光度計を用いた染料生成物4−ニトロフェノラートの400nmにおける光度定量に基づいている。
化合物の合成
本発明による式(I)で表されるN−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン誘導体の合成は、好ましくは、スキーム1〜スキーム4に示されている一般的な合成順序に従って実施する。
・ アルキル化: 例えば、以下のものを参照されたい:(a)U. Lucking et al, US 2007/0232632;(b)C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922;(c)C. Bolm et al, Synthesis 2009, 10, 1601;
・ アシル化: 例えば、以下のものを参照されたい:(a)C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942;(b)C. Bolm et al, Synthesis 2002, 7, 879;(c)C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118;
・ アリール化: 例えば、以下のものを参照されたい:(a)C. Bolm et al, Tet. Lett. 1998, 39, 5731;(b)C. Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 169;(c)C. Bolm et al, Synthesis 2000, 7, 911;(d)C. Bolm et al, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346;(e)U. Lucking et al, WO2007/71455;
・ イソシアネート類との反応: 例えば、以下のものを参照されたい:(a)V.J. Bauer et al, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440;(b)C. R. Johnson et al, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594;(c)S. Allenmark et al, Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325;(d)U. Lucking et al, US2007/0191393;
・ スルホニルクロリド類との反応: 例えば、以下のものを参照されたい:(a)D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369;(b)C.R. Johnson et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136;(c)A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418;(d)D. Craig et al, Tet. 1995, 51, 6071;(e)U. Lucking et al, US2007/191393;
・ クロロホルミエート類との反応: 例えば、以下のものを参照されたい:(a)P.B. Kirby et al, DE2129678;(b)D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183;(c)P. Stoss et al, Chem. Ber. 1978, 111, 1453;(d)U. Lucking et al, WO2005/37800;
・ ブロモシアンとの反応: 例えば、以下のものを参照されたい:(a)D.T. Sauer et al, Inorganic Chemistry 1972, 11, 238;(b)C. Bolm et al, Org. Lett. 2007, 9, 2951;(c)U. Lucking et al, WO 2011/29537。
化学に関連する記述及び下記実施例において使用されている略語は、以下のとおりである:
br(広幅線);CDCl3(重水素化クロロホルム);cHex(シクロヘキサン);d(二重線);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(ジ−イソ−プロピルエチルアミン);DME(1,2−ジメトキシエタン)、DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);eq(当量);ES(エレクトロスプレー);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);iPrOH(イソ−プロパノール);mCPBA(メタ−クロロペルオキシ安息香酸)、MeCN(アセトニトリル)、MeOH(メタノール);MS(質量分析);NBS(N−ブロモスクシンイミド)、NMP(N−メチル−ピロリドン−2−オン);NMR(核磁気共鳴);Oxone(登録商標)(三重塩 2KHSO5*KHSO4*K2SO4);p(五重線(pentet));Pd(dppf)Cl2([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体);iPrOH(イソ−プロパノール);q(四重線);RT(室温);s(一重線);sat.aq.(飽和水性);SiO2(シリカゲル);TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(トリフルオロ酢酸無水物)、THF(テトラヒドロフラン);tr(三重線);trd(二重線の三重線)。
2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ 4 −スルファニリデン}アセトアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ 6 −スルファニリデン}アセトアミド
粗製2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}アセトアミド(50mg)をメタノール(9mL)に溶解させた溶液に、室温で、炭酸カリウム(29mg;0.21mmol)を添加した。その混合物を50分間撹拌した後、水(100mL)を添加し、その混合物をDCM/2−プロパノール(4:1)及び酢酸エチルで抽出した。その有機層を合してWhatmanフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取HPLCで精製して、所望の生成物(11mg;0.03mmol)を得た。
(2−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メタノール(87mg;0.27mmol)をDCM(1.5mL)とNMP(0.2mL)に溶解させた溶液を0℃で撹拌しながら、それに、塩化チオニル(80mg;0.66mmol)を滴下して加えた。その混合物を室温で17時間撹拌した。そのバッチを酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で弱塩基性化し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その水層をDCM(2×)で抽出した。その有機層を合してWhatmanフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗製N−[4−(クロロメチル)ピリジン−2−イル]−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミンを得た。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。上記残渣をEtOH(2.0mL)に再度溶解させ、得られた溶液を0℃まで冷却した。上記溶液を0℃で撹拌しながら、それに、メタンチオール酸ナトリウム(22mg;0.32mmol)を添加した。その混合物を室温で28時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をWhatmanフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 3:2)で精製して、所望の生成物(49mg;0.14mmol)を得た。
(rac)−N−{[(2−クロロ−6−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ 4 −スルファニリデン}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
(rac)−N−{[(2−クロロ−6−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(52mg;0.10mmol)をアセトン(0.5mL)に溶解させた溶液を室温で撹拌しながら、それに、過マンガン酸カリウム(33mg;0.21mmol)をアセトン(1.1mL)に溶解させた溶液を添加した。その混合物を50℃で一晩撹拌した後、過マンガン酸カリウム(65mg;0.41mmol)をアセトン(2.2mL)に溶解させた溶液を添加し、撹拌を50℃で16時間継続した。冷却後、そのバッチを濾過し、その残渣をアセトン及びエタノールで洗浄した。その濾液を合して濃縮した。
(rac)−N−{[(2−クロロ−6−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(575mg;1.15mmol)をメタノール(18.0mL)と水(8.0mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水酸化カリウム水溶液(25%)を滴下して加えて、pHを10.5に調節した。Oxone(登録商標)(599mg;0.97mmol)を添加し、その混合物を室温で3.5時間撹拌した。この間、必用に応じて水酸化カリウム水溶液(25%)を滴下して加えることにより、そのpHを10−11に維持した。その混合物を濾過し、そのフィルターケーキを大量のDCMで洗浄した。その濾液のpHを、塩化水素水溶液(15%)を用いて6−7に調節した。その濾液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10%)で洗浄した。その有機層をWhatmanフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/エタノール(10%)まで)で精製して、所望の生成物(180mg;0.43mmol)を得た。
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6−メチルピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ 4 −スルファニリデン}アセトアミド
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6−メチルピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン}アセトアミド(400mg;0.83mmol)をメタノール(50mL)と水(25mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水酸化カリウム水溶液(25%)を滴下して加えて、pHを10.5に調節した。Oxone(登録商標)(434mg;0.71mmol)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。この間、必用に応じて水酸化カリウム水溶液(25%)を滴下して加えることにより、そのpHを10−11に維持した。その混合物を濾過し、そのフィルターケーキを大量のDCMで洗浄した。その濾液のpHを、塩化水素水溶液(15%)を用いて6−7に調節した。その濾液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10%)で洗浄した。その有機層をWhatmanフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をDCMと数滴のエタノールで温浸し、濾過し、乾燥させて、所望の生成物(153mg;0.38mmol)を得た。
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[{[2−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}(メチル)−λ 4 −スルファニリデン]アセトアミド
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[{[2−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}(メチル)−λ4−スルファニリデン]アセトアミド(100mg;0.188mmol)をメタノール(2.5mL)と水(1.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水酸化カリウム水溶液(25%)を滴下して加えて、pHを10.5に調節した。Oxone(登録商標)(98mg;0.16mmol)を添加し、その混合物を室温で6時間撹拌した。この間、必用に応じて水酸化カリウム水溶液(25%)を滴下して加えることにより、そのpHを10−11に維持した。その混合物を濾過し、そのフィルターケーキを大量のDCMで洗浄した。その濾液のpHを、塩化水素水溶液(15%)を用いて5−6に調節した。その濾液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10%)で洗浄した。その有機層をWhatmanフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取HPLCで精製して、所望の生成物(32mg;0.07mmol)を得た。
(rac)−N−{エチル[(2−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−λ 4 −スルファニリデン}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
(rac)−N−{エチル[(2−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−λ4−スルファニリデン}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(64mg;0.12mmol)をメタノール(10mL)に溶解させた。この溶液に水(0.3mL)を添加した。Oxone(登録商標)(95mg:0.15mmol)を水(0.5mL)に溶解させた溶液を最初の溶液に添加し、得られた混合物を撹拌した。そのpHを、水酸化カリウム水溶液(5%)を添加することによって、7.8−8.2に維持した。30分の反応時間及び60分の反応時間が経過した後、追加量のOxone(登録商標)(それぞれ、15mg;0.049mmol)を添加した。そのpHを7.8−8.2に維持した。さらに15分間撹拌した後、そのバッチを水(100mL)で希釈した。その懸濁液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液(10%)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH)で精製して、所望の生成物(48mg;0.12mmol)を得た。
Claims (18)
- 一般式(I)
R1は、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−C1−C3−アルキル−又はヘテロアリール−C1−C3−アルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−S(O)2R9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8は、以下の、
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) C3−C7−シクロアルキル−基[ここで、該シクロアルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロシクリル−基[ここで、該ヘテロシクリル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(d) フェニル基[ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロアリール基[ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(f) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル−C1−C3−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(g) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(h) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基のC3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(i) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R9は、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;又は、
R10とR11は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し;
R12は、水素、C1−C4−アルキル又はベンジルから選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。 - R1が、C1−C6−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−から選択される基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルキル−、C1−C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2が、
R3が、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、C1−C3−アルキル基若しくはハロ−C1−C3−アルキル基を表し;
R4が、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−S(O)2R9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7が、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8が、以下の
(a) C1−C6−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよく、その際、該C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル−C1−C3−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(d) C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルキル−基のC3−C6−シクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(e) ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R9が、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R10、R11が、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル−、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリールから選択される基[ここで、該C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン 、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよい]を表し;又は、
R10とR11が、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し;
R12が、水素又はC1−C4−アルキルから選択される基を表す;
請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。 - R1が、C1−C6−アルキル−又はC3−C5−シクロアルキル基[ここで、該基は、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2の群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2が、
R3が、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、C1−C3−アルキル基若しくはフルオロ−C1−C3−アルキル基を表し;
R4が、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2又はC1−C3−アルキル−から選択される基[ここで、該C1−C3−アルキル基は、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンから選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R6、R7が、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し;
R8が、以下の
(a) C1−C3−アルキル基[ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ハロ−C1−C3−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(b) フェニル−C1−C3−アルキル−基[ここで、該フェニル−C1−C3−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2又は3の置換基で置換されていてもよい];
(c) ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基[ここで、該ヘテロアリール−C1−C3−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−フルオロアルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい];
から選択される基を表し;
R9が、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−又はベンジル基から選択される基[ここで、該ベンジル基のフェニル基は、ハロゲン、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から同一であるように又は異なるように選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R10、R11が、互いに独立して、水素、C1−C3−アルキル−、ベンジルから選択される基を表し;又は、
R10とR11が、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し;
R12が、水素又はC1−C2−アルキルから選択される基を表す;
請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。 - R1が、C1−C6−アルキル基[ここで、該基は、C1−C3−アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンの群から選択される1の置換基で置換されていてもよい]を表し;
R2が、
R3が、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し;
R4が、水素原子又はフルオロ原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7が、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し;
R8が、C1−C3−アルキル基を表し;
R9が、C1−C3−アルキル基、ベンジル基又はトリフルオロメチル基を表し;
R10、R11が、互いに独立して、水素、C1−C2−アルキル−から選択される基を表す;
請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。 - R1が、メチル又はエチル基を表し;
R2が、4−フルオロ−2−メトキシフェニル基を表し;
R3が、水素原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し;
R4が、水素原子を表し;
R5が、水素原子を表す;
請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。 - ・ (rac)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン;
・ 6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー1;
・ 6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー2;
・ (rac)−N−{6−クロロ−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン;
・ N−{6−クロロ−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー1;
・ N−{6−クロロ−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー2;
・ (rac)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−メチル−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン;
・ 6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−メチル−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー1;
・ 6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{6−メチル−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン、エナンチオマー2;
・ (rac)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ピリミジン−4−アミン;
・ (rac)−N−{4−[(S−エチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン;
である、請求項1に記載の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。 - 過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び/又は心臓血管疾患を治療及び/又は予防するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物。
- 肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫、卵巣癌及び白血病を治療及び/又は予防するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物。
- 少なくとも1種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を含んでいる、医薬組合せ。
- 不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と組み合わせて、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。
- 過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び/又は心臓血管疾患を治療及び/又は予防するための、請求項10に記載の医薬組合せ。
- 過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び/又は心臓血管疾患を治療及び/又は予防するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 式(6)〔式中、R1、R2、R3及びR4は、請求項1〜6のいずれか1項による式(I)で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を調製する方法であって、ここで、該調製方法において、式(5)
で表される化合物を、溶媒としての環状エーテルの中で、tert−ブタノールのアルカリ塩の存在下で、トリフルオロアセトアミド及び1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインと反応させて、式(6)
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物を調製する方法であって、ここで、該調製方法において、式(6)
で表される化合物を、溶媒としての式[C1−C2−C(O)−C1−C2−アルキル]で表される脂肪族ケトンの中で、過マンガン酸のアルカリ塩を用いて酸化し、その後、式(6)で表される化合物の中に存在しているトリフルオロアセチル基が上記酸化プロセスに際して切断されなかった場合には、その得られた中間体をアルコール性溶媒の中で適切な塩基で処理することによって該トリフルオロアセチル基を除去して、式(I)
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する(i)溶媒及び/又は(ii)塩基若しくは酸を用いて、式(I)で表される化合物の溶媒和物、塩及び/又は塩の溶媒和物に変換させる、前記調製方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物を調製する方法であって、ここで、該調製方法において、式(6)
で表される化合物を、式[C1−C3−アルキル−OH]で表される脂肪族アルコール、水及びN,N−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物から選択される溶媒の中で、ペルオキソ一硫酸系酸化剤で酸化して、式(I)
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する(i)溶媒及び/又は(ii)塩基若しくは酸を用いて、式(I)で表される化合物の溶媒和物、塩及び/又は塩の溶媒和物に変換させる、前記調製方法。
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